ΔΑΠ-Ε.4305-6
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
ΔΑΠ-Ε.4305-6
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
L-Asparaginase 10000 medac
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Μία φιάλη του L-Asparaginase 10000 medac με 43,2 – 49,0 mg κόνι για την παρασκευή ενός
ενέσιμου διαλύματος, περιέχει:
167 μkat L-ασπαραγινάση (E. C. 3.5.1.1) ανάλογο 10000 μονάδων.
(1 μονάδα Lσπαραγινάσης απελευθερώνει 1μmol αμμωνία από L-ασπαραγίνη ι σε 1 λεπτό
και σε θερμοκρασία 37 °C ).
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο λυόφιλο
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το L-Asparaginase 10000 medac χρησιμοποιείται ως συστατικό μίας αντινεοπλαστικής
συνδυαστικής θεραπείας της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας ΛΛ) σε παιδιά και
ενήλικους καθώς και στις περιπτώσεις των Non-Hodgkin λεμφωμάτων στην παιδική ηλικία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Για να μειωθεί η επικινδυνότητα της παρουσίας μίας ενδεχόμενης αντίδρασης
υπερευαισθησίας προκαλούμενης δια της μεσολάβησης του IgE, θα πρέπει πριν από την
έναρξη της θεραπείας και πριν από την επανέναρξη μίας θεραπείας να προελεγχθεί ο
ασθενής με το Prick-test (τοποθέτηση μίας σταγόνας του έτοιμου προς χρήση διαλύματος
με ένα εργαλείο που μοιάζει με καθετήρα στην καμπτική επιφάνεια του αντιβραχίου και
διάτρηση στην επιδερμίδα με μία αποστειρωμένη βελόνα μέσα από τη σταγόνα. Να
αποφευχθεί η αιμορραγία. Μετά την πάροδο τριών λεπτών να γίνει σφούγγισμα της
σταγόνας του παρασκευάσματος. Μετά την πάροδο άλλων 20 λεπτών να γίνει ο έλεγχος
της αντίδρασης: στην περίπτωση κοκκινίσματος και δημιουργίας πομφών να αποφευχθεί η
θεραπεία με ασπαραγινάση) ή με μία ενδοδερμική ένεση (αυξανόμενες συγκεντρώσεις σε
ανάλογη αραίωση).
Στη βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί τόσο αλλεργικές αντιδράσεις προκαλούμενες δια της
μεσολάβησης του IgE και οι οποίες έχουν καταγραφεί μέσω του δερματικού ελέγχου, όσο
και η ευαισθητοποίηση δια της μεσολάβησης του IgG και του IgM. Έτσι συνιστάται κατά
την ενδοφλέβια εφαρμογή η δόση μίας ενδοφλέβιας δόσης ελέγχου (1000 μονάδες
ενδοφλέβιας δόσης ως βραχείας έγχυσης μία ώρα πριν από την έναρξη της θεραπείας).
Η μέση ημερήσια ενδοφλέβια δόση στα παιδιά και στους ενήλικους, ανέρχεται στις 200
μονάδες ανά kg σωματικού βάρους ή 6000 μονάδες ανά m
2
κατά τη μονοθεραπεία, εκτός
εάν έχει συνταγογραφηθεί κάτι διαφορετικό. Ανάλογα με τα ατομικά δεδομένα, αυτή η
δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 1000 μονάδες ή και περισσότερο ανά kg σωματικού βάρους.
Υψηλότερες εφάπαξ δόσεις (1500 μονάδες/kg ή 45000 μονάδες/m
2
και παραπάνω)
χρησιμοποιούνται ιδίως στην περίπτωση της μη καθημερινής αλλά κυκλικής εφαρμογής
(π.χ. 2 φορές την εβδομάδα). Για αυτές τις δόσεις η ενδοφλέβια εφαρμογή καθίσταται
επιτακτική ανάγκη.
2
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Στα πλαίσια των πρωτοκόλλων της συνδυαστικής χημειοθεραπείας, το L-Asparaginase
10000 medac χρησιμοποιείται κυρίως μαζί με άλλα κυτταροστατικά όπου ισχύουν ειδικές
οδηγίες σε ότι αφορά το είδος της εφαρμογής, το ύψος της εφάπαξ δόσης και τη διάρκεια
της θεραπείας.
Η μέση δόση στην περίπτωση της ενδομυϊκής ένεσης ανέρχεται στις 100 έως 400 μονάδες
ανά kg σωματικού βάρους την ημέρα ή 3000 – 12000 μονάδες ανά m
2
σωματικής
επιφάνειας την ημέρα, όπου δε θα πρέπει να χορηγηθούν τοπικά περισσότερες από 5000
μονάδες σε 2 ml στη συγκεκριμένη περιοχή που γίνεται η ένεση. Στην περίπτωση που
απαιτούνται περισσότερες από 5000 μονάδες ανά εφάπαξ δόση, θα πρέπει να γίνει η
επιλογή περισσότερων περιοχών για να διενεργηθεί η ένεση.
Τρόπος χορήγησης:
Το L-Asparaginase 10000 medac πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από έμπειρους
ογκολόγους.
Για τη στάγδην ενδοφλέβια έγχυση διαρκείας, η υπολογισμένη ποσότητα της L-
ασπαραγινάσης διαλύεται σε 250 – 500 ml φυσιολογικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου
ή σε διάλυμα γλυκόζης 5%, και εγχύνεται για αρκετές ώρες.
Για τη διάλυση της σκόνης χρησιμοποιούνται 4,0 ml ενέσιμου νερού, το οποίο με μία
βελόνη ένεσης εισάγεται προσεκτικά στο εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου (να
μην εισαχθεί άμεσα πάνω ή μέσα στη σκόνη!). Η διάλυση του περιεχομένου λαμβάνει χώρα
με αργή περιστροφή (χωρίς έντονη ανακίνηση για την αποφυγή δημιουργίας αφρού!). Το
έτοιμο προς χρήση διάλυμα επιτρέπεται να παρουσιάζει μία πολύ ελαφριά θολερότητα.
Ανάλογα με το θεραπευτικό σχήμα, το έτοιμο προς χρήση διάλυμα μπορεί επίσης να
χρησιμοποιηθεί χωρίς περαιτέρω αραίωση για ενδομυϊκή ένεση.
Διάρκεια χορήγησης:
Η L-ασπαραγινάση θα πρέπει σε μονοθεραπεία ή σε συνδυαστική θεραπεία να
χρησιμοποιείται μέχρι την αποπεράτωση ενός ολοκληρωμένου θεραπευτικού κύκλου. Στην
περίπτωση που παρουσιαστούν παρενέργειες ή βλάβες σε όργανα, που αποτελούν μία
αντένδειξη σε ότι αφορά τη χρήση της L-ασπαραγινάσης, πρέπει να εξεταστεί το
ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας.
4.3 Αντενδείξεις
Ασθενείς που τη χρονική στιγμή της θεραπείας παρουσιάζουν μία παγκρεατίτιδα ή είχαν
παρουσιάσει νωρίτερα, δεν επιτρέπεται να τους χορηγηθεί L-ασπαραγινάση, διότι μετά την
εφαρμογή της ασπαραγινάσης έχουν παρατηρηθεί οξείες αιμορραγικές παγκρεατίτιδες.
Ασθενείς που έχουν αντιδράσει αλλεργικά στην E.-coli-ασπαραγινάση, δεν επιτρέπεται να
υποστούν θεραπευτική αγωγή με το L-Asparaginase 10000 medac (E.-coli-ασπαραγινάση).
Ασθενείς που βρίσκονται στην αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να προβούν στη λήψη
αντισυλληπτικών μέτρων ή να τηρήσουν εγκράτεια τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας,
όσο και για ένα χρονικό διάστημα τριών μηνών μετά το πέρας της χημειοθεραπείας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασπαραγινάση μπορούν να παρουσιαστούν οι
παρακάτω επικίνδυνες για τη ζωή καταστάσεις:
- αναφυλαξίες
- συνθήκες υπεργλυκαιμίας, οι οποίες μπορούν να αντιμετωπιστούν με ινσουλίνη καθώς
και
3
ΔΑΠ-Ε.4305-6
- αλλαγές στην πήξη, στην περίπτωση των οποίων ενδέχεται να απαιτείται μία
αναπλήρωση με φρέσκο πλάσμα για την μείωση της επικινδυνότητας μίας
αιμορραγίας.
Συνιστώμενες εξεταστικές έρευνες και μέτρα ασφαλείας
Εφόσον εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα η θεραπεία με το φάρμακο πρέπει
αμέσως να διακοπεί. Ανάλογα με το βαθμό της βαρύτητας της ασθένειας
ενδείκνυται ως αντίμετρο η χορήγηση αντιισταμινικών, κορτιζόνης και
ενδεχομένως ουσιών που σταθεροποιούν το κυκλοφορικό.
Στις περισσότερες περιπτώσεις η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μετά από αλλαγή
σε ένα άλλο παρασκεύασμα ασπαραγινάσης.
Στην περίπτωση που παρουσιαστούν διαταραχές στην πήξη, πρέπει να ληφθούν μέτρα, τα
οποία έχουν περιγραφεί στην παράγραφο παρενέργειες (διαταραχές στην πήξη).
Πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να μετρηθούν οι τιμές των ηλεκτρολυτών, της νεφρικής
κατακράτησης, των τρανσαμινασών, του σακχάρου του αίματος και των πρωτεϊνών.
Μετά τη χορήγηση της L-ασπαραγινάσης, συνιστάται αρχικά και μέχρι την επαναφορά των
τιμών στα κανονικά επίπεδα, η διενέργεια τακτικών ελέγχων του αίματος, των
ηλεκτρολυτών, των ουσιών που αποβάλλονται από τα ούρα, του σακχάρου του αίματος και
των ούρων, της πήξης (APTT, TPZ, αντιθρομβίνη, D-Διμερές), της αμυλάσης και της
λιπάσης αίματος, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χολερυθρίνης, της αμμωνίας, των
τριγλυκεριδίων, της χοληστερίνης καθώς και ενδεχομένως της VLDL και της LDL.
Η μέτρηση των επιπέδων της ασπαραγινάσης φαίνεται να είναι σκόπιμη, για να
αποκλειστεί η μείωση της δράσης ή μία υπερευαισθησία εξαιτίας μίας „Silent Inactivation“.
Ανάλογα με την κλινική πορεία, πρέπει διενεργηθούν επιπλέον έρευνες.
Μετά την αποπεράτωση της θεραπείας θα πρέπει να γίνονται έλεγχοι των παραμέτρων του
αίματος και σωματικές εξετάσεις κάθε 4 εβδομάδες στον πρώτο χρόνο, κάθε 3 μήνες το
δεύτερο και τρίτο χρόνο και μετέπειτα κάθε 6 μήνες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Βινκριστίνη
Η άμεσα προηγούμενη ή η ταυτόχρονη θεραπεία με βινκριστίνη μπορεί να ενισχύσει την
τοξικότητά της με αποτέλεσμα να αυξάνεται η επικινδυνότητα της παρουσίας
αναφυλακτικών αντιδράσεων.
Πρεδνιζόνη
Η ταυτόχρονη δόση πρεδνιζόνης και L-ασπαραγινάσης μπορεί να επιφέρει εντονότερες
αλλαγές στους παράγοντες πήξης (π.χ. πτώση των επιπέδων του ινωδογόνου και του
παράγοντα ATIII).
Μεθοτρεξάτη, κυταραβίνη
Η μεθοτρεξάτη και η κυταραβίνη μπορούν να επέμβουν με διάφορους τρόπους: Μία
προηγούμενη εφαρμογή αυτών των ουσιών, μπορεί να αυξήσει συνεργιστικά τη δράση της
ασπαραγινάσης. Μία επακόλουθη εφαρμογή αυτών των ουσιών μπορεί να αποδυναμώσει
ανταγωνιστικά τη δράση της ασπαραγινάσης.
Γενικά
Η L-ασπαραγινάση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα άλλων φαρμάκων επηρεάζοντας την
ηπατική λειτουργία.
Αντιπηκτικά
4
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Η χρήση του L-Asparaginase medac μπορεί να οδηγήσει σε κυμαινόμενους παράγοντες
πήξης. Αυτό μπορεί να ενισχύσει την τάση για αιμορραγία ή/και θρόμβωση.
Επομένως απαιτείται προσοχή όταν αντιπηκτικά όπως κουμαρίνη, ηπαρίνη, διπυριδαμόλη,
ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη χορηγούνται ταυτοχρόνως.
Εμβολιασμός
Εξαιτίας της γενικής κατάστασης και του συνυπολογισμού της ως επί το πλείστον
διενεργούμενης συνδυαστικής χημειοθεραπείας και της βασικής ασθένειας, ένας
ταυτόχρονος εμβολιασμός με εμβόλιο που περιέχει ζωντανούς οργανισμούς, μπορεί να
αυξήσει την επικινδυνότητα παρουσίας βαρειών λοιμώξεων. Έτσι λοιπόν ένας
εμβολιασμός με εμβόλιο που περιέχει ζωντανούς οργανισμούς θα πρέπει να διενεργείται το
νωρίτερο τρεις μήνες μετά την αποπεράτωση της συνολικής αντιλευχαιμικής θεραπείας.
4.6 Kύηση και γαλουχία
Να μη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού!
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το φάρμακο αυτό έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών ακόμη και όταν χρησιμοποιείται κανονικά όπως προβλέπεται. Αυτό ισχύει ακόμη
περισσότερο σε συνάρτηση με την κατανάλωση οινοπνεύματος.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εκτός από τις ανοσοποιητικές αντιδράσεις απέναντι στη
χορηγηθείσα ξένη πρωτεΐνη, μία θεραπεία με ασπαραγινάση μπορεί
να προκαλέσει επίσης διαταραχές στα συστήματα των οργάνων, τα
οποία παρουσιάζουν αυξημένη λειτουργία της πρωτεϊνοσύνθεσης
(κυρίως το ήπαρ και το πάγκρεας). Επειδή η L-ασπαραγινάση
εφαρμόζεται κυρίως στη συνδυαστική θεραπεία, καθίσταται
δύσκολος ένας διαχωρισμός των παρενεργειών άλλων φαρμάκων.
Συχνότητες:
Πολύ συχνές ( 1/10)
Συχνές ( 1/100 - < 1/10)
Όχι συχνές ( 1/1.000 - < 1/100)
Σπάνιες ( 1/10.000 - < 1/1.000)
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα)
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι παρενέργειες παρατίθενται κατά
φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Σύστημα οργάνων Συχνότητα και σύμπτωμα
Έρευνες
Συχνές
αύξηση στην αμυλάση αίματος
5
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Σύστημα οργάνων Συχνότητα και σύμπτωμα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Συχνές
Ήπια έως μέτρια μυελοκαταστολή και των τριών
κυτταρικών γραμμών. Διαταραχές στην πήξη λόγω του
επηρεασμού της πρωτεϊνοσύνθεσης: Αιμορραγίες,
διάσπαρτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC) ή θρομβώσεις. Στην
περίπτωση εγκεφαλικής εκδήλωσης αποπληξία, κρίση,
απώλεια αισθήσεων.
Πολύ σπάνιες
Αιμολυτική αναιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές
δυσλειτουργία του ΚΝΣ με τη μορφή διέγερσης, κατάθλιψης,
ψευδαισθήσεων, σύγχυσης και υπνηλίας (ήπια διαταραγμένη
συνείδηση), αλλαγές στο ΗΕΓ (μειωμένη δραστηριότητα των
κυμάτων άλφα, αυξημένη δραστηριότητα των κυμάτων θήτα και
δέλτα), ενδεχομένως λόγω της υπεραμμωνιαιμίας.
Σπάνιες
Κρίσεις και βαριά διαταραχή της συνείδησης, περιλαμβάνοντας
κώμα, μπορεί να παρουσιαστούν. Σύνδρομο Οπίσθιας
Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Πολύ σπάνιες
ήπιος τρόμος των δακτύλων χειρός
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Πολύ συχνές
ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμπτώματα όπως απώλεια της
όρεξης, ναυτία, έμετος, κοιλιακοί σπασμοί, διάρροια και
απώλεια βάρους
Συχνές
οξεία παγκρεατίτιδα, διαταραχές της εξωκρινούς λειτουργίας
του παγκρέατος με διάρροια.
Όχι συχνές
Παρωτίτιδα
Σπάνιες
αιμορραγική ή νεκρωτική παγκρεατίτιδα
Πολύ σπάνιες
παγκρεατική ψευδοκύστη, θανατηφόρες παγκρεατίτιδα,
παγκρεατίτιδα με ταυτόχρονη οξεία παρωτίτιδα
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
Σπάνιες
οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές
αντιδράσεις υπερευαισθησίας του δέρματος
Πολύ σπάνιες
μία περίπτωση τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell)
6
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Σύστημα οργάνων Συχνότητα και σύμπτωμα
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Συχνές
Διαταραχές της ενδοκρινικής λειτουργίας του παγκρέατος
με διαβητική κετοξέωση, υπεροσμωτική υπεργλυκαιμία
Πολύ σπάνιες
Παροδικός δευτερεύων υποθυρεοειδισμός, πτώση των
επιπέδων της σφαιρίνης που δεσμεύει την θυροξίνη,
υποπαραθυρεοειδισμός
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ συχνές
Αλλαγές στις τιμές των λιπιδίων του αίματος (π.χ. πτώση
ή αύξηση της χοληστερίνης, αύξηση των τριγλυκεριδίων,
αύξηση του κλάσματος VLDL και πτώση της LDL,
αυξημένη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης), τις
περισσότερες φορές χωρίς κλινικά συμπτώματα, αύξηση
του αζώτου ουρίας στο αίμα λόγω προνεφρικής
ανισορροπίας του μεταβολισμού
Όχι συχνές
αυξημένες τιμές ουρικού οξέος στο αίμα
(υπερουριχαιμία), υπεραμμωνιαιμία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Μη γνωστές
λοιμώξεις
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πολύ συχνές
άλγος στο σημείο ένεσης, οιδήματα, κόπωση
Συχνές
αυξημένη θερμοκρασία σώματος, άλγος (οσφυαλγία, αρθραλγία,
κοιλιακό άλγος)
Πολύ σπάνιες
απειλητική για τη ζωή υπερπυρεξία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Πολύ συχνές
αλλεργικές αντιδράσεις όπως τοπικό ερύθημα, κνίδωση,
δυσφορία στην αναπνοή
Συχνές
αναφυλακτική καταπληξία, βρογχόσπασμος
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ συχνές
Αλλαγές των παραμέτρων του ήπατος (όπως αύξηση της
αλκαλικής φωσφατάσης, των τρανσαμινασών του ορού,
της αμμωνίας, του LDH και της χολερυθρίνης του ορού),
λιπώδες ήπαρ, υπολευκωματιναιμία η οποία μπορεί
μεταξύ άλλων να προκαλέσει οιδήματα
Σπάνιες
Σε μεμονωμένες περιπτώσεις χολόσταση, ίκτερος,
νεκρώσεις των ηπατικών κυττάρων και ηπατική
ανεπάρκεια με πιθανή θανατηφόρο έκβαση
7
ΔΑΠ-Ε.4305-6
1. Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Αιμοποιητικές διαταραχές:
Η L-ασπαραγινάση μπορεί να προκαλέσει ήπια έως μέτρια μυελοκαταστολή, η οποία μπορεί
να επιδράσει και στις τρεις κυτταρικές γραμμές. Γενικά αυτό δεν έχει επιπτώσεις για τη
θεραπεία. Έχουν υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις αιμολυτικής αναιμίας.
Διαταραχές της πήξης:
Λόγω της δυσλειτουργίας της πρωτεϊνοσύνθεσης, συχνά μπορεί να προκληθούν διαταραχές
στην πήξη με μορφή αιμορραγίας και διάσπαρτης ενδοαγγειακής πήξης (DIC) ή θρόμβωσης,
και ο κίνδυνος της θρόμβωσης φαίνεται να αυξάνει όσο μεγαλώνει το χρονικό διάστημα
μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Ωστόσο, εκτός από την L-ασπαραγινάση μπορούν ακόμη και η ταυτόχρονη θεραπεία με
άλλα μυελοκατασταλτικά φάρμακα ή η ίδια η υποκείμενη νόσος να είναι υπεύθυνες για
αυτές τις παρενέργειες.
Περίπου το ήμισυ όλων περιπτώσεων βαρειών αιμορραγιών και θρομβώσεων, επηρεάζουν
τα εγκεφαλικά αγγεία και ενδέχεται, για παράδειγμα, να προκαλέσουν αποπληξία, κρίσεις
ή απώλεια συνείδησης.
Αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης έχει περιγραφεί στη μελέτη ALL-BFM95 που έγινε σε
παιδιά που παρουσίαζαν μεταλλάξεις στον παράγοντα V, αντίσταση στην APC ή μειωμένα
επίπεδα της πρωτεΐνης S στον ορό, αντιθρομβίνης III ή πρωτεΐνης C. Σε αυτούς τους
ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση κεντρικού φλεβικού καθετήρα, κατά το
δυνατόν, καθώς αυτό μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω αύξηση του κινδύνου
θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Στα πλαίσια της επαγωγικής θεραπείας της ΟΛΛ, θα πρέπει
εφόσον είναι δυνατόν να τοποθετηθεί μια κεντρική φλεβική προσπέλαση μόνο μετά την
ολοκλήρωση της θεραπείας με L-ασπαραγινάση.
Εργαστηριακές εξετάσεις μπορεί να δείξουν διαταραχές της πήξης του αίματος, π.χ. ως
μείωση των επιπέδων του ινωδογόνου, του παράγοντα IX, του παράγοντα XI, της
αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C και του πλασμινογόνου καθώς και ως αύξηση του
παράγοντα von Willebrand, του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1, του
τεμαχίου προθρομβίνης 1 και 2 και των προϊόντων αποικοδόμησης του ινωδογώνου (D-
dimers).
Η θρομβοκυτταροπενία ή η σήψη αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Τακτική παρακολούθηση του προφίλ της πήξης του αίματος είναι απαραίτητη. Το
ινωδογόνο μπορεί να καθοριστεί ως παράμετρος του προπηκτικού και του αντιπηκτικού
συστήματος. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, στην περίπτωση μίας έντονης μείωσης των
επιπέδων του ινωδογόνου ή της ΑΤΙΙΙ, η επιλεκτική υποκατάσταση είναι εφικτή. Η ΑΤΙΙΙ
χορηγείται ως έγχυση, δοσολογία: 100 μείον τρέχουσα τιμή σε % επί kg σωματικού βάρους.
Το ινωδογόνο χορηγείται ως νωπό κατεψυγμένο πλάσμα (ΝΚΠ) με δοσολογία 10 – 15
ml/kg σωματικού βάρους.
2. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Το Asparaginase medac μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργίες του ΚΝΣ οι οποίες συχνά
μπορεί να εκδηλωθούν με τη μορφή διέγερσης, κατάθλιψης, ψευδαισθήσεων, σύγχυσης,
νωθρότητας και υπνηλίας (ήπια διαταραγμένη συνείδηση) και σπάνιες με τη μορφή
κρίσεων και βαριά διαταραγμένης συνείδησης, περιλαμβάνοντας κώμα.
Αλλαγές στο ΗΕΓ μπορεί να παρουσιαστούν με τη μορφή μειωμένης δραστηριότητας των
κυμάτων άλφα και αυξημένης δραστηριότητας των κυμάτων θήτα και δέλτα.
Η υπεραμμωνιαιμία θα πρέπει να αποκλειστεί ως πιθανή αιτία αυτής της εμφάνισης.
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, ήπιος τρόμος των δακτύλων χειρός έχει περιγραφεί.
Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιαστεί Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης
Εγκεφαλοπάθειας (PRES). Αυτό χαρακτηρίζεται σε MRI απεικόνιση από αναστρέψιμες (από
μερικές ημέρες έως μήνες) βλάβες/οίδημα, κυρίως στο οπίσθιο τμήμα του εγκεφάλου. Τα
συμπτώματα του PRES περιλαμβάνουν κυρίως αυξημένη αρτηριακή πίεση, κρίσεις,
8
ΔΑΠ-Ε.4305-6
κεφαλαλγίες, αλλαγές στη νοητική κατάσταση και οξεία διαταραγμένη όραση (κυρίως
φλοιώδης τύφλωση ή ομώνυμη ημιανοψία).
Έχουν υπάρξει αναφορές ασθενών οι οποίοι ανέπτυξαν PRES υπό ένα συνδυαστικό σχήμα
χημειοθεραπείας που περιλάμβανε L-ασπαραγινάση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι
ασαφές εάν το PRES προκλήθηκε από την L-ασπαραγινάση, τη συγχρόνως χορηγούμενη
φαρμακευτική αγωγή ή τις υποκείμενες νόσους.
Το PRES αντιμετωπίζεται συμπτωματικά. Τα κύρια μέτρα σε αυτές τις περιπτώσεις είναι
αντιυπερτασική θεραπεία και αντιμετώπιση των κρίσεων με αντιεπιληπτικά φάρμακα.
Συνιστάται επίσης διακοπή ή μείωση της δόσης των ανοσοκατασταλτικών φαρμακευτικών
αγωγών.
3. Διαταραχές του γαστρεντερικού:
Πολύ συχνά (σε ένα ποσοστό περίπου 50 % των ασθενών) παρατηρούνται ήπια έως μέτρια
γαστρεντερικά συμπτώματα όπως απώλεια της όρεξης, ναυτία, έμετος, κοιλιακοί σπασμοί,
διάρροια και απώλεια βάρους.
Οξεία παγκρεατίτιδα μπορεί να εμφανιστεί συχνά (σε <10 % των περιπτώσεων). Έχουν
υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις δημιουργίας ψευδοκύστεων (με μία καθυστέρηση έως
και τεσσάρων μηνών μετά την τελευταία θεραπευτική αγωγή). Κατά συνέπεια θα πρέπει
να διενεργούνται κατάλληλες εξετάσεις (π.χ. υπέρηχος) για ένα χρονικό διάστημα έως και
τέσσερις μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με L-ασπαραγινάση. Επειδή δεν είναι
γνωστή η ακριβής παθογένεια, συνιστάται μόνο η διενέργεια υποστηρικτικών μέτρων.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρουσιάζεται αιμορραγική ή νεκρωτική παγκρεατίτιδα.
Μεμονωμένα αναφέρθηκαν περιπτώσεις όπου η πορεία της ασθένειας οδήγησε στο θάνατο.
Έχει περιγραφεί μία περίπτωση παγκρεατίτιδας με ταυτόχρονη οξεία παρωτίτιδα.
Υπάρχουν δύο αναφορές περιπτώσεων που περιγράφονται στη βιβλιογραφία παρωτίτιδας
που δεν σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Αφότου σταμάτησε η χορήγηση L-ασπαραγινάσης,
αυτές επιλύθηκαν εντός ημερών. Σε μια μελέτης από τους Chan et al. (2002), τέσσερα
παιδιά ανέπτυξαν παρωτίτιδα μετά τη θεραπεία με θεραπευτικά πρωτόκολλα που περιείχαν
ασπαραγινάση.
4. Διαταραχές των νεφρών:
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να αναπτυχθεί κατά τη θεραπεία με σχήματα που
περιέχουν L-ασπαραγινάση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι ασαφές εάν η αιτία είναι η L-
ασπαραγινάση, η συγχρόνως χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή ή η υποκείμενη νόσος.
5. Διαταραχές του δέρματος:
Συχνά μπορεί να εκδηλωθούν αλλεργικές αντιδράσεις στο δέρμα. Περιγράφηκε μία
περίπτωση τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (σύνδρομο Lyell).
6. Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος:
Συχνά παρατηρούνται αλλαγές της ενδοκρινούς παγκρεατικής λειτουργίας, οι οποίες
εκδηλώνονται κυρίως με τη μορφή μίας διαταραχής του μεταβολισμού της γλυκόζης. Έχουν
περιγραφεί τόσο διαβητικές κετοξεώσεις όσο και υπεροσμωτικές υπεργλυκαιμίες, οι οποίες
γενικά αντιδρούν θετικά σε μία εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης.
Ως πιθανά αιτία αυτού συζητείται από τη μία πλευρά μία μειωμένη σύνθεση ινσουλίνης
που είναι αποτέλεσμα της αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης οφειλόμενη στην L-
ασπαραγινάση και από την άλλη μία διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης ή μείωση του
αριθμού των υποδοχέων ινσουλίνης.
Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας είναι ηλικία > 10 ετών,
υπερβολικό σωματικό βάρος και σύνδρομο Down.
Κατά συνέπεια ενδείκνυνται οι τακτικοί έλεγχοι των ούρων και του σακχάρου του αίματος
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με L-ασπαραγινάση.
9
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Λόγω διαταραχών της εξωκρινούς παγκρεατικής λειτουργίας, είναι δυνατόν να
παρουσιαστεί διάρροια.
Σε μεμονωμένες περιπτώσεις παρουσιάστηκε παροδικός δευτερεύων υποθυρεοειδισμός και
μείωση των επιπέδων της σφαιρίνης που δεσμεύει την θυροξίνη. Υποπαραθυρεοειδισμός
έχει επίσης περιγραφεί.
7. Διαταραχές του μεταβολισμού:
Περιστασιακά εμφανίζονται μη δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των τιμών αζώτου ουρίας στο
αίμα και σχεδόν πάντα υποδεικνύουν προνεφρική ανισορροπία του μεταβολισμού.
Περιστασιακά αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό (υπερουριχαιμία) και
υπεραμμωνιαιμία μπορεί να παρουσιαστούν.
Αλλαγή στα επίπεδα των λιπιδίων του αίματος (π.χ. αύξηση ή μείωση της χοληστερίνης,
αύξηση των τριγλυκεριδίων, αύξηση του κλάσματος VLDL και μείωση της LDL, αυξημένη
δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης) έχει παρατηρηθεί, τις περισσότερες φορές χωρίς
κλινικά συμπτώματα και χωρίς την ανάγκη αλλαγής της θεραπείας. Οι αλλαγές μπορεί
επίσης να σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών.
Παρουσία εξαιρετικά αυξημένων τιμών (π.χ. τριγλυκερίδια > 2000 mg/dl), συνιστάται
στενή παρακολούθηση λόγω του αυξημένου κινδύνου παγκρεατίτιδας.
8. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Λοιμώξεις μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη θεραπεία με σχήματα που περιέχουν L-
ασπαραγινάση. Συχνά δεν μπορεί να προσδιοριστεί εάν αυτές προκαλούνται από την L-
ασπαραγινάση, την υποκείμενη νόσο ή τις συγχρόνως χορηγούμενες φαρμακευτικές
αγωγές.
9. Γενικές διαταραχές:
Αυξημένη θερμοκρασία σώματος, στις περισσότερες περιπτώσεις υποχωρεί αυθόρμητα,
μπορεί να παρουσιαστεί 2 - 5 ώρες μετά την ένεση. Συχνά παρατηρήθηκαν πόνοι
(αρθραλγία, οσφυαλγία και κοιλιακό άλγος) σε συνδυασμό με αλλεργικές αντιδράσεις και
παγκρεατίτιδα. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε απειλητικός για τη ζωή
υψηλός πυρετός (υπερπυρεξία).
10. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Πολύ συχνά παράγονται ειδικά αντισώματα κατά της ξένης πρωτεΐνης L-
ασπαραγινάση, τα οποία από τη μία πλευρά μπορούν να προκαλέσουν κλινικές
αλλεργικές αντιδράσεις , και από την άλλη είναι σε θέση να απενεργοποιήσουν
την L-ασπαραγινάση.
Πολύ συχνά (σε ποσοστό περίπου 20-35% των ασθενών) παρατηρούνται κατά τη
διάρκεια της θεραπείας αλλεργικές αντιδράσεις μετά τη χορήγηση της L-
ασπαραγινάσης και εκδηλώνονται ως τοπικό ερύθημα, κνίδωση καθώς και πόνος
στο σημείο που γίνεται η ένεση. Σε ποσοστό έως και 10% μπορούν να
παρουσιαστούν αναφυλαξία και βρογχόσπασμος.
Η πιθανότητα να εκδηλωθούν αλλεργικές αντιδράσεις , αυξάνεται με τον αριθμό
των χορηγούμενων δόσεων, όμως σε σπάνιες περιπτώσεις μπορούν να
παρουσιαστούν αλλεργικές αντιδράσεις ακόμη και κατά την πρώτη εφαρμογή της
ασπαραγινάσης.
Σε ένα μέρος των ασθενών μπορούν να εμφανιστούν ουδετεροποιητικά
αντισώματα κατά της L-ασπαραγινάσης, χωρίς να παρατηρηθεί μία κλινική
συμπτωματική υπερευαισθησία. Όμως αυτά τα αντισώματα μπορούν να οδηγήσουν
σε μία λίγο ή πολύ γρήγορη απενεργοποίηση και κατά συνέπεια σε μία επιταχυμένη
εξουδετέρωση της L-ασπαραγινάσης („Silent Inactivation“). Έτσι συνιστάται η
μέτρηση των επιπέδων της ασπαραγινάσης. (Για λεπτομέρειες βλέπε Boos, J. et al.;
Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) ή Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117
10
ΔΑΠ-Ε.4305-6
126 (2002) και εναλλακτικά πληροφορίες προϊόντος medac Asparaginase-
Aktivitäts-Test (MAAT)).
Μία προηγούμενη ενδοδερμική δοκιμή δεν μπορεί να αποκλείσει αναφυλακτικές
αντιδράσεις. Εφόσον εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα η θεραπεία με το
φάρμακο πρέπει αμέσως να διακοπεί. Ανάλογα με το βαθμό της βαρύτητας της
ασθένειας ενδείκνυται ως αντίμετρο η χορήγηση αντιισταμινικών, κορτιζόνης και
ενδεχομένως ουσιών που σταθεροποιούν το κυκλοφορικό.
Στις περισσότερες περιπτώσεις η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μετά από αλλαγή
σε ένα άλλο παρασκεύασμα ασπαραγινάσης.
11. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Αλλαγές των παραμέτρων του ήπατος είναι πολύ συχνές. Έχει
παρατηρηθεί μη δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αλκαλικής
φωσφατάσης, των τρανσαμινασών του ορού, της LDH, της αμμωνίας
(υπεραμμωνιαιμία) και της χολερυθρίνης ορού. Λιπώδες ήπαρ μπορεί
να παρατηρηθεί πολύ συχνά. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές
χολόστασης, ίκτερου, νέκρωσης των ηπατικών κυττάρων και
ηπατικής ανεπάρκειας με θανατηφόρο έκβαση.
Η δυσλειτουργία της πρωτεϊνοσύνθεσης μπορεί να οδηγήσει σε
πτώση των πρωτεϊνών ορού. Στην πλειονότητα των ασθενών τα
επίπεδα λευκωματίνης ορού υφίστανται μη δοσοεξαρτώμενη μείωση
κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα κλάσματα α
2
και β φαίνεται να
επηρεάζονται περισσότερο, ενώ το κλάσμα α
1
παραμένει
αναλλοίωτο. Καθώς το επίπεδο λευκωματίνης ορού είναι σημαντικό
για τη δέσμευση και τη λειτουργία μεταφοράς ορισμένων
φαρμακευτικών ουσιών, το επίπεδο λευκωματίνης ορού θα πρέπει να
παρακολουθείται, ιδιαίτερα εάν χρησιμοποιείται συνδυαστική
θεραπεία. Οίδημα μπορεί να παρουσιαστεί ως αποτέλεσμα
υπολευκωματιναιμίας.
Κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με L-
ασπαραγινάση, το επίπεδο της αμυλάσης αίματος ενδέχεται να
αυξηθεί. Σε αυτές τις περιπτώσεις, δεν θα πρέπει να γίνει περαιτέρω
χορήγηση L-ασπαραγινάσης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από
τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες (βλ. παρακάτω για λεπτομέρειες).
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. Δεν υπάρχει κάποιο ειδικό αντίδοτο. Η
θεραπεία διενεργείται συμπτωματικά και υποστηρικτικά.
11
ΔΑΠ-Ε.4305-6
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικές ουσίες.
Κωδικός ATC: L01XX02
Η L-ασπαραγινάση καταλύει την υδρόλυση της L-ασπαραγίνης σε L-ασπαραγινικό οξύ και
αμμωνία. Το μάξιμουμ της ανασταλτικής του δράσης βρίσκεται στη φάση G1 μετά τη
μίτωση.
Ως μηχανισμός δράσης της L-ασπαραγινάσης παρατηρείται η πτώση των επιπέδων της
ασπαραγίνης στα καρκινικά κύτταρα. Η χορήγηση της L-ασπαραγινάσης ενισχύει την
αποικοδόμηση του ουσιώδους αμινοξέος για τα καρκινικά κύτταρα L-ασπαραγίνη σε L-
ασπαραγινικό οξύ και αμμωνία. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την έλλειψη της ασπαραγίνης
και κατά συνέπεια τη διακοπή της πρωτεϊνοσύνθεσης σε αυτά τα κύτταρα.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Στην περίπτωση πολλαπλών καθημερινών δόσεων, μπορεί να παρουσιαστεί μία
συσσώρευση, όπου τα επίπεδα στο πλάσμα μπορούν να ανιχνευτούν ακόμη και μετά το
πέρας μίας εβδομάδας.
Απορρόφηση
Πρακτικά ως πρωτεΐνη η L-ασπαραγινάση δεν απορροφάται εφόσον χορηγηθεί από το
στόμα.
Βιολογική ημίσεια ζωή
Μετά την ενδοφλέβια ένεση παρατηρείται ως χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα το χρονικό
διάστημα των 14 έως 22 ωρών.
Μεταβολισμός/απέκκριση
Η L-ασπαραγινάση καταλήγει στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και ως πρωτεΐνη
αποικοδομείται σε αμινοξέα και πεπτίδια.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Άγνωστα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Δεν υπάρχουν.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
12
ΔΑΠ-Ε.4305-6
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Η φιάλη φυλάσσεται στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται το
περιεχόμενο από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φυαλίδια από άχρωμο γυαλί τύπου I, κλεισμένα με ελαστικό πώμα.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Μετά την ανασύνθεση το έτοιμο προς χρήση διάλυμα διατηρείται για 6 ώρες σε
θερμοκρασία δωματίου <20
ο
Cκαι δεν είναι κατάλληλο για πολλαπλές χρήσεις. Μετά το
άνοιγμα κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί.
Αυτό το φάρμακο να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης. Η ημερομηνία λήξης
αναγράφεται στον περιέκτη και στην εξωτερική συσκευασία.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
medac
Gesellschaft r klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Γερμανία
Τηλ.: +49 41 03 80 06-0
Φαξ: +49 41 03 80 06-100
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
6583/27-1-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
08.12.1997 / 27.01.2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Οκτώβριος 2016
11. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ
ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ : ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ
ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ.
13
ΔΑΠ-Ε.4305-6
14