SPC :
MALARONE-PAEDIATRIC F.C.TAB (62,5+25)MG/TAB BTx12 (BLIST 1x12)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Malarone Παιδιατρικό Δισκίο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ
Κάθε Malarone Παιδιατρικό δισκίο περιέχει:
62.5 mg ατοβακόνης και
25 mg υδροχλωρικής προγουανίλης
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, ροζ χρώματος με χαραγμένο το “GX CG7” στη μία
πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα δισκία Malarone Παιδιατρικό αποτελούν συνδυασμό σταθερής δόσεως
ατοβακόνης και υδροχλωρικής προγουανίλης, ο οποίος δρα ως σχιστοκτόνο στο
αίμα, ενώ παράλληλα έχει δράση έναντι των ηπατικών σχιστών του
Plasmodium
falciparum
. Ενδείκνυται για την
Προφύλαξη από την ελονοσία από
P. falciparum
σε άτομα βάρους 11-40 kg.
Θεραπεία της οξείας, μη επιπεπλεγμένης ελονοσίας από P
.
falciparum σε παιδιά
βάρους ≥5 kg και <11 kg.
Για την θεραπεία της οξείας, μη επιπεπλεγμένης ελονοσίας από
P. falciparum
σε
άτομα βάρους 11-40 kg παρακαλώ ανατρέξατε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών
του Προϊόντος ΜALARONE δισκία.
Το Malarone μπορεί να είναι δραστικό κατά του
P. falciparum
, που είναι ανθεκτικό
σε έναν ή περισσότερους άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες. Επομένως το
Malarone μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για την προφύλαξη και την θεραπεία
των λοιμώξεων από το
P. falciparum
, σε περιοχές όπου το παθογόνο ενδέχεται να
είναι ανθεκτικό σε ένα ή περισσότερα άλλα ανθελονοσιακά και επίσης για θεραπεία
ασθενών με ελονοσία από P
.
falciparum που βρίσκονται σε αυτές τις περιοχές.
1
Οι επίσημες οδηγίες και τα κατά τόπους δεδομένα σχετικά με την
συχνότητα της αντοχής στα ανθελονοσιακά θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’
όψιν. κανονικά οι «επίσημες οδηγίες» θα περιλαμβάνουν τις αντίστοιχες
οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και των κατά τόπους
υγειονομικών αρχών.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τρόπος χορήγησης
Η ημερήσια δόση θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, με φαγητό ή ένα
ρόφημα που περιέχει γάλα (για να διασφαλισθεί η μεγαλύτερη δυνατή απορρόφηση),
την ίδια ώρα καθημερινά.
Εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν την τροφή, τα δισκία Malarone
Παιδιατρικό θα πρέπει να χορηγηθούν, αλλά η συστηματική έκθεση στην ατοβακόνη
θα είναι μειωμένη. Σε περίπτωση εμέτου μέσα σε μία ώρα από τη λήψη, θα πρέπει να
δοθεί νέα δόση.
Τα δισκία Malarone Παιδιατρικό πρέπει κατά προτίμηση να καταπίνονται ολόκληρα.
Εάν συναντώνται δυσκολίες κατά την λήψη τους από νεαρώτερα παιδιά, τα δισκία
μπορούν να θρυμματισθούν και να αναμιχθούν μαζί με το φαγητό ή με ένα ρόφημα
που περιέχει γάλα, αμέσως πριν τη χορήγηση.
Δοσολογία
Η δοσολογία για την προφύλαξη και τη θεραπεία της οξείας, μη
επιπεπλεγμένης ελονοσίας από P
.
falciparum σε παιδιά εξαρτάται από
το βάρος του σώματος.
Προφύλαξη
Δοσολογία σε άτομα βάρους 11-40 kg
Δοσολογία/ημέρα
Βάρος
σώματος (kg)
Ατοβακό
νη (mg)
Προγουανίλ
η (mg)
Αριθμός δισκίων
11-20 62.5 25 Ένα δισκίο Malarone
Παιδιατρικό
21-30 125 50 Δύο δισκία Malarone
Παιδιατρικό
31-40 187.5 75 Τρία δισκία Malarone
Παιδιατρικό
>40 250 100 Άτομα >40 kg πρέπει να
λαμβάνουν ένα δισκίο Malarone
250/100 mg ημερησίως
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του
2
Malarone Δισκία 250/100 mg
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Malarone Παιδιατρικό για
προφύλαξη από την ελονοσία σε παιδιά που έχουν βάρος λιγότερο από 11 kg δεν
έχει τεκμηριωθεί.
Η προφύλαξη πρέπει να
αρχίζει 24 έως 48 ώρες πριν την άφιξη στην ενδημική περιοχή.
συνεχίζεται κατά την περίοδο διαμονής.
συνεχίζεται επί 7 ημέρες μετά την αναχώρηση από την περιοχή.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Malarone Παιδιατρικό έχει
τεκμηριωθεί σε μελέτες διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδες σε κατοίκους
(ημιανοσοποιημένους) ενδημικών περιοχών, (βλέπε παράγραφο 5.1).
Σε μη άνοσα άτομα, η μέση διάρκεια έκθεσης σε κλινικές δοκιμές ήταν 27 ημέρες.
Θεραπεία
Δοσολογία σε άτομα βάρους 5-<11
kg
Δοσολογία/ημέρα
Βάρος
σώματος
Εύρος (kg)
Ατοβακό
νη (mg)
Προγουανίλ
η (mg)
Δοσολογικό σχήμα
5-8
125 50 Δύο δισκία Malarone
Παιδιατρικό ημερησίως
για 3 συνεχόμενες ημέρες
9-10
187.5 75 Τρία δισκία Malarone
Παιδιατρικό ημερησίως
για 3 συνεχόμενες
ημέρες.
≥11
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Malarone Δισκία 250/100 mg
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Malarone Παιδιατρικό στη
θεραπεία της ελονοσίας σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 5 kg δεν έχει
τεκμηριωθεί.
Για άτομα βάρους 11 kg ή περισσότερο, η πρώτη επιλογή για τη θεραπεία της
οξείας, μη επιπεπλεγμένης ελονοσίας από P
.
falciparum είναι τα δισκία Malarone
(250/100 mg). Παρακαλείσθε να αναφερθείτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του
Προϊόντος Malarone δισκία για τη συνιστώμενη δοσολογία γι αυτό το εύρος βάρους.
Τα δισκία Malarone έχουν τετραπλάσια περιεκτικότητα από τα δισκία Malarone
Παιδιατρικό.
Σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν διαθέσιμα αρκετά δισκία Malarone, τότε μπορούν
να χρησιμοποιηθούν τα δισκία Malarone Παιδιατρικό.
3
Δοσολογία σε περίπτωση ηπατικής ανεπάρκειας
Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με ηπατική ανεπάρκεια. Πάντως τα δεδομένα μίας
φαρμακοκινητικής μελέτης σε ενήλικες υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται
προσαρμογή της δοσολογίας σε περιπτώσεις ήπιας ή μέτριας ηπατικής
ανεπάρκειας. Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια προβλέπεται ότι δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογή
δοσολογίας (βλέπε παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητική).
Δοσολογία σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας
Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. Πάντως φαρμακοκινητικές
μελέτες σε ενήλικες υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας
σε περιπτώσεις ήπιας ή μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας. Λόγω απουσίας
πληροφοριών σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία το Malarone αντενδείκνυται για
την προφύλαξη της ελονοσίας σε ενήλικες και παιδιά με σοβαρή νεφρική
ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται
6.1στην παράγραφο
Τα δισκία Malarone Παιδιατρικό αντενδείκνυνται για την προφύλαξη από την
ελονοσία από
P. falciparum
σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση
κρεατινίνης <30 ml/min).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την χρήση
Άτομα που λαμβάνουν δισκία Malarone Παιδιατρικό για προφύλαξη ή θεραπεία από
ελονοσία πρέπει να ξαναπαίρνουν τη δόση εάν προκληθεί έμετος εντός μίας ώρας
από τη λήψη της δόσης. Στην περίπτωση διάρροιας η κανονική δοσολογία πρέπει να
συνεχίζεται. Η απορρόφηση της ατοβακόνης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με
διάρροια ή έμετο, αλλά η διάρροια και ο έμετος δεν σχετίσθηκαν με μειωμένη
αποτελεσματικότητα σε κλινικές δοκιμές με Malarone για προφύλαξη από την
ελονοσία. Πάντως όπως με άλλα ανθελονοσιακά φάρμακα, άτομα με διάρροια ή
έμετο πρέπει να ενημερώνονται να συνεχίσουν τα μέτρα για την πρόληψη της
ελονοσίας με την τήρηση των ατομικών μέσων προστασίας (εντομοαπωθητικά,
κουνουπιέρες).
Σε ασθενείς με οξεία ελονοσία που παρουσιάζουν διάρροιες ή εμέτους, θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας. Εάν σε αυτούς τους ασθενείς
χρησιμοποιείται το Malarone για την θεραπεία της ελονοσίας, η παρασιταιμία και η
κλινική κατάσταση του ασθενή θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Το Malarone δεν έχει αξιολογηθεί για την αντιμετώπιση της ελονοσίας με προσβολή
του κεντρικού νευρικού συστήματος ή άλλων σοβαρών εκδηλώσεων επιπεπλεγμένης
4
ελονοσίας, όπως η υπερπαρασιταιμία, το πνευμονικό οίδημα ή η νεφρική
ανεπάρκεια.
Περιστασιακά, έχουν αναφερθεί σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις
(συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας) σε ασθενείς που λαμβάνουν Malarone. Εάν
οι ασθενείς παρουσιάσουν αλλεργική αντίδραση (βλέπε παράγραφο 4.8), το Malarone
θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να αρχίσει η κατάλληλη θεραπεία.
Το Malarone έχει δείξει ότι δεν είναι αποτελεσματικό έναντι υπνοζωιτών του
Plasmodium vivax, καθώς όταν η ελονοσία από P
.
vivax
αντιμετωπίσθηκε μόνο με
Malarone, οι υποτροπές του παράσιτου ήταν συχνές. Ταξιδιώτες με σοβαρή έκθεση
στο
P. vivax
ή στο
P. ovale
καθώς και όσοι μπορεί να αναπτύξουν ελονοσία που
οφείλεται σε αυτά τα παράσιτα, θα χρειαστούν πρόσθετη αγωγή με φάρμακο
δραστικό έναντι των υπνοζωιτών.
Σε περίπτωση αναζωπύρωσης της λοίμωξης από
P. falciparum,
μετά από θεραπεία
με Malarone ή αποτυχίας της χημειοπροφύλαξης, με δισκία Malarone Παιδιατρικό,
οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με άλλο σχιστοκτόνο του αίματος, καθώς
τα επεισόδια αυτά μπορεί να είναι ενδεικτικά αντοχής του παρασίτου
Επιβάλλεται προσεκτική παρακολούθηση για παρασιταιμία σε ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονα τετρακυκλίνες (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση Malarone και εφαβιρένζης ή ενισχυμένων αναστολέων πρωτεάσης θα
πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν (βλέπε παράγραφο 4.5)
Η συγχορήγηση Malarone και ριφαμπικίνης ή ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται (βλέπε
παράγραφο. 4.5).
Η συγχορήγηση μετοκλοπραμίδης δεν συνιστάται. Θα πρέπει να χορηγείται άλλη
αντιεμετική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή όταν αρχίζει ή διακόπτεται προφυλακτική αγωγή ή θεραπεία
της ελονοσίας με Malarone σε ασθενείς υπό συνεχή αγωγή με βαρφαρίνη και άλλα
κουμαρινικά αντιπηκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η ατοβακόνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ετοποσίδης και του μεταβολίτη της
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min), για
την θεραπεία της οξείας ελονοσίας από P
.
falciparum θα πρέπει, εάν είναι δυνατόν,
να επιλέγονται άλλα φάρμακα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Malarone Παιδιατρικό στην
προφύλαξη από ελονοσία σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 11 kg και στη
θεραπεία της ελονοσίας σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 5 kg, δεν έχουν
τεκμηριωθεί.
Τα δισκία Malarone Παιδιατρικό δεν ενδείκνυνται για τη θεραπεία της οξείας, μη
επιπεπλεγμένης ελονοσίας από
P. falciparum
σε άτομα βάρους 11-40 kg. Σε αυτά τα
5
άτομα πρέπει να χορηγούνται τα δισκία Malarone (ατοβακόνη 250mg/υδροχλωρική
προγουανίλη 100 mg) (βλέπε παράγραφο 4.2).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης ή ριφαμπουτίνης δεν συνιστάται, καθώς είναι γνωστό
ότι μειώνουν τα επίπεδα των συγκεντρώσεων ατοβακόνης στο πλάσμα κατά
περίπου 50% και 34%, αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση με μετοκλοπραμίδη έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση (περίπου
50 %) των συγκεντρώσεων ατοβακόνης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα
πρέπει να χορηγείται άλλη αντιεμετική αγωγή.
Αν και μερικά παιδιά έχουν λάβει συγχρόνως Malarone και μετοκλοπραμίδη σε
κλινικές μελέτες χωρίς καμία ένδειξη μειωμένης προστασίας από την ελονοσία, η
πιθανότητα κλινικά σημαντικής φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης δεν μπορεί να
αποκλεισθεί.
Έχει παρατηρηθεί ότι οι συγκεντρώσεις της ατοβακόνης μειώνονται έως και 75%
όταν χορηγείται με εφαβιρένζη ή ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Ο
συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν (βλέπε παράγραφο
4.4)
Η προγουανίλη μπορεί να ενισχύσει την δράση της βαρφαρίνης και άλλων
κουμαρινικών αντιπηκτικών, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
αιμορραγίας. Ο μηχανισμός αυτής της ενδεχόμενης φαρμακευτικής
αλληλεπίδρασης δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται προσοχή όταν αρχίζει ή
διακόπτεται η ανθελονοσιακή προφύλαξη ή θεραπεία με ατοβακόνη-προγουανίλη, σε
ασθενείς που βρίσκονται σε συνεχή αγωγή με από του στόματος αντιπηκτικά. Η
δόση του από του στόματος αντιπηκτικού μπορεί να χρειάζεται ρύθμιση κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με Malarone ή μετά την διακοπή της, με βάση τις τιμές INR.
Η συγχορήγηση με τετρακυκλίνες έχει συσχετισθεί με μείωση των επιπέδων
ατοβακόνης στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση ατοβακόνης σε δόσεις 45mg/kg/ημέρα σε παιδιά (n=9) με οξεία
λεμφοβλαστική λευχαιμία για προφύλαξη από PCP, έχει βρεθεί ότι αυξάνει τις
συγκεντρώσεις πλάσματος (AUC) της ετοποσίδης και του μεταβολίτη της etoposide
catechol κατά μέσο όρο 8,6% (p=0,055) και 28,4% (p=0,031) αντίστοιχα, συγκριτικά
με τη συγχορήγηση ετοποσίδης και σουλφομεθοξαζόλης-τριμεθοπρίμης. Προσοχή
χρειάζεται όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με ετοποσίδη (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Η προγουανίλη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C19. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό
εάν υπάρχουν δυνητικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα,
αναστολείς (π.χ μοκλοβεμίδη, φλουβοξαμίνη) ή επαγωγείς (π.χ. αρτεμισίνη,
καρβαμαζεπίνη) (βλέπε παράγραφο 5.2).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
6
Στον άνθρωπο, η ασφάλεια του συνδυασμού ατοβακόνης και υδροχλωρικής
προγουανίλης όταν συγχορηγούνται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει
τεκμηριωθεί και ο δυνητικός κίνδυνος είναι άγνωστος.
Από μελέτες σε πειραματόζωα δεν υπάρχουν ενδείξεις τερατογένεσης από το
συνδυασμό. Τα επιμέρους συστατικά δεν έχουν δείξει επίδραση στην εγκυμοσύνη ή
στην ανάπτυξη του εμβρύου πριν ή μετά τη γέννηση. Τοξική δράση επί της μητέρας
έχει φανεί σε εγκυμονούντα θηλυκά κουνέλια κατά τη διάρκεια μιας μελέτης
τερατογένεσης (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση των δισκίων Malarone Παιδιατρικό
κατά την εγκυμοσύνη πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη για την
μητέρα υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων για το έμβρυο.
Η προγουανίλη δρα μέσω αναστολής της αναγωγάσης του διϋδροφυλλικού των
παρασίτων. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σύμφωνα με τα οποία η θεραπεία
υποκατάστασης με φυλλικό ελαττώνει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Οι
γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν συμπλήρωμα φυλλικού με σκοπό
την πρόληψη των συγγενών διαταραχών του νευρικού σωλήνα πρέπει να
εξακολουθήσουν την λήψη κατά την διάρκεια αγωγής με δισκία Malarone
Παιδιατρικό.
Θηλασμός
Σύμφωνα με μία μελέτη σε αρουραίους, η συγκέντρωση της ατοβακόνης στο
μητρικό γάλα φθάνει στο 30% της συγκέντρωσης της στο πλάσμα της μητέρας. Δεν
είναι γνωστό εάν στον άνθρωπο η ατοβακόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Η προγουανίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες.
Τα δισκία Malarone Παιδιατρικό δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες που
θηλάζουν.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Έχει αναφερθεί ζάλη. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι εάν
επηρεαστεί η διαύγειά τους δεν πρέπει να οδηγούν, να χειρίζονται μηχανήματα ή να
λαμβάνουν μέρος σε δραστηριότητες όπου αυτό μπορεί να θέσει τους ίδιους ή
άλλους σε κίνδυνο.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Στις κλινικές μελέτες του Malarone Παιδιατρικά δισκία για την προφύλαξη από την
ελονοσία, 357 παιδιά ή έφηβοι βάρους σώματος 11 έως 40 kg έλαβαν δισκία
Malarone Παιδιατρικό. Τα περισσότερα από αυτά ήταν κάτοικοι ενδημικών
περιοχών και έλαβαν δισκία Malarone Παιδιατρικό για περίπου 12 εβδομάδες. Τα
υπόλοιπα άτομα ταξίδεψαν σε ενδημικές περιοχές και τα περισσότερα έλαβαν
δισκία Malarone Παιδιατρικό για 2-4 εβδομάδες.
Ανοικτές κλινικές μελέτες που ερευνούσαν τη θεραπεία παιδιών βάρους μεταξύ ≥5
kg και <11 kg έχουν δείξει ότι το προφίλ ασφαλείας είναι παρόμοιο με αυτό παιδιών
βάρους μεταξύ 11 kg και 40 kg και ενηλίκων.
7
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφαλείας σε μακροχρόνια βάση σε παιδιά.
Ειδικότερα η μακροχρόνια επίδραση του Malarone στην ανάπτυξη την εφηβεία και
την γενικότερη εξέλιξη δεν έχουν μελετηθεί.
Στις κλινικές μελέτες του Malarone για τη θεραπεία της ελονοσίας, οι συχνότερα
αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, ήταν κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, ανορεξία,
ναυτία, έμετος, διάρροια και βήχας. Στις κλινικές μελέτες του Malarone για την
προφύλαξη από ελονοσία, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν
κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος και διάρροια.
Ο παρακάτω πίνακας δίνει μία περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που
αναφέρθηκαν ότι έχουν πιθανολογούμενη (τουλάχιστον πιθανή) αιτιολογική
συσχέτιση με τη θεραπεία με την ατοβακόνη-προγουανίλη σε κλινικές δοκιμές και
αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Η ακόλουθη συνθήκη
χρησιμοποιήθηκε για την κατάταξη της συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10); συχνές
(≥1/100 έως <1/10); όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100); σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000); Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Κατηγορία
Οργάνου
Συστήματος
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι
συχνές
Σπάνιες Μη γνωστές
2
Δ ιαταραχές
του
μ αι οποιητικού
και του
μ λε φικού
μσυστή ατος
Αναιμία
Ουδετεροπενία
1
Πανκυτταροπενί
α
Δ ιαταραχές
του
ανοσοποιητικο
μύ συστή ατος
Αλλεργικές
αντιδράσεις
Αγγειοοίδημα
3
Αναφυλαξία
(βλέπε
παράγραφο 4.4)
Αγγειίτιδα
3
Δ ιαταραχές
του
μ μ εταβολισ ού
και της θρέψης
Υπονατριαιμία
1
Ανορεξία
Αυξημένα
επίπεδα
αμυλάσης
1
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ανώμαλα
όνειρα
Κατάθλιψη
Άγχος Ψευδαισθήσει
ς
Προσβολή
πανικού
2
Κλάμα
Εφιάλτες
Ψυχωσική
διαταραχή
Δ ιαταραχές
του νευρικού
μσυστή ατος
Κεφαλαλγί
α
Αϋπνία
Ζάλη
Επιληπτική
κρίση
Καρδιακές
διαταραχές
Αίσθημα
παλμών
Ταχυκαρδία
8
Δ ιαταραχές
του
γαστρεντερικο
μύ συστή ατος
Ναυτία
1
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακό
άλγος
Στοματίτι
δα
Γαστρική
δυσανεξία
3
Στοματικό
έλκος
3
Δ ιαταραχές
του ήπατος και
των
χοληφόρων
Αυξημένα
ηπατικά
ένζυμα
1
Ηπατίτιδα
Χολόσταση
3
Δ ιαταραχές
μ του δέρ ατος
και του
υποδόριου
ιστού
Κνησμός
Εξάνθημα
Απώλεια
μαλλιών
Κνίδωση
Σύνδρομο
Stevens-Johnson
Πολύμορφο
ερύθημα
Φλύκταινα
Αποφολίδωση
του δέρματος
Αντιδράσεις
φωτοευαισθησί
ας
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πυρετός
Διαταραχές
του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωρακίου
Βήχας
1. Η συχνότητα ελήφθη από τις συνταγογραφικές πληροφορίες της ατοβακόνης. Οι
ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές με ατοβακόνη είχαν λάβει
υψηλότερες δόσεις και συχνά είχαν επιπλοκές λόγω HIV λοίμωξης (Ιός της
Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας) προχωρημένου σταδίου. Οι καταστάσεις αυτές
μπορεί να έχουν παρατηρηθεί σε μικρότερη συχνότητα ή και καθόλου σε κλινικές
δοκιμές με ατοβακόνη-προγουανίλη.
2. Παρατηρήθηκαν σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και
επομένως η συχνότητα είναι άγνωστη
3. Παρατηρήθηκαν με την προγουανίλη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων
(Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30
21 06549585, Ιστότοπος: http ://www.eof.gr).
9
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία έτσι ώστε να προβλεφθούν οι συνέπειες ή να
προταθούν συγκεκριμένοι τρόποι αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας με Malarone.
Ωστόσο στις αναφερθείσες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με ατοβακόνη, οι
παρατηρηθείσες επιδράσεις ήταν συμβατές με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες
του φαρμάκου. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει ο ασθενής να
παρακολουθείται και να εφαρμόζεται η ενδεδειγμένη υποστηρικτική αγωγή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική Κατηγορία: Ανθελονοσιακά, Κωδικός ATC: P01B Β51
Μηχανισμός δράσης
Τα συστατικά των δισκίων Malarone Παιδιατρικό ατοβακόνη και υδροχλωρική
προγουανίλη παρεμβαίνουν σε δύο διαφορετικές μεταβολικές οδούς της
βιοσύνθεσης των πυριμιδινών που απαιτούνται για την αντιγραφή των νουκλεϊνικών
οξέων. Ο μηχανισμός δράσης της ατοβακόνης έναντι του
P. falciparum
είναι μέσω
αναστολής της μεταφοράς ηλεκτρονίων στο μιτοχόνδριο, στο επίπεδο του
κυτοχρωμικού συμπλέγματος bc
1
και ελλάτωσης του δυναμικού της μεμβράνης του
μιτοχονδρίου. Ένας μηχανισμός δράσης της προγουανίλης μέσω του μεταβολίτη
της, την κυκλογουανίλη, είναι η αναστολή της διυδροφυλικής αναγωγάσης, η
πράγμα που αναστέλλει τη σύνθεση του deoxythymidylate. Η προγουανίλη έχει
επίσης ενθελονοσιακή δράση ανεξάρτητη από τον μεταβολισμό της σε
κυκλογουανίλη και προγουανίλη, όχι όμως η κυκλογουανίλη μπορεί να ενισχύσει την
ικανότητα της ατοβακόνης να ελλατώσει το φορτίο της μεμβράνης του
μιτοχονδρίου σε παράσιτα της ελονοσίας. Ο μηχανισμός αυτός ενδέχεται να
ερμηνεύει την συνεργική δράση που διαπιστώνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση
των δύο φαρμάκων σε συνδυασμό.
Μικροβιολογία
Η ατοβακόνη είναι ιδιαίτερα δραστική κατά των πλασμωδίων (η IC
50
για το
P.
falciparum
in vitro είναι της τάξεως των 0.23-1.43 ng/ml).
Δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της ατοβακόνης και άλλων
ανθελονοσιακών φαρμάκων άλλων φαρμακευτικών κατηγοριών, ανάμεσα σε
περισσότερα από 30 στελέχη P.
falciparum,
που παρουσίαζαν in vitro αντοχή ως
προς την χλωροκίνη (41% των στελεχών), την κινίνη (32% των στελεχών),
μεφλοκίνη (29% των στελεχών) και τη χαλοφαντρίνη (48% των στελεχών).
Η IC
50
για τον κύριο μεταβολίτη της προγουανίλης –την κυκλογουανίλη- έναντι
διαφόρων στελεχών
P. falciparum
ήταν 4-20 ng/ml. Κάποια δράση της προγουανίλης
και ενός άλλου μεταβολίτη του 4-χλωροφαινυλδιγουανίνης παρατηρήθηκε in vitro
στο επίπεδο των 600-3000 ng/ml.
10
Σύμφωνα με μελέτες in vitro, ο συνδυασμός ατοβακόνης και προγουανίλης
παρουσιάζει συνέργεια κατά του
P. falciparum
. O συνδυασμός ήταν πιο
αποτελεσματικός έναντι κάθε φαρμάκου ξεχωριστά σε κλινικές μελέτες, τόσο σε
άνοσους όσο και σε μη άνοσους ασθενείς.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Προφύλαξη
Η αποτελεσματικότητα σε μη άνοσους παιδιατρικούς ταξιδιώτες δεν έχει
εξακριβωθεί απ ευθείας, αλλά μπορεί να υποτεθεί μέσα από επεξεργασία των
αποτελεσμάτων ασφαλείας και αποτελεσματικότητας σε μελέτες έως 12
εβδομάδων σε παιδιατρικούς κατοίκους (ημιανοσοποιημένους) ενδημικών περιοχών
και από αποτελέσματα ασφαλείας και αποτελεσματικότητας τόσο σε
ημιανοσοποιημένους όσο και μη άνοσους ενήλικες
Στοιχεία σε παιδιατρικό πληθυσμό είναι επίσης διαθέσιμα από δύο κλινικές μελέτες
που κατά κύριο λόγο αξιολόγησαν την ασφάλεια των δισκίων Malarone Παιδιατρικό
σε (μη άνοσους) ταξιδιώτες σε ενδημικές περιοχές. Σε αυτές τις μελέτες, συνολικά
93 ταξιδιώτες βάρους < 40 kg έλαβαν Malarone και 93 έλαβαν άλλη ανθελονοσιακή
θεραπεία (81 χλωροκίνη/προγουανίλη και 12 μεφλοκίνη). Η πλειονότητα των
ταξιδιωτών πήγε στην Αφρική και η μέση διάρκεια παραμονής ήταν μεταξύ 2-3
εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις ελονοσίας σε κανένα άτομο που έλαβε
μέρος σε αυτές τις μελέτες.
Θεραπεία
Μια ανοικτή τυχαιοποιημένη, μελέτη παράλληλων ομάδων διεξήχθη στην Γκαμπόν
σε 200 παιδιά βάρους ≥5 kg και <11 kg με επιβεβαιωμένη μη επιπεπλεγμένη
ελονοσία από P
.
falciparum. Η θεραπεία ήταν Malarone Παιδιατρικό δισκία ή
εναιώρημα amodiaquine. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, το ποσοστό ίασης
την ημέρα 28 ήταν 87% στην ομάδα του Malarone (87/100 άτομα). Στον πληθυσμό
που ακολούθησε το πρωτόκολλο το ποσοστό ίασης την ημέρα 28 ήταν 95% στην
ομάδα του Malarone (87/92 άτομα). Τα ποσοστά ίασης από το παράσιτο για την
ομάδα του Malarone ήταν 88% και 95% για τους ΙΤΤ και PP πληθυσμούς αντίστοιχα.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Στις συνιστώμενες δόσεις, δεν έχει διαπιστωθεί φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση
μεταξύ ατοβακόνης και προγουανίλης.
Σε κλινικές μελέτες προφύλαξης, όπου παιδιά έλαβαν Malarone σε δοσολογία ανά
βάρος σώματος, τα ελάχιστα επίπεδα της ατοβακόνης, της προγουανίλης και της
κυκλογουανίλης σε παιδιά είναι γενικά εντός των ορίων που παρατηρήθηκαν στους
ενήλικες (βλέπε ακόλουθο πίνακα).
Ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα [Μέση SD, (εύρος)] ατοβακόνης,
προγουανίλης και κυκλογουανίλης κατά τη διάρκεια προφύλαξης με
Malarone σε παιδιά* και ενήλικες
11
Ατοβακόνη:Υδροχλωρ
ική Προγουανίλη
Ημερήσια δόση
62.5 mg:25
mg
125 mg:50
mg
187.5 mg:75
mg
250mg:100 mg
[κατηγορία βάρους] [11-20 kg] [21-30 kg] [31-40 kg] Ενήλικες (>40
kg)
Aτοβακόνη (g/ml)
αριθμός ατόμων
2.2 + 1.1
(0.2-5.8)
n=87
3.2 + 1.8
(0.2-10.9)
n=88
4.1 + 1.8
(0.7-8.8)
n=76
2.1 + 1.2
(0.1-5.7)
n=100
Προγουανίλη (ng/ml)
αριθμός ατόμων
12.3 + 14.4
(<5.0-14.3)
n=72
18.8 + 11.2
(<5.0-87.0)
n=83
26.8 + 17.1
(5.1-55.9)
n=75
26.8 + 14.0
(5.2-73.2)
n=95
Κυκλογουανίλη
(ng/ml)
αριθμός ατόμων
7.7 + 7.2
(<5.0-43.5)
n=58
8.1 + 6.3
(<5.0-44.1)
n=69
8.7 + 7.3
(6.4-17.0)
n=66
10.9 + 5.6
(5.0-37.8)
n=95
* Συγκεντρωτικά στοιχεία από δύο μελέτες
Απορρόφηση
Η ατοβακόνη είναι ιδιαίτερα λιπόφιλη ουσία με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα.. Αν και
δεν υπάρχουν στοιχεία βιοδιαθεσιμότητας της ατοβακόνης σε υγιή άτομα, σε
ασθενείς που έχουν μολυνθεί με τον ιό HIV, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας
εφάπαξ δόσης 750 mg δισκίων ατοβακόνης λαμβανόμενη μαζί με τροφή είναι 21%
(90% Cl: 17%-27%).
Η λήψη τροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αυξάνει τον ρυθμό και την
έκταση της απορρόφησης, με αποτέλεσμα διπλασιασμό έως τριπλασιασμό της AUC
και πενταπλασιασμό της C
max
, σε σχέση με λήψη του φαρμάκου σε κατάσταση
νηστείας. Γενικά, είναι σκόπιμο τα δισκία Malarone Παιδιατρικό να λαμβάνονται με
τροφή ή με γαλακτοκομικό ρόφημα (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η υδροχλωρική προγουανίλη απορροφάται ταχύτατα και σε μεγάλο βαθμό,
ανεξάρτητα από την λήψη τροφής.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ατοβακόνης και της προγουανίλης εξαρτάται
από το βάρος του σώματος.
Η ατοβακόνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) στις πρωτεΐνες του πλάσματος,
αλλά in vitro δεν εκτοπίζει αλλά φάρμακα με παρόμοια συμπεριφορά. Αυτό
υποδεικνύει ότι το ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μέσω του
συγκεκριμένου μηχανισμού είναι απίθανο.
Μετά από του στόματος χορήγηση ο όγκος κατανομής της ατοβακόνης σε ενήλικες
και παιδιά είναι περίπου 8.8 l/kg.
12
Η προγουανίλη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες κατά 75%. Μετά από χορήγηση από το
στόμα, ο όγκος κατανομής της προγουανίλης σε ενήλικες και παιδιά (>5 kg)
κυμάνθηκε από 20 έως 79 l/kg.
Στον άνθρωπο, η δέσμευση της ατοβακόνης ή προγουανίλης στο πλάσμα
μεμονωμένα δεν επηρεάζεται από την παρουσία της άλλης ουσίας.
Βιομετασχηματισμός
Δεν υπάρχουν ενδείξειςότι η ατοβακόνη μεταβολίζεται και η αποβολή του
φαρμάκου στα ούρα είναι αμελητέα. Η μητρική ουσία αποβάλλεται αυτούσια,
κυρίως με τα κόπρανα (>90%).
Η υδροχλωρική προγουανίλη μεταβολίζεται εν μέρει κυρίως από το ισοένζυμο 2C19
του πολυμορφικού κυττοχρώματος P450 και αποβάλλεται αυτούσια στα ούρα σε
ποσοστό μικρότερο από 40%. Οι μεταβολίτες της, κυκλογουανίλη και 4-
χλωροφαινυλδιγουανίδη, αποβάλλονται επίσης με τα ούρα.
Ο μεταβολισμός της προγουανίλης δεν φαίνεται να έχει πρακτικές επιπτώσεις στην
θεραπεία ή την προφύλαξη για την ελονοσία με Malarone, στις συνιστώμενες
δόσεις.
Απέκκριση
Η ημιπερίοδος αποβολής της ατοβακόνης στα παιδιά είναι 1-2 ημέρες.
Η ημιπερίοδος αποβολής της προγουανίλης και της κυκλογουανίλης στα παιδιά
είναι περίπου 12-15 ώρες.
Μετά από στόματος χορήγηση, η κάθαρση της ατοβακόνης και της προγουανίλης
αυξάνεται όσο μεγαλώνει το βάρος του σώματος και είναι περίπου 70% μεγαλύτερη
σε ένα άτομο 40 kg σε σχέση με ένα άτομο 20 kg. Η μέση κάθαρση μετά από
στόματος χορήγηση σε ασθενείς βάρους 5 έως 40 kg κυμάνθηκε από 0.5 έως 6.3 l/h
για την ατοβακόνη και από 8.7 έως 64 l/h για την προγουανίλη.
Φαρμακοκινητική στην νεφρική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια.
Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, οι τιμές της
κάθαρσης με λήψη από το στόμα και της AUC για την ατοβακόνη, την προγουανίλη
και την κυκλογουανίλη εμπίπτουν στο εύρος τιμών των ασθενών με φυσιολογική
νεφρική λειτουργία.
Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (<30 ml/min/1.73 m
2
), η C
max
και η AUC της ατοβακόνης μειώνεται κατά 64 % και 54 % αντίστοιχα.
Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η ημιπερίοδος αποβολής της
προγουανίλης (t
1/2
39 ώρες) και της κυκλογουανίλης (t
1/2
37 ώρες) είναι
13
παρατεταμένη, πράγμα που ενδέχεται να οδηγήσει σε άθροιση του φαρμάκου με
επανειλημμένες δόσεις (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακοκινητική στην ηπατική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με ηπατική ανεπάρκεια.
Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, δεν έχουν
διαπιστωθεί κλινικά σημαντικές μεταβολές ως προς την έκθεση στην ατοβακόνη
συγκριτικά με υγιή άτομα.
Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια η AUC της
προγουανίλης είναι αυξημένη κατά 85%, χωρίς όμως παράταση της ημιπεριόδου
αποβολής, ενώ η C
max
και η AUC της κυκλογουανίλης είναι ελαττωμένες κατά 65-
68%.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τοξικότητα από επανειλημμένες δόσεις
Τα ευρήματα από μελέτες με επανειλημμένη χορήγηση του συνδυασμού
ατοβακόνης/υδροχλωρικής προγουανίλης ήταν απολύτως συγκρίσιμα με τα
αντίστοιχα για μεμονωμένη χορήγηση προγουανίλης και παρατηρήθηκαν σε δόσεις
που δεν παρείχαν σημαντικό επίπεδο έκθεσης συγκριτικά με την αναμενόμενη
κλινική έκθεση. Δεδομένου ότι η προγουανίλη έχει χρησιμοποιηθεί ευρύτατα και με
ασφάλεια στην θεραπεία και προφύλαξη από την ελονοσία σε δόσεις συγκρίσιμες με
εκείνες που χρησιμοποιήθηκαν στον συνδυασμό των φαρμάκων, τα ευρήματα αυτά
θεωρείται ότι έχουν περιορισμένη αξία σε κλινικό επίπεδο.
Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα
Δεν υπάρχει ένδειξη τερατογένεσης από τον συνδυασμό σε ποντίκια και κουνέλια.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη επίδραση του συνδυασμού στην γονιμότητα
ή στην προ- και μετά- την γέννηση ανάπτυξη, αλλά μελέτες με τα επιμέρους
συστατικά των δισκίων Malarone Παιδιατρικό δεν έδειξαν δράση σε αυτές τις
παραμέτρους. Σε μία μελέτη τερατογέννεσης σε κουνέλια όπου χρησιμοποιήθηκε ο
συνδυασμός, ανεξήγητη τοξική δράση επί της μητέρας βρέθηκε, σε συστηματική
έκθεση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους μετά από κλινική
χρήση.
Μεταλλαξιογόνος δράση
Ο ευρύτατος εργαστηριακός έλεγχος δεν κατέληξε σε ενδείξεις για
μεταλλαξιογόνο δράση της ατοβακόνης ή της προγουανίλης μεμονωμένα.
Αντίστοιχες μελέτες για τον συνδυασμό των δύο ουσιών δεν έχουν διεξαχθεί.
14
Η κυκλογουανίλη, ο δραστικός μεταβολίτης της προγουανίλης ήταν επίσης
αρνητικός στη δοκιμασία Ames, αλλά ήταν θετική στο Mouse Lymphoma assay και
στο Mouse Micronucleus assay. Αυτές οι θετικές δράσεις με την κυκλογουανίλη (ένα
ανταγωνιστή του διυδροφυλλικού) μειώθηκαν σημαντικά ή εξαφανίσθηκαν με
χορήγηση συμπληρώματος φυλλικού οξέος.
Καρκινογόνος δράση
Οι μελέτες για την διερεύνηση του ογκογόνου δυναμικού της ατοβακόνης σε
ποντικούς έδειξαν αυξημένη συχνότητα ηπατοκυτταρικού αδενώματος και
καρκινώματος. Όμως στους αρουραίους δεν προέκυψαν ανάλογα ευρήματα και ο
έλεγχος της μεταλλαξιογόνου δράσης ήταν αρνητικός. Φαίνεται ότι τα ευρήματα
στα ποντίκια υποδηλώνουν μία ενδογενή επιρρέπεια των συγκεκριμένων
πειραματόζωων στην ατοβακόνη και θεωρείται ότι δεν αφορούν την κλινική της
χρήση.
Μελέτες σχετικά με τη διερεύνηση του ογκογόνου δυναμικού της μεμονωμένης
χορήγησης προγουανίλης σε αρουραίους και ποντίκια δεν έδειξαν καρκινογόνο
δράση
Μελέτες σχετικά με τη διερεύνηση του ογκογόνου δυναμικού της προγουανίλης
χορηγούμενη σε συνδυασμό με ατοβακόνη δεν έχουν διεξαχθεί
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου
Πολοξαμερή 188
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (χαμηλής περιεκτικότητας σε υποκαταστάτες)
Ποβιδόνη Κ30
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου Α)
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη
Υπρομελλόζη
Δοξείδιο του τιτανίου Ε171
Οξείδιο του σιδήρου Ε172
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
5 χρόνια
15
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες από PVC-αλουμίνιο/χαρτί ανθεκτικές στο άνοιγμα από παιδιά, των 12
δισκίων.
6.6 Οδηγίες Χρήσης / Χειρισμού
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GlaxoSmithKline α.ε.β.ε
Λεωφ. Κηφισίας 266
152 32 Χαλάνδρι
Τηλ. 210 6882100
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κωδικός προϊόντος: 2487502
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 9-4-2003
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14-7-2007
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
30-6-2017
16
17
18
19
20
21
22
23
24
