ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Persantin
75 mg επικαλυμμένα δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 75 mg dipyridamole
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα δισκία
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπληρωματική αγωγή των από του στόματος αντιπηκτικών για την
πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών που σχετίζονται με προσθετικές
βαλβίδες της καρδιάς.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Αν δεν υπάρξει διαφορετική οδηγία από τον ιατρό χορηγούνται:
Χορήγηση από του στόματος
Συνιστάται δοσολογικό εύρος 300-450 mgμέρα σε διηρημένες δόσεις. Η
μέγιστη ημερήσια δόση είναι 600mg.
Χρήση σε παιδιά
Το Persantin δεν συνιστάται για παιδιά.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σε περίπτωση σπάνιων κληρονομικών καταστάσεων που μπορεί να μην
είναι συμβατές με κάποιο από τα έκδοχα του προϊόντος (αναφερθείτε
στην παράγραφο 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες
προφυλάξεις κατά τη χρήση) η χρήση του προϊόντος αντενδείκνυται.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις
κατά τη χρήση
Η διπυριδαμόλη, μεταξύ των άλλων ιδιοτήτων της, δρα και ως
αγγειοδιασταλτικό. Θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
βαριά στεφανιαία νόσο, περιλαμβανομένης της ασταθούς στηθάγχης
και/ή του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της απόφραξης του
χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας ή της αιμοδυναμικής αστάθειας
(π.χ. μη-αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια).
Η κλινική εμπειρία δείχνει ότι οι ασθενείς υπό θεραπεία με από του
στόματος χορηγούμενη διπυριδαμόλη που χρήζουν επίσης δοκιμασία
φαρμακολογικά προκαλούμενης κόπωσης (pharmacological stress testing) με
ενδοφλέβια χορηγούμενη διπυριδαμόλη, θα πρέπει να διακόπτουν τα από
του στόματος φάρμακα που περιέχουν διπυριδαμόλη για 24 ώρες πριν
από τη δοκιμασία κόπωσης.
Σε ασθενείς με βαριά μυασθένεια ίσως απαιτηθεί τροποποίηση τη
αγωγής ύστερα από αλλαγές στη δοσολογία της διπυριδαμόλης (βλ.
Αλληλεπιδράσεις).
Το Persantin θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
διαταραχές της πηκτικότητας.
Έχει αναφερθεί ένας μικρός αριθμός περιπτώσεων στις οποίες δείχθηκε
ότι ασύζευκτος διπυριδαμόλη είχε ενσωματωθεί σε χολολίθους σε
κυμαινόμενο ποσοστό (έως και 70% του ξηρού βάρους του λίθου). Αυτοί
οι ασθενείς ήταν όλοι ηλικιωμένοι, είχαν ενδείξεις ανιούσας
χολαγγειΐτιδας και ελάμβαναν από του στόματος διπυριδαμόλη επί
σειρά ετών. Δεν υπάρχει κάποια απόδειξη ότι η διπυριδαμόλη ήταν ο
αιτιολογικός παράγων για τη δημιουργία χολολίθων σε αυτούς τους
ασθενείς. Είναι πιθανόν η βακτηριακή απογλυκουρωνιδίωση της
συζευγμένης διπυριδαμόλης στη χολή να είναι ο υπεύθυνος μηχανισμός
για την παρουσία διπυριδαμόλης στους χολόλιθους.
Ένα επικαλυμμένο δισκίο Persantin 75mg περιέχει 29mg σουκρόζης, που
αντιστοιχεί σε 232mg σουκρόζης ανά μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια
δόση για τους ενήλικες. Ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές καταστάσεις
δυσανεξίας στη φρουκτόζη δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Τα επικαλυμμένα δισκία Persantin 75mg περιέχουν το έκδοχο sunset yellow
(E110), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η διπυριδαμόλη αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος και τις καρδιαγγειακές
επιδράσεις της αδενοσίνης, γι’ αυτό θα πρέπει να εξετάζεται ρύθμιση
της δοσολογίας της αδενοσίνης.
Όταν η διπυριδαμόλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ουσίες που
επηρεάζουν την πήξη όπως αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά, το
προφίλ ασφαλείας για αυτά τα φάρμακα πρέπει να παρακολουθείται.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι επιδράσεις του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και
της διπυριδαμόλης στην συμπεριφορά των αιμοπεταλίων είναι
αθροιστικές.
Η προσθήκη διπυριδαμόλης στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν αυξάνει τη
συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων. Όταν η διπυριδαμόλη
συγχορηγήθηκε με βαρφαρίνη, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα ή
βαρύτητα των αιμορραγιών από ότι όταν η βαρφαρίνη χορηγήθηκε ως
μονοθεραπεία.
Η χορήγηση αντιόξινων μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του
Persantin. Είναι πιθανό ότι το Persantin μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις
των από του στόματος αντιπηκτικών.
Η διπυριδαμόλη μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση των
φαρμάκων, που ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση και μπορεί να
ανταγωνιστεί την αντιχολινεστερασική δράση των αναστολέων της
χολινεστεράσης και ως εκ τούτου μπορεί να προκαλέσει έξαρση των
συμπτωμάτων της βαριάς μυασθένειας.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ασφάλεια του φαρμάκου κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Τα φάρμακα δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο εκτός και αν το
αναμενόμενο όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η διπυριδαμόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε επίπεδα που
προσεγγίζουν το 6% της συγκέντρωσης του πλάσματος. Η διπυριδαμόλη
θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο
εφόσον ο ιατρός το κρίνει απαραίτητο.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη
γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες με τη διπυριδαμόλη δεν κατέδειξαν
άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις στον δείκτη γονιμότητας
(αναφερθείτε στην παράγραφο 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την
ασφάλεια).
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την
πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ζάλη κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με Persantin. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση
αυτοκινήτου ή το χειρισμό μηχανών. Εάν οι ασθενείς εμφανίζουν ζάλη
θα πρέπει να αποφεύγουν επικίνδυνες εργασίες όπως οδήγηση ή
χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στα συνήθη θεραπευτικά δοσολογικά
σχήματα είναι συνήθως ήπιες και παροδικές.
Συχνότητες
Πολύ συχνές 1/10
Συχνές 1/100 έως < 1/10
Όχι συχνές 1/1.000 έως < 1/100
Σπάνιες 1/10.000 έως < 1/1.000
Πολύ σπάνιες < 1/10.000
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Θρομβοπενία Μη
γνωστές
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Υπερευαισθησία Μη
γνωστές
Αγγειοοίδημα Μη
γνωστές
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία Πολύ
συχνές
Ζάλη Πολύ
συχνές
Καρδιακές διαταραχές
Στηθάγχη Συχνές
Ταχυκαρδία Μη
γνωστές
Αγγειακές διαταραχές
Υπόταση Μη
γνωστές
Έξαψη Μη
γνωστές
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Βρογχόσπασμος Μη
γνωστές
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάρροια Πολύ
συχνές
Ναυτία Πολύ
συχνές
Έμετος Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
Εξάνθημα Συχνές
Κνίδωση Μη γνωστές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία Συχνές
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Αιμορραγία μετά από επέμβαση Μη γνωστές
Αιμορραγία κατά την επέμβαση Μη γνωστές
Η διπυριδαμόλη έχει δειχθεί ότι ενσωματώνεται σε χολολίθους (βλ.
Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Η εμπειρία από υπερδοσολογία στη διπυριδαμόλη είναι περιορισμένη,
λόγω του περιορισμένου αριθμού των περιπτώσεων υπερδοσολογίας.
Μπορεί να προκύψουν συμπτώματα όπως αίσθημα καύσου, εξάψεις,
εφίδρωση, ανησυχία, αίσθημα κάματου, ζαλάδες και ενοχλήσεις
στηθάγχης. Μπορεί να παρατηρηθεί πτώση της αρτηριακής πίεσης και
ταχυκαρδία.
Αντιμετώπιση:
Συνιστάται συμπτωματική θεραπεία. Η πλύση στομάχου θα πρέπει να
εξετάζεται ως ενδεχόμενο.
Η χορήγηση ξανθινικών παραγώγων (π.χ. αμινοφυλλίνη) μπορεί να
αναστρέψει τις αιμοδυναμικές επιδράσεις της υπερδοσολογίας από
διπυριδαμόλη.
Λόγω της ευρείας κατανομής της στους ιστούς και της κυρίως ηπατικής
της αποδόμησης, η αποβολή της διπυριδαμόλης δεν αναμένεται να
επηρεαστεί από τις διαδικασίες επιταχυνόμενης απομάκρυνσης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες,
αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, εξαιρούμενης της
ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC07
Η διπυριδαμόλη αναστέλλει την πρόσληψη αδενοσίνης από τα
ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια και ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro και in
vivo, η αναστολή φθάνει το 80% κατά μέγιστο και εμφανίζεται
δοσοεξαρτώμενη σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις (0.5 – 2 μg/ml).
Συνεπώς, υπάρχει αυξημένη συγκέντρωση αδενοσίνης τοπικά, η οποία
επιδρά στον υποδοχέα Α
2
των αιμοπεταλίων, και διεγείρει την αδενυλική
κυκλάση των αιμοπεταλίων, αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο τα επίπεδα
του cAMP των αιμοπεταλίων. Έτσι, η αιμοπεταλιακή συσσώρευση ως
απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα όπως ο PAF, το κολλαγόνο και το ADP
αναστέλλεται. Η μειωμένη συσσώρευση αιμοπεταλίων μειώνει την
κατανάλωση αιμοπεταλίων προς τα φυσιολογικά επίπεδα.
Επιπροσθέτως, η αδενοσίνη έχει αγγειοδιασταλτική δράση και αυτός
είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους η διπυριδαμόλη
προκαλεί αγγειοδιαστολή.
Η διπυριδαμόλη αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση (PDE) σε διάφορους
ιστούς. Ενώ η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης του cAMP (cAMP – PDE)
είναι ασθενής, θεραπευτικά επίπεδα αναστέλλουν τη φωσφοδιεστεράση
το cGMP (cGMP–PDE) με αποτέλεσμα να συντελλούν στην αύξηση του
cGMP που παράγεται από τον EDRF (χαλαρωτικός παράγων του
ενδοθηλίου, αναγνωρίστηκε ως μονοξείδιο του αζώτου).
Η διπυριδαμόλη επίσης διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση
προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο.
Η διπυριδαμόλη μειώνει τη θρομβογονικότητα του υποενδοθηλίου μέσω
αύξησης της συγκέντρωσης του προστατευτικού μεσολαβητή 13-HOED
(13 υδροξυοκταδεκαδιενοϊκό οξύ).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση από του στόματος δισκίων διπυριδαμόλης, τα επίπεδα
στο πλάσμα αυξάνονται μετά από μία χρονική καθυστέρηση περίπου 10
15 λεπτών, που οφείλεται στη διάλυση του δισκίου και στην κένωση του
στομάχου. Κατόπιν, η διπυριδαμόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1 ώρα. Η γεωμετρική
μέση (εύρος) των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα, στη
σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά από χορήγηση 75 mg t.d.s., ήταν 1,86
μg/ml (1,23 – 3,27μg/ml) και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν 0,13 μg/ml
(0,06 – 0,26 μg/ml).
Η αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση, μετά από χορήγηση 75 mg q.i.d.
ήταν 1,54 μg/ml (0,975 – 2,17 μg/ml) και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν
0,269 μg/ml (0,168 – 0,547 μg/ml). Μετά από χορήγηση 100 mg q.i.d. η
αντίστοιχη μέγιστη συγκέντρωση ήταν 2,36 μg/ml (1,13 – 3,81 μg/ml)
και η ελάχιστη συγκέντρωση ήταν 0,432 μg/ml (0,186 – 1,38 μg/ml). Η
γραμμικότητα της δόσης της διπυριδαμόλης μετά από χορήγηση εφάπαξ
δόσης βρέθηκε σε εύρος από 25 έως 150 mg.
Τα φαρμακοκινητικά συμπεράσματα καθώς και τα πειραματικά
αποτελέσματα σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης
υποδεικνύουν ότι ενδείκνυται t.i.d. ή q.i.d. δοσολογικά σχήματα. Η
θεραπεία με δισκία διπυριδαμόλης στην σταθεροποιημένη κατάσταση
παρέχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60% και σχετική βιοδιαθεσιμότητα
περίπου 95% σε σχέση με τη χορήγηση διαλύματος από το στόμα. Αυτό
αφενός οφείλεται στη μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, ο οποίος
απομακρύνει το 1/3 της δόσης και αφετέρου στην ελλιπή απορρόφηση.
Κατανομή
Λόγω της υψηλής λιποφιλίας της, logP=3.92 (n-octanol / 0,1N NaOH), η
διπυριδαμόλη κατανέμεται σε πολλά όργανα.
Μη κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η διπυριδαμόλη κατανέμεται κατά
προτίμηση στο ήπαρ και κατόπιν στους πνεύμονες, νεφρούς, σπλήνα και
καρδιά.
Το φάρμακο δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε σημαντικό
βαθμό και παρουσιάζει πολύ χαμηλή μεταφορά μέσω του πλακούντα. Μη
κλινικά δεδομένα έχουν επίσης δείξει ότι η διπυριδαμόλη μπορεί να
εκκριθεί στο μητρικό γάλα.
Η πρωτεϊνική δέσμευση της διπυριδαμόλης είναι περίπου 97 – 99%,
δεσμεύεται κυρίως στην άλφα 1-γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της διπυριδαμόλης γίνεται από το ήπαρ. Η
διπυριδαμόλη μεταβολίζεται δια συζεύξεως με το γλυκουρονικό οξύ για
να σχηματίσει κυρίως ένα μονογλυκουρονίδιο και μόνο μικρές
ποσότητες γλυκουρονιδίου. Στο πλάσμα, μετά από χορήγηση από το
στόμα, περίπου το 80% της μητρικής ουσίας ανιχνεύεται αναλλοίωτο,
ενώ το 20% είναι μονογλυκουρονίδιο.
Αποβολή
Οι κύριοι χρόνοι ημιζωής έχουν υπολογισθεί από 2,2 έως 3 ώρες μετά τη
χορήγηση Persantin. Παρατηρείται παρατεταμένος χρόνος ημιζωής για την
αποβολή, ο οποίος ανέρχεται περίπου στις 15 ώρες. Αυτή η τελική φάση
της αποβολής είναι σχετικά μικρής σημασίας υπό την έννοια ότι
αντιπροσωπεύει ένα μικρό ποσοστό της ολικής βιοδιαθεσιμότητας
(AUC), όπως αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η σταθεροποιημένη
κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 ημέρες με αμφότερα τα δοσολογικά
σχήματα (t.d.s., q.d.s.) μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων.
Δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση του φαρμάκου με
επαναλαμβανόμενες δόσεις.
Η απέκκριση στα ούρα της μητρικής ουσίας είναι αμελητέα (<0,5%). Η
απέκκριση από τα ούρα του γλυκουρονικού μεταβολίτη είναι μικρή (5%).
Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως (περίπου 95%) μέσω της χολής
στα κόπρανα, πιθανών λόγω εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Η
ολική κάθαρση είναι περίπου 250ml/min και ο μέσος χρόνος παραμονής
είναι περίπου 8 ώρες (ως αποτέλεσμα ενός εγγενούς μέσου χρόνου
παραμονής περίπου 6,4 ωρών και του μέσου χρόνου απορρόφησης 1,4
ωρών).
Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένα άτομα
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (όπως καθορίζονται από την AUC) στα
ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών) είναι περίπου 50% υψηλότερες για
θεραπεία με δισκία από ότι σε νέα (<55 ετών) άτομα. Η διαφορά
προκαλείται κυρίως από μειωμένη κάθαρση, η απορρόφηση φαίνεται να
είναι παρόμοια. Παρόμοια αύξηση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος
παρατηρήθηκε και σε ηλικιωμένους ασθενείς στη μελέτη ESPS2.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν εμφανίζουν αλλαγή στις
συγκεντρώσεις διπυριδαμόλης στο πλάσμα, αλλά μία αύξηση των
γλυκουρονιδίων (φαρμακοδυναμικά ανενεργός). Συνιστάται η χορήγηση
διπυριδαμόλης χωρίς περιορισμό στη δόση, εφόσον δεν υπάρχουν
κλινικές ενδείξεις ηπατικής ανεπάρκειας.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Εφόσον η απέκκριση από τα νεφρά είναι πολύ μικρή (5%), δεν
αναμένεται αλλαγή των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της
διπυριδαμόλης σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Στη μελέτη
ESPS2, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη φαρμακοκινητική της
διπυριδαμόλης ή του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη της σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης από περίπου 15ml/min μέχρι >100ml/min, αν τα
δεδομένα διορθωθούν βάση των διαφορών στην ηλικία.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Η διπυριδαμόλη έχει πολύ χαμηλή από του στόματος οξεία τοξικότητα
με από του στόματος LD
50
>6g/kg στα τρωκτικά και 300 – 400mg/kg
στους σκύλους. Η αξιοσημείωτα υψηλότερη τοξικότητα μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση που κυμαίνεται από 60 έως 200mg/kg σε σκυλιά
και αρουραίους, αντίστοιχα, υποδηλώνει πτωχή απορρόφηση μετά από
του στόματος χορήγηση μεγάλων δόσεων. Οι μόνες οργανικές βλάβες,
που ανιχνεύθηκαν σε σκύλους ήταν γαστρικά έλκη. Οξεία
καρδιαγγειακή ανεπάρκεια θεωρείται ότι ήταν η αιτία θανάτου.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων η διπυριδαμόλη
ήταν καλώς ανεκτή σε όλα τα είδη που εξετάσθηκαν. Τα επίπεδα στα
οποία δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, που επετεύχθησαν σε
από του στόματος μελέτες ήταν 10mg/kg/ημέρα σε σκύλους,
50mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 60mg/kg/ημέρα σε πιθήκους
μπαμπουΐνους. Στους επίμυες επίσης υψηλότερες δόσεις έως 600mg/kg
δεν αποκάλυψαν σοβαρές τοξικές επιδράσεις παρά μόνο μία ελάττωση
στην ανάπτυξη του σωματικού βάρους και μια ελαφρά αύξηση στο βάρος
του ήπατος, ακόμη και μετά από καθημερινή χορήγηση για χρονικό
διάστημα 18 μηνών. Η μελέτη των πιθήκων δεν έφθασε το τοξικό εύρος.
Στις μελέτες των σκύλων δοσοεξαρτώμενες τοξικές επιδράσεις στην
καρδιά, τα αγγεία και τους νεφρούς παρατηρήθηκαν από τη δράση των
20mg/kg/ημέρα και άνω.
Οι μεταβολές στην καρδιά και τα αγγεία με τη μορφή της τοπικής
υπενδοκαρδιακής ίνωσης και παναρτηρίτιδας έχουν περιγραφεί για
αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης και τα αγγειοδιασταλτικά και
θεωρείται ότι αντανακλούν μία ιδιαίτερη ευαισθησία του σκύλου μετά
από παρατεταμένη διαταραχή των ομοιοστατικών μηχανισμών λόγω
υπερβολικών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων. Παρόμοιες επιδράσεις δεν
αναμένονται στους ανθρώπους όπως έχουν δείξει μελέτες με Minoxidil.
Η νεφροτοξικότητα εκδηλώθηκε κλινικά με αύξηση της κρεατινίνης
πλάσματος και αλβουμινουρίας και θεωρήθηκε δευτεροπαθής λόγω των
μεταβολών στις αιμοδυναμικές παραμέτρους.
Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας από του στόματος δεν έδειξαν
οποιεσδήποτε εμβρυοτοξικές επιδράσεις κατά τη διάρκεια της
οργανογένεσης ή κατά την περιγεννητική περίοδο.
Τα επίπεδα στα οποία δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις
εμβρυοτοξικότητας, ήταν 40mg/kg/ημέρα στα κουνέλια, 125mg/kg/ημέρα
στα ποντίκια και 1000mg/kg/ημέρα στους επίμυες. Στη μελέτη
περιγεννητικής περιόδου σε αρουραίους δόσεις άνω των 100
mg/kg/ημέρα έδειξαν αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα και μειωμένη
ανάπτυξη σωματικού βάρους των απογόνων. Η γονιμότητα των επίμυων
δεν επηρεάστηκε με δόσεις έως και 1250mg/kg/ημέρα. Αυτο-
ραδιογραφικές εξετάσεις σε επίμυες έδειξαν ότι οι απόγονοι, εκτέθηκαν
στην υπό μελέτη ουσία σε μικρό μέρος της δόσης. Έχει υπολογισθεί ότι
περίπου το 0,032% της συνολικής δόσης της διπυριδαμόλης των 25mg
απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των θηλυκών κονίκλων.
In vivo και in vitro μελέτες γονιδιοτοξικότητας δεν έδειξαν
οποιεσδήποτε μεταλλαξιογόνες ή μιτωτικές επιδράσεις στις μέγιστες
δυνατές συγκεντρώσεις. Μελέτες ογκογονικότητας σε επίμυες και
ποντίκια με δόσεις έως 75mg/kg/ημέρα δεν έδωσαν οποιεσδήποτε
ενδείξεις για ογκογενετικό δυναμικό.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος Εκδόχων
Calcium phosphate dibasic, Starch maize, Starch (soluble), Silicon dioxide-colloidal,
Magnesium stearate
Επικάλυψη
Orange yellow sunset, Yellow FCF E110, Sucrose, Talc, Acacia, Titanium dioxide E171,
Macrogol 6000, Beeswax, Carnauba wax.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
60 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία των 30 δισκίων σε blister PVC/αλουμινίου.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Δεν εφαρμόζεται.
7. ΚΆΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΊΑΣ
Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ
Ελληνικού 2, 16777
Ελληνικό (Αθήνα)
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
37261
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
18.04.2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ