SPC :
GLUCOPHAGE F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30 (σε BLISTER)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
GLUCOPHAGE 1000 mg κόνις για πόσιμο διάλυμα σε φακελίσκους
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φακελίσκος περιέχει 1000 mg υδροχλωρική μετφορμίνη που αντιστοιχεί
σε 780 mg βάσης μετφορμίνης.
Έκδοχο μ ε γνωστές δράσεις: περιέχει ασπαρτάμη
, . Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για πόσιμο διάλυμα.
Λευκή, άοσμη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, ιδίως σε παχύσαρκους ασθενείς, όταν
η επιβαλλόμενη δίαιτα και άσκηση δεν αρκούν μόνες τους για την
αποκατάσταση της γλυκαιμικής ισορροπίας.
Σε ενήλικες το Glucophage μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε
συνδυασμό με άλλους από του στόματος λαμβανόμενους αντιδιαβητικούς
παράγοντες, ή με ινσουλίνη.
Σε παιδιά άνω των 10 ετών και εφήβους, το Glucophage μπορεί να
χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη.
Σε παχύσαρκους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν τύχει
θεραπείας με μετφορμίνη σαν θεραπεία πρώτης γραμμής ύστερα από αποτυχία
δίαιτας, έχει παρουσιαστεί μείωση των επιπλοκών του διαβήτη (βλ.
παράγραφο 5.1).
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Μονοθεραπεία και συνδυασμός με άλλους από του στόματος
λαμβανόμενους αντιδιαβητικούς παράγοντες
Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης
2 ή 3 φορές την ημέρα χορηγούμενη κατά τη διάρκεια ή στο τέλος του
γεύματος.
Ύστερα από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις
μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να
βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή
δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης (2 έως 3 γραμμάρια την ημέρα), δύναται να
2
αντικατασταθούν δύο δόσεις Glucophage 500 mg με μία δόση Glucophage 1000 mg.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 3 g την ημέρα,
χορηγούμενη σε 3 κατανεμημένες δόσεις.
Αν πρόκειται για μετάβαση από άλλο από του στόματος λαμβανόμενο
αντιδιαβητικό φάρμακο: διακόπτεται το άλλο φάρμακο και ξεκινά η αγωγή με
μετφορμίνη στη δόση που αναφέρεται παραπάνω.
Συνδυασμός με ινσουλίνη
Η μετφορμίνη και η ινσουλίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμένη
θεραπεία για να επιτύχουν καλύτερο έλεγχο της γλυκόζης του αίματος.
Η υδροχλωρική μετφορμίνη δίδεται στη συνήθη αρχική δόση των 500 ή 850 mg
2 ή 3 φορές την ημέρα, ενώ η δόση ινσουλίνης προσαρμόζεται ανάλογα με τις
μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος.
Ηλικιωμένοι
Λόγω του ενδεχόμενου μειωμένης νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους
ασθενείς, η δόση μετφορμίνης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη νεφρική
λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ.
παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
H μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
ανεπάρκεια, στάδιο 3a (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] 45-59 ml/min ή εκτιμώμενο
ρυθμό σπειραματικής διήθησης [eGFR] 45-59 ml/min/1,73m
2
) μόνο σε περίπτωση
απουσίας άλλων καταστάσεων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο
γαλακτικής οξέωσης και με τις ακόλουθες προσαρμογές της δόσης:
H μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
ανεπάρκεια, η αρχική δόση είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης,
μια φορά την ημέρα. Η μέγιστη δόση είναι 1000 mg ημερησίως, χορηγούμενη ως
2 κατανεμημένες δόσεις. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται
στενά (κάθε 3-6 μήνες).
Εάν η CrCl ή ο eGFR μειωθεί ˂45 ml/min ή ˂45 ml/min/1,73 m
2
αντίστοιχα: η
μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μονοθεραπεία και συνδυασμός με ινσουλίνη
Το Glucophage μπορεί να χορηγείται σε παιδιά από 10 ετών και εφήβους.
Η συνηθισμένη αρχική δοσολογία είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής
μετφορμίνης μία φορά την ημέρα χορηγούμενη κατά τη διάρκεια ή στο
τέλος του γεύματος.
Ύστερα από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις
μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να
βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση
υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 2 g την ημέρα, χορηγούμενη σε 2 ή 3
κατανεμημένες δόσεις.
3
Τρόπος χορήγησης
Η κόνις θα πρέπει να αδειάζεται σε ένα ποτήρι και να προστίθενται 150 ml
νερό ώστε να ληφθεί ένα διαυγές έως ελαφρά ιριδίζον διάλυμα. Το διάλυμα θα
πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά την παρασκευή του. Μπορεί να αναδευτεί,
εάν είναι απαραίτητο.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη μετφορμίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
6.1.αναφέρονται στην παράγραφο
Διαβητική κετοξέωση, διαβητικό προκώμα.
Μέτρια (στάδιο 3b) και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία (CrCl
˂ 45 mL/min ή eGFR ˂ 45 mL/min/1,73m
2
).Οξείες καταστάσεις που
ενδεχομένως συνοδεύονται από επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία όπως:
αφυδάτωση, βαριά λοίμωξη, καταπληξία.
Πάθηση η οποία μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών (ειδικάοξεία
πάθηση, ή επιδείνωση χρόνιας νόσου) όπως: συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια, ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του
μυοκαρδίου, καταπληξία.
Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα, αλκοολισμός.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γαλακτική οξέωση:
Η γαλακτική οξέωση είναι μία πολύ σπάνια, αλλά σοβαρή (με υψηλό δείκτη
θνησιμότητας ελλείψει άμεσης θεραπείας), μεταβολική επιπλοκή η οποία
μπορεί να επέλθει λόγω συσσώρευσης της μετφορμίνης. Οι αναφερθείσες
περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έπαιρναν μετφορμίνη, έχουν
συμβεί πρωταρχικά σε διαβητικούς ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική
λειτουργία ή οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Ιδιαίτερη προσοχή θα
πρέπει να δοθεί σε καταστάσεις όπου η νεφρική λειτουργία μπορεί να
διαταραχθεί, για παράδειγμα στην περίπτωση της αφυδάτωσης (σοβαρή
διάρροια ή έμετο), ή κατά την έναρξη αντιυπερτασικής ή διουρητικής θεραπείας
και κατά την έναρξη θεραπείας με ένα μη-στεροειδές αντιφλεγμονώδες
φάρμακο (ΜΣΑΦ). Στις οξείες καταστάσεις που αναφέρονται ή μετφορμίνη θα
πρέπει να διακόπτεται προσωρινά.
Άλλοι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για
την αποφυγή γαλακτικής οξέωσης όπως ο ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης,
κέτωση, παρατεταμένη νηστεία, υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος,
ηπατική ανεπάρκεια και οποιαδήποτε κατάσταση σχετιζόμενη με υποξία (όπως
η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου) (βλ.
επίσης παράγραφο 4.3).
Ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση
εμφάνισης μη ειδικών συμπτωμάτων όπως μυϊκές κράμπες, πεπτικές
διαταραχές όπως κοιλιακό άλγος και σοβαρή αδυναμία. Θα πρέπει να δίνονται
οδηγίες στους ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό τους αμέσως εάν
παρατηρήσουν κάποια από αυτά τα συμπτώματα, ιδίως εάν οι ασθενείς είχαν
καλή ανοχή στη μετφορμίνη πριν. Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται,
τουλάχιστον προσωρινά, μέχρι να διασαφηνιστεί η κατάσταση. Η επανέναρξη
της θεραπείας με μετφορμίνη θα πρέπει να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη του
ενδεχόμενου κινδύνου-οφέλους σε ατομική βάση και τη νεφρική λειτουργία.
4
Διάγνωση:
Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος
και υποθερμία ακολουθούμενη από κώμα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά
ευρήματα είναι μείωση του pH του αίματος, επίπεδα γαλακτικού οξέος στο
πλάσμα άνω των 5 mmol/L, αυξημένο χάσμα ανιόντων και αυξημένο
γαλακτικο/πυροσταφυλικο οξύ. Σε περίπτωση γαλακτικής οξέωσης ο ασθενής
πρέπει να εισάγεται επειγόντως στο νοσοκομείο (βλ. παράγραφο 4.9).
Οι γιατροί θα πρέπει να προειδοποιούν τους ασθενείς για τον κίνδυνο και τα
συμπτώματα της γαλακτικής οξέωσης.
Νεφρική λειτουργία
Επειδή η μετφορμίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς, θα πρέπει να μετρώνται ή
η κάθαρση κρεατινίνης (αυτή μπορεί να εκτιμηθεί από τα επίπεδα κρεατινίνης
του ορού χρησιμοποιώντας τη φόρμουλα Cockcroft-Gault) ή ο eGFR πριν την
έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά:
τουλάχιστον μία φορά το χρόνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία,
τουλάχιστον δύο έως τέσσερις φορές το χρόνο σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης στο κατώτατο όριο του φυσιολογικού, και σε ηλικιωμένους
ασθενείς.
Σε περίπτωση CrCl ˂ 45 ml/min (eGFR ˂ 45 ml/min/1,73m
2
), αντενδείκνυται η
μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωμένα άτομα είναι συχνή και
ασυμπτωματική. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε καταστάσεις όπου η
νεφρική λειτουργία ενδέχεται να διαταραχθεί, όπως για παράδειγμα σε
περίπτωση αφυδάτωσης, ή κατά την έναρξη θεραπείας με αντιυπερτασικά ή
διουρητικά και κατά την έναρξη θεραπείας με ένα μη στεροειδές
αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ).
Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται επίσης να ελέγχεται η νεφρική
λειτουργία πριν την έναρξη της θεραπείας με μετφορμίνη.
Καρδιακή λειτουργία
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποξίας
και νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή
ανεπάρκεια, η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με μια τακτική
παρακολούθηση της καρδιακής και της νεφρικής λειτουργίας.
Για τους ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, η μετφορμίνη
αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων
Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων σε ακτινολογικές
μελέτες μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό μπορεί να
προκαλέσει συσσώρευση της μετφορμίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο
γαλακτικής οξέωσης. Σε ασθενείς με eGFR ˃ 60 ml/min/1,73m
2
, η μετφορμίνη
πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια της δοκιμής και να
επανεισάγεται τουλάχιστον 48 ώρες μετά τον έλεγχο, και μόνο αφού έχει
5
επανεκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία και δεν έχει περαιτέρω επιδεινωθεί (βλ.
παράγραφο 4.5).
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR μεταξύ 45 και 60
ml/min/1,73m
2
), η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από τη
χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων και να επανεισάγεται τουλάχιστον
48 ώρες μετά τον έλεγχο και μόνο αφού έχει επανεκτιμηθεί η νεφρική
λειτουργία και δεν έχει περαιτέρω επιδεινωθεί (βλ. παράγραφο 4.5).
Χειρουργική επέμβαση
Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από εκλεκτική
χειρουργική επέμβαση με ολική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η
θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά από τη
χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της από στόματος διατροφής και μόνο εάν
έχει τεκμηριωθεί η φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί πριν
ξεκινήσει η θεραπεία με μετφορμίνη.
Καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και στην εφηβεία δεν έχει
ανιχνευθεί κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών διάρκειας ενός
έτους αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια στοιχεία σε αυτά τα ειδικά
σημεία. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης της
μετφορμίνης σε αυτές τις παραμέτρους, σε παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με
μετφορμίνη, ιδιαίτερα όταν αυτά βρίσκονται στην προ-εφηβική ηλικία.
Παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών
Μόνο 15 άτομα ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριλήφθηκαν στις
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξήχθηκαν σε παιδιά και εφήβους. Αν και η
αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετφορμίνης σε αυτά τα παιδιά δεν
διέφερε από την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε μεγαλύτερα παιδιά και
έφηβους, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται σε παιδιά
μεταξύ 10 και 12 ετών.
Άλλες προφυλάξεις
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με τακτική κατανομή
των ποσοτήτων υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι παχύσαρκοι
ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την υποθερμιδική δίαιτα.
Οι συνηθισμένες εργαστηριακές δοκιμασίες για παρακολούθηση του διαβήτη
πρέπει να γίνονται τακτικά.
Η μετφορμίνη από μόνη της δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, ωστόσο συνιστάται
προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή άλλα από του
στόματος αντιδιαβητικά (π.χ. σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδια).
Περιεχόμενο ασπαρτάμης
Το Glucophage κόνις για πόσιμο διάλυμα περιέχει ασπαρτάμη, μία πηγή
φαινυλαλανίνης. Συνίσταται να ληφθεί υπόψη αυτό πριν την έναρξη της
θεραπείας σε ασθενείς με φαινυλκετονουρία.
6
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες
μ ορφές αλληλεπίδρασης
Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί
Οινόπνευμα
Η οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περίπτωση νηστείας ή υποσιτισμού, ηπατικής
ανεπάρκειας.
Αποφεύγετε τη χρήση οινοπνεύματος και φαρμάκων που περιέχουν οινόπνευμα.
Ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα:
Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει
σε νεφρική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση μετφορμίνης και
αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.
Σε ασθενείς με eGFR ˃ 60 ml/min/1,73m
2
, η μετφορμίνη θα πρέπει να
διακόπτεται πριν ή κατά την διάρκεια της δοκιμής και να επανεισάγεται
τουάχιστον 48 ώρες μετά τον έλεγχο, και μόνο αφού έχει επανεκτιμηθεί η
νεφρική λειτουργία και δεν έχει περαιτέρω επιδεινωθεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR μεταξύ 45 και 60
ml/min/1,73m
2
), η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από τη
χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων και να επανεισάγεται τουλάχιστον
48 ώρες μετά τον έλεγχο και μόνο αφού έχει επανεκτιμηθεί η νεφρική
λειτουργία και δεν έχει περαιτέρω επιδεινωθεί.
Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις χρήσης
Φαρμακευτικά προϊόντα με ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση (π.χ. τα
γλυκοκορτικοειδή (συστηματική χορήγηση και τοπική εφαρμογή) και τα
συμπαθομιμητικά)
Μπορεί να χρειάζεται συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρμόστε την δοσολογία
της μετφορμίνης κατά τη θεραπεία με αντίστοιχο φάρμακο και κατά τη διακοπή
του.
Δ , ιουρητικά κυρίως διουρητικά της αγκύλης
Μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης λόγω της πιθανότητας να
μ .ειώσουν τη νεφρική λειτουργία
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Κύηση
μ μ ( μ μ ) Ο η ελεγχό ενος διαβήτης κατά την κύηση διαβήτης κύησης ή όνι ος
μ μ μ σχετίζεται ε αυξη ένο κίνδυνο συγγενών ανω αλιών και περιγεννητικής
μ .θνησι ότητας
7
μ μ μ μ μ Περιορισ ένος αριθ ός δεδο ένων από τη χρήση της ετφορ ίνης σε έγκυες
μ μ . γυναίκες δεν δείχνει αυξη ένο κίνδυνο συγγενών ανω αλιών Μελέτες σε ζώα
μ , δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυ οσύνη στην ανάπτυξη του
μ , μ ( . ε βρύου στον τοκετό ή στη εταγεννητική ανάπτυξη βλ παράγραφο 5.3).
Όταν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος και κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, συνιστάται ο διαβήτης να μη θεραπεύεται με μετφορμίνη, αλλά
να χρησιμοποιείται ινσουλίνη για τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης του
αίματος σε όσο το δυνατόν φυσιολογικότερα επίπεδα, προκειμένου να
μειώνεται ο κίνδυνος εμβρυϊκών δυσπλασιών.
Θηλασμός
Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν παρατηρήθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά/βρέφη που θηλάζουν. Εντούτοις, λόγω
περιορισμένων διαθέσιμων στοιχείων, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη
θεραπεία με μετφορμίνη. Η απόφαση για το αν θα διακοπεί ο θηλασμός θα
πρέπει να πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού και
τον ενδεχόμενο κίνδυνο παρενεργειών για το παιδί.
Γονιμότητα
Η γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων παρέμεινε ανεπηρέαστη από
τη μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 600mg/kg/ημέρα, το
οποίο είναι περίπου τρεις φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια
δόση με βάση συγκρίσεις επιφάνειας σώματος.
4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών
Η μονοθεραπεία με μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και κατά συνέπεια
δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης οχημάτων ή τη χρήση μηχανών.
Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον
κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με
άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ. σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη, ή
μεγλιτινίδια).
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Κατά την έναρξη της θεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
περιλαμβάνουν ναυτία, εμετό, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της
όρεξης, οι οποίες στις περισσότερες περιπτώσεις εξαφανίζονται αυτόματα. Για
την αποτροπή τους, συνιστάται η λήψη της μετφορμίνης σε 2 ή 3 δόσεις την
ημέρα και η αργή αύξηση της δόσης της.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια
θεραπείας με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών καθορίζεται ως
ακολούθως: πολύ συχνές: ≥ 1/10, συχνές: 1/100, < 1/10, όχι συχνές:
1/1000, < 1/100, σπάνιες: 1/10.000, < 1/1000, πολύ σπάνιες: < 1/10.000.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Πολύ σπάνιες
Γαλακτική οξέωση ( . βλ παράγραφο 4.4).
8
Μείωση απορρόφησης της βιταμίνης B12 με μείωση των επιπέδων της στον
ορό σε ασθενείς υπό μακροχρόνια χρήση μετφορμίνης. Συνιστάται να
λαμβάνεται υπόψη αυτή η αιτιολογία όταν ο ασθενής εμφανίζει
μεγαλοβλαστική αναιμία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Συχνές
Διαταραχές γεύσεως
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού :
Πολύ συχνές
Γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, εμετός, διάρροια, κοιλιακό άλγος
και απώλεια της όρεξης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμβαίνουν τις
περισσότερες φορές κατά την έναρξη της θεραπείας και εξαφανίζονται
αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα
γαστρεντερικά συμπτώματα, συνιστάται να λαμβάνεται η μετφορμίνη σε
2 ή 3 δόσεις την ημέρα κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα.
Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει επίσης τη γαστρεντερική
ανεκτικότητα.
Δ ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ σπάνιες
Μεμονωμένα περιστατικά για διαταραχές στις ηπατικές δοκιμασίες ή
ηπατίτιδα που εξαφανίζονται με τη διακοπή της μετφορμίνης.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Πολύ σπάνιες
Δερματικές αντιδράσεις όπως ερύθημα, κνησμός, κνίδωση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε δημοσιευμένα και μετά την κυκλοφορία δεδομένα καθώς και σε ελεγχόμενες
κλινικές μελέτες σε περιορισμένο παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 10 – 16 ετών
που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο, η αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών
ήταν παρόμοια σε φύση και σε σοβαρότητα με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε
ενήλικες.
μ Αναφορά ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Ζητείται
από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού
συστήματος αναφοράς: μ μ , 284, Εθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων Μεσογείων
155 62 : 213 2040 000 : +30 210 6549585, : Χολαργός Τηλέφωνο Φαξ Ιστότοπος
http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης
μέχρι 85 g, αν και έχει εμφανιστεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η
9
υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της μετφορμίνης είναι
δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί
επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η
αποτελεσματικότερη μέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της
μετφορμίνης είναι η αιμοκάθαρση.
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
μ :Φαρ ακοθεραπευτική κατηγορία Από του στόματος λαμβανόμενα
αντιδιαβητικά. Διγουανίδη, ATC:κωδικός A10BA02.
μ Μηχανισ ός δράσηςΗ μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-
υπεργλυκαιμικές δράσεις, το οποίο μειώνει και τη βασική και τη
μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης
και κατά συνέπεια δεν δημιουργεί υπογλυκαιμία.
Η μετφορμίνη είναι δυνατόν να δρα μέσω 3 μηχανισμών:
στο ήπαρ, μειώνοντας την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης μέσω αναστολής
της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης.
(στους μύες, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την
περιφερική λήψη και χρήση γλυκόζης.
(και καθυστερώντας την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο.
Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση του γλυκογόνου
ενεργώντας επί της συνθετάσης γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την
ικανότητα μεταφοράς όλων των μέχρι σήμερα γνωστών τύπων μεμβρανικών
μεταφορέων γλυκόζης (GLUTs).
μ μ Φαρ ακοδυνα ικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε τη
σταθερότητα του βάρους ή με τη μέτρια απώλεια βάρους.
Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της επί της γλυκαιμίας, η μετφορμίνη
έχει ευνοϊκές δράσεις επί του λιπιδικού μεταβολισμού. Αυτό έχει αποδειχθεί σε
θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες μεσοπρόσθεσμες ή μακροπρόθεσμες
κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει τη συνολική χοληστερίνη, τη
χοληστερίνη LDL και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.
Κλινική αποτελεσματικότητα:
Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο
όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίματος σε ενήλικες ασθενείς
με διαβήτη τύπου 2.
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων σε παχύσαρκους ασθενείς που θεραπεύθηκαν
με μετφορμίνη ύστερα από αποτυχία με δίαιτα μόνο, έχει δείξει:
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε επιπλοκής που έχει
σχέση με το διαβήτη στην ομάδα μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/
1000 ασθενείς-χρόνο) έναντι δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-
χρόνο), p=0,0023, και έναντι της ομάδας συνδυασμένης σουλφονυλουρίας
και της ομάδας μονοθεραπείας με ινσουλίνη (40,1 συμβάντα/
1000 ασθενείς-χρόνο), p=0,0034,
10
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιμότητας που έχει σχέση με
το διαβήτη: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα μόνο
12,7 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο, p=0,017,
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιμότητας:
μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο έναντι δίαιτας μόνο 20,6
συμβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,011), και έναντι των ομάδων
συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και μονοθεραπείας με ινσουλίνη
18,9 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,021),
σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου:
μετφορμίνη 11 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-χρόνο, δίαιτα μόνο 18 συμβάντα/
1000 ασθενείς-χρόνο (p=0,01).
Το όφελος σχετικά με το κλινικό αποτέλεσμα δεν έχει επαληθευθεί όταν η
μετφορμίνη χρησιμοποιείται σαν δευτερεύουσα θεραπεία σε συνδυασμό με
σουλφονυλουρία.
Στο διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασμός μετφορμίνης και ινσουλίνης έχει
χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς, αλλά το κλινικό όφελος αυτού του
συνδυασμού δεν έχει επίσημα επαληθευθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10 –
16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο έδειξαν μία παρόμοια απόκριση
στη γλυκαιμική ρύθμιση με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες.
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα ενός δισκίου υδροχλωρικής
μετφορμίνης,, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) επιτυγχάνεται σε
περίπου 2,5 ώρες (t
max
). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωρικής
μετφορμίνης ύστερα από χορήγηση δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης των
500 mg ή 850 mg είναι περίπου 50-60% στα υγιή άτομα. Ύστερα από χορήγηση
δόσης από το στόμα, το μη απορροφημένο κλάσμα που ανακτάται στα κόπρανα
ήταν 20-30%.
Ύστερα από χορήγηση από το στόμα, η απορρόφηση μετφορμίνης φθάνει σε
κορεσμό και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης
μετφορμίνης είναι μη γραμμική.
Στις συνιστώμενες δόσεις μετφορμίνης και τα συνήθη σχήματα δοσολογίας, οι
συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται
εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι μικρότερες από 1 μικρογραμμάριο/mL.
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα
(C
max
) δεν υπερέβησαν τα 5 μικρογραμμάρια/ml, ακόμα και σε μέγιστες δόσεις.
Η τροφή μειώνει το βαθμό και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση των
δισκίων της μετφορμίνης. Ύστερα από χορήγηση από το στόμα δισκίου 850 mg,
παρατηρήθηκε μείωση κατά 40 % της μέγιστης τιμής συγκέντρωσης στο
πλάσμα, μείωση κατά 25 % στην AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και
παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα. Η
κλινική σχέση αυτών των αποτελεσμάτων είναι άγνωστη.
Η κόνις για πόσιμο διάλυμα υδροχλωρικής μετφορμίνης έχει αποδειχθεί
βιοισοδύναμη με δισκίο υδροχλωρικής μετφορμίνης σε δόση των 500 mg όσον
11
αφορά στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) και στην AUC σε υγιή
σιτιζόμενα άτομα.
Κατανομή
Η δέσμευση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη
καταμερίζεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι
μικρότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια
στιγμή. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο
κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 L.
Μεταβολισμός
Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν
έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.
Αποβολή
Η κάθαρση της μετφορμίνης από τους νεφρούς είναι > 400 ml/min, δείχνοντας
ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση και σωληνοειδή
απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, ο φαινόμενος τελικός
χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες.
Σε περίπτωση διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, η νεφρική κάθαρση
μειώνεται αναλογικά με την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι ο χρόνος
ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα
μετφορμίνης στο πλάσμα.
Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών
Νεφρική ανεπάρκεια
Διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια
συνεπώς δεν μπορεί να γίνει καμία αξιόπιστη εκτίμηση της συστηματικής
έκθεσης στη μετφορμίνη σε αυτή την υποομάδα σε σύγκριση με άτομα με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ως εκ τούτου, η προσαρμογή της δόσης πρέπει
να γίνεται κατά τις εκτιμήσεις της κλινικής αποτελεσματικότητας/ανοχής (βλ.
παράγραφο 4.2)
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Μελέτη εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης
500 mg, το φαρμακοκινητικό προφίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο
με αυτό που παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες.
Μελέτη πολλαπλών δόσεων: Τα στοιχεία περιορίζονται σε μόνο μία μελέτη.
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις μετφορμίνης 500 mg δύο φορές
ημερησίως για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς η μέγιστη συγκέντρωση στο
πλάσμα (C
max
) και η συστηματική έκθεση (AUC0-t) μειώθηκαν περίπου κατά
33% και 40% αντίστοιχα, σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που λάμβαναν
επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες. Καθώς
η δόση για κάθε ασθενή ρυθμίζεται με βάση τη γλυκαιμική ρύθμιση, το γεγονός
αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
12
μ μ Προκλινικά δεδο ένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο ε
μ μ μ , βάση τις συ βατικές ελέτες φαρ ακολογικής ασφάλειας τοξικότητας
μ μ , , μ επαναλα βανό ενων δόσεων γονοτοξικότητας ενδεχό ενης καρκινογόνου
, .δράσης τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Ακεσουλφαμικό κάλιο
Ασπαρτάμη (Ε951)
Κιτρικό οξύ, άνυδρο
Ερυθριτόλη
Αμυλο Αραβοσίτου
Πουλουλάνη PI-20
6.2 μΑσυ βατότητες
Δ μ .εν εφαρ όζεται
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δ .εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κόνις σε φακελίσκους από χαρτί/αλουμίνιο/πολυαιθυλένιο χαμηλής
πυκνότητας
Συσκευασίες των 20, 30 ή 60 φακελίσκων μίας δόσης
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
μ μ μ μ Οποιοδήποτε η χρησι οποιη ένο προϊόν ή απόρρι α θα πρέπει να διατίθεται
μ μ σύ φωνα ε τις τοπικές απαιτήσεις
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα:
ΜΕRCK Α.Ε.
. 41-45 ( )Λ Κηφισίας κτήριο Β
151 23 Μαρούσι
Τηλ. 210-6165100
Fax. 210-6101373
13
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ / ΔΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ
μ μ : 25-10-2010Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης
μ μ : 20-03-2014Η ερο ηνία ανανέωσης της άδειας
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
14
