SPC :
HYZAAR FORTE F.C.TAB (100+12,5)MG/TAB BTx28 (BLISTER 2x14)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
HYZAAR (50+12,5)mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
HYZAAR Forte (100+12,5)mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
HYZAAR Extra Forte (100+ 25)mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
HYZAAR (50+12,5)mg
Kάθε δισκίο περιέχει 50mg καλιούχο λοσαρτάνη και 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)
HYZAAR Forte (100+12,5)mg
Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 12,5 mg
υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)
HYZAAR Extra Forte (100+25)mg
Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 25 mg
υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)
HYZAAR (50+12,5)mg: κάθε δισκίο περιέχει 63,13 mg μονοϋδρική λακτόζη.
HYZAAR Forte (100+12,5)mg: κάθε δισκίο περιέχει 88,40 mg μονοϋδρική
λακτόζη.
HYZAAR Extra Forte (100+25)mg: κάθε δισκίο περιέχει 12626 mg μονοϋδρική
λακτόζη.
Για τον πλήρη κατάλογο εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
HYZAAR (50+12,5)mg
Κίτρινα, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένο το 717
στη μία πλευρά και επίπεδα ή διχοτομούμενα στην άλλη.
μ μ Η διχοτό ηση υπάρχει όνο για να διευκολύνει την θραύση για
.ευκολότερη κατάποση και όχι για να διαιρείται σε ίσες δόσεις
HYZAAR Forte (100+12,5)mg
, Λευκά οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένο το 745
στη μία πλευρά και επίπεδα στην άλλη.
HYZAAR Extra Forte 100 mg/25 mg
Ανοιχτό κίτρινο, οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με
χαραγμένο το 747 στη μία πλευρά και επίπεδα στην άλλη.
1
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το HYZAAR ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε
ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση μ δεν ελέγχεται επαρκώς ε
λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μ .όνο
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπέρταση
Η λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως
αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν
μ ελέγχεται επαρκώς ε καλιούχο λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μ .όνο
Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά
(λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).
Εάν απαιτείται κλινικά μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο άμεσης
αλλαγής από την μονοθεραπεία στον καθιερωμένο συνδυασμό σε
ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση .δεν ελέγχεται επαρκώς
Η συνήθης δόση συντήρησης του HYZAAR είναι ένα δισκίο HYZAAR
(50+12,5)mg (50 mg λοσαρτάνη/ 12,5 mg HCTZ) μία φορά ημερησίως.
Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο HYZAAR
(50+12,5)mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο HYZAAR
(100+ 25)mg (100 mg λοσαρτάνη/ 25 mg HCTZ) μία φορά ημερησίως.
Η μέγιστη δόση είναι ένα δισκίο HYZAAR (100+ 25)mg μία φορά
ημερησίως.
Γενικά, το μέγιστο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα σε
τρεις με τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Το HYZAAR (100+ 12,5)mg (100 mg λοσαρτάνη/ 12,5 mg HCTZ) διατίθεται
για εκείνους τους ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν σε 100 mg του HYZAAR,
για τους οποίους απαιτείται επιπλέον έλεγχος της αρτηριακής πίεσης.
μ Χρήση σε ασθενείς ε νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που
μυποβάλλονται σε αι οκάθαρση
Δ μ μεν είναι απαραίτητη η αρχική προσαρ ογή της δοσολογίας σε ασθενείς ε
μ ( . . 30-50έτρια νεφρική δυσλειτουργία π χ κάθαρση κρεατινίνης ml/min). Tα
δισκία λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη δεν συνιστώνται σε ασθενείς
που υποβάλλονται σε μ . αι οκάθαρση Tα δισκία λοσαρτάνη και HCTZ δεν
πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή ( . .νεφρική δυσλειτουργία π χ
κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min) ( 4.3).βλέπε παράγραφο
μ μ μ Χρήση σε ασθενείς ε ειω ένο ενδοαγγειακό όγκο
μ / μ Η είωση του όγκου των υγρών και ή είωση του νατρίου πρέπει να
διορθώνεται πριν από την χορήγηση των δισκίων λοσαρτάνης/HCTZ.
μ Χρήση σε ασθενείς ε ηπατική δυσλειτουργία
Η χορήγηση λοσαρτάνης/HCTZ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
( 4.3).δυσλειτουργία αντενδείκνυται βλέπε παράγραφο
2
μΧρήση σε ηλικιω ένους
μ Συνήθως δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρ ογή της δοσολογίας σε
μ .ηλικιω ένους
Χρήση σε παιδιά και έφηβους ( 18 ετών)
Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά και εφήβους. Γι αυτό, η λοσαρτάνη/HCTZ
δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους.
T ρόπος χορήγησης
Το HYZAAR μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιϋπερτασικούς
παράγοντες (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
Τα δισκία του HYZAAR πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.
Το HYZAAR μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
,Υπερευαισθησία στη λοσαρτάνη σε ουσίες που είναι παράγωγα
σουλφοναμιδών (όπως η υδροχλωροθειαζίδη) ή σε οποιοδήποτε από
τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
μ μ Υποκαλαι ία ανθεκτική στη θεραπεία ή υπερασβεστιαι ία
. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Χολόσταση και αποφρακτικές
διαταραχές των χοληφόρων
μ Ανθεκτική υπονατραι ία
μ μ μ / Συ πτω ατική υπερουριχαι ία ουρική αρθρίτιδα
2o 3και o μ ( 4.4 4.6)τρί ηνο της κύησης βλέπε παραγράφους και
( . . Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία π χ κάθαρση κρεατινίνης
30 ml/min)
Ανουρία
● Η ταυτόχρονη χρήση του HYZAAR με προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή
νεφρική δυσλειτουργία (GFR< 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλέπε
παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Λοσαρτάνη
μΑγγειοοίδη α
μ μ ( μ , Ασθενείς ε ιστορικό αγγειοοιδή ατος οίδη α του προσώπου των
, μ / ) χειλειών του λαι ού και ή της γλώσσας πρέπει να παρακολουθούνται
( 4.8).προσεκτικά βλέπε παράγραφο
μ Υπόταση και είωση του
ενδοαγγειακού
όγκου
Σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο και/ή μειωμένο νάτριο λόγω
εντατικοποιημένης διουρητικής θεραπείας, που είναι σε δίαιτα με
περιορισμό άλατος, που έχουν διάρροια ή έμετο, είναι δυνατόν να
εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση, ειδικά μετά την έναρξη της πρώτης
δόσης .
Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση
των δισκίων HYZAAR (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).
3
Δ ιαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών
Δ ιαταραχές του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών είναι συνήθεις σε ασθενείς
με νεφρική δυσλειτουργία, με ή χωρίς διαβήτη, και θα πρέπει να
αντιμετωπίζονται. Για το λόγο αυτό, οι συγκεντρώσεις του καλίου και
οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ιδιαίτερα οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης
μεταξύ 30-50 ml/min θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Η ταυτόχρονη χορήγηση καλιο-συντηρητικών διουρητικών,
συμπληρωμάτων καλίου και υποκατάστατων άλατος που περιέχουν
κάλιο μαζί με λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη δεν συνιστάται (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Βάσει στοιχείων φαρμακοκινητικής τα οποία υποδεικνύουν σημαντική
αύξηση των συγκεντρώσεων της λοσαρτάνης στο πλάσμα, σε ασθενείς με
κίρρωση ήπατος, το HYZAAR θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
ασθενείς με ιστορικό ήπιας ως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας.
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με λοσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία. Γι΄ αυτό το HYZAAR αντενδείκνυται σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Ως συνέπεια της αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στη νεφρική λειτουργία
συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής ανεπάρκειας (ιδιαιτέρως, σε
ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από το σύστημα
ρενίνης -αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης όπως σ΄αυτούς με σοβαρή
καρδιακή ανεπάρκεια ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).
Όπως και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης
-αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί επίσης αυξήσεις της
ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με
αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας
επί μονήρους νεφρού.
Αυτές οι αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να είναι αναστρέψιμες
με την διακοπή της θεραπείας.
Η λοσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας
επί μονήρους νεφρού.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν
σε αντιϋπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης. Για το λόγο αυτό, η χορήγηση των δισκίων το
HYZAAR δεν συνιστάται.
Στεφανιαία καρδιακή νόσος και αγγειοεγκεφαλική νόσος:
Όπως με οποιουσδήποτε αντιϋπερτασικούς παράγοντες, υπερβολική πτώση
της αρτηριακής μείωσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοαγγειακή και
4
αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα έμφραγμα
μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία,
υπάρχει - όπως με άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης - κίνδυνος σοβαρής αρτηριακής υπότασης και (συχνά
οξείας) νεφρικής δυσλειτουργίας.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
καρδιομυοπάθεια
Όπως με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ειδική προσοχή ενδείκνυται σε
ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας, ή
αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια
Φυλετικές διαφορές
Όπως έχει παρατηρηθεί και για τους αναστολείς του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης, η λοσαρτάνη και άλλοι ανταγωνιστές της
αγγειοτασίνης φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση
της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς της μαύρης φυλής απ' ότι σε μη-
μαύρους, πιθανώς λόγω της υψηλότερης επίπτωσης χαμηλών επιπέδων
ρενίνης σε υπερτασικό πληθυσμό της μαύρης φυλής.
Εγκυμοσύνη
Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη χορήγησης των AIIRA κατά τη διάρκεια της
κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να περνούν σε
εναλλακτικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για
χρήση κατά την κύηση, εκτός και αν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA
θεωρείται σημαντική. Όταν διαγνωσθεί η κύηση, η θεραπεία με AIIRA
πρέπει να σταματήσει άμεσα, και, αν κριθεί κατάλληλο, να ξεκινήσει
εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –
αλδοστερόνης (
RAAS
)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής
λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως
εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη,
αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και
με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των
ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης
ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Υδροχλωροθειαζίδη
5
/Υπόταση και διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών υγρών
Όπως και με άλλες αντιϋπερτασικές θεραπείες, είναι δυνατόν να
εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση σε ορισμένους ασθενείς. Οι ασθενείς
πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία διαταραχής υγρών ή
ηλεκτρολυτών, π.χ. μείωση του όγκου υγρών, υπονατριαιμία,
υποχλωραιμική αλκάλωση, υπομαγνησιαιμία ή υποκαλιαιμία που μπορεί
να εμφανισθεί κατά την διάρκεια διαλείπουσας διάρροιας ή εμέτου. Σε
τέτοιους ασθενείς πρέπει να γίνεται περιοδικός προσδιορισμός των
ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα. Αραιωτική
υπονατριαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε οιδηματώδεις ασθενείς σε πολύ
ζεστό καιρό.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη.
Είναι πιθανόν να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των
αντιδιαβητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης
(βλέπε παράγραφο 4.5). Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει
έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα
ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσα και μικρή αύξηση του ασβεστίου
του ορού. Σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι απόδειξη
λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού.
Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από την διεξαγωγή ελέγχων της
λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Αυξήσεις στα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μπορεί να
σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επισπεύσει την εμφάνιση
υπερουριχαιμίας ή/και ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Επειδή
η λοσαρτάνη μειώνει το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη μετριάζει την επαγόμενη από τα διουρητικά
υπερουριχαιμία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία ή με προχωρημένη ηπατική νόσο, δεδομένου ότι
μπορεί να προκαλέσουν ενδοηπατική χολόσταση, και επειδή μικρές
μεταβολές του μ ισοζυγίου ηλεκτρολυτών και υγρών πορεί να επισπεύσουν
το ηπατικό κώμα.
Το HYZAAR αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).
Άλλη πληροφορία
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες, μπορεί να
εμφανισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας
ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση
μ μ μ .συστη ατικού ερυθη ατώδους λύκου ε την χρήση θειαζιδών
Έκδοχα
μ . μ Αυτό το φαρ ακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη Ασθενείς ε σπάνια
6
μ μ , κληρονο ικά προβλή ατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη ανεπάρκεια της Lapp
, - λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης γαλακτόζης δεν πρέπει να
μ .πάρουν αυτό το φάρ ακο
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες
μ ορφές αλληλεπίδρασης
Λοσαρτάνη
μ μ Η ριφα πικίνη και η φλουκοναζόλη έχει αναφερθεί ότι ειώνουν τα
μ . επίπεδα του ενεργού εταβολίτη Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των
. αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί
Όπως και με άλλα φάρμακα, τα οποία αναστέλλουν την αγγειοτασίνη II ή
τις επιδράσεις της, η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ.
σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή
υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο, μπορεί να οδηγήσει σε
αυξήσεις του καλίου στο πλάσμα. Η συγχορήγηση αυτών δεν ενδείκνυται.
Όπως με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απέκκριση νατρίου, η
απέκκριση λιθίου μπορεί να μειωθεί. Για το λόγο αυτό τα επίπεδα ηλίθιου
στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε περίπτωση που
άλατα λιθίου πρέπει να συγχορηγηθούν με ανταγωνιστές υποδοχέων
αγγειοτασίνης ΙΙ.
μ Όταν χορηγούνται ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ ταυτόχρονα ε ΜΣΑΦ
( . . π χ εκλεκτικούς COX-2 , αναστολείς ακετυλοσαλικυλικο οξύ σε
μ ) μ μ - μαντιφλεγ ονώδεις δόσεις και η εκλεκτικά η στεροειδή αντιφλεγ ονώδη
μ , μ φάρ ακα πορεί να παρατηρηθεί εξασθένιση του αντιϋπερτασικού
μ . αποτελέσ ατος Η συγχορήγηση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ ή
μ μ διουρητικών και ΜΣΑΦ πορεί να οδηγήσουν σε αυξη ένο κίνδυνο
, μ μ μ επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας συ περιλα βανο ένης πιθανής
, , οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και σε αύξηση του καλίου του ορού ειδικά
μ μ . σε ασθενείς ε βεβαρη ένη προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία Ο
μ μ , συνδυασ ός θα πρέπει να χορηγείται ε προσοχή ιδιαίτερα στους
μ . ηλικιω ένους Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να
μ μεξετάζεται το ενδεχό ενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας ετά
, . την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια
μ μ μμ , μ Σε ερικούς ασθενείς ε επιβαρυ ένη νεφρική λειτουργία που λα βάνουν
μ μ μ μ , θεραπεία ε η στεροειδή αντιφλεγ ονώδη φάρ ακα
μ μ μ συ περιλα βανο ένων των εκλεκτικών αναστολέων της
-2, κυκλοοξυγενάσης η συγχορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων
, μ μ αγγειοτασίνης ΙΙ πορεί να έχει ως αποτέλεσ α περαιτέρω επιδείνωση της
. μ . νεφρικής λειτουργίας Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψι ες
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός
αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
(RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με
υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η
υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης
7
της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου
παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
(RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση όπως τρικυκλικά
, , , μ : αντικαταθλιπτικά αντιψυχωτικά βακλοφένη α ιφοστίνη ταυτόχρονη
μ μ μ , χορήγηση ε αυτά τα φάρ ακα που ειώνουν την αρτηριακή πίεση ως
μ , μ .κύρια ή ανεπιθύ ητη ενέργεια πορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης
Υδροχλωροθειαζίδη
Τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τα θειαζιδικά
διουρητικά, όταν χορηγηθούν ταυτόχρονα:
Αλκοόλ, βαρβιτουρικά , ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά
:
Μπορεί να παρουσιασθεί επίταση της ορθοστατικής υπότασης.
Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα και
ινσουλίνη
):
Η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη.
Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών
φαρμάκων. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του
κινδύνου γαλακτικής οξέωσης, που προέρχεται από πιθανή λειτουργική
νεφρική ανεπάρκεια συνδεόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.
Άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα
Αθροιστική δράση
Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παρεμποδίζεται με την παρουσία
ρητινών ανταλλαγής ανιονικών. Οι εφάπαξ δόσεις χολεστυραμίνης ή
κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την
απορρόφησή της από τον γαστρεντερικό σωλήνα κατά 85% και 43%
αντίστοιχα.
Κορτικοστεροειδή,
ACTH
Επιτεινόμενη μείωση των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλαιμία.
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες
(π.χ αδρεναλίνη)
Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες αλλά όχι
επαρκής για να αποκλείσει τη χρήση τους.
Χαλαρωτικά.του μυοσκελετικού
,
μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ.
τουβοκουραρίνη)
Πιθανή αυξημένη ανταπόκριση στα μυοχαλαρωτικά.
Λίθιο
Οι διουρητικοί παράγοντες μειώνουν την νεφρική κάθαρση του λιθίου και
προσθέτουν μεγάλο κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Δεν συνιστάται η
ταυτόχρονη χορήγηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής
8
αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Μπορεί να είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή δοσολογίας ουρικοζουρικών
φαρμακευτικών προϊόντων, δεδομένου ότι η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί
να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος του ορού. Μπορεί να είναι
απαραίτητη αύξηση της δόσης της προβενεσίδης και της
σουλφινπυραζόνης. Η συγχορήγηση μιας θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη
συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, μπεπεριδένη)
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας σε θειαζιδικού τύπου διουρητικά μέσω
μείωσης της κινητικότητας του γαστρεντερικού και του ρυθμού κένωσης
του στομάχου.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών
φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές
τους επιδράσεις.
Σαλικυλικά
Στην περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών η υδροχλωροθειαζίδη
μπορεί να αυξήσει την τοξική επίδραση των σαλικυλικών στο κεντρικό
νευρικό σύστημα.
Μεθυλντόπα
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας με την
ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.
Κυκλοσπορίνη
Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας
Προκαλούμενες από θειαζίδη υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να
ευνοούν την έναρξη καρδιακών αρρυθμιών προκαλούμενων από
δακτυλίτιδα (digitalis)
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του
ορού
Συνιστάται να γίνεται περιοδικός έλεγχος του καλίου του ορού και
ηλεκτροκαρδιογράφημα όταν η λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται
με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου
του ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα
ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων
αντιαρρυθμικών) που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία),
με την υποκαλιαιμία να είναι προδιαθεσικός παράγοντας για torsades de
pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία):
Αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη,
δισοπυραμίδη).
Αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη,
δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη).
Ορισμένα αντιψυχωτικά (θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη,
λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη,
σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλλοπεριδόλη,
9
δροπεριδόλη)
Άλλες ενώσεις (π.χ. μπεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφεμανίλη,
ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη,
τερφεναδίνη, βινκαμυκίνη IV).
Άλατα ασβεστίου
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου του
ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφηθούν
συμπληρώματα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου του ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται και η δοσολογία του ασβεστίου θα πρέπει να
προσαρμόζεται αντιστοίχως.
Αλληλεπιδράσεις εργαστηριακών ελέγχων
Οι θειαζίδες μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τους ελέγχους της
λειτουργίας του παραθυρεοειδούς, λόγω της επίδρασής τους στον
μεταβολισμό του ασβεστίου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Καρβαμαζεπίνη
Κίνδυνος συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Απαιτείται κλινική και
εργαστηριακή παρακολούθηση.
Ιωδιούχα σκιαγραφικά
Σε περίπτωση αφυδάτωσης προκαλούμενης από διουρητικό, υπάρχει
αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές
δόσεις ιωδιούχων προϊόντων.
Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται πριν από τη χορήγηση.
Αμφοτερικίνη Β (παρεντερική), κορτικοστεροειδή,
ACTH
, υπακτικά, ή
γλυκυριζίνη ( που βρέθηκε στο
liquorice
)
Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να επιτείνει ηλεκτρολυτική διαταραχή,
ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Κύηση
(Αναστολείς των Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ AIIRAs)
:
Η χρήση των AIIRA μ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τρι ήνου
( 4.4). της κύησης βλέπε παράγραφο Η χρήση των AIIRA αντενδείκνυται
2 3 μ ( κατά τη διάρκεια του ου και ου τρι ήνου της κύησης βλέπε
4.3 4.4).παραγράφους και
μ μ μ Επιδη ιολογικά στοιχεία σχετικά ε τον κίνδυνο τερατογένεσης ετά από
μ μ έκθεση σε αναστολείς του ετατρεπτικού ενζύ ου της αγγειοτασίνης κατά
μ . τη διάρκεια του πρώτου τρι ήνου της κύησης δεν έχουν ολοκληρωθεί
, μ μ μ . Ωστόσο ια ικρή αύξηση του κινδύνου δεν πορεί να αποκλειστεί Αν και
μ μ μ μ δεν υπάρχουν ελεγχό ενα επιδη ιολογικά δεδο ένα σχετικά ε τον
(κίνδυνο από τους αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ AIIRAs),
μ μ μ παρό οιοι κίνδυνοι πορεί να υπάρχουν ε αυτή την κατηγορία των
μ . μμ φαρ άκων Ασθενείς που προγρα ατίζουν κύηση θα πρέπει να λάβουν
μ εναλλακτικές αντιϋπερτασικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγ ένο
, μ προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση εκτός και αν η θεραπεία ε
AIIRA . , μ θεωρείται απαραίτητη Όταν διαγνωσθεί κύηση η θεραπεία ε το
10
AIIRA μ , , πρέπει να διακοπεί α έσως και αν είναι κατάλληλο να ξεκινήσει
. εναλλακτική θεραπεία
μ Η έκθεση σε θεραπεία ε AIIRA κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του
μ μ (μ μ τρίτου τρι ήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί ε βρυοτοξικότητα ειω ένη
, μ , μ νεφρική λειτουργία ολιγοϋδρά νιο καθυστερη ένη οστεοποίηση του
) ( , , κρανίου και νεογνική τοξικότητα νεφρική ανεπάρκεια υπόταση
μ ) ( 5.3). υπερκαλιαι ία βλέπε παράγραφο
Σε περίπτωση που η έκθεση στους AIIRA μ μ γίνει ετά το δεύτερο τρί ηνο της
, κύησης συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας
. και του κρανίου
μ Βρέφη των οποίων οι ητέρες έχουν λάβει AIIRA πρέπει να
( 4.3 4.4)παρακολουθούνται στενά για υπόταση βλέπε παραγράφους και
:Υδροχλωροθειαζίδη
μ μ Υπάρχει περιορισ ένη ε πειρία από την χρήση υδροχλωροθειαζίδης κατά
μ , μ . την εγκυ οσύνη ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρί ηνο Μελέτες σε
μ .πειρα ατόζωα δεν είναι επαρκείς
μ . Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγ ό Βάσει του
μ μ μ , φαρ ακολογικού ηχανισ ού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χρήση
μ μ της κατά το δεύτερο και τρίτο τρί ηνο πορεί να επηρεάσει τη διήθηση
- μ μ πλακούντα ε βρύου και να προκαλέσει ε βρυϊκές και νεογνικές
, , μ .επιδράσεις όπως ίκτερο διαταραχές ηλεκτρολυτών και θρο βοκυτοπενία
μ Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται επι οιδή ατος λόγω
μ , μ μ , μεγκυ οσύνης υπέρτασης επαγό ενης από την εγκυ οσύνη ή προεκλα ψίας
μ μ λόγω του κινδύνου είωσης του όγκου του πλάσ ατος και πλακουντιακής
, μ υποδιήθησης χωρίς τα ευεργετικά αποτελέσ ατα όσον αφορά την πορεία
.της νόσου
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για την ιδιοπαθή
, , υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν
μ μ μ .πορεί να χρησι οποιηθεί κα ία άλλη θεραπεία
Γαλουχία
(Αναστολείς των Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ AIIRAs)
:
μ μ μ Επειδή δεν υπάρχει κα ία διαθέσι η πληροφορία σχετικά ε την χρήση του
HYZAAR κατά την γαλουχία το HYZAAR μ δεν συνιστάται και προτι ώνται
μ μ μ εναλλακτικές θεραπείες ε καλύτερα τεκ ηριω ένο προφίλ ασφάλειας
, κατά την γαλουχία ιδιαίτερα κατά την γαλουχία νεογέννητου ή πρόωρου
.βρέφους
Υδροχλωροθειαζίδη
:
μ μ . Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ητρικό γάλα σε ικρές ποσότητες
μ μ Οι θειαζίδες σε εγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση πορεί να
μ . ε ποδίσουν την παραγωγή γάλακτος Η χρήση του HYZAAR κατά την
διάρκεια της γαλουχίας δεν συνιστάται. Εάν το HYZAAR χρησιμοποιηθεί
κατά την διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις πρέπει να παραμείνουν όσο
το δυνατόν χαμηλές.
11
4.7 μ Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού
μηχανών
Δ μ μ μ εν έχουν πραγ ατοποιηθεί ελέτες σχετικά ε τις αντιδράσεις στην
μ μ . , ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών Ωστόσο πρέπει να ληφθεί
μ μ μ υπόψιν ότι κατά την οδήγηση και το χειρισ ό ηχανών πορεί να
μ , μ ε φανισθεί περιστασιακά ζάλη και υπνηλία όταν λα βάνεται
, αντιϋπερτασική θεραπεία ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή
.όταν αυξάνεται η δόση
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν κατηγοριοποιηθεί όπου ήταν
κατάλληλο ανά σύστημα και συχνότητα εμφάνισης σύμφωνα με την
ακόλουθη οδηγία:
Πολύ συχνές: ≥1/10
Συχνές: ≥1/100, <1/10
Όχι συχνές: ≥1/1.000, <1/100
Σπάνιες : ≥1/10.000, <1/1.000
Πολύ σπάνιες: <1/10.000
Μη γνωστές: δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα
Σε κλινικές μελέτες με καλιούχο λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη, δεν
παρατηρήθηκαν ασυνήθιστες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με αυτόν τον
συνδυασμό. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιορίσθηκαν σ΄αυτές που
είχαν αναφερθεί προηγουμένως με καλιούχο λοσαρτάνη και/ ή
υδροχλωροθειαζίδη.
Σε ελεγχόμενες μελέτες στην ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η μόνη
ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε ως σχετιζόμενη με την ουσία
και η οποία παρατηρήθηκε με συχνότητα μεγαλύτερη του εικονικού
φαρμάκου σε 1% ή περισσότερο των ασθενών που θεραπεύτηκαν με
λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη.
Μαζί με αυτές τις επιδράσεις υπάρχουν και άλλες ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ως
ακολούθως:
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
Δ ιαταραχές ήπατος και
των χοληφόρων
Ηπατίτιδα σπάνιες
Παρακλινικές εξετάσεις μ , Υπερκαλιαι ία αύξηση της ALT σπάνιες
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μ που έχουν παρατηρηθεί ε καθένα από τα
μ συστατικά ξεχωριστά και πορεί να αποτελούν πιθανές αντιδράσεις μ ε τη
/ , :λοσαρτάνη υδροχλωροθειαζίδη είναι οι ακόλουθες
12
Λοσαρτάνη
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για τη
λοσαρτάνη σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την
κυκλoφορία:
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
αναιμία, πορφύρα Henoch-Schoenlein,
εκχύμωση, αιμόλυση
όχι
συχνές
θρομβοκυτοπενία μη
γνωστές
Καρδιακές διαταραχές υπόταση, ορθοστατική υπόταση,
πόνος στο στέρνο, στηθάγχη,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός
βαθμού ΙΙ, αγγειοεγκεφαλικό
επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου,
αίσθημα παλμών, αρρυθμίες,
(κολπική μαρμαρυγή, κολπική
βραδυκαρδία, ταχυκαρδία,
κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή
μαρμαρυγή)
όχι
συχνές
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
ίλιγγος, εμβοές όχι
συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές θολή όραση, αίσθημα
καύσου/νυγμού στον οφθαλμό,
επιπεφυκίτιδα, μείωση οπτικής
οξύτητας
όχι
συχνές
13
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
, , , κοιλιακό άλγος ναυτία διάρροια
δυσπεψία
συχνές
, , δυσκοιλιότητα οδονταλγία
μ , μ μ , ξηροστο ία ετεωρισ ός
, μ , μμ γαστρίτιδα έ ετος ε ένουσα
δυσκοιλιότητα
όχι
συχνές
παγκρεατίτιδα μη
γνωστές
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
εξασθένηση, κόπωση, πόνος στο
θώρακα
συχνές
οίδημα προσώπου, οίδημα, πυρετός
όχι
συχνές
συμπτώματα όπως αυτά της
γρίπης, αίσθημα κακουχίας
μη
γνωστές
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
ανωμαλίες της ηπατικής
λειτουργίας
μη
γνωστές
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
υπερευαισθησία: αντιδράσεις
, μ αναφυλαξίας αγγειοοίδη α
μ μ μ συ περιλα βανο ένου του
μ οιδή ατος του λάρυγγα και της
, γλωττίδας που προκαλεί απόφραξη
/ μ των αεραγωγών και ή οίδη α του
, , προσώπου των χειλέων του
/ ∙ φάρυγγα και ή της γλώσσας σε
μ ορισ ένους από αυτούς τους
ασθενείς είχε αναφερθεί
μ αγγειοοίδη α στο παρελθόν
μ μ σχετιζό ενο ε τη χορήγηση άλλων
μ μ φαρ ακευτικών σκευασ άτων
μ μ μ συ περιλα βανο ένων των
. αναστολέων ΜΕΑ
σπάνιες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
ανορεξία, ουρική αρθρίτιδα όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού και του
συνδετικού ιστού
μυϊκή κράμπα, οσφυαλγία, πόνος
κάτω άκρων, μυαλγία
συχνές
πόνος στο βραχίονα, οίδημα
άρθρωσης, πόνος στο γόνατο,
μυοσκελετικός πόνος, πόνος στον
ώμο, δυσκαμψία, αρθραλγία,
αρθρίτιδα, ισχιαλγία, ινομυαλγία,
μυϊκή αδυναμία
όχι
συχνές
μραβδο υόλυση μη
γνωστές
14
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
κεφαλαλγία, ζάλη συχνές
νευρικότητα, παραισθησία,
περιφερική νευροπάθεια, τρόμος,
ημικρανία, συγκοπή
όχι
συχνές
δυσγευσία μη
γνωστές
Ψυχιατρικές
διαταραχές
αϋπνία συχνές
άγχος, αγχώδης διαταραχή,
διαταραχή πανικού, σύγχυση,
κατάθλιψη, μη φυσιολογικά όνειρα,
διαταραχή ύπνου, υπνηλία,
επηρεασμένη μνήμη.
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων
οδών
νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική
ανεπάρκεια
συχνές
, , μ νυκτουρία συχνή ούρηση λοί ωξη
μουροποιητικού συστή ατος
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
αναπαραγωγικού
μ συστή ατος και του
μαστού
μειωμένη libido, στυτική
δυσλειτουργία/ανικανότητα
όχι
συχνές
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
βήχας, λοίμωξη ανώτερου
αναπνευστικού, ρινική συμφόρηση,
ιγμορίτιδα, διαταραχή παραρρινίων
κόλπων
συχνές
δυσφορία στο φάρυγγα,
φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα.,
δύσπνοια, βρογχίτιδα, επίσταξη,
ρινίτιδα, πνευμονική συμφόρηση
όχι
συχνές
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
αλωπεκία, δερματίτιδα,
ξηροδερμία, ερύθημα, έξαψη,
φωτοευαισθησία, κνησμός,
εξάνθημα, κνίδωση, εφίδρωση
όχι
συχνές
Αγγειακές διαταραχές αγγειίτιδα όχι
συχνές
Δοσοεξαρτώμενες ορθοστατικές
επιδράσεις
μη
γνωστές
Παρακλινικές εξετάσεις υπερκαλιαμιία, ήπια μείωση
αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης,
υπογλυκαιμία
συχνές
15
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
ήπια αύξηση των επιπέδων ουρίας
και κρεατινίνης ορού
όχι
συχνές
αύξηση των ηπατικών ενζύμων και
της χολερυθρίνης
πολύ
σπάνιες
υπονατριαιμία μη
γνωστές
Υδροχλωροθειαζίδη
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική
αναιμία, αιμολυτική αναιμία,
λευκοπενία, πορφύρα,
θρομβοκυτοπενία
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
ανοσοποιητικού
μσυστή ατος
Αναφυλακτική αντίδραση σπάνιες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
, μ , Ανορεξία υπεργλυκαι ία
μ , μ , υπερουριχαι ία υποκαλαι ία
μυπονατραι ία
όχι
συχνές
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αϋπνία όχι
συχνές
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές Παροδική θολή όραση, ξανθοψία όχι
συχνές
Αγγειακές διαταραχές Νεκρωτική αγγειίτιδα (αγγειίτιδα,
δερματική αγγειίτιδα)
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
αναπνευστικού
μ , συστή ατος του θώρακα
μκαι του εσοθωράκιου
Αναπνευστική δυσχέρεια
συμπεριλαμβανομένων της
πνευμονίτιδας και του πνευμονικού
οιδήματος
όχι
συχνές
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
, Αδενίτιδα σιελογόνων αδένων
μ , μ μ , σπασ οί ερεθισ ός στο άχου
, μ , , ναυτία έ ετος διάρροια
δυσκοιλιότητα
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές ήπατος και
χοληφόρων
( ), Ίκτερος ενδοηπατική χολόσταση
παγκρεατίτιδα
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
μ δέρ ατος και του
Φωτοευαισθησία, κνίδωση, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση
όχι
συχνές
16
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότ
ητα
υποδόριου ιστού δερματικός ερυθηματώδης λύκος μη
γνωστές
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού και του
συνδετικού ιστού
Μυϊκές κράμπες όχι
συχνές
Διαταραχές των νεφρών
και του ουροποιητικού
συστήματος
, μ , Γλυκοζουρία διά εσος νεφρίτις
, νεφρική δυσλειτουργία νεφρική
ανεπάρκεια
όχι
συχνές
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πυρετός, ζάλη όχι
συχνές
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον
Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα.
Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www . eof . gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με HYZAAR. H θεραπεία είναι συμπωματική και
υποστηρικτική. Η θεραπεία με HYZAAR θα πρέπει να διακοπεί και ο
ασθενής να παρακολουθείται συχνά. Τα προτεινόμενα μέτρα
περιλαμβάνουν πρόκληση εμετού εάν η κατάποση είναι πρόσφατη και
διόρθωση της αφυδάτωσης, του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και της
υπότασης με τις καθιερωμένες διαδικασίες.
Λοσαρτάνη
μ μ Υπάρχουν περιορισ ένα στοιχεία σχετικά ε την υπερδοσολογία στον
. μ άνθρωπο Οι πιο συχνές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας ανα ένεται να είναι
. μ μ υπόταση και ταχυκαρδία Βραδυκαρδία πορεί να προκύψει από ερεθισ ό
μ ( ). του παρασυ παθητικού βαγοτονία Σε περίπτωση που παρουσιαστεί
μ μ , μ .συ πτω ατική υπόταση θα πρέπει να εφαρ οστεί υποστηρικτική θεραπεία
μ μ Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο δραστικός εταβολίτης πορούν να
μ μ μ .απο ακρυνθούν έσω αι οδιύλισης
Υδροχλωροθειαζίδη
μ μ μ Τα πιο συχνά συ πτώ ατα και ση εία που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που
( μ , μ , προκλήθηκαν από απώλεια ηλεκτρολυτών υποκαλιαι ία υποχλωραι ία
μ ) , μ μ μ υπονατριαι ία και αφυδάτωση ως αποτέλεσ α εκσεση ασ ένης
17
. , μ μ διούρησης Αν έχει επίσης χορηγηθεί δακτυλίτιδα η υποκαλιαι ία πορεί
μ . να επιτείνει καρδιακές αρρυθ ίες
μ μ μ μ Ο βαθ ός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη πορεί να απο ακρυνθεί έσω
μ μ .αι οδιύλισης δεν έχει τεκ ηριωθεί
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
μ : Φαρ ακοθεραπευτική κατηγορία Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και
, ATC: διουρητικά Κωδικός C09DA01
Λοσαρτάνη -Υδροχλωροθειαζίδη
Έχει δειχθεί ότι τα συστατικά του HYZAAR έχουν αθροιστική επίδραση
στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε
μεγαλύτερο βαθμό από καθένα από τα συστατικά μόνο του.
Η επίδραση αυτή είναι αποτέλεσμα της συμπληρωματικής δράσης και των
δύο συστατικών. Επιπλέον σαν αποτέλεσμα της διουρητικής επίδρασής
της η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την δραστηριότητα της ρενίνης του
πλάσματος, αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο στον
ορό και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η χορήγηση της
λοσαρτάνης σταματά όλες τις σχετικές φυσιολογικές ενέργειες της
αγγειοτασίνης ΙΙ και μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης μπορεί να
αμβλύνει την απώλεια καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.
Η λοσαρτάνη έχει δείξει ότι έχει ήπια και παροδική ουρικοζουρική δράση.
Η υδροχλωροθειαζίδη έχει δείξει ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις στο
ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης τείνει να
αμβλύνει την επαγόμενη από το διουρητικό υπερουριχαιμία.
Το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα του HYZAAR διατηρείται για ένα 24ωρο.
Σε κλινικές μελέτες που διήρκησαν ένα έτος τουλάχιστον, το
αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παρέμεινε σταθερό κατά την διάρκεια της
θεραπείας.
Παρόλο που υπάρχει σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης η χορήγηση
του HYZAAR δεν είχε κανένα κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα στον
καρδιακό ρυθμό. Σε κλινικές μελέτες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με
λοσαρτάνη 50 mg/υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, η κατώτερη διαστολική
αρτηριακή πίεση, σε καθιστή θέση μειώθηκε κατά ένα μέσο όρο έως τα
13.2 mm.
Το HYZAAR είναι αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε
άνδρες και γυναίκες, μαύρους και μη μαύρους και σε νεότερους (<
65ετών) και ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) ασθενείς και είναι αποτελεσματικό
σε όλους τους βαθμούς υπέρτασης.
Λοσαρτάνη
Η λοσαρτάνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος συνθετικά
παραγόμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ
1
).
Η αγγειοτασίνη ΙΙ, ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας, είναι
η πρωταρχική ενεργός ορμόνη του συστήματος ρενίνη/αγγειοτασίνη και
18
ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας στην παθοφυσιολογία της
υπέρτασης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ συνδέεται με τον ΑΤ
1
υποδοχέα που
βρίσκεται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείες μυϊκές ίνες των αγγείων,
επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές
βιολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσύσπασης και της
έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ επίσης διεγείρει τον
πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.
Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον ΑΤ
1
υποδοχέα.
In vitro
αλλά και
in vivo
τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο φαρμακολογικά ενεργός
καρβοξυλικού οξέος μεταβολίτης της Ε-3174 αναστέλλουν όλες τις
φυσιολογικές δράσεις που σχετίζονται με την αγγειοτασίνη ΙΙ,
ανεξάρτητα από την πηγή ή τον τρόπο σύνθεσής της.
Η λοσαρτάνη δεν έχει αγωνιστική επίδραση ούτε αναστέλλει άλλους
ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην
καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει τον ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), το
ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη. Επομένως, δεν υπάρχει αύξηση των
ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με την μεσολάβηση της
βραδυκινίνης.
Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η απώλεια της
αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση
ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένη ενεργότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA).
Αυξήσεις της PRA οδηγούν σε αυξήσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ στο
πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιϋπερτασική δραστικότητα και
καταστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος
διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Με την διακοπή της λοσαρτάνης, οι
τιμές της PRA και της αγγειοτασίνης ΙΙ επανέρχονται εντός 3 ημερών
στις αρχικές τιμές.
Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο βασικός της μεταβολίτης έχουν πολύ
μεγαλύτερη συγγένεια προς τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ότι προς τον
υποδοχέα ΑΤ
2.
. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10- έως 40-φορές
περισσότερο ενεργός από ό,τι η λοσαρτάνη βάσει βάρους προς βάρος.
Σε μια μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την εκτίμηση της συχνότητας του
βήχα σε ασθενείς που θεραπεύονται με λοσαρτάνη σε σύγκριση με τους
ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα του βήχα
που αναφέρθηκε από τους ασθενείς που ελάμβαναν λοσαρτάνη ή
υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και σημαντικά μικρότερη από αυτή
των ασθενών που ελάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ. Επιπλέον, σε μια
συνολική ανάλυση 16 διπλά τυφλών κλινικών μελετών σε 4131
ασθενείς, η συχνότητα των αυθόρμητων αναφορών βήχα σε ασθενείς που
θεραπεύονταν με λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3.1%) με αυτή των
ασθενών που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (2.6%) ή υδροχλωροθειαζίδη
(4.1%), ενώ η συχνότητα με αναστολείς ΜΕΑ ήταν 8.8%.
Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση
καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την
κλασματική απέκκριση λευκωματίνης και IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί
τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης.
Γενικά η λοσαρτάνη προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος του ορού
19
(συνήθως < 0.4 mg/dL), που ήταν σταθερή σε χρόνια θεραπεία.
Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά
και κανένα παρατεινόμενο αποτέλεσμα στη νορεπινεφρίνη του
πλάσματος.
Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αριστεράς κοιλίας, οι δόσεις των 25 mg
και των 50 mg λοσαρτάνης προκάλεσαν θετικές αιμοδυναμικές και
νευροορμονικές επιδράσεις που χαρακτηρίζονταν από αύξηση του
καρδιακού δείκτη και μειώσεις της πίεσης ενσφηνώσεως των
πνευμονικών τριχοειδών, της συστηματικής αντίστασης των αγγείων,
της μέσης συστηματικής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής
συχνότητας καθώς και μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της
αλδοστερόνης και της νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση
υπότασης σ΄αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν
δοσοεξαρτώμενη .
Μελέτες υπέρτασης
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χορήγηση της λοσαρτάνης από το
στόμα μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού
ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές μειώσεις στη
συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι μετρήσεις της
αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με εκείνη
κατά την διάρκεια 5-6 ωρών μετά τη χορήγηση, απέδειξαν μείωση της
αρτηριακής πίεσης καθ’όλο το 24ωρο. Ο φυσιολογικός ημερήσιος ρυθμός
διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του 24ώρου
ήταν το 70-80% του αποτελέσματος που εμφανίστηκε 5-6 ώρες μετά τη
χορήγηση
Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν επιφέρει
απότομη αύξηση (φαινόμενο rebound) της αρτηριακής πίεσης με την
απότομη έγερση. Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η
λοσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή
συχνότητα.
Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική τόσο σε άνδρες και γυναίκες
όσο και σε νεότερους (ηλικίας κάτω των 65 ετών) και ηλικιωμένους
υπερτασικούς ασθενείς
Μελέτη LIFE
H μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό στόχο την μείωση της
υπέρτασης (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in
Hypertension - LIFE) ήταν μία τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή,
ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, που διεξήχθη σε 9193
υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 ως 80 ετών με υπερτροφία της
αριστεράς κοιλίας τεκμηριωμένη μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος
(ΗΚΓ).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν λοσαρτάνη 50 mg μια φορά
ημερησίως ή ατενολόλη 50 mg μια φορά ημερησίως.
Εάν ο στόχος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης (<140/90mmHg) δεν
επιτυγχάνετο, προστίθετο κατ’αρχήν υδροχλωροθειαζίδη (12,5 mg) και
εάν απαιτείτο, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξανόταν σε
20
100 mg μία φορά ημερησίως. Άλλα αντιϋπερτασικά, με εξαίρεση τους
αναστολείς ΜΕΑ, τους ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ ή τους β-
αποκλειστές, προστίθεντο αν ήταν απαραίτητο, με σκοπό να επιτευχθεί
ο στόχος της αρτηριακής πίεσης.
Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4.8 χρόνια.
Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής
νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε με τη μείωση της
συνδυασμένης συχνότητας καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού
επεισοδίου και εμφράγματος μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε
σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες. Η θεραπεία με
λοσαρτάνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 13 % (p=0.021, 95 %
διάστημα εμπιστοσύνης 0.77-0.98) σε σύγκριση με την ατενολόλη για
ασθενείς που επέτυχαν τον κύριο συνδυασμένο τελικό σημείο.
Αυτό αποδόθηκε κυρίως στη μείωση της συχνότητας εγκεφαλικού
επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο του
εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25 % σε σύγκριση με την ατενολόλη
(p=0.001, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0.63-0.89). Οι συχνότητες
καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν ήταν
σημαντικά διαφορετικές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης
-αλδοστερόνης (RAAS)
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET
(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν
εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν
αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις
νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας
νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα
αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και
αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε
ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της
προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα
ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή
νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου
21
κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το
εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην
ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και
τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που
είχαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία)
αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της
αντιϋπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος. Οι
θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών
στα νεφρικά σωληνάρια, μέσω άμεσης αύξησης της απέκκρισης νατρίου
και χλωρίου σε περίπου ίσες ποσότητες. Η διουρητική δράση της
υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη
δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την έκκριση
αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις της απώλειας του καλίου και των
διττανθρακικών από τα ούρα, και μειώσεις του καλίου του ορού. Ο άξονας
ρενίνης-αλδοστερόνης επιτυγχάνεται μέσω της αγγειοτασίνης ΙΙ και για
το λόγο αυτό η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα της
αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αναστρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται
με τα θειαζιδικά διουρητικά.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών,
κορυφώνεται μετά από περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες,
με το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα να παραμένει έως 24 ώρες.
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Λοσαρτάνη
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλώς
και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, δημιουργώντας ένα ενεργό
μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η
συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης είναι περίπου
33%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λοσαρτάνης και του ενεργού
μεταβολίτη επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες αντιστοίχως. Δεν
υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ της συγκέντρωσης της
λοσαρτάνης στο πλάσμα όταν το φάρμακο χορηγήθηκε με το
καθιερωμένο γεύμα.
Κατανομή
Λοσαρτάνη
Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης του συνδέονται κατά
99 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, πρωταρχικά με την αλβουμίνη. Ο
όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους
έδειξαν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά ελάχιστα, αν όχι καθόλου, τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Υδροχλωροθειαζίδη
22
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Βιομετασχηματισμός
Λοσαρτάνη
Περίπου το 14% της ενδοφλέβιας ή της από του στόματος χορηγούμενης
δόσης της λοσαρτάνης μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της.
Κατόπιν από του στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης του
σεσημασμένου με
14
C άλατος καλίου λοσαρτάνης, η κυκλοφορούσα
ραδιενέργεια στο πλάσμα αποδόθηκε κυρίως στη λοσαρτάνη και στον
ενεργό της μεταβολίτη.
Ελάχιστη μετατροπή της λοσαρτάνης στον ενεργό της μεταβολίτη
παρατηρήθηκε περίπου σε ένα 1 % των ατόμων που μελετήθηκαν.
Επιπλέον, πέραν του ενεργού μεταβολίτη, σχηματίζονται και ανενεργοί
μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων δύο κύριων μεταβολιτών που
σχηματίζονται μέσω της υδροξυλίωσης της πλευρικής βουτυλικής
αλυσίδας και ένας ήσσονος σημασίας μεταβολίτης, ένα N-2 tetrazole
glucuronide.
Αποβολή
Λοσαρτάνη
H κάθαρση του πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού της
μεταβολίτη είναι περίπου 600 ml/min και 50 ml/min αντιστοίχως. Η
νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι
περίπου 74 ml/min και 26 ml/min αντιστοίχως. Όταν η λοσαρτάνη
χορηγείται από το στόμα, περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται
αμετάβλητο με τα ούρα και το 6% αποβάλλεται με τα ούρα ως ενεργός
μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού
μεταβολίτη είναι γραμμική με δόσεις χορηγούμενες από το στόμα έως
200 mg.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της
λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα μειώνονται
πολυεκθετικά με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ώρες και 6-9
ώρες, αντίστοιχα. Κατά την διάρκεια της δοσολογίας μία φορά
ημερησίως με 100mg, ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός της μεταβολίτης
συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.
Η αποβολή τόσο μέσω της χολής όσο και μέσω των ούρων συμβάλλουν
στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών.
Κατόπιν από του στόματος/ενδοφλέβιας χορήγησης της σεσημασμένης με
14
C λοσαρτάνης στον άνθρωπο, περίπου 35 % της ραδιενέργειας
ανευρίσκεται στα ούρα και 58%/ στα κόπρανα.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά απομακρύνεται ταχέως από
τα νεφρά. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για
τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα παρατηρήθηκε
ότι κυμαίνεται μεταξύ 5.6 και 14.8 ωρών. Τουλάχιστον 61% της από του
στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται αμετάβλητη σε 24 ώρες.
23
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Λοσαρτάνη - Υδροχλωροθειαζίδη
Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο
πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, που παρατηρήθηκαν
σε ηλικιωμένους υπερτασικούς άνδρες, δεν είναι σημαντικά
διαφορετικές από αυτές που παρατηρήθηκαν σε νέους υπερτασικούς
άνδρες.
Λοσαρτάνη
Έπειτα από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου
βαθμού αλκοολικής αιτιολογίας κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις
πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού του μεταβολίτη ήταν
αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που
εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές.
Μελέτες φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η AUC της λοσαρτάνης σε
Ιάπωνες και μη Ιάπωνες υγιείς άρρενες δεν είναι διαφορετική. Ωστόσο, η
AUC του μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος (Ε-3174) φαίνεται να είναι
διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων, με έκθεση περίπου κατά 1.5 φορές
μεγαλύτερη σε Ιάπωνες από ότι σε μη Ιάπωνες. Η κλινική σημασία
αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.
Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο δραστικός της μεταβολίτης μπορούν να
απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
μ Προκλινικά δεδο ένα δεν έδειξαν ιδαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
μ μ μ , βάσει συ βατικών ελετών γενικής φαρ ακολογίας γενοτοξικότητας και
. μπιθανότητας καρκινογένεσης Η πιθανότητα τοξικότητας του συνδυασ ού
/ μ της λοσαρτάνης υδροχλωροθειαζίδης έχει αξιολογηθεί σε ελέτες
, μ χρόνιας τοξικότητας διάρκειας έως έξι ήνες σε αρουραίους και σκύλους
μ , κατόπιν χορήγησης από του στό ατος και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν
' μ μ μ μ σ αυτές τις ελέτες ε τον συνδυασ ό είχαν προκληθεί κυρίως ε το
. μ συστατικό λοσαρτάνη Η χορήγηση του συνδυασ ού της λοσαρτάνης
/ μ μ υδροχλωροθειαζίδης επήγαγε είωση των παρα έτερων των ερυθρών
μ μ ( , μ , μ ), αι οσφαιρίων στο αί α ερυθροκύτταρα αι οσφαιρίνη αι ατοκρίτης
- μ , μ ( αύξηση της ουρίας Ν στο πλάσ α είωση του βάρους της καρδιάς χωρίς
) ( ιστολογική συσχέτιση και γαστρεντερικές αλλαγές βλάβες του
μ , , , μ ). Δ βλεννογόνου υ ένα έλκη διαβρώσεις αι ορραγίες εν υπήρξε απόδειξη
μ για τερατογένεση σε αρουραίους ή κουνέλια που έλαβαν θραπεία ε το
μ