ΠΕΡΙΛΗΨΗ TΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Frisium
®
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Frisium
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα δισκίο Frisium περιέχει 10 mg κλοβαζάμη.
Ένα δίσκιο Frisium 20 περιέχει 20 mg κλοβαζάμη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Άγχος.
Οι βενζοδιαζεπίνες συνιστώνται μόνο όταν η διαταραχή είναι
σοβαρή, περιορίζει τη λειτουργικότητα του ασθενή ή του προκαλεί
έντονη δυσφορία.
Ενδείκνυται επίσης ως συμπληρωματικό φάρμακο, για
συγχορήγηση με άλλα αντιεπιληπτικά, στις περιπτώσεις εκείνες
της επιληψίας που δεν ανταποκρίνονται σε άλλη φαρμακευτική
αγωγή.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Γενικά, η δοσολογία βασίζεται στις ακόλουθες κατευθυντήριες
γραμμές:
Η δοσολογία και η διάρκεια της αγωγής πρέπει να
εξατομικεύονται ανάλογα με την ένδειξη, τη βαρύτητα της
κατάστασης και τη μεμονωμένη κλινική ανταπόκριση. Πρέπει να
δοθεί η δέουσα προσοχή στην πιθανότητα παρεμβολής με την
εγρήγορση και το χρόνο αντίδρασης. Θεμελιώδης αρχή είναι η
διατήρηση της όσο το δυνατό πιο χαμηλής δόσης.
Θεραπεία καταστάσεων άγχους:
Ενήλικες:
Η αρχική ημερήσια δόση ανέρχεται σε 20 mg
κλοβαζάμης. Εάν είναι αναγκαίο, μπορεί να αυξηθεί η ημερήσια
δόση. Γενικά, συνιστάται η συνολική ημερήσια δόση να μην
υπερβαίνει τα 30 mg.
Ηλικιωμένοι:
Στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να
παρουσιαστεί αυξημένη απόκριση και μεγαλύτερη ευαισθησία σε
ανεπιθύμητες ενέργειες, στοιχεία που απαιτούν χαμηλές αρχικές
δόσεις και σταδιακά, βαθμιαία αύξηση της δοσολογίας υπό
προσεκτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές
προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Συχνά, είναι
επαρκής η ημερήσια δόση συντήρησης των 10-15 mg κλοβαζάμης.
Δευτεροπαθής προσαρμογή της δοσολογίας:
Μετά από τη
βελτίωση των συμπτωμάτων, η δόση μπορεί να μειωθεί.
Χρονοδιάγραμμα των δόσεων:
Αν η δόση πρέπει να κατανεμηθεί
καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας, συνιστάται η μεγαλύτερη δόση
να λαμβάνεται το βράδυ.
Διάρκεια αγωγής:
Η διάρκεια αγωγής πρέπει να είναι όσο το
δυνατό βραχύτερη. Ο ασθενής πρέπει να επανεκτιμάται μετά από
χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων και στη συνέχεια τακτικά
προκειμένου να αξιολογείται η ανάγκη συνέχισης της αγωγής,
ειδικότερα στην περίπτωση όπου ο ασθενής είναι ελεύθερος
συμπτωμάτων. Γενικά, η συνολική διάρκεια της αγωγής,
περιλαμβανομένης και της διαδικασίας σταδιακής διακοπής
αυτής, δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8-12 εβδομάδες. Σε
εξαιρετικές περιπτώσεις μπορεί να απαιτηθεί παράταση της
αγωγής πέραν της μέγιστης συνιστώμενης διάρκειας. Σε αυτή την
περίπτωση πρέπει να διενεργηθεί προηγουμένως επανέλεγχος της
κατάστασης του ασθενούς από ειδικό ιατρό. Προς αποφυγή
εξάρτησης συνιστάται ιδιαίτερα να αποφεύγεται η μη
διακοπτόμενη αγωγή για παρατεταμένο χρονικό διάστημα.
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για χρονικό διάστημα
μεγαλύτερο των 4 εβδομάδων. Δεν συνιστάται η μακροχρόνια
χρήση ως αγχολυτικό. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι
απαραίτητη η παράταση της αγωγής πέραν της μέγιστης
συνιστώμενης διάρκειας. Στην περίπτωση αυτή δεν θα πρέπει να
δίνεται παράταση της αγωγής χωρίς προηγούμενο επανέλεγχο της
κατάστασης του ασθενούς από ειδικό ιατρό. Συνιστάται ιδιαίτερα
να αποφεύγεται η συνεχιζόμενη αγωγή για παρατεταμένο χρονικό
διάστημα, καθώς κάτι τέτοιο μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση. Η
θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται πάντα σταδιακά. Ασθενείς που
έλαβαν αγωγή με FRISIUM για παρατεταμένο χρονικό διάστημα
μπορεί να χρειαστούν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σταδιακής
μείωσης της δόσης.
Διακοπή της αγωγής:
Συνιστάται μετά από παρατεταμένη αγωγή
με κλοβαζάμη, αυτή να μη διακοπεί απότομα αλλά να μειώνεται
σταδιακά η δόση υπό ιατρική παρακολούθηση. Σε αντίθετη
περίπτωση, ενδέχεται να παρατηρηθούν συμπτώματα στέρησης
(βλέπε παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
κατά τη χρήση»).
2
Θεραπεία της επιληψίας σε συνδυασμό με ένα ή
περισσότερα αντιεπιληπτικά:
Ενήλικες:
Συνιστάται η χορήγηση ν’ αρχίζει με μικρές δόσεις (5-
15 mg/ημέρα). Εφόσον είναι αναγκαίο, η δόση αυξάνεται σταδιακά
έως τη μέγιστη ημερήσια δόση των 60 mg.
Παιδιά από 6 ετών:
Συνιστάται κατά κανόνα, η αγωγή να
αρχίζει με 5 mg την ημέρα. Δόση συντήρησης 0,3-1 mg/kg βάρους
σώματος την ημέρα συνήθως είναι επαρκής.
Καθώς δεν υπάρχει συγκεκριμένη παιδιατρική μορφή του
προϊόντος έτσι ώστε να διευκολύνεται η ασφαλής και η ακριβής
δοσολογία, δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις για
παιδιά, ηλικίας μικρότερης των 6 ετών.
Στα παιδιά μπορεί να παρουσιαστεί μεγαλύτερη ευαισθησία σε
ανεπιθύμητες ενέργειες και να απαιτηθεί σταδιακά, βαθμιαία
αύξηση της δοσολογίας με προσεκτική παρακολούθηση. Οι
βενζοδιαζεπίνες δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά χωρίς
προσεκτική εκτίμηση της αναγκαιότητας χρήσης τους (βλ.
παράγραφο 4.3 «Αντενδείξεις»).
Ηλικιωμένοι:
Στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να
παρουσιαστεί μεγαλύτερη ευαισθησία σε ανεπιθύμητες ενέργειες,
στοιχεία που απαιτούν χαμηλές αρχικές δόσεις και σταδιακά,
βαθμιαία αύξηση της δοσολογίας με προσεκτική παρακολούθηση
(βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
κατά τη χρήση»).
Χρονοδιάγραμμα των δόσεων:
Αν η δόση πρέπει να κατανεμηθεί
καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας, συνιστάται η μεγαλύτερη δόση
να λαμβάνεται το βράδυ. Δόσεις έως 30 mg κλοβαζάμης μπορούν
να χορηγηθούν εφάπαξ το βράδυ.
Διάρκεια αγωγής:
Ο ασθενής πρέπει να επανεκτιμάται μετά από
χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων και στη συνέχεια τακτικά
προκειμένου να αξιολογείται η ανάγκη συνέχισης της αγωγής.
Διακοπή της αγωγής:
Κατά το τέλος της αγωγής −ακόμη και
σε περιπτώσεις ανεπαρκούς ανταπόκρισης στην αγωγή
συνιστάται ιδιαίτερα η κλοβαζάμη να μη διακόπτεται απότομα
αλλά μάλλον να μειώνεται σταδιακά,διαφορετικά μπορεί να
εμφανιστεί αυξημένη τάση για σπασμούς καθώς και άλλα
συμπτώματα στέρησης.
Σε ασθενείς με κατάθλιψη ή άγχος σχετιζόμενο με κατάθλιψη το
Frisium θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με
επαρκή συγχορηγούμενη θεραπεία. Η χρήση των βενζοδιαζεπινών
(όπως το Frisium) από μόνη της, μπορεί να επισπεύσει την
αυτοκτονία σε αυτούς τους ασθενείς.
Πριν από τη θεραπεία για καταστάσεις άγχους που σχετίζονται με
συναισθηματική αστάθεια θα πρέπει πρώτα να καθοριστεί εάν ο
3
ασθενής πάσχει από καταθλιπτική διαταραχή η οποία να απαιτεί
συμπληρωματική ή διαφορετική θεραπεία.
Σε ασθενείς με σχιζοφρενικές ή άλλες ψυχωσικές παθήσεις η
χρήση των βενζοδιαζεπινών συνιστάται μόνο ως συμπληρωματική
και όχι ως κύρια θεραπεία.
Σε περιπτώσεις ψυχοσωματικών διαταρραχών και ψυχικής
απάθειας, θα πρέπει να διερευνηθεί η πιθανότητα ύπαρξης
οργανικού αιτίου.
Το Frisium μπορεί να χορηγηθεί ως συμπληρωματική θεραπεία σε
ασθενείς με επιληψία, οι οποίοι δεν ρυθμίζονται επαρκώς με τη
δική τους αντιεπιληπτική μονοθεραπεία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικοί ασθενείς:
Βλ. παραγράφους 4.2 «Δοσολογία και
τρόπος χορήγησης», καθώς και 4.3 «Αντενδείξεις».
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Βλ. παραγράφους 4.2 «Δοσολογία και
τρόπος χορήγησης», καθώς και 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και
προφυλάξεις κατά τη χρήση».
Ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία:
Σε
αυτούς τους ασθενείς μπορεί να παρουσιαστεί αυξημένη απόκριση
και μεγαλύτερη ευαισθησία σε ανεπιθύμητες ενέργειες, στοιχεία
που απαιτούν χαμηλές αρχικές δόσεις και σταδιακά, βαθμιαία
αύξηση της δοσολογίας με προσεκτική παρακολούθηση λ.
παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη
χρήση»).
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία μπορούν να χορηγούνται ολόκληρα ή να συνθλίβονται
και να αναμειγνύονται σε πουρέ μήλου (βλ. παράγραφο 5.2
«Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Τα δισκία των 10 mg μπορούν να διαχωριστούν σε δύο ίσες δόσεις
των 5 mg.
Η κλοβαζάμη μπορεί να χορηγείται με ή και χωρίς τροφή (βλ.
παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
4.3 Αντενδείξεις
Το Frisium δεν πρέπει να χορηγείται
σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην κλοβαζάμη ή σε
κάποιο από τα έκδοχα του Frisium ή γενικά στις
βενζοδιαζεπίνες,
σε ασθενείς με μυασθένεια gravis (κίνδυνος επιδείνωσης της
μυϊκής αδυναμίας),
σε αταξία που οφείλεται σε νοσήματα της παρεγκεφαλίδος
και του νωτιαίου μυελού,
σε ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (κίνδυνος
επιδείνωσης),
4
σε ασθενείς με σύνδρομο άπνοιας κατά τον ύπνο (κίνδυνος
επιδείνωσης),
σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κίνδυνος
ραγδαίως εξελισσόμενης εγκεφαλοπάθειας),
σε γυναίκες που θηλάζουν,
οι βενζοδιαζεπίνες δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά
χωρίς προσεκτική εκτίμηση της αναγκαιότητας της χρήσης
τους. Το Frisium δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά
ηλικίας μεταξύ 6 μηνών και 3 ετών εκτός από εξαιρετικές
περιπτώσεις ύπαρξης ένδειξης που επιβάλλει τη χορήγηση
της θεραπείας.
σε ασθενείς με ιστορικό εξάρτησης σε φάρμακα ή αλκοόλ
(αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης εξάρτησης).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προειδοποιήσεις
Οινόπνευμα:
Συνιστάται οι ασθενείς να απέχουν από την κατανάλωση
οινοπνεύματος κατά τη διάρκεια χρήσης της κλοβαζάμης
(αυξημένος κίνδυνος καταστολής του ΚΝΣ και άλλες
ανεπιθύμητες ενέργειες) λ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης»).
Εξάρτηση:
Η χρήση βενζοδιαζεπινών είναι δυνατόν να δημιουργήσει
σωματική και ψυχική εξάρτηση από αυτά τα φάρμακα.
Ο κίνδυνος εξάρτησης αυξάνει με τη δόση και τη διάρκεια της
αγωγής και είναι επίσης μεγαλύτερος σε ασθενείς με ιστορικό
αλκοολισμού ή εθισμού σε φαρμακευτικές ουσίες. Για το λόγο
αυτό, η διάρκεια της αγωγής συνιστάται να είναι όσο το δυνατόν
βραχύτερη. Όταν αναπτυχθεί σωματική εξάρτηση η απότομη
διακοπή της αγωγής συνοδεύεται από στερητικά συμπτώματα.
Αυτά πιθανόν να αποτελούνται από κεφαλαλγίες, διαταραχές
ύπνου, αυξημένα όνειρα, μυϊκό άλγος, υπερβολικό άγχος, ένταση,
ανησυχία, σύγχυση και διέγερση. Σε βαριές περιπτώσεις δυνατόν
να εμφανισθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: αποπραγματισμός ή
αποπροσωποποίηση, ψευδαισθήσεις και συμπτωματικές ψυχώσεις
(παραλήρημα λόγω στέρησης) υπερακουσία, αιμωδία και αίσθημα
μυρμηγκιάσματος των άκρων, τρόμος, εφίδρωση, ναυτία,
έμετος,υπερευαισθησία στο φως το θόρυβο και τη σωματική
επαφή, ψευδαισθήσεις ή επιληπτικοί παροξυσμοί. Σύνδρομο
στέρησης μπορεί επίσης να εμφανιστεί όταν γίνεται απότομα
αλλαγή στη θεραπεία από βενζοδιαζεπίνη με μακρά διάρκεια
δράσης (για παράδειγμα το Frisium) σε βενζοδιαζεπίνη με βραχεία
διάρκεια δράσης.
Φαινόμενο υποτροπής:
5
Μετά από διακοπή λήψης βενζοδιαζεπινών ειδικά εάν αυτή είναι
απότομη μπορεί να εμφανιστεί σύνδρομο υποτροπής.Πρόκειται για
παροδικό σύνδρομο όπου τα συμπτώματα τα οποία οδήγησαν στην
αγωγή με βενζοδιαζεπίνες επανεμφανίζονται σε πιο έντονη μορφή
(για παράδειγμα άγχος,σπασμοί). Μπορεί να συνοδεύεται και από
άλλες αντιδράσεις όπως αλλοιώσεις της ψυχικής διάθεσης, άγχος
ή διαταραχές του ύπνου και ανησυχία. Επειδή ο κίνδυνος του
στερητικού φαινομένου ή του φαινομένου υποτροπής είναι
μεγαλύτερος μετά την απότομη διακοπή αγωγής, συνιστάται η
διακοπή να γίνεται σταδιακά.
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης εξάρτησης στην
κλοβαζάμη καθώς και σε άλλες βενζοδιαζεπίνες σε ασθενείς με
ιστορικό εξάρτησης από το φάρμακο ή από το οινόπνευμα λ.
παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Αμνησία:
Οι βενζοδιαζεπίνες είναι δυνατόν να προκαλέσουν προχωρητική
αμνησία, ακόμη κι αν χρησιμοποιούνται στο φυσιολογικό εύρος
δόσεων, αλλά ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις.
Ψυχιατρικές και «παράδοξες» αντιδράσεις:
Όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες είναι γνωστό ότι
παρουσιάζονται αντιδράσεις τέτοιες όπως ανησυχία, ταραχή,
ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, παραισθησίες, μανία, εφιάλτες,
ψευδαισθήσεις, ψυχωσικές διαταραχές, ανάρμοστη συμπεριφορά
και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριφοράς.
Εφόσον παρουσιαστεί κάποια από αυτές, θα πρέπει να διακοπεί η
χορήγηση του φαρμάκου. Υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να
εμφανισθούν οι αντιδράσεις αυτές σε παιδιά και υπερήλικες.
Κύηση:
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της κλοβαζάμης
σε εγκύους. Ως μέτρο προφύλαξης είναι προτιμότερο να
αποφεύγεται η χρήση της κλοβαζάμης κατά τη διάρκεια της
κύησης. Η κλοβαζάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια
της κύησης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του
ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.8
«Ανεπιθύμητες ενέργειες»).
Προφυλάξεις:
Η διάρκεια της αγωγής θα πρέπει να είναι η ελάχιστη δυνατή.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου του
συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση
(ΤΕΝ) έχουν αναφερθεί με τη χρήση της κλοβαζάμης σε παιδιά και
ενήλικες μετεγκριτικά. Η πλειοψηφία των αναφερόμενων
περιπτώσεων περιλάμβανε τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων
μεταξύ των οποίων και αντιεπιληπτικά τα οποία σχετίζονται με
σοβαρές δερματικές αντιδράσεις.
6
Τα SJS/TEN μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρο έκβαση. Οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση
σημείων ή συμπτωμάτων των SJS/TEN ειδικά κατά τη διάρκεια των
8 πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Η κλοβαζάμη θα πρέπει να
διακόπτεται αμέσως όταν υπάρχει υπόνοια για SJS/TEN. Εάν τα
σημεία ή τα συμπτώματα υποδηλώνουν SJS/TEN, η χρήση αυτού του
φαρμάκου θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να ληφθούν
υπόψη εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.8 «Ανεπιθύμητες
ενέργειες».
Αναπνευστική καταστολή
Η κλοβαζάμη μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή,
ιδιαίτερα κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Συνεπώς, σε
ασθενείς με χρόνια ή οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να
είναι αναγκαία η μείωση της δόσης, ενώ πρέπει να
παρακολουθείται η αναπνευστική λειτουργία.
Η κλοβαζάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή
αναπνευστική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3 «Αντενδείξεις»).
Μυϊκή αδυναμία
Η κλοβαζάμη μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυναμία. Γι’ αυτό, σε
ασθενείς με προϋπάρχουσα μυϊκή αδυναμία ή αταξία του νωτιαίου
ή της παρεγκεφαλίδας απαιτείται ειδική παρακολούθηση και
μπορεί να είναι αναγκαία η μείωση της δόσης.
Η κλοβαζάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μυασθένεια gravis (βλ.
παράγραφο 4.3 «Αντενδείξεις»).
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία,
μπορεί να παρουσιαστεί αυξημένη απόκριση στην κλοβαζάμη και
ευαισθησία σε ανεπιθύμητες ενέργειες, οπότε ενδέχεται να είναι
αναγκαία η μείωση της δόσης. Σε μακροχρόνια θεραπεία, πρέπει
να παρακολουθείται η νεφρική και η ηπατική λειτουργία σε τακτά
χρονικά διαστήματα.
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Στους ηλικιωμένους, υπάρχει ενισχυμένος κίνδυνος πτώσης που
μπορεί να καταλήξει σε σοβαρό τραυματισμό λόγω αυξημένης
ευαισθησίας σε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπνηλία, ζάλη,
μυϊκή αδυναμία. Συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους
4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης», καθώς και 4.8
«Ανεπιθύμητες ενέργειες»).
Ανοχή στην επιληψία
Στη θεραπεία της επιληψίας με βενζοδιαζεπίνες
περιλαμβανομένου του Frisium πρέπει να δοθεί προσοχή στην
πιθανότητα μείωσης της αντιεπιληπτικής αποτελεσματικότητας
(ανάπτυξη ανοχής) κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Πτωχοί μεταβολιστές
CYP
2
C
19
Σε ασθενείς που είναι πτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19, τα
επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη
7
αναμένεται ότι θα είναι αυξημένα σε σύγκριση με τους
εκτεταμένους μεταβολιστές του CYP2C19. Μπορεί να είναι
αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας της κλοβαζάμης (π.χ.
χαμηλή δόση έναρξης με προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης) (βλ.
παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Οινόπνευμα
Η ταυτόχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος μπορεί να αυξήσει τη
βιοδιαθεσιμότητα της κλοβαζάμης κατά 50% (βλ. παράγραφο 5.2
«Φαρμακοκινητικές ιδιότητες») και γι’ αυτό να προκληθεί αύξηση
της δράσης της (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και
προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Φάρμακα κατασταλτικά του ΚΝΣ
Ιδιαίτερα όταν η κλοβαζάμη χορηγείται σε υψηλότερες δόσεις
αναμένεται αμοιβαία ενίσχυση της δράσης αν λαμβάνεται
συγχρόνως με άλλα κατασταλτικά φάρμακα του ΚΝΣ (όπως
αντιψυχωσικά, αγχολυτικά, συγκεκριμένα αντικαταθλιπτικά,
αντιεπιληπτικά, ηρεμιστικά αντιϊσταμινικά, αναισθητικά,
υπνωτικά ή ναρκωτικά αναλγητικά ή άλλα ηρεμιστικά).
Απαιτείται επίσης ιδιαίτερη προσοχή όταν η κλοβαζάμη
χορηγείται σε περιπτώσεις δηλητηρίασης με αυτές τις ουσίες ή με
λίθιο.
Αντιεπιληπτικά
Σε περιπτώσεις συγχορήγησης της κλοβαζάμης με αντιεπιληπτικά,
η δόση πρέπει να προσαρμόζεται κάτω από τακτική ιατρική
παρακολούθηση (ΗΕΓ έλεγχος) λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης με
το χορηγούμενο αντιεπιληπτικό.
Κατά τη συγχορήγηση του Frisium με βαλπροϊκό οξύ μπορεί να
δημιουργηθεί ελαφρά έως μέτρια αύξηση της συγκέντρωσης του
βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα.
Τα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν εφόσον
οι ασθενείς λαμβάνουν συγχρόνως κλοβαζάμη.
Όπου είναι δυνατό, συνιστάται να παρακολουθούνται ταυτόχρονα
τόσο τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος όσο και τα επίπεδα
φαινυτοΐνης στο αίμα.
Η καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη ενδέχεται να προκαλέσουν
αύξηση στη μεταβολική μετατροπή της κλοβαζάμης στον ενεργό
μεταβολίτη Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη.
Η στιριπεντόλη αυξάνει τα επίπεδα της κλοβαζάμης και του
δραστικού της μεταβολίτη Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη στο πλάσμα
μέσω αναστολής των ισοενζύμων CYP3A και CYP2C19. Συνιστάται
παρακολούθηση των επιπέδων στο αίμα πριν από την έναρξη της
στιριπεντόλης και στη συνέχεια όταν επιτευχθεί σε σταθερή
8
κατάσταση η νέα συγκέντρωση, ήτοι περίπου μετά από 2
εβδομάδες.
Συνιστάται κλινική παρακολούθηση και μπορεί να είναι
απαραίτητη προσαρμογή της δόσης.
Ναρκωτικά αναλγητικά
Στην περίπτωση συγχορήγησης της κλοβαζάμης με ναρκωτικά
αναλγητικά μπορεί να παρουσιασθεί ενίσχυση της ευφορίας που
ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση της ψυχικής εξάρτησης.
Μυοχαλαρωτικά
Η δράση των μυοχαλαρωτικών και του υποξειδίου του αζώτου
ενισχύονται.
Αναστολείς του
CYP
2
C
19
Οι ισχυροί και οι μέτριοι αναστολείς του CYP2C19 μπορεί να
οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη της
κλοβαζάμης, το Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη (N-CLB). Πιθανόν να είναι
αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας όταν συγχορηγείται με
ισχυρούς αναστολείς (π.χ. φλουκοναζόλη, τικλοπιδίνη) ή με
μέτριους αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη) (βλ.
παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Υποστρώματα του
CYP
2
D
6
H κλοβαζάμη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6 (βλ.
παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»). Μπορεί να είναι
αναγκαία η ρύθμιση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται
από το CYP2D6 (π.χ. δεξτρομεθορφάνη, πιμοζίδη, παροξετίνη,
νεμπιβολόλη).
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Από μελέτες σε ζώα δεν προκύπτουν άμεσες ή έμεσες επιβλαβείς
δράσεις αναφορικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα. Σε μελέτες
ζώων δεν παρατηρήθηκαν συγγενείς ανωμαλίες σε ποντίκια,
αρουραίους και κουνέλια.
Στη βάση μετεγκριτικών δεδομένων ασφάλειας υπάρχουν
περιορισμένα δεδομένα για περιπτώσεις εγκυμοσύνης που
εκτέθηκαν σε κλοβαζάμη. Σε μερικές από αυτές τις περιπτώσεις
αναφέρθηκαν εμβρυικές ή νεογνικές διαταραχές αλλά η μητρική
επιληψία και η συγχορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων
αποτελούσαν παράγοντες σύγχυσης.
Η κλοβαζάμη διαπερνά τον πλακούντα αλλά δεν έχει αναφερθεί
κάποια επίδραση στην οργανογένεση.
Η χορήγηση της κλοβαζάμης πριν ή κατά τη διάρκεια του τοκετού
μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση αναπνευστικής καταστολής
(περιλαμβανομένης της αναπνευστικής δυσχέρειας και της
άπνοιας) που πιθανόν να σχετίζεται με άλλες διαταραχές, όπως
σημεία καταστολής, υποθερμία, υποτονία και δυσκολία
9
πρόσληψης τροφής του νεογνού (σημεία και συμπτώματα του
επονομαζόμενου «συνδρόμου υποτονικού βρέφους»). Επιπλέον,
βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες ελάμβαναν
βενζοδιαζεπίνες για μεγαλύτερες περιόδους κατά τα τελευταία
στάδια της κύησης δυνατόν να εμφανίσουν φυσική εξάρτηση και
μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο να αναπτύξουν στερητικά
συμπτώματα κατά τη μετεμβρυϊκή περίοδο. Συνιστάται κατάλληλη
παρακολούθηση του εμβρύου μετά τη γέννηση.
Σαν μέτρο προφύλαξης προτιμάται να αποφεύγεται η χρήση της
κλοβαζάμης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η κλοβαζάμη θα
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου
κινδύνου για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές
προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Γαλουχία
Αφού οι βενζοδιαζεπίνες και συνεπώς και η κλοβαζάμη
απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.2
«Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»), δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε
θηλάζουσες μητέρες. Ως εκ τούτου το Frisium δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται από θηλάζουσες μητέρες. Σε περίπτωση που το
φάρμακο αυτό συνταγογραφείται σε γυναίκες που είναι σε ηλικία
αναπαραγωγής, θα πρέπει να ενημερώνονται, ώστε να
επικοινωνούν με τον γιατρό τους για τη διακοπή της αγωγής, αν
προτίθενται να μείνουν έγκυες.
Σε προχωρημένο στάδιο εγκυμοσύνης θα πρέπει να
χρησιμοποιείται μόνο όταν το επιβάλλουν οι συνθήκες.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. καταστολή, αμνησία,
ελαττωμένη συγκέντρωση και μειωμένη μυική αδυναμία) μπορεί
να επηρεάσουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του
ασθενούς και συνεπώς ενδέχεται να συνιστούν κίνδυνο σε
καταστάσεις όπου οι συγκεκριμένες ικανότητες είναι ιδιαίτερης
σημασίας (π.χ. οδήγηση ή χειρισμός μηχανών). Αν η διάρκεια του
ύπνου είναι ανεπαρκής, η πιθανότητα μειωμένης εγρήγορσης
δυνατόν να αυξηθεί (βλ. επίσης «Αλληλεπιδράσεις με άλλα
φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Η κλοβαζάμη μπορεί να προκαλέσει καταστολή, οδηγώντας σε
κόπωση και υπνηλία, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής και
όταν χρησιμοποιούνται υψηλότερες δόσεις. Μπορεί να
παρουσιαστεί επιμήκυνση του χρόνου αντίδρασης, νωθρότητα,
αίσθημα αιμωδίας, σύγχυση, κεφαλαλγία, ζάλη, μυϊκή αδυναμία,
αταξία ή ελαφρύς τρόμος των δακτύλων.
Ενίοτε αναφέρθηκε επιβραδυνόμενη ή μη καθαρή ομιλία
(διαταραχές άρθρωσης), αστάθεια στο βάδισμα και άλλες
10
λειτουργίες της κίνησηςήαπώλεια της γενετήσιας ορμής. Αυτές οι
αντιδράσεις εμφανίζονται κυρίως κατά τη χορήγηση υψηλών
δόσεων ή σε παρατεταμένη θεραπεία και είναι αναστρέψιμες.
Σπανιότατα αναφέρθηκαν διαταραχές της συνείδησης, κάποιες
φορές σε συνδυασμό με αναπνευστικές διαταραχές μετά από
μακρόχρονη χρήση βενζοδιαζεπινών, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα
άτομα. Μερικές φορές, αυτά τα φαινόμενα παραμένουν για
σημαντικό χρονικό διάστημα.
Κατά τη χορήγηση ακόμα και των συνήθων θεραπευτικών δόσεων
μπορεί να παρουσιασθεί προχωρητική αμνησία. Ο κίνδυνος αυτός
αυξάνει με μεγαλύτερες δοσολογίες. Τα φαινόμενα της αμνησίας
μπορεί να συνοδεύονται με ανάρμοστη συμπεριφορά.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και παιδιά μπορεί να παρουσιαστούν
παράδοξες αντιδράσεις, όπως ανησυχία, δυσκολία στο να
αποκοιμηθεί ο ασθενής ή διαταραγμένη συνέχιση του ύπνου,
οξείες καταστάσεις διέγερσης, άγχος, επιθετικότητα,
παραληρητική ιδέα, εκρήξεις θυμού, εφιάλτες, ψευδαισθήσεις,
ψυχωσικές αντιδράσεις, τάσεις αυτοκτονίας ή συχνοί μυϊκοί
σπασμοί. Όταν εμφανισθούν τέτοιου είδους αντιδράσεις, πρέπει
να διακόπτεται η αγωγή με Frisium.
Κατά τη χρήση βενζοδιαζεπινών είναι δυνατόν να εκδηλωθεί
προϋπάρχουσα κατάθλιψη.
Ανοχή και εξάρτηση
Ανοχή και εξάρτηση (ψυχική/σωματική) μπορεί να εκδηλωθούν,
ιδιαίτερα κατά την παρατεταμένη χρήση λ. παράγραφο 4.4
«Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε φαινόμενα
στέρησης ή υποτροπής (βλ. παράγραφο 4.4. Ειδικές
προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Έχουν
αναφερθεί περιστατικά κατάχρησης βενζοδιαζεπινών.
Όταν χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία
της επιληψίας, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να προκαλέσει
ανησυχία και μυική αδυναμία.
Όπως και με τις υπόλοιπες βενζοδιαζεπίνες, το θεραπευτικό
όφελος θα πρέπει να υπερτερεί έναντι του κινδύνου εθισμού και
εξάρτησης κατά την παρατεταμένη χρήση.
Οφθαλμικές διαταραχές
Διαταραχές της όρασης (διπλωπία, νυσταγμός). Αυτές οι
αντιδράσεις εμφανίζονται κυρίως κατά τη χορήγηση υψηλών
δόσεων ή σε παρατεταμένη θεραπεία και είναι αναστρέψιμες.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Η κλοβαζάμη μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή,
ειδικά εάν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Επομένως, ιδιαίτερα σε
ασθενείς με προϋπάρχουσα έκπτωση της αναπνευστικής
11
λειτουργίας (π.χ. σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα) ή εγκεφαλική
βλάβη, μπορεί να παρουσιαστεί αναπνευστική ανεπάρκεια ή και
να επιδεινωθεί.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, μείωση της όρεξης, ναυτία.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Αντιδράσεις του δέρματος, όπως εξάνθημα ή κνίδωση μπορεί να
εκδηλωθούν σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις. Επίσης, σύνδρομο
Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυσησυπεριλαμβανομένων
ορισμένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Αύξηση σωματικού βάρους. Αυτή η αντίδραση εμφανίζεται κυρίως
με υψηλές δόσεις ή με παρατεταμένη θεραπεία και είναι
αναστρέψιμη.
Γενικές διαταραχές
Πτώση λ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και
προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από
τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος
είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του:
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα
Όπως ισχύει και με τις άλλες βενζοδιαζεπίνες η υπερδοσολογία
δεν αποτελεί κίνδυνο για τη ζωή, εκτός και αν συνδυασθεί με
άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, περιλαμβανόμενου και του
οινοπνεύματος.
Η υπερδοσολογία και η δηλητηρίαση με βενζοδιαζεπίνες συνήθως
εκδηλώνεται με ποικίλου βαθμού καταστολή του ΚΝΣ που
κυμαίνεται από υπνηλία μέχρι κώμα. Σε ήπιες περιπτώσεις τα
συμπτώματα περιλαμβάνουν υπνηλία, πνευματική σύγχυση και
λήθαργο. Σε πιο σοβαρές καταστάσεις τα συμπτώματα
περιλαμβάνουν αταξία, υποτονία, υπόταση, καταστολή της
αναπνοής, σπάνια κώμα και πολύ σπάνια θάνατο.
12
Ο κίνδυνος θανατηφόρου έκβασης αυξάνεται σε περιπτώσεις
συνδυασμένης δηλητηρίασης με άλλα κατασταλτικά του
κεντρικού νευρικού συστήματος, περιλαμβανομένου και του
οινοπνεύματος.
Αντιμετώπιση
Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με κάποιο
φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα να
έχουν ληφθεί πολλαπλά φάρμακα.
Για να αντιμετωπισθεί η υπερδοσολογία με από του στόματος
λαμβανόμενες βενζοδιαζεπίνες, πρέπει να προκληθεί έμετος
(εντός μιας ώρας) εφόσον ο ασθενής έχει τις αισθήσεις του ή
πλύση στομάχου αφού έχουν προστατευθεί οι αναπνευστικές οδοί,
αν ο ασθενής δεν έχει τις αισθήσεις του. Αν δεν αναμένεται
ωφέλεια από την κένωση του στομάχου χορηγείται
ενεργοποιημένος άνθρακας για να ελαττωθεί η απορρόφηση. Θα
πρέπει να υπάρχει ιδιαίτερη προσοχή για τις αναπνευστικές και
καρδιαγγειακές λειτουργίες σε εντατική μονάδα.
Η υπόταση μπορεί να αντιμετωπισθεί με συμπλήρωση
υποκατάστατων πλάσματος και αν είναι αναγκαίο με
συμπαθητικομιμητικά.
Δευτεροπαθής αποβολή του δηλητηρίου (με ισχυρή διούρηση ή
αιμοδιύλιση) είναι αναποτελεσματική.
Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία προκειμένου να εκτιμηθεί η δράση
συμπληρωματικής χορήγησης φυσοστιγμίνης (ένας χολινεργικός
παράγοντας) ή του ανταγωνιστή της βενζοδιαζεπίνης,
φλουμαζενίλη.
Κέντρο Δηλητηριάσεων - Αθήνα, τηλ.: 210 77 93 777
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κωδικός ATC: N05BA09
Είναι μια μακράς διάρκειας δράσης βενζοδιαζεπίνη.
Αγχολυτική δράση
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα διαφόρων ειδών η
κλοβαζάμη εμφανίζει μια σαφώς έκδηλη ηρεμιστική, αγχολυτική
και κατευναστική δράση. Σε θεραπευτικά σχετικές δόσεις
εμφανίζεται η ηρεμιστική δράση χωρίς να επηρεάζεται η
κινητικότητα.
Δράση στον κινητικό συντονισμό
Όπως όλες οι βενζοδιαζεπίνες έτσι και η κλοβαζάμη επηρεάζει το
μυϊκό συντονισμό. Εντούτοις διαφοροποιείται από τις άλλες
13
βενζοδιαζεπίνες, π.χ. διαζεπάμη και χλωροδιαζεποξείδη λόγω της
ουσιώδους μικρότερης επίδρασης.
Αντισπασμωδική δράση
Σε διαφορετικά είδη ζώων η κλοβαζάμη εμφανίζει έκδηλη
αντισπασμωδική δράση, η οποία υπερβαίνει αυτή της
χλωροδιαζεποξείδης.
Αναλγητική και δυναμική δράση νάρκωσης
Η κλοβαζάμη μετά από χορήγηση διαφορετικών βαρβιτουρικών σε
ποντικούς οδηγεί σε επιμήκυνση της διάρκειας της νάρκωσης.
Ακόμη και η νάρκωση με οινόπνευμα ενισχύεται από την
κλοβαζάμη.
Σε τρεις διαφορετικές δοκιμασίες άλγους η κλοβαζάμη εμφανίζει
και αναλγητική δράση.
Δράση στο καρδιαγγειακό
Η δράση της κλοβαζάμης στο καρδιαγγειακό σύστημα ερευνήθηκε
σε διαφορετικά είδη ζώων. Η κλοβαζάμη όταν χορηγήθηκε στην
αντίστοιχη δόση εμφάνισε μόνον μετά από 80-200 φορές από τη
χορήγηση μικρή επίδραση και κυρίως υπό τη μορφή ελαφράς
μείωσης της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθμού και της
συχνότητας αναπνοής.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η κλοβαζάμη πρακτικά είναι αδιάλυτη στο νερό (1:12.500) και ο
φαινόμενος συντελεστής κατανομής ανέρχεται στο 9 (n-
octanol/φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα pH 7,4).
Απορρόφηση
Η κλοβαζάμη μετά την από του στόματος χορήγηση απορροφάται
ταχέως και εκτεταμένα. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της
κλοβαζάμης υπό μορφή κάψουλας, δισκίου ή διαλύματος (σε
προπυλενογλυκόλη) αποδείχθηκε ότι δεν διέφερε σημαντικά.
Ο Τ
max
επιτυγχάνεται σε 0,5−4 ώρες.
Η χορήγηση των δισκίων κλοβαζάμης με τροφή ή όταν
συνθλίβονται σε πουρέ μήλου επιβραδύνουν το ρυθμό
απορρόφησης κατά 1 ώρα περίπου, αλλά δεν επηρεάζεται η
συνολική απορρόφηση. Η κλοβαζάμη μπορεί να χορηγηθεί
ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Η παράλληλη λήψη οινοπνεύματος μπορεί να αυξήσει τη
βιοδιαθεσιμότητα της κλοβαζάμης κατά 50%.
Κατανομή
Μετά από εφάπαξ λήψη 20 mg κλοβαζάμης, παρατηρήθηκε έντονη
διατομική μεταβλητότητα στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο
14
πλάσμα πουι κυμαίνονταν μεταξύ 222 και 709 ng/ml μετά από 0,25-
4 ώρες. Η κλοβαζάμη είναι λιπόφιλη και κατανέμεται ταχέως σε
όλο τον οργανισμό. Με βάση μια ανάλυση πληθυσμιακής
φαρμακοκινητικής , ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή
κατάσταση ήταν 102 λίτρα περίπου και ήταν ανεξάρτητος της
συγκέντρωσης για όλο το θεραπευτικό εύρος.. Η δέσμευση της
κλοβαζάμης με τις πρωτεΐνες ανέρχεται σε 85-90% περίπου.
Η κλοβαζάμη συσσωρεύεται περίπου κατά 2-3 φορές στη σταθερή
κατάσταση, ενώ ο δραστικός μεταβολίτης Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη
(Ν-CLB) εμφανίζει περίπου 20πλάσια συσσώρευση μετά από
χορήγηση κλοβαζάμης, δύο φορές ημερησίως. Οι συγκεντρώσεις
σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται περίπου εντός 2
εβδομάδων.
Μεταβολισμός
Η κλοβαζάμη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένα στο ήπαρ. Ο
μεταβολισμός της κλοβαζάμης εμφανίζεται κυρίως μέσω ηπατικής
απομεθυλίωσης σε Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη (Ν-CLB), μέσω του
CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C19. O Ν-CLB είναι
δραστικός μεταβολίτης και πρόκειται για τον κύριο
κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο
πλάσμα.
Ο Ν-CLB υφίσταται περαιτέρω βιομετατροπή στο ήπαρ
προκειμένου να διαμορφωθεί ο μεταβολίτης 4-υδροξυ-Ν-δισμεθυλ-
κλοβαζάμη, κυρίως μέσω του CYP2C19.
Οι πτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19 επιδεικνύουν υψηλότερη
συγκέντρωση του Ν-CLB στο πλάσμα κατά 5 φορές σε σύγκριση με
τους εκτεταμένους μεταβολιστές.
Η κλοβαζάμη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η
συγχορήγηση με δεξτρομεθορφάνη προκάλεσε αύξηση της AUC
κατά 90% και κατα΄59% της C
max
της δεξτρομεθορφάνης.
Ταυτόχρονη χορήγηση 400mg κετοκοναζόλης (αναστολέας του
CYP3A4) αύξησε την AUC κατά 54%, χωρίς κάποια επίδραση στην
Cmax. Οι αλλαγές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές.
Αποβολή
Με βάση μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, ο χρόνος
ημίσειας ζωής αποβολής της κλοβαζάμης και του Ν-CLB στο
πλάσμα υπολογίζεται ότι είναι περίπου 36 ώρες και 79 ώρες,
αντίστοιχα.
Η κλοβαζάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού,
με επακόλουθη απέκκριση από τους νεφρούς. Σε μια μελέτη
ισοζυγίου της μάζας, 80% περίπου της χορηγούμενης δόσης
ανακτήθηκε στα ούρα και ποσοστό 11% περίπου στα κόπρανα.
Λιγότερο από 1% της αναλλοίωτης κλοβαζάμης και λιγότερο από
10% του αμετάβλητου Ν-CLB απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.
15
Ειδικοί πληθυσμοί
Η κλοβαζάμη διαπερνά τον πλακούντα και ανιχνεύεται στο
μητρικό γάλα. Δραστικές συγκεντρώσεις κλοβαζάμης μπορεί να
επιτευχθούν στο αίμα του εμβρύου και στο μητρικό γάλα.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους, υπάρχει μια τάση μείωσης της κάθαρσης
μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας
ζωής είναι παρατεταμένος ενώ αυξάνεται ο όγκος κατανομής.
Αυτό πιθανόν να οδηγήσει σε πιο εκτεταμένη συσσώρευση του
φαρμάκου όταν χορηγείται στη βάση πολλαπλών δόσεων έναντι
των νεότερων ατόμων. Η επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση και
το προφίλ συσσώρευσης της κλοβαζάμης φαίνεται ότι ισχύουν
επίσης και για το δραστικό μεταβολίτη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του ήπατος, ο όγκος κατανομής της
κλοβαζάμης αυξάνει και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι
παρατεταμένος.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της
κλοβαζάμης στο πλάσμα είναι μειωμένες, ενδεχομένως λόγω της
διαταραγμένης απορρόφησης του φαρμάκου. Ο τελικός χρόνος
ημίσειας ζωής είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητος της νεφρικής
λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα
Σε μελέτες τοξικότητας που διεξήχθησαν σε ποντικούς,
αρουραίους, κούνελους και ινδόχοιρους ως συμπτώματα της
οξείας τοξικότητας από την κλoβαζάμη εμφανίσθηκαν καταστολή,
αταξία, απώλεια αντανακλαστικών και υποθερμία.
Χρόνια τοξικότητα
Σε αρουραίους διεξήχθησαν δοκιμές χρονικής διάρκειας έως 18
μήνες. Έλαβαν ημερήσιες δόσεις έως 1.000 mg/kg σωματικού
βάρους. Στο δοσολογικό εύρος των 12-1.000 mg/kg σωματικού
βάρους υπήρχε δοσοεξαρτώμενη μείωση της αυθόρμητης
δραστηριότητας και στην ομάδα με την υψηλότερη δόση
παρατηρήθηκε ελάττωση στην αύξηση του σωματικού βάρους,
αναπνευστική καταστολή και υποθερμία.
Σε σκύλους εκπονήθηκαν δοκιμές για χρονικό διάστημα έως 12
μηνών. Αρχικά, στο δοσολογικό εύρος των 2,5-80 mg/kg σωματικού
βάρους ημερησίως παρουσιάσθηκε σε εξάρτηση με τη δόση
καταστολή, υπνηλία, αταξία και ελαφρύς τρόμος. Στη συνέχεια,
τα συμπτώματα αυτά εξαφανίσθηκαν σχεδόν εξ ολοκλήρου.
16
Σε πιθήκους παρατηρήθηκαν παρόμοια δοσοεξαρτώμενα
αποτελέσματα σε δοκιμές χρονικής διάρκειας έως 12 μήνες, όταν
χορηγήθηκαν δόσεις 2,5-20 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως.
Καρκινογένεση
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης, ανευρέθη σημαντική αύξηση του
αδενώματος των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς αδένα
στους αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκε η μεγαλύτερη δόση
(100 mg/kg σωματικού βάρους).
Η κλοβαζάμη, όπως ισχύει και για τις άλλες βενζοδιαζεπίνες,
προκαλεί ενεργοποίηση του θυρεοειδούς αδένα σε αρουραίους. Οι
αλλοιώσεις αυτές δεν παρατηρήθηκαν σε έρευνες που
διεξήχθησαν σε άλλα είδη ζώων.
Μετάλλαξη - Γονοτοξικότητα
Η κλοβαζάμη δεν εμφανίζει ούτε γονοτοξικότητα ούτε
μεταλλαξιογόνο δράση.
Τερατογένεση
Δοκιμές που διεξήχθησαν σε ποντικούς, αρουραίους και κουνέλια
ευαίσθητα στη θαλιδομίδη χορηγώντας ημερήσιες δόσεις μέχρι
100 mg/kg σωματικού βάρους δεν εμφάνισαν κάποια ένδειξη
τερατογόνου δράσης.
Διαταραχή της γονιμότητας
Σε δοκιμές ως προς τη γονιμότητα που διεξήχθησαν σε ποντικούς
με ημερήσιες δόσεις 200 mg/kg σωματικού βάρους και σε
αρουραίους με ημερήσιες δόσεις 85 mg/kg σωματικού βάρους δεν
παρατηρήθηκε κάποια διαταραχή ως προς τη γονιμότητα και
καμιά επίδραση στην κύηση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη
Άμυλο αραβοσίτου
Τάλκης
Διοξείδιο του πυριτίου (υψηλής διασποράς)
Μαγνήσιο στεατικό
(φυτικής προέλευσης)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
5 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
17
Το Frisium διατηρείται σε θερμοκρασία 25
o
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Frisium φέρεται σε κυψέλες.
Frisium
10
mg
Κάθε κουτί περιέχει 20, 30 ή 60 δισκία των 10 mg.
Frisium
20
mg
Κάθε κουτί περιέχει 20, 30 ή 60 δισκία των 20 mg.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμιά ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-aventis
Λεωφ. Συγγρού 348
Κτήριο Α΄
176 74 Καλλιθέα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Frisium
10
mg
:
45231/16.09.2009
Frisium
20
mg
:
45233/16.09.2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
AΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
Frisium
10
mg
10.04.1979
Frisium
20
mg
21.12.1979
Ημερομηνία ανανέωσης άδειας:
Frisium
10
mg
Frisium
20
mg
16.09.2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18
19