ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Blugral 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Blugral 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Blugral 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο των 25mg περιέχει 25 mg σιλδεναφίλης (ως κιτρική).
Έκδοχα με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική 67,23 mg
Κάθε δισκίο των 50mg περιέχει 50 mg σιλδεναφίλης (ως κιτρική).
Έκδοχα με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική 134,46 mg
Κάθε δισκίο των 100mg περιέχει 100 mg σιλδεναφίλης (ως κιτρική).
Έκδοχα με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική 268,92 mg
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Blugral 25 mg είναι μπλε, σε σχήμα
στρογγυλοποιημένου ρόμβου, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με την
ένδειξη “U” χαραγμένη στη μία πλευρά και “25” στην άλλη πλευρά.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Blugral 50 mg είναι μπλε, σε σχήμα
στρογγυλοποιημένου ρόμβου, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με την
ένδειξη “U” χαραγμένη στη μία πλευρά και “50” στην άλλη πλευρά.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Blugral 100 mg είναι μπλε, σε σχήμα
στρογγυλοποιημένου ρόμβου, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με την
ένδειξη “U” χαραγμένη στη μία πλευρά και “100” στην άλλη πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Blugral ενδείκνυται σε ενήλικες άνδρες με στυτική δυσλειτουργία, η οποία
είναι η ανικανότητα να επιτύχει και να διατηρήσει ο ασθενής επαρκή στύση
ώστε να έχει ικανοποιητική σεξουαλική δραστηριότητα.
Για να είναι αποτελεσματικό το Blugral πρέπει να υπάρχει σεξουαλική
διέγερση.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Χρήση σε ενήλικες:
Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg και λαμβάνεται κατά περίπτωση περίπου μία
ώρα πριν από τη σεξουαλική δραστηριότητα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 100
mg ή να ελαττωθεί σε 25 mg, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και την
ανοχή προς το φάρμακο. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg. Η μέγιστη
συνιστώμενη συχνότητα λήψης του φαρμάκου είναι μία φορά την ημέρα. Όταν
το Blugral λαμβάνεται μαζί με τροφή, η έναρξη της δράσης του μπορεί να
1
καθυστερήσει σε σχέση με την κατάσταση νηστείας (βλ. παράγραφο 5.2).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥
65 ετών).
Νεφρική δυσλειτουργία:
Η συνιστώμενη δοσολογία, που περιγράφεται στο «Χρήση στους ενήλικες»,
ισχύει και για ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης = 30-80 ml/min).
Δεδομένου ότι σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία η κάθαρση της
σιλδεναφίλης είναι μειωμένη (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσης 25 mg. Με βάση την
αποτελεσματικότητα και την ανοχή έναντι του φαρμάκου, η δόση μπορεί να
αυξηθεί σταδιακά σε 50 mg έως και 100 mg, όπως κρίνεται απαραίτητο.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Δεδομένου ότι σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (π.χ. κίρρωση) η κάθαρση
της σιλδεναφίλης είναι μειωμένη θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο
χορήγησης δόσης 25 mg. Με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανοχή
έναντι του φαρμάκου, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε 50 mg έως και
100 mg, όπως κρίνεται απαραίτητο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Blugral δεν συνιστάται σε άτομα κάτω των 18 χρόνων.
Χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Με εξαίρεση τη ριτοναβίρη για την οποία δεν ενδείκνυται η συγχορήγηση με
σιλδεναφίλη (βλ. παράγραφο 4.4), πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση χορήγησης
αρχικής δόσης ίσης με 25 mg σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Προκειμένου να μειωθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής υπότασης σε
ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλφα-αποκλειστές, οι ασθενείς θα πρέπει
να είναι σταθεροποιημένοι σε θεραπεία με άλφα-αποκλειστές, πριν από την
έναρξη θεραπείας με σιλδεναφίλη. Επιπλέον, θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης της σιλδεναφίλης στη δόση των 25 mg (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.5).
Μέθοδος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σύμφωνα με τη γνωστή επίδρασή του επί της μεταβολικής οδού μονοξειδίου του
αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) (βλ. παράγραφο 5.1), η
σιλδεναφίλη έχει αποδειχτεί ότι ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των
νιτρικών και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγηση του με δότες
μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) ή νιτρώδη σε οποιαδήποτε
μορφή.
2
Η συγχορήγηση αναστολέων της PDE5, συμπεριλαμβανομένης της
σιλδεναφίλης, με διεγέρτες της γουανυλικής κυκλάσης, όπως η ριοσιγουάτη,
αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να οδηγήσει σε συμπτωματική υπόταση (βλ.
παράγραφο 4.5).
Τα φάρμακα για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας,
συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται από
άνδρες στους οποίους δεν συνιστάται η σεξουαλική δραστηριότητα (π.χ.
ασθενείς με σοβαρές καρδιοαγγειακές διαταραχές, όπως ασταθή στηθάγχη ή
σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια).
Το Blugral αντενδείκνυται σε ασθενείς με απώλεια της όρασης στον ένα
οφθαλμό λόγω μη-αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας
(ΝΑΙΟΝ), ανεξάρτητα από το αν το συμβάν αυτό έχει συσχετισθεί ή όχι με
προηγούμενη χορήγηση ενός αναστολέα της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ασφάλεια της σιλδεναφίλης δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες
υποκατηγορίες ασθενών και επομένως αντενδείκνυται η χρήση του: σοβαρή
ηπατική ανεπάρκεια, υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg), πρόσφατο
ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου και γνωστές
κληρονομικές, εκφυλιστικές αμφιβληστροειδοπάθειες όπως η μελαγχρωστική
αμφιβληστροειδοπάθεια (μειοψηφία των ασθενών αυτών παρουσιάζουν
γενετικές ανωμαλίες στις αμφιβληστροειδικές φωσφοδιεστεράσες).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Πρέπει να προηγείται λήψη ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση του ασθενή,
ούτως ώστε να
διαγνωστεί η στυτική δυσλειτουργία και να καθοριστούν τα πιθανά υποκείμενα
αίτια, πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής.
Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου
Ο ιατρός πρέπει να κάνει εκτίμηση της καρδιαγγειακής κατάστασης του
ασθενούς πριν την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας για τη στυτική
δυσλειτουργία, εφόσον υπάρχει κάποια πιθανότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών
επεισοδίων σε συσχετισμό με την σεξουαλική δραστηριότητα. Η σιλδεναφίλη
παρουσιάζει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που προκαλούν ήπια και παροδική
μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Πριν τη συνταγογράφηση
της σιλδεναφίλης, ο ιατρός πρέπει να εξετάζει με προσοχή εάν ασθενείς με
ορισμένες υποκείμενες νόσους θα μπορούσαν να επηρεασθούν δυσμενώς από
παρόμοια αγγειοδιασταλτική επίδραση του φαρμάκου και ιδιαίτερα σε
συσχετισμό με σεξουαλική δραστηριότητα. Στους ασθενείς με αυξημένη
ευαισθησία στα αγγειοδιασταλτικά συμπεριλαμβάνονται και αυτοί με
αποφρακτικές παθήσεις του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας (π.χ. στένωση
της αορτής, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια) ή εκείνοι με το
σπάνιο σύνδρομο ατροφίας πολλαπλών οργανικών συστημάτων, που
παρουσιάζουν σοβαρή αδυναμία αυτόνομου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης.
Η σιλδεναφίλη ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών (βλ.
παράγραφο 4.3).
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκαν σοβαρά
καρδιαγγειακά συμβάντα, συσχετιζόμενα με ταυτόχρονη χρήση της
σιλδεναφίλης, συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθούς
3
στηθάγχης, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, κοιλιακής αρρυθμίας, αγγειακής
εγκεφαλικής αιμορραγίας, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, υπέρτασης και
υπότασης. Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, από τους ασθενείς αυτούς είχαν
προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Πολλά από τα
συμβάντα αναφέρθηκε ότι συνέβησαν κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής
επαφής ή αμέσως μετά από αυτή και μερικά αναφέρθηκε ότι συνέβησαν μετά τη
χρήση της σιλδεναφίλης, χωρίς σεξουαλική δραστηριότητα. Δεν είναι δυνατόν
να προσδιορισθεί εάν τα συμβάντα αυτά συσχετίζονται άμεσα με τους
παράγοντες αυτούς ή με άλλους παράγοντες.
Πριαπισμός
Τα φάρμακα για την θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας,
συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με
προσοχή σε ασθενείς με ανατομικές δυσμορφίες του πέους (όπως γωνίωση,
ίνωση των σηραγγωδών σωμάτων ή νόσο του Peyronie) ή ασθενείς που η
κατάστασή τους μπορεί να προδιαθέτει για πριαπισμό (όπως σε
δρεπανοκυτταρική αναιμία, πολλαπλό μυέλωμα ή λευχαιμία).
Έχουν αναφερθεί παρατεταμένες στύσεις και πριαπισμός με τη χρήση
σιλδεναφίλης κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά. Σε περίπτωση που μια στύση διαρκεί για
διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει άμεση
ιατρική βοήθεια. Εάν ο πριαπισμός δεν θεραπευτεί άμεσα, ενδέχεται να
προκληθεί βλάβη των ιστών του πέους και μόνιμη απώλεια της σεξουαλικής
ικανότητας.
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αναστολείς PDE5 ή άλλες θεραπείες της
δυσλειτουργίας στύσης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης σε συνδυασμό με
άλλους αναστολείς PDE5, ή άλλες θεραπείες για την πνευμονική αρτηριακή
υπέρταση (ΠΑΥ) που περιέχουν σιλδεναφίλη, ή άλλες μεθόδους θεραπείας της
στυτικής δυσλειτουργίας, δεν έχουν μελετηθεί. Κατά συνέπεια η χρήση τέτοιων
συνδυασμών δεν συνιστάται.
Επιδράσεις στην όραση
Αυθόρμητες περιπτώσεις οφθαλμολογικών διαταραχών έχουν αναφερθεί σε
σχέση με τη χορήγηση της σιλδεναφίλης και των άλλων αναστολέων της PDE5
(βλ. παράγραφο 4.8). Αυθόρμητες περιπτώσεις μη αρτηριτιδικής πρόσθιας
ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας, μια σπάνια πάθηση, έχουν αναφερθεί και σε
μία μελέτη παρατήρησης σε σχέση με τη χορήγηση σιλδεναφίλης και των
αναστολέων της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να
ενημερώνονται ότι σε περίπτωση οποιασδήποτε αιφνίδιας διαταραχής της
όρασης, πρέπει να σταματήσουν τη λήψη του Blugral και να συμβουλευτούν
άμεσα ιατρό (βλ. παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη χρήση με ριτοναβίρη
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση σιλδεναφίλης με ριτοναβίρη (βλ. παράγραφο
4.5).
Ταυτόχρονη χρή
ση με άλφα-αποκλειστές
Συνιστάται προσοχή, όταν η σιλδεναφίλη χορηγείται σε ασθενείς που
λαμβάνουν ένα άλφα-αποκλειστή, αφού η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε
συμπτωματική υπόταση σε ορισμένα ευπαθή άτομα (βλ. παράγραφο 4.5 ). Αυτό
είναι πιθανότερο να συμβεί μέσα σε διάστημα 4 ωρών μετά από τη χορήγηση
της σιλδεναφίλης. Προκειμένου να μειωθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης
4
ορθοστατικής υπότασης, οι ασθενείς πρέπει να είναι αιμοδυναμικά
σταθεροποιημένοι στη θεραπεία με άλφα-αποκλειστές πριν από την έναρξη
θεραπείας με σιλδεναφίλη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης
χορήγησης της σιλδεναφίλης στη δόση των 25 mg (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιπλέον, οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς τι να κάνουν σε
περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα ορθοστατικής υπότασης.
Επίδραση στην αιμορραγία
Μελέτες με ανθρώπινα αιμοπετάλια υποδεικνύουν ότι η σιλδεναφίλη ενισχύει
την αντισυγκολλητική επίδραση του νιτροπρωσσικού νατρίου
in vitro
. Δεν
υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλεια στη χρήση, όσον αφορά στη χορήγηση της
σιλδεναφίλης σε ασθενείς με προβλήματα αιμορραγίας ή με ενεργό πεπτικό
έλκος. Επομένως, η σιλδεναφίλη πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς
μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων ωφελειών σε σχέση
προς τους πιθανούς κινδύνους.
Λακτόζη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Blugral περιέχουν λακτόζη. Άνδρες με
σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίες στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της
Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να
λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Γυναίκες
Δεν ενδείκνυται η χρήση του Blugral σε γυναίκες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιλδεναφίλη
Μελέτες in vitro:
Η σιλδεναφίλη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω των ισομορφών 3A4
(κύρια οδός) και 2C9 (δευτερεύουσα οδός) του κυτοχρώματος P450 (CYP).
Επομένως, οι αναστολείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να μειώσουν την
κάθαρση της σιλδεναφίλης και οι επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να
αυξήσουν την κάθαρση της σιλδεναφίλης.
Μελέτες in vivo:
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων κλινικής δοκιμής
έδειξε μία ελάττωση της κάθαρσης της σιλδεναφίλης όταν συγχορηγήθηκε με
αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη). Αν
και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτούς
τους ασθενείς, όταν η σιλδεναφίλη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του
CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρησιμοποίησης αρχικής δόσης
των 25 mg.
Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV της ριτοναβίρης, που
αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450, σε σταθεροποιημένη
κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως), με σιλδεναφίλη (εφάπαξ δόση 100
mg) είχε ως αποτέλεσμα μια ποσοστιαία αύξηση της C max της σιλδεναφίλης
ίση με 300% (4 φορές μεγαλύτερη) και της AUC της σιλδεναφίλης στο πλάσμα
ίση με 1.000% (11 φορές μεγαλύτερη). Μέσα σε 24 ώρες, τα επίπεδα της
σιλδεναφίλης στο πλάσμα παρέμειναν ίσα με 200 ng/mL περίπου σε σύγκριση
με την τιμή των 5 ng/mL περίπου για την περίπτωση που η σιλδεναφίλη
χορηγείται μόνη της. Αυτό συμφωνεί με τις ισχυρές επιδράσεις της ριτοναβίρης
5
σε ένα μεγάλο αριθμό υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450. Η σιλδεναφίλη
δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης. Με βάση αυτά τα
φαρμακοκινητικά αποτελέσματα η συγχορήγηση σιλδεναφίλης με ριτοναβίρη
δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4) και σε κάθε περίπτωση η μέγιστη δόση της
σιλδεναφίλης δεν πρέπει να υπερβαίνει σε οποιεσδήποτε συνθήκες τα 25 mg
μέσα σε 48 ώρες.
Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, της σακουιναβίρης,
ενός αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (1200 mg τρεις
φορές ημερησίως), με σιλδεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) είχε ως αποτέλεσμα
μια ποσοστιαία αύξηση της C max της σιλδεναφίλης ίση με 140% και της AUC
της σιλδεναφίλης ίση με 210%. Η σιλδεναφίλη δεν είχε επίδραση στη
φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης (βλ. παράγραφο 4.2). Ισχυρότεροι
αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη αναμένεται
να έχουν μεγαλύτερες επιδράσεις.
Όταν μια εφάπαξ δόση 100 mg σιλδεναφίλης χορηγήθηκε με ερυθρομυκίνη,
έναν ειδικό αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (500 mg
δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες), υπήρξε μια ποσοστιαία αύξηση της
συστηματικής έκθεσης (AUC) στη σιλδεναφίλη ίση με 182%. Σε φυσιολογικούς
υγιείς άρρενες εθελοντές δεν υπήρχε ένδειξη για οποιαδήποτε επίδραση της
αζιθρομυκίνης (σε δόση 500 mg ημερησίως για 3 ημέρες) στην AUC, στη C
max
,
στον t
max
, στη σταθερά του ρυθμού αποβολής και στον χρόνο ημιζωής της
σιλδεναφίλης ή των κυρίων μεταβολιτών του. Η σιμετιδίνη (800 mg), ένας
αναστολέας του κυτοχρώματος P450 και μη ειδικός αναστολέας του CYP3A4,
προκάλεσε 56% αύξηση των συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα,
όταν συγχορηγήθηκε με σιλδεναφίλη (50 mg) σε υγιείς εθελοντές.
Ο χυμός γκρέιπφρουτ, είναι ασθενής αναστολέας της μεταβολικής δράσης του
CYP3A4 στο τοίχωμα του εντέρου και μπορεί να προκαλέσει ήπιες αυξήσεις
των επιπέδων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα.
Χορήγηση απλών δόσεων αντιόξινων (υδροξείδιο του μαγνησίου/υδροξείδιο του
αλουμινίου) δεν επηρέασαν την βιοδιαθεσιμότητα της σιλδεναφίλης.
Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης για όλα τα
φαρμακευτικά προϊόντα, η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε
κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης, όταν χορηγήθηκε
ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP2C9 (όπως τολβουταμίδη, βαρφαρίνη,
φαινυτοΐνη), με αναστολείς του CYP2D6 (όπως εκλεκτικούς αναστολείς της
επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά), με θειαζίδη και
παρόμοιας δράσης διουρητικά, διουρητικά της αγκύλης και διουρητικά
προστατευτικά της απώλειας καλίου, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτενσίνης, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, β-αδρενεργικούς
ανταγωνιστές ή επαγωγείς μεταβολισμού μέσω του CYP450 (όπως η
ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά). Σε μια μελέτη σε υγιείς άρρενες εθελοντές,
η συγχορήγηση του ανταγωνιστή της ενδοθελίνης της βοσεντάνης, (ενός
επαγωγέα του CYP3A4 [μέτριας ισχύος], του CYP2C9 και πιθανόν του
CYP2C19) σε σταθεροποιημένη κατάσταση (125 mg δύο φορές ημερησίως), με
σιλδεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (80 mg τρεις φορές ημερησίως)
είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση της AUC και C
max
της σιλδεναφίλης κατά 62,6%
και 55,4%, αντιστοίχως. Κατά συνέπεια, ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών
επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, αναμένεται να προκαλέσει
μεγαλύτερες μειώσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος της σιλδεναφίλης.
6
Η νικορανδίλη είναι υβριδικός συνδυασμός ενεργοποιητή των διαύλων καλίου
και νιτρώδους. Εξαιτίας της νιτρώδους ομάδας που περιέχει έχει πιθανότητα
να καταλήξει σε σοβαρή αλληλεπίδραση με τη σιλδεναφίλη.
Επιδράσεις της σιλδεναφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Μελέτες in vitro:
Η σιλδεναφίλη αποτελεί έναν ασθενή αναστολέα των ισομορφών 1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 (IC50 > 150μΜ) του κυτοχρώματος P450. Δεδομένου
ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σιλδεναφίλης στο πλάσμα, μετά από λήψη
των συνιστώμενων δόσεων, είναι ίσες με 1 μΜ περίπου, δεν είναι πιθανό η
σιλδεναφίλη να μεταβάλει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των
ισοενζύμων.
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν στην αλληλεπίδραση μεταξύ
σιλδεναφίλης και μη ειδικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης, όπως η
θεοφυλλίνη ή η διπυριδαμόλη.
Μελέτες in vivo:
Σύμφωνα με τη γνωστή επίδραση του στην οδό μονοξειδίου του αζώτου/cGMP
(βλ. παράγραφο 5.1), η σιλδεναφίλη έχει αποδειχτεί ότι ενισχύει το υποτασικό
αποτέλεσμα των νιτρικών και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγηση του με
δότες μονοξειδίου του αζώτου ή νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή (βλ. παράγραφο
4.3).
Ριοσιγουάτη: προκλινικές μελέτες έδειξαν προσθετική συστηματική μείωση της
πίεσης του αίματος όταν οι αναστολείς της PDE5 συνδυάστηκαν με
ριοσιγουάτη. Σε κλινικές μελέτες, η ριοσιγουάτη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα
υποτασικά αποτελέσματα των αναστολέων της PDE5. Δεν υπήρξαν ενδείξεις
ευνοϊκής κλινικής επίδρασης του συνδυασμού στον πληθυσμό που μελετήθηκε.
Η ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με αναστολείς της PDE5,
συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη χορήγηση σιλδεναφίλης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με α-
αναστολείς, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωματικής
υπότασης σε ορισμένα ευπαθή άτομα. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί μέσα σε
διάστημα 4 ωρών μετά από τη χορήγηση της σιλδεναφίλης (βλ. παραγράφους
4.2 και 4.4 ). Σε τρεις συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, ο α-
αποκλειστής δοξαζοσίνης (4 mg και 8 mg) και η σιλδεναφίλη (25 mg, 50 mg, ή
100 mg ) χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία
προστάτη (BPH) σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη. Στον
πληθυσμό αυτών των μελετών παρατηρήθηκαν κατά μέσο όρο μειώσεις στην
πίεση του αίματος σε ύπτια θέση κατά 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg και 8/4 mm Hg
και κατά μέσο όρο επιπλέον μειώσεις στην πίεση του αίματος σε όρθια θέση
κατά 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg και 4/5 mm Hg, αντιστοίχως. Όταν η
σιλδεναφίλη και η δοξαζοσίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς
σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη, υπήρξαν σπάνιες αναφορές
ασθενών στους οποίους εμφανίστηκε συμπτωματική ορθοστατική υπόταση. Οι
αναφορές συμπεριλάμβαναν ζάλη και καρηβαρία, αλλά όχι συγκοπή.
Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η σιλδεναφίλη (50 mg)
συγχορηγήθηκε με τολβουταμίδη (250 mg) ή βαρφαρίνη (40 mg), οι οποίες
μεταβολίζονται από το CYP2C9.
Η σιλδεναφίλη (50 mg) δεν επιδείνωσε την αύξηση στο χρόνο ροής του αίματος
που προκλήθηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (150 mg).
7
Η σιλδεναφίλη (50 mg) δεν ενίσχυσε την υποτασική δράση του οινοπνεύματος
σε υγιείς εθελοντές με μέση μέγιστη τιμή οινοπνεύματος στο αίμα ίση με 80
mg/dL.
Η συγκεντρωτική ανάλυση των ακόλουθων κατηγοριών αντιϋπερτασικών
φαρμάκων: διουρητικά, β- αναστολείς, αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές της
αγγειοτενσίνης ΙΙ, αντιϋπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα (αγγειοδιασταλτικά
και αντιϋπερτασικά με κεντρική δράση), αναστολείς των αδρενεργικών
νευρώνων, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και α-αδρενεργικοί αναστολείς,
δεν έδειξε διαφορές στο προφίλ των παρενεργειών σε ασθενείς που έπαιρναν
σιλδεναφίλη σε σύγκριση με αυτούς που βρίσκονταν υπό θεραπεία με το
εικονικό φάρμακο. Σε συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης, στην οποία
συγχορηγήθηκε σιλδεναφίλη (100 mg) μαζί με αμλοδιπίνη σε υπερτασικούς
ασθενείς, παρουσιάστηκε μια επιπρόσθετη μείωση της συστολικής πίεσης σε
ύπτια θέση κατά 8 mmHg. Η αντίστοιχη επιπρόσθετη μείωση της διαστολικής
πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 7 mmHg. Αυτές οι επιπρόσθετες μειώσεις της
αρτηριακής πίεσης ήταν παρόμοιου βαθμού με αυτές που παρατηρήθηκαν όταν
χορηγήθηκε η σιλδεναφίλη ως μονοθεραπεία σε υγιείς εθελοντές (βλ.
παράγραφο 5.1).
Η σιλδεναφίλη (100 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική σε
σταθεροποιημένη κατάσταση των αναστολέων της πρωτεάσης του HIV, της
σακουιναβίρης και της ριτοναβίρης, οι οποίοι αποτελούν υποστρώματα του
CYP3A4.
Σε υγιείς άρρενες εθελοντές, η σιλδεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση
(80 mg τρεις φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση κατά 49,8%
στην AUC της βοσεντάνης και μία αύξηση κατά 42% της C
max
της βοσεντάνης
(125 mg δύο φορές ημερησίως).
4.6 Γονιμότητα κύηση και γαλουχία
Το Blugral δεν ενδείκνυται για χρήση στις γυναίκες.
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους ή σε
γυναίκες που θηλάζουν.
Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, μετά από χορήγηση
σιλδεναφίλης από το στόμα, δεν παρουσιάστηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο
ανεπιθύμητες ενέργειες.
Δεν υπήρχε καμία επίδραση στην κινητικότητα του σπέρματος ή τη μορφολογία
μετά από εφάπαξ 100 mg από του στόματος δόσεις σιλδεναφίλης σε υγιείς
εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών.
Καθώς έχουν αναφερθεί ζάλη και διαταραχές της όρασης σε κλινικές δοκιμές
με σιλδεναφίλη, οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν την αντίδρασή τους στο
Blugral, πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
8
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφαλείας της σιλδεναφίλης βασίζεται σε 74 διπλά-τυφλές
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές μελέτες με 9.570 ασθενείς. Οι πιο
συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς
υπό θεραπεία με σιλδεναφίλη ήταν κεφαλαλγία, έξαψη, δυσπεψία, ρινική
συμφόρηση, ζάλη, ναυτία, εξάψεις, οπτική διαταραχή, κυανοψία και όραση
θαμπή.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου στην αγορά έχουν συγκεντρωθεί, καλύπτοντας μία περίοδο >10
χρόνια, κατ’ εκτίμηση. Επειδή δεν αναφέρονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες
στον Κάτοχο Αδείας Κυκλοφορίας και δε συμπεριλαμβάνονται όλες στη βάση
δεδομένων ασφαλείας, οι συχνότητες αυτών των συμβαμάτων δεν μπορούν να
καθοριστούν με αξιοπιστία.
Λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών (σε μορφή πίνακα)
Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται όλες οι κλινικώς σημαντικές
ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, με
επίπτωση μεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου ανά κατηγορία
οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥10.000 έως
<1/1.000).
Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με
φθίνουσα σειρά σημαντικότητας.
Πίνακας 1: Κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που
αναφέρθηκαν με επίπτωση μεγαλύτερη απ’ ότι το εικονικό φάρμακο
σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία
του προϊόντος στην αγορά.
Κατηγορία Οργανικού
Συστήματος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις
Όχι συχνές Ρινίτιδα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές Υπερευαισθησία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Κεφαλαλγία
Συχνές Ζάλη
Όχι συχνές Υπνηλία, Υπαισθησία
Σπάνιες Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, Παροδικό
ισχαιμικό επεισόδιο, Επιληπτική κρίση*,
Υποτροπή επιληπτικής κρίσης*, Συγκοπή
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές Οπτική χρωματική παραμόρφωση**, Οπτική
διαταραχή, Όραση θαμπή
Όχι συχνές Διαταραχές δακρύρροιας***, Πόνος του
οφθαλμού, Φωτοφοβία, Φωτοψία, Υπεραιμία του
οφθαλμού, Λάμπον
βλέμμα, Επιπεφυκίτιδα
Σπάνιες Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική
9
αμφιβληστροειδοπάθεια (ΝΑΙΟΝ)*, Απόφραξη
των αμφιβληστροειδικών αγγείων*, Aιμορραγία
του αμφιβληστροειδούς, Αρτηριοσκληρυντική
αμφιβληστροειδοπάθεια, Διαταραχή του
αμφιβληστροειδούς, Γλαύκωμα, Έλλειμμα
οπτικού πεδίου, Διπλωπία, Οπτική οξύτητα
μειωμένη, Μυωπία, Ασθενωπία, Εξιδρώματα του
υαλοειδούς σώματος, Διαταραχή της ίριδας,
Μυδρίαση, Όραση δίκην φωτοστεφάνου, Οίδημα
του οφθαλμού, Διόγκωση του οφθαλμού,
Οφθαλμική διαταραχή, Υπεραιμία του
επιπεφυκότα, Ερεθισμός του οφθαλμού, Μη
φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, Οίδημα
βλεφάρου, Δυσχρωματισμός του σκληρού
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος, Εμβοές
Σπάνιες Κώφωση
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Παροδικό ερύθημα (zushing), Εξάψεις
Όχι συχνές Υπέρταση, Υπόταση
Καρδιακές Διαταραχές
Όχι συχνές Αίσθημα παλμών, Ταχυκαρδία
Σπάνιες Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος*, Έμφραγμα
μυοκαρδίου, Κοιλιακή αρρυθμία*, Κολπική
μαρμαρυγή, Ασταθής στηθάγχη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές Ρινική συμφόρηση
Όχι συχνές Επίσταξη, Συμφόρηση κόλπων του προσώπου
Σπάνιες Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, Ρινικό οίδημα,
Ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές Ναυτία, Δυσπεψία
Όχι συχνές Νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης,
Έμετος, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας,
Ξηροστομία
Σπάνιες Υπαισθησία στόματος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές Εξάνθημα
Σπάνιες Σύνδρομο Stevens-Johnson*, Τοξική Επιδερμική
Νεκρόλυση*
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Όχι συχνές Μυαλγία, Άλγος στα άκρα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές Αιματουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Σπάνιες Αιματοσπερμία, Αιμορραγία του πέους,
Πριαπισμός*, Στύση αυξημένη
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Θωρακικό άλγος, Κόπωση, Αίσθηση θερμού
Σπάνιες Ευερεθιστότητα
10
Παρακλινικές εξετάσεις
Όχι συχνές Αυξημένος καρδιακός ρυθμός
* Αναφέρθηκαν μόνο κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την
κυκλοφορία στην αγορά
** Οπτικές χρωματικές παραμορφώσεις: Πρασινοψία, Χρωματοψία, Κυανοψία,
Ερυθροψία και Ξανθοψία
*** Διαταραχές δακρύρροιας: Ξηροφθαλμία, Δακρυϊκή διαταραχή και
Δακρύρροια αυξημένη
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Για την Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
Για την Κύπρο
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας,
CY-1475,
www . moh . gov . cy / phs,
Fax: +357 22608649
4.9 Υπερδοσολογία
Σε μελέτες εφάπαξ δόσεων έως 800 mg, με εθελοντές, οι ανεπιθύμητες
αντιδράσεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με χορήγηση
χαμηλότερων δόσεων, αλλά οι συχνότητες εμφάνισης και η σοβαρότητα τους
ήταν αυξημένες. Δόσεις των 200 mg δεν αύξησαν την αποτελεσματικότητα
αλλά αυξήθηκε η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (κεφαλαλγία, έξαψη,
ζάλη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση, διαταραχές της όρασης).
Σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης, πρέπει να εφαρμόζονται τα
απαιτούμενα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα. Ο τεχνητός νεφρός δεν αναμένεται
να επιταχύνει την απέκκριση του φαρμάκου, γιατί η σιλδεναφίλη δεσμεύεται σε
υψηλό ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αποβάλλεται με τα
ούρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρολογικά, Φάρμακα που χρησιμοποιούνται
στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, κωδικός ATC: G04B E03
Μηχανισμός δράσης
11
Η σιλδεναφίλη αποτελεί μία από του στόματος θεραπεία για τη στυτική
δυσλειτουργία. Σε φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή σε κατάσταση σεξουαλικής
διέγερσης, αποκαθιστά την ανεπαρκή στύση αυξάνοντας τη ροή του αίματος
στο πέος.
Ο φυσιολογικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τη στύση του πέους
περιλαμβάνει την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στα σηραγγώδη
σώματα κατά τα διάρκεια της σεξουαλικής διέγερσης. Στη συνέχεια, το ΝΟ
ενεργοποιεί το ένζυμο γουανυλική κυκλάση με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα
επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP) και να
προκαλείται χαλάρωση των λείων μυών στο σηραγγώδες σώμα επιτρέποντας
την εισροή του αίματος.
Η σιλδεναφίλη αποτελεί έναν ισχυρό και εκλεκτικό αναστολέα της cGMP
εξειδικευμένης φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) στο σηραγγώδες σώμα,
όπου η PDE5 είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση της cGMP. Η δράση της
σιλδεναφίλης επί της στύσης είναι περιφερική. Η σιλδεναφίλη δεν έχει άμεση
χαλαρωτική επίδραση σε ιστό που απομονώθηκε από σηραγγώδες σώμα, αλλά
ενισχύει σε μεγάλο βαθμό τη χαλαρωτική επίδραση του ΝΟ σε αυτό τον ιστό.
Όταν η οδός ΝΟ/cGMP ενεργοποιείται, όπως συμβαίνει με τη σεξουαλική
διέγερση, η αναστολή της PDE5 από τη σιλδεναφίλη έχει ως αποτέλεσμα την
αύξηση των επιπέδων της cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Επομένως,
προκειμένου η σιλδεναφίλη να παράγει τα προσδοκώμενα φαρμακολογικά του
αποτελέσματα, απαιτείται σεξουαλική διέγερση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες
in vitro
έχουν δείξει ότι η σιλδεναφίλη δρα εκλεκτικά ως προς την
PDE5, η οποία εμπλέκεται στη διαδικασία της στύσης. Η επίδρασή του στην
PDE5 είναι περισσότερο ισχυρή σε σχέση με άλλες γνωστές
φωσφοδιεστεράσες. Παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς
την PDE6, που συμμετέχει στην μεταβολική οδό της φωτομετατροπής στον
αμφιβληστροειδή. Στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις εμφανίζεται 80 φορές
μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς την PDE1 και μεγαλύτερη από 700 φορές
ως προς τις PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 και 11. Ειδικότερα, η σιλδεναφίλη
παρουσιάζει μεγαλύτερη από 4.000 φορές εκλεκτικότητα ως προς την PDE5 σε
σχέση με την PDE3, την cAMP-εξειδικευμένη ισομορφή της φωσφωδιεστεράσης,
που συμμετέχει στον έλεγχο της καρδιακής συσπαστικότητας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Δύο κλινικές μελέτες σχεδιάστηκαν ειδικά για να αξιολογήσουν το χρονικό
διάστημα, μετά τη χορήγηση δόσης, κατά τη διάρκεια του οποίου η σιλδεναφίλη
μπορούσε να προκαλέσει στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης. Σε μια
μελέτη κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε πληθυσμογραφία του πέους (RigiScan)
σε ασθενείς σε κατάσταση νηστείας, ο διάμεσος χρόνος έναρξης για όσους
απέκτησαν στύση με 60% σκληρότητα (ικανοποιητική για σεξουαλική επαφή)
ήταν 25 λεπτά (διακύμανση 12-37 λεπτά) μετά τη χορήγηση της σιλδεναφίλης.
Σε μία διαφορετική RigiScan μελέτη 4-5 ώρες μετά τη δόση, η σιλδεναφίλη ήταν
ακόμη ικανή να προκαλεί στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης.
Η σιλδεναφίλη προκαλεί μικρές και παροδικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης,
οι οποίες, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζονται ως κλινικές
εκδηλώσεις. Η μέση μέγιστη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε
ύπτια θέση μετά από 100 mg δόση σιλδεναφίλης από το στόμα ήταν 8,4 mmHg.
H αντίστοιχη μεταβολή στη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση ήταν
5,5 mm Hg. Οι μειώσεις αυτές στην αρτηριακή πίεση είναι συμβατές με την
12
αγγειοδιασταλτική επίδραση της σιλδεναφίλης πιθανά λόγω των αυξημένων
cGMP επιπέδων στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Εφάπαξ δόσεις έως 100
mg σιλδεναφίλης, από του στόματος, σε υγιείς εθελοντές δεν είχαν κλινικά
σημαντικές επιδράσεις στο ΗΚΓ.
Σε μία μελέτη των αιμοδυναμικών αποτελεσμάτων μίας εφάπαξ από του
στόματος δόσης 100 mg σιλδεναφίλης σε 14 ασθενείς με σοβαρή νόσο των
στεφανιαίων αγγείων (CAD) (>70% στένωση τουλάχιστον μίας στεφανιαίας
αρτηρίας), η μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε κατάσταση
ηρεμίας μειώθηκε κατά 7% και 6% αντίστοιχα, συγκριτικά με τις τιμές
αναφοράς. Η μέση πνευμονική συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 9%.
Η σιλδεναφίλη δεν έδειξε καμία επίδραση στην καρδιακή παροχή, και δεν
επηρέασε δυσμενώς την ροή του αίματος διαμέσου των στενωμένων
στεφανιαίων αρτηριών.
Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη άσκησης αξιολόγησε
144 ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία και χρόνια σταθερή στηθάγχη οι οποίοι
λάμβαναν τακτικά αντιστηθαγχικά φαρμακευτικά προϊόντα (εκτός από
νιτρώδη). Τα αποτελέσματα δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντικές διαφορές στο
χρόνο μεταξύ της σιλδεναφίλης και του εικονικού φαρμάκου για τον
περιορισμό της στηθάγχης.
Ήπιες και παροδικές διαφορές στην αντίληψη των χρωμάτων (μπλε/ πράσινο)
ανιχνεύτηκαν σε κάποιους ασθενείς χρησιμοποιώντας το Farnsworth-Munsell
100 hue test μία ώρα μετά από χορήγηση μίας δόσης 100 mg, ενώ καμιά
επίδραση δεν ήταν ανιχνεύσιμη δύο ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο
πιθανολογούμενος μηχανισμός αυτής της διαταραχής στην αντίληψη των
χρωμάτων σχετίζεται με αναστολή του PDE6, το οποίο εμπλέκεται στις
αλυσιδωτές αντιδράσεις φωτομετατροπής στον αμφιβληστροειδή. Η
σιλδεναφίλη δεν επηρεάζει την οπτική οξύτητα και την ευαισθησία αντίθεσης.
Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με μικρό πληθυσμό ασθενών με
τεκμηριωμένη πρώιμη εκφύλιση της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την
ηλικία (n=9), η σιλδεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) δεν εμφάνισε σημαντικές
μεταβολές στις οφθαλμολογικές εξετάσεις που διενεργήθηκαν (οπτική οξύτητα,
Amsler grid, διάκριση των χρωμάτων σε προσομοίωση των φαναριών
κυκλοφορίας, περιμετρία Humphrey και φωτοστρές).
Δεν διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή τη μορφολογία του
σπέρματος μετά από χορήγηση, από το στόμα, απλών δόσεων 100 mg
σιλδεναφίλης σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.6).
Πρόσθετες πληροφορίες από κλινικές δοκιμές
Σε κλινικές δοκιμές η σιλδεναφίλη χορηγήθηκε σε περισσότερους από 8.000
ασθενείς ηλικίας 19-87 ετών. Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών
αντιπροσωπεύτηκαν: ηλικιωμένοι (19,9%), ασθενείς με υπέρταση (30,9%), με
σακχαρώδη διαβήτη (20,3%), με ισχαιμική καρδιακή νόσο (5,8%), με
υπερλιπιδαιμία (19,8%), με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού (0,6%), με
κατάθλιψη (5,2%), με διουρηθρική προστατεκτομή (3,7%), με ριζική
προστατεκτομή (3,3%). Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών αντιπροσωπεύτηκαν
ανεπαρκώς ή αποκλείστηκαν τελείως από τις κλινικές δοκιμές: ασθενείς που
χειρουργήθηκαν για παθήσεις της πυέλου, ασθενείς μετά από ακτινοθεραπεία,
ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική διαταραχή και ασθενείς με ορισμένες
καρδιαγγειακές καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.3).
13
Σε μελέτες με σταθερή δόση, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν ότι η
θεραπεία βελτίωσε την στύση τους ήταν 62% (25 mg), 74% (50 mg) και 82%
(100 mg) σε σύγκριση με το 25% για τους ασθενείς που έπαιρναν το εικονικό
φάρμακο. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές , το ποσοστό των ασθενών που
διέκοψαν τη θεραπεία και έπαιρναν σιλδεναφίλη ήταν χαμηλό και παρόμοιο με
το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο.
Στο σύνολο των κλινικών δοκιμών, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν
βελτίωση από τη θεραπεία με σιλδεναφίλη ήταν: σε ψυχογενή στυτική
δυσλειτουργία το 84%, σε μεικτή στυτική δυσλειτουργία το 77%, σε οργανική
στυτική δυσλειτουργία το 68%, σε ηλικιωμένους ασθενείς το 67%, σε ασθενείς
με σακχαρώδη διαβήτη το 59%, σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο το
69%, σε ασθενείς με υπέρταση το 68%, σε ασθενείς με διουρηθρική
προστατεκτομή το 61%, σε ασθενείς με ριζική προστατεκτομή το 43%, σε
ασθενείς με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού το 83%, σε ασθενείς με
κατάθλιψη το 75%. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης
διατηρήθηκε σταθερή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων μελετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει απαλλάξει από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φάρμακο αναφοράς που
περιέχει σιλδεναφίλη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού
για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας. Βλέπε παράγραφο 4.2 για
πληροφορίες για την παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η σιλδεναφίλη απορροφάται ταχέως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που
παρατηρήθηκαν στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30 έως 120 λεπτά
(διάμεσος χρόνος 60 λεπτά) μετά από χορήγηση από το στόμα, σε κατάσταση
νηστείας. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, μετά από χορήγηση από του
στόματος, είναι 41% (με διακύμανση από 25-63%). Μετά από χορήγηση
σιλδεναφίλης από του στόματος, η AUC και η C
max
αυξάνουν ανάλογα με τη
δόση σε όλο το συνιστώμενο φάσμα δόσης (25-100 mg).
Όταν η σιλδεναφίλη λαμβάνεται μαζί με το γεύμα, ο ρυθμός απορρόφησης είναι
μειωμένος, με μέση καθυστέρηση του t
max
ίση προς 60 λεπτά και μέση μείωση
της C
max
ίση προς 29%.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της σιλδεναφίλης σε σταθεροποιημένη
κατάσταση είναι 105 L, γεγονός που φανερώνει κατανομή του στους ιστούς.
Μετά από εφάπαξ δόση 100 mg, από το στόμα, η μέση μέγιστη συνολική
συγκέντρωση της σιλδεναφίλης στο πλάσμα είναι περίπου 440 ng/mL (CV
40%). Καθώς η σιλδεναφίλη (και ο κύριος μεταβολίτης του στην κυκλοφορία, ο
N-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης) δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του
πλάσματος σε ποσοστό ίσο με 96% , αυτό έχει ως αποτέλεσμα η μέση μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα της ελεύθερης σιλδεναφίλης να είναι 18 ng/mL (38
nM). Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τις
συνολικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου.
Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν σιλδεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση), ποσοστό
μικρότερο από το 0,0002% (μέσος όρος 188 ng) της χορηγηθείσας δόσης
βρέθηκε στο σπερματικό υγρό 90 λεπτά μετά τη δόση.
14
Βιομετασχηματισμός
Η σιλδεναφίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω των ηπατικών μικροσωματικών
ισοενζύμων CYP3A4 (κύρια οδός) και CYP2C9 (δευτερεύουσα οδός). Ο κύριος
μεταβολίτης της σιλδεναφίλης στην κυκλοφορία προέρχεται από την Ν-
απομεθυλίωσή της. Ο μεταβολίτης αυτός έχει εκλεκτικότητα ως προς τις
φωσφοδιεστεράσες ανάλογη αυτής της σιλδεναφίλης και παρουσιάζει περίπου
50% δραστικότητα,
in vitro
, ως προς την PDE5, σε σχέση με την αρχική ένωση.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη αποτελούν το 40%
περίπου των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν για τη σιλδεναφίλη. Ο Ν-
απομεθυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περαιτέρω, με τελικό χρόνο
ημιζωής 4 ώρες περίπου.
Αποβολή
Η ολική κάθαρση της σιλδεναφίλης από το σώμα είναι ίση με 41 L/h με
επακόλουθο χρόνο ημιζωής τελικής φάσης ίσο με 3-5 ώρες. Μετά από του
στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση, η σιλδεναφίλη απεκκρίνεται με τη μορφή
μεταβολιτών κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 80% της δόσης που χορηγήθηκε
από του στόματος) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το 13% της
δόσης που χορηγήθηκε από του στόματος).
Φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ειδικές ομάδες ασθενών
Ηλικιωμένοι:
Υγιείς ηλικιωμένοι εθελοντές (65 ετών και άνω) εμφάνισαν μειωμένη κάθαρση
της σιλδεναφίλης, με αποτέλεσμα την εμφάνιση κατά 90% περίπου υψηλότερων
συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης και του ενεργού Ν-απομεθυλιωμένου
μεταβολίτη του στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνες που εμφανίζονται σε
νεότερους υγιείς εθελοντές (18-45 ετών). Λόγω διαφορών στο βαθμό δέσμευσης
από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, που οφείλονται στην ηλικία, η αντίστοιχη
αύξηση στη συγκέντρωση της ελεύθερης σιλδεναφίλης στο πλάσμα ήταν
περίπου 40%.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης = 30-80 mL/min), η φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης δεν
μεταβλήθηκε μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ από το στόμα δόσης των 50 mg.
Η μέση AUC και C
max
του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη αυξήθηκε κατά 126%
και 73% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς
νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λόγω της υψηλής διαφοροποίησης μεταξύ των
ατόμων που μελετήθηκαν, οι διαφορές αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές.
Σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30
mL/min), η κάθαρση της σιλδεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα
μέση αύξηση των AUC και C
max
ίση με 100% και 88% αντίστοιχα, σε σύγκριση
με τους εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Επιπλέον, οι
τιμές AUC και C
max
για τον Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη αυξήθηκαν
σημαντικά κατά 200% και 79% αντίστοιχα.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού κίρρωση του ήπατος (Child-Pugh Α
& Β), η κάθαρση της σιλδεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα
αύξηση της AUC (84%) και της C
max
(47%) σε σύγκριση με τους εθελοντές της
ίδιας ηλικίας χωρίς ηπατική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης
σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν έχει μελετηθεί.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
15
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις
συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων,
γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην
αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο αραβοσίτου
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου Α)
Ποβιδόνη K29/32
Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές
Μαγνήσιο στεατικό (E572)
Επικάλυψη:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132)
Νάτριο λαουρυλοθειικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C. Φυλάσσεται στην αρχική
συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες PVC/Aluminium σε κουτιά των 2, 4, 8 ή 12 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα
ΠΡΟΒΙΝΤΕΝΤ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ,
16
Λ. Συγγρού 110, 117 41 Αθήνα
Τηλ 210 9242622
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Κύπρο
C.A.Papaellinas Ltd
Τ.Θ. 24018, 1700 Λευκωσία
Τηλ.: 22741741
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα
Blugral 25 mg: 43028/4-12-2015
Blugral 50 mg: 43029/4-12-2015
Blugral 100 mg: 78863/4-12-2015
Κύπρος
Blugral 25 mg: 21749
Blugral 50 mg: 21750
Blugral 100 mg: 21751
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα: 18-6-2014
Κύπρος: 30-5-2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
17