ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

EPRATENZ 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει eprosartan mesylate, ισοδύναμη με

600mg eprosartan.

Για πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγρ. 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg επροσαρτάνης, μια φορά την ημέρα.

Η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης στους περισσότερους ασθενείς επιτυγχάνεται

μέσα σε διάστημα 2 ως 3 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής.

Η επροσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά.

Συγκεκριμένα, η προσθήκη ενός θειαζιδικού διουρητικού, όπως η υδροχλωροθειαζίδη ή

ενός αναστολέα διαύλων ασβεστίου, όπως η νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης, έχει

αποδειχθεί ότι έχει συνεργική δράση με την επροσαρτάνη.

Η επροσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Η διάρκεια της αγωγής δεν είναι περιορισμένη.

Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης

<60ml/min), η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 600 mg.

Παιδιατρικοί Ασθενείς

Το Epratenz δεν συνιστάται για χορήγηση σε παιδιά και εφήβους λόγω της έλλειψης

δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

4.3 Aντενδείξεις

Γνωστή υπερευαισθησία στην επροσαρτάνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

Κύηση και γαλουχία (βλεπ. παράγραφο 4.6).

Αιμοδυναμικά σημαντική αμφοτερόπλευρη νεφραγγειακή νόσος ή σοβαρή στένωση

μονήρους λειτουργικού νεφρού.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατική ανεπάρκεια

Όταν η επροσαρτάνη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική

ανεπάρκεια, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή εξ’ αιτίας της περιορισμένης εμπειρίας σε

δράση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή

καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ – κατάταξη: τάξη IV), αμφοτερόπλευρη στένωση

νεφρικής αρτηρίας ή στένωση νεφρικής αρτηρίας μονήρους νεφρού), κινδυνεύουν να

εμφανίσουν ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και σπανίως οξεία νεφρική

ανεπάρκεια όταν λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης (ΜΕΑ). Τέτοια συμβάντα είναι πιθανότερο να συμβούν σε ασθενείς οι

οποιοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με ένα διουρητικό. Με τους αναστολείς των

υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η επροσαρτάνη, δεν έχει υπάρξει επαρκής

θεραπευτική εμπειρία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος

ανάπτυξης-επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας τέτοιων ευπαθών ασθενών. Όταν η

άλλους παράγοντες αυτής της κατηγορίας καθώς και από αναστολείς του ΜEΑ:

Υπερκαλιαιμία

Κατά τη διάρκεια αγωγής μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρρεάζουν το

σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να εκδηλωθεί υπερκαλιαιμία,

ειδικά όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια και/ή καρδιακή ανεπάρκεια. Για τους ασθενείς

που υπόκεινται σε τέτοιο κίνδυνο συνιστάται τακτική παρακολούθηση του καλίου του

ορού.

Με βάση την εμπειρία από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν

το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών

διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκαταστάτων άλατος που περιέχουν κάλιο ή

να συγχορηγούνται προσεκτικά με το Epratenz.

Δεν συνιστάται η χορήγηση επροσαρτάνης σε ασθενείς με πρωτοπαθή

υπεραλδοστερονισμό.

Υπόταση

Μπορεί να παρουσιασθεί συμπτωματική υπόταση σε ασθενείς με σοβαρή μείωση του

όγκου του αίματος και/ή νατρίου του αίματος (π.χ. επί θεραπείας με υψηλές δόσεις

διουρητικών). Αυτές οι παθολογικές καταστάσεις πρέπει να αποκατασταθούν πριν την

έναρξη της θεραπείας.

Στεφανιαία νόσος

Προς το παρόν υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο.

θεραπείας με επροσαρτάνη κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν να μείνουν

έγκυοι πρέπει να αλλάξουν την αντιυπερτασική αγωγή και να τους δοθεί αγωγή που να

διαθέτει καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας στην εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η

αγωγή με επροσαρτάνη πρέπει να σταματήσει αμέσως και, εάν απαιτείται, πρέπει να

ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Άλλες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

Όπως έχει παρατηρηθεί για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης, η επροσαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης είναι

εμφανώς λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση της αρτηριακής πιέσεως σε άτομα της

μαύρης φυλής σε σχέση με ασθενείς άλλων φυλών, πιθανώς εξαιτίας της υψηλότερης

συχνότητας καταστάσεων χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό των υπερτασικών

της μαύρης φυλής.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, όπως Lapp

ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης, δεν πρέπει να

λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης.

αποδέσμευσης) χωρίς κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις.

Καθώς σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκαν

σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις καλίου στον ορό, και βάσει της εμπειρίας από τη

αλδοστερόνης, η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων

καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που μπορεί να

αυξήσουν τα επίπεδα καλίου στον ορό (π.χ. η ηπαρίνη), μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση

του καλίου του ορού.

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα μπορεί να ενισχυθεί με τη συγχορήγηση άλλων

αντιυπερτασικών.

Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με σκευάσματα λιθίου και αναστολείς του

ΜEA, έχουν αναφερθεί τοξικά φαινόμενα και αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων

του λιθίου στον ορό. Καθώς, η πιθανότητα να συμβούν τα προαναφερθέντα μετά από

χρήση επροσαρτάνης δεν μπορεί να αποκλεισθεί, συνιστάται προσεκτική

κυτοχρώματος Ρ450: CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E και 3Α.

ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να είναι επαρκώς ενυδατωμένοι και να λαμβάνεται υπ’

όψη ότι, μετά την έναρξη της συγχορηγούμενης θεραπείας και περιοδικά στο εξής,

πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία.

Η παράλληλη χρήση λοσαρτάνης με το ΜΗΣΑΦ ινδομετασίνη οδηγεί σε μείωση της

αποτελεσματικότητας του ανταγωνιστή της αγγειοτασίνης ΙΙ και δεν μπορεί να

αποκλειστεί επίδραση από φάρμακα της ιδίας κατηγορίας.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Η χρήση επροσαρτάνης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της

κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση επροσαρτάνης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια

του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Οι επιδημιολογικές ενδείξεις αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογόνου δράσης κατόπιν

έκθεσης σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν υπήρξαν πειστικές,

εν τούτοις μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Αν και δεν

υπάρχουν επαληθευμένα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο με

ανταγωνιστές των υποδοχέων της Aγγειοτασίνης-ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να

υπάρχουν και για αυτή την κατηγορία των φαρμάκων. Εκτός εάν η συνέχιση της

θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της Aγγειοτασίνης-ΙΙ κρίνεται ουσιώδης, οι

ασθενείς που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυοι πρέπει να ακολουθήσουν εναλλακτικά

Έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της Aγγειοτασίνης-ΙΙ κατά τη

καθυστέρηση κρανιακής οστεοποίησης) και στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση,

υπερκαλιαιμία).

Σε περίπτωση που έχει υπάρξει έκθεση στην επροσαρτάνη από το δεύτερο τρίμηνο της

κύησης και μετά, συνιστάται ο υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν ανταγωνιστές των υποδοχέων της Aγγειοτασίνης-

ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γαλουχία:

Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της επροσαρτάνης

κατά

τη διάρκεια της γαλουχίας, η επροσαρτάνη δεν συνίσταται σε μητέρες που θηλάζουν.

Συνιστώνται εναλλακτικές θεραπείες με τεκμηριωμένη ασφάλεια για τη χορήγηση κατά

τη διάρκεια της γαλουχίας, ιδιαίτερα στην περίπτωση νεογέννητου ή πρόωρου νεογνού.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δράση της επροσαρτάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων δεν

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΛΑΒΑΝ ΑΓΩΓΗ

ΕΠΡΟΣΑΡΤΑΝΗΣ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ (ν = 2316).

νευρικού

συστήματος

Αγγειακές

διαταραχές

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωρακίου

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

συστήματος

Γενικές διαταραχές

και αντιδράσεις

στην οδό χορήγησης

* Δεν παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο.

Εκτός των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τις κλινικές μελέτες, οι

ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί αυθόρμητα μετά την κυκλοφορία

Περιορισμένα δεδομένα υπάρχουν αναφορικά με την υπέρβαση της δοσολογίας στον

άνθρωπο. Η επροσαρτάνη έγινε καλά ανεκτή μετά από του στόματος χορήγηση (η

μέγιστη μοναδιαία δόση που έχει ληφθεί από τον άνθρωπο έως σήμερα είναι 1200mg). Η

πιθανότερη εκδήλωση της υπερδοσολογίας θα ήταν η υπόταση. Εάν εμφανιστεί

συμπτωματική υπόταση, πρέπει να αρχίσει υποστηρικτική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Επροσαρτάνη

Κωδικός ΑTC: C09CA02.

Η επροσαρτάνη είναι ένας συνθετικός, δραστικός από το στόμα, μη-διφαινυλικός μη-

δόσεων και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών που αναφέρθηκαν.

της καρδιακής συχνότητας.

Στην μελέτη MOSES (morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with

nitrendipine for secondary prevention – νοσηρότητα και θνητότητα μετά από

εγγεφαλικό επεισόδιο, σύγκριση επροσαρτάνης και νιτρενδιπίνης στη δευτερογενή

πρόληψη) σε 1405 υπερτασικούς ασθενείς με ιστορικό αγγειακών εγκεφαλικών

επεισοδίων δόθηκε αγωγή είτε επροσαρτάνης είτε νιτρενδιπίνης. Στην ομάδα της

επροσαρτάνης, το 78% των ασθενών έλαβε 600 mg εφ’απάξ ημερησίως και το 12%

μέχρι και 800 mg ημερησίως, όταν στην ομάδα της νιτρενδιπίνης το 47% έλαβε 10 mg

και το 42% 20 mg ημερησίως (το 11% μέχρι και 40 mg) με ανοικτό τυφλής αξιολόγησης

τυχαιοποιημένο προοπτικό σχεδιασμό. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο

συμπεριελάμβανε ολική θνησιμότητα, αγγειοεγκεφαλικά συμβάματα (ΤΙΑ – παροδικό

αρτηριακή πίεση επληρώθηκαν καλώς και στα δύο σκέλη της αγωγής και διατηρήθηκαν

αριθμητικά ευνοϊκότερη για την νιτρενδιπίνη: Στην ομάδα της επροσαρτάνης απεβίωσαν

57 από τους 681 ασθενείς έναντι 52 από 671 ασθενείς της ομάδας της νιτρενδιπίνης

(λόγος κινδύνου 1,07 και 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,73-1,56 με p=0,725).

Θανατηφόρα και μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου σημειώθηκαν σε 18

έναντι 20 ασθενών και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε 36 έναντι 42 ασθενείς, δηλ.

αριθμητικά ευνοήθηκε η επροσαρτάνη. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η

επίδραση της επροσαρτάνης φαίνεται να είναι πιο σαφής σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν

βήτα-αποκλειστές.

Η επροσαρτάνη δεν θίγει τους αυτορρυθμιστικούς μηχανισμούς του νεφρού. Σε

φυσιολογικούς άρρενες ενήλικες η επροσαρτάνη αποδείχτηκε ότι αυξάνει τη μέση

αποτελεσματική ροή του πλάσματος στο νεφρό. Η επροσαρτάνη δεν επιβαρύνει την

νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και σε ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια. Η επροσαρτάνη δεν ελαττώνει την ταχύτητα της σπειραματικής διήθησης

σε φυσιολογικούς άρρενες, σε ασθενείς με υπέρταση ή σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού

νεφρική ανεπάρκεια. Η επροσαρτάνη έχει νατριοδιουρητικό αποτέλεσμα σε φυσιολογικά

άτομα που έχουν τεθεί σε άναλο δίαιτα. Η επροσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με

ασφάλεια σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού

νεφρική ανεπάρκεια χωρίς να προκαλεί κατακράτηση νατρίου ή επιδείνωση της

νεφρικής λειτουργίας.

μελέτη που σχεδιάστηκε ειδικά για να συγκρίνει τη συχνότητα του βήχα σε ασθενείς που

του ξηρού, επίμονου βήχα σε ασθενείς που ελάμβαναν την επροσαρτάνη (1,5%) ήταν

σημαντικά χαμηλότερη (p<0,05) από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που

ελάμβαναν τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (5,4%). Σε μία

άλλη μελέτη που ερεύνησε τη συχνότητα του βήχα σε ασθενείς που έβηχαν

ξηρού, επίμονου βήχα με την επροσαρτάνη ήταν 2,6%, ενώ με το εικονικό φάρμακο

2,7% και με ένα αναστολέα του ΜΕΑ 25,0% (p<0.01 για την επροσαρτάνη έναντι του

αναστολέα του ΜΕΑ).

Σε τρεις κλινικές μελέτες (ν = 791 ασθενείς) η αντιυπερτασική δράση της επροσαρτάνης

αποδείχτηκε τουλάχιστον εξ ίσου αποτελεσματική με αυτήν της εναλαπρίλης

(αναστολέα του ΜΕΑ), με μία μελέτη σε βαριά υπέρταση να δείχνει στατιστικώς

σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση της συστολικής πίεσης σε καθιστή και όρθια θέση για

την επροσαρτάνη συγκριτικά με την εναλαπρίλη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

συγκεντρώσεις πλάσματος είναι ευθέως ανάλογες των χορηγούμενων δόσεων για εύρος

Η σύνδεση της επροσαρτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι υψηλή (περίπου

98%) και σταθερή για το εύρος των συγκεντρώσεων που επιτυγχάνονται με τις

θεραπευτικές δόσεις. Η έκταση της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν

επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία, την ηπατική δυσλειτουργία ή την ελαφρά ως

μέτριας βαρύτητας νεφρική ανεπάρκεια, αλλά έχει αποδειχθεί πως ελαττώνεται σε μικρό

αριθμό ασθενών με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένης με [

της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και περίπου 37% στα ούρα. Μετά την από

του στόματος χορήγηση [

C] επροσαρτάνης, περίπου 90% της ραδιενέργειας

ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και περίπου 7% στα ούρα.

Μετά την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση [

C] επροσαρτάνης στον

άνθρωπο, η επροσαρτάνη ήταν η μόνη ουσία από το χορηγηθέν φάρμακο που

ανευρέθηκε στο πλάσμα και τα κόπρανα. Στα ούρα, ποσοστό περίπου 20% της

ραδιενέργειας που απεκκρίθηκε ήταν ένα ακύλιο του γλυκουρονιδίου της επροσαρτάνης,

ενώ το υπόλοιπο 80% ήταν αμετάβλητη επροσαρτάνη.

Ο όγκος κατανομής της επροσαρτάνης είναι περίπου 13 λίτρα. Η ολική κάθαρση του

πλάσματος είναι περίπου 130 ml/min. Η χοληφόρος και νεφρική απέκκριση συμβάλλουν

ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση τιμή των AUC και

C

ήταν περίπου κατά 30% υψηλότερες σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική

μικρό αριθμό ασθενών με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 5-29

ml/min) και περίπου κατά 60% σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Δεν υπάρχει καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική της επροσαρτάνης μεταξύ ανδρών και

γυναικών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικότητα

Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε επίμυες και ποντίκια που έλαβαν δόσεις ως και

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας, η επροσαρτάνη δεν επέφερε κάποιο τοξικό αποτέλεσμα

φυσιολογικά επίπεδα σε ένα χρόνο, παρά τη συνεχιζόμενη χορήγηση του φαρμάκου.

Σε κυοφορούντα κουνέλια, η επροσαρτάνη αποδείχτηκε πως προκαλεί θνησιμότητα των

μητέρων και των εμβρύων για δόσεις 10mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως μόνο κατά

το όψιμο στάδιο της κύησης. Αυτό πιθανότατα αποδίδεται σε επιδράσεις στο σύστημα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Τοξικές επιδράσεις στη μητέρα αλλά όχι και στο

έμβρυο παρατηρήθηκαν για δόσεις 3 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως.

Δεν παρατηρήθηκε στο σύνολο των δοκιμασιών in vitro και in vivo.

Δεν παρατηρήθηκε σε επίμυες και ποντικούς για δόσεις που τους χορηγήθηκαν μέχρι

600 ή 2.000 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως, αντιστοίχως, για 2 έτη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ