
Βιομετατροπή
Η γεμφιβροζίλη υφίσταται οξείδωση μιας μεθυλικής ομάδας του δακτυλίου της για να
σχηματίσει διαδοχικά έναν υδρόξυμεθυλο- και καρβόξυλο- μεταβολίτη (ο κύριος
μεταβολίτης). Αυτός, έχει χαμηλή δραστικότητα συγκρινόμενος με τη μητρική ουσία, τη
γεμφιβροζίλη, και χρόνο ημίσειας ζωής απομάκρυνσης περίπου 20 ωρών.
Τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γεμφιβροζίλης δεν είναι γνωστά. Το
προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης είναι σύνθετο (βλέπε λήμματα 4.3, 4.4
και 4.5). In vitro και in vivo έρευνες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη αναστέλλει τα CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 και UGTA3
Απομάκρυνση
Η γεμφιβροζίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Περίπου το 70% της
χορηγούμενης δόσης σε ανθρώπους εκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως συνδυασμός της
γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της. Λιγότερο από 6% της δόσης εκκρίνεται
αναλλοίωτη στα ούρα. Το 6% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η ολική κάθαρση της
γεμφιβροζίλης έχει εύρος από 100 ως 1600ml/min, και ο χρόνος ημίσειας ζωής
απομάκρυνσης έχει εύρος από 1,3 ως 1,5 ώρες.
Ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.
Ειδικές ομάδες ασθενών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και
σοβαρή, χωρίς αιμοδιύληση νεφρική δυσλειτουργία. Τα περιορισμένα δεδομένα
υποστηρίζουν τη χρήση δόσεων ως 1200mg ημερησίως σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία που δεν λαμβάνουν κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Σε μια διετή μελέτη της γεμφιβροζίλης, εμφανίστηκε υποκαψικός αμφοτερόπλευρος
καταρράκτης στο 10% και ετερόπλευρος καταρράκτης στο 6,3% των αρσενικών επιμύων
που ελάμβαναν δόση 10πλάσια της ανθρώπινης.
Σε μια μελέτη καρκινογόνου δράσης σε μύες με δοσολογίες που αντιστοιχούσαν στο 0,1
και 0,7 της κλινικής έκθεσης (με βάση την AUC), δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές από
την ομάδα ελέγχου στην συχνότητα εμφάνισης των όγκων. Σε μια μελέτη καρκινογόνου
δράσης σε επίμυες με δοσολογίες που αντιστοιχούσαν στο 0,2 και 1,3 της κλινικής
έκθεσης (με βάση την AUC), η συχνότητα εμφάνισης των καλοηθών ηπατικών οζιδίων
και των ηπατικών καρκινωμάτων ήταν σημαντικά αυξημένη στα αρσενικά που
ελάμβαναν υψηλή δοσολογία, και η συχνότητα εμφάνισης των ηπατικών καρκινωμάτων
ήταν επίσης αυξημένη στα αρσενικά που ελάμβαναν χαμηλή δοσολογία, αλλά αυτή η
αύξηση δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
Ηπατικοί όγκοι, οφειλόμενοι σε γεμφιβροζίλη και άλλες φιβράτες, στα μικρά τρωκτικά
θεωρείται ότι σχετίζονται με τον εκτεταμένο παλλαπλασιασμό των υπεροξειδιοσωμάτων
σε αυτά τα είδη και, συνεπώς, είναι περιορισμένης κλινικής σημσίας.
Στους αρσενικούς επίμυες, η γεμφιβροζίλη προκάλεσε καλοήθεις όγκους των κυττάρων
του Leydig. Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων είναι ελάχιστη.
8