SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών EZETROL TAB 10MG/TAB BTx14 (BLIST 1x14)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : EZETROL TAB 10MG/TAB BTx14 (BLIST 1x14)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ONΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ezetrol δισκία 10 mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 55 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου με πάχος περίπου 2,60 mm, με

χαραγμένο το «414» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές Ενδείξεις

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία

To Ezetrol συγχορηγούμενο με έναν αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης

(στατίνη) ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε ασθενείς με

πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία, οι οποίοι

δεν ρυθμίζονται κατάλληλα λαμβάνοντας μόνο στατίνη.

Η μονοθεραπεία με Ezetrol ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε

ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή)

υπερχοληστερολαιμία, στους οποίους η αγωγή με στατίνη θεωρείται ακατάλληλη ή

δεν είναι ανεκτή.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων

Το Ezetrol ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων

(βλ. παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό οξέος

στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), ως προσθήκη σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με

στατίνη ή ως έναρξη θεραπείας συγχορηγούμενης με στατίνη.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

To Ezetrol συγχορηγούμενο με στατίνη, ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία

στη δίαιτα σε ασθενείς με

ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Oι ασθενείς

μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (πχ. αφαίρεση της LDL).

Ομόζυγος Σιτοστερολαιμία (Φυτοστερολαιμία)

Tο Ezetrol ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε ασθενείς με

ομόζυγο οικογενή σιτοστερολαιμία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη

μείωση των λιπιδίων πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ezetrol.

Η οδός χορήγησης είναι από το στόμα. H συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Ezetrol

10 mg ημερησίως. Το Ezetrol μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή

χωρίς τροφή.

Όταν το Ezetrol προστίθεται στην αγωγή με στατίνη, θα πρέπει να συνεχίζεται είτε

η ενδεικνυόμενη συνήθης αρχική δόση της συγκεκριμένης στατίνης ή η ήδη

χορηγούμενη υψηλότερη δόση της στατίνης.

Σύμφωνα με αυτό το καθιερωμένο δοσολογικό σχήμα, πρέπει να συμβουλευτείτε

τις οδηγίες δοσολογίας γι’αυτή την συγκεκριμένη στατίνη.

Χρήση σε Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου

Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Για επιπρόσθετη μείωση της εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου σε ασθενείς με

στεφανιαία νόσο και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ),

το Ezetrol 10 mg μπορεί να χορηγηθεί μαζί με μία στατίνη με αποδεδειγμένο

καρδιαγγειακό όφελος.

Συγχορήγηση με σκευάσματα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα

Η χορήγηση του Ezetrol θα πρέπει να γίνεται είτε  2 ώρες πριν ή  4 ώρες μετά την

χορήγηση του σκευάσματος που δεσμεύει τα χολικά οξέα.

Μεγαλύτερης ηλικίας άνθρωποι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται κάτω από την επίβλεψη ενός ειδικού.

Παιδιά και έφηβοι  6 ετών: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης

σε παιδιά ηλικίας 6 έως 17 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα

δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί

να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Όταν το Ezetrol χορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να συμβουλεύεστε τις οδηγίες

δοσολογίας της στατίνης σε παιδιά.

Παιδιά < 6 ετών: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της Εζετιμίμπης σε παιδιά

ηλικίας < 6 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική

δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με

Ezetrol σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή

(βαθμολογία Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και

5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

(βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

στην παράγραφο 6.1.

Όταν το Ezetrol συγχορηγείται με στατίνη, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την

Περίληψη Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Η θεραπεία του Ezetrol συγχορηγούμενη με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη

διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Το Ezetrol συγχορηγούμενο με μία στατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό

ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το Ezetrol συγχορηγείται με στατίνη, παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε την

Περίληψη Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ηπατικά Ένζυμα

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetrol

με μία στατίνη παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (> 3Χ φορές

το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Όταν το Ezetrol συγχορηγείται με μία

στατίνη, θα πρέπει να γίνονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη

της θεραπείας και σύμφωνα με τις οδηγίες των στατινών (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial),

18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος

στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067), είτε σιμβαστατίνη 40 mg

ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των

6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>

3Χ φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) ήταν 2,5 % για την

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.8.)

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια

νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Ezetrol 10 mg σε συνδυασμό με

σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση

περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών

αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) ήταν 0,7% για το Ezetrol σε συνδυασμό

με σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Σκελετικοί Μύες

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Ezetrol, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις

μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν

ραβδομυόλυση λάμβαναν μία στατίνη ταυτόχρονα με Ezetrol. Ωστόσο,

ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με Ezetrol ως μονοθεραπεία και πολύ

σπάνια με την προσθήκη του Ezetrol σε άλλα σκευάσματα, που είναι γνωστό ότι

σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση. Εάν υπάρχει υποψία για

μυοπάθεια βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή είναι διαπιστωμένη με επίπεδα της

κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) > 10 Χ φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN),

το Ezetrol, οποιαδήποτε στατίνη, και οποιοδήποτε από τα άλλα σκευάσματα που

λαμβάνει ο ασθενής ταυτόχρονα, πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που

αρχίζουν τη θεραπεία με Ezetrol πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο για

μυοπάθεια και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο,

ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό

επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg

ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των

6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για την

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια

ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της

κρεατίνης στον ορό CK≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο

διαδοχικές μετρήσεις της CK≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης

ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη

σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή

άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK≥10 φορές το ανώτερο

φυσιολογικό όριο (ULN) με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN

και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή με

τιμές CK≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. (Βλ. παράγραφο 4.8.)

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική

νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Ezetrol 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη

20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος

παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης

ήταν 0,2% για το Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% για το εικονικό

φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το Ezetrol δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,

διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης σε εζετιμίμπη σε αυτούς

τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Ezetrol σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 10 ετών

με ετερόζυγο οικογενή ή μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία

ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 12 εβδομάδων. Οι επιδράσεις της

εζετιμίμπης για περιόδους θεραπείας >12 εβδομάδων δεν έχουν μελετηθεί σ’αυτή

την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

Το Ezetrol δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Ezetrol όταν συγχορηγείται με

σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή

υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα

αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά

την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη

επίδραση στην ανάπτυξη ή στην σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια ή

οποιαδήποτε επίδραση στην διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια.

Ωστόσο, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης, για μία περίοδο θεραπείας  33 εβδομάδων,

στην ανάπτυξη και στην σεξουαλική ωρίμανση, δεν έχουν μελετηθεί (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Ezetrol όταν συγχορηγείται με δόσεις

σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς

ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Ezetrol όταν συγχορηγείται με

σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Ezetrol σε ασθενείς ηλικίας

κάτω των 17 ετών, για τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη

ζωή, δεν έχει μελετηθεί.

Φιβράτες

Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ezetrol όταν

συγχορηγείται με φιβράτες.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Ezetrol και

φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα

πρέπει να διακοπεί (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη

Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με Ezetrol στη ρύθμιση της

κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε

ασθενείς που λαμβάνουν Ezetrol και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά

Εάν το Ezetrol προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό

αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να

ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχο

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης,

ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν

πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακo .

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του

κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά

σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των

φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2,

2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν έχει επίδραση στην

φαρμακοκινητική της δαψόνης δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, των από του

στόματος αντισυλληπτικών (της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης),

της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της

συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη όταν συγχορηγείται με εζετιμίμπη, δεν έχει επίδραση

στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Aντιόξινα

Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης

αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος

αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη

Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής

εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η

σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL-C) λόγω της

προσθήκης του Ezetrol στην χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτήν την

αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Φιβράτες

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και Ezetrol, οι γιατροί πρέπει να είναι

ενήμεροι ότι υπάρχει πιθανός κίνδυνος χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου

κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Ezetrol και

φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα

πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8 ).

Ταυτόχρονη χορήγηση με φαινοφιβράτη ή γεμφιβροζίλη αύξησε μετρίως τις

συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές

αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση του Ezetrol με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στην χοληδόχο

κύστη, με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μελέτες με πειραματόζωα, η

εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χοληδόχο κύστη αλλά όχι σε

όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Κίνδυνος για λιθογένεση με τη θεραπευτική

χρήση του EZETROL δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Στατίνες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν

η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη,

λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση

κρεατινίνης 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση Ezetrol

10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης

τιμής AUC για την συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό

ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία

διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική

δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες,

παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε

σύγκριση ταυτόχρονα με τους μάρτυρες που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία

διασταυρούμενη μελέτη δύο-περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση

20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση 100-mg κυκλοσπορίνης κατά

την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση κατά 15% στην καμπύλη AUC της

κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ

δόση 100-mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά

με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης και της έκθεσης στην

κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Συνιστάται προσοχή κατά

την έναρξη της θεραπείας με Ezetrol στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι

συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που

λαμβάνουν Ezetrol και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν έχει

σημαντική επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και του χρόνου

προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει

αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυξημένη Διεθνή Ομαλοποιημένη Σχέση (INR)

σε ασθενείς στους οποίους στη θεραπεία του Ezetrol προστέθηκε βαρφαρίνη ή

φλουϊνδιόνη. Εάν το Ezetrol προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο

κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα

πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η συγχορήγηση του Ezetrol με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3 ). Συμβουλευτείτε την

Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της συγκεκριμένης στατίνης.

Εγκυμοσύνη

Το Ezetrol δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους παρά μόνο εάν είναι σαφώς

απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση του Ezetrol

κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης σαν

μονοθεραπεία δεν εμφανίστηκαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις κατά τη

διάρκεια της εγκυμοσύνης, της ανάπτυξης του εμβρύου, του τοκετού και της

ανάπτυξης μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3).

Γαλουχία

Το Ezetrol δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη γαλουχία. Μελέτες σε αρουραίους

έδειξαν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η εζετιμίμπη

απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές σχετικά με τις επιδράσεις

της εζετιμίμπης στην γονιμότητα στους ανθρώπους. Η εζετιμίμπη δεν έχει καμία

επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο

5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης

και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, όταν οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεσθε μηχανήματα,

πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών

(

κλινικές μελέτες και

εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου)

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε μόνο Ezetrol 10 mg

ημερησίως σε 2396 ασθενείς, με μία στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με

φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες

και παροδικές. H συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν

παρόμοια μεταξύ του Ezetrol και του εικονικού φαρμάκου (placebo). Παρομοίως και

το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ του

Ezetrol και του placebo.

Το Ezetrol χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενο με μία στατίνη:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με Ezetrol (N=2396) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με το εικονικό

φάρμακο (N=1159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ezetrol συγχορηγούμενο

με μία στατίνη (N=11308) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με μία στατίνη

χορηγούμενη ως μονοθεραπεία (N=9361). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου προήλθαν από αναφορές που περιείχαν το Ezetrol

χορηγούμενο είτε ως μονοθεραπεία ή μαζί με μία στατίνη.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι

συχνές (≥ 1/1.000, έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, έως < 1/1.000), πολύ

σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα

διαθέσιμα δεδομένα).

Μονοθεραπεία με Ezetrol

Κατηγορία οργανικό

σύστημα

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Συχνότητα

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένη ALT και/ή AST; αυξημένη

CPK του αίματος, αυξημένη γάμα-

γλουταμυλτρανσφεράση, μη

φυσιολογικές τιμές της ηπατικής

λειτουργίας.

Όχι συχνή

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωράκιου

βήχας Όχι συχνή

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

κοιλιακό άλγος, διάρροια,

μετεωρισμός,

Συχνή

δυσπεψία, γαστροοισοφαγική

παλινδρόμηση, ναυτία

Όχι συχνή

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί,

αυχεναλγία

Όχι συχνή

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της

θρέψης

μειωμένη όρεξη Όχι συχνή

Αγγειακές διαταραχές έξαψη, υπέρταση Όχι συχνή

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

κόπωση Συχνή

θωρακικό άλγος, άλγος Όχι συχνή

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με το Ezetrol

συγχορηγούμενο με μία στατίνη

Κατηγορία οργανικό

σύστημα

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Συχνότητα

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένη ALT και/ή AST Συχνή

Διαταραχές του κεφαλαλγία Συχνή

νευρικού συστήματος παραισθησία Όχι συχνή

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

ξηροστομία, γαστρίτιδα Όχι συχνή

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση Όχι συχνή

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

μυαλγία Συχνή

οσφυαλγία, μυϊκή αδυναμία, πόνος

στα άκρα

Όχι συχνή

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

εξασθένιση, περιφερικό οίδημα Όχι συχνή

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία (με ή χωρίς μία στατίνη)

Κατηγορία οργανικό

σύστημα

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Συχνότητα

Διαταραχές του

αιμοποιητικού και του

λεμφικού συστήματος

θρομβοπενία Μη γνωστή

Διαταραχές του

νευρικού συστήματος

ζάλη, παραισθησία Μη γνωστές

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωράκιου

δύσπνοια Μη γνωστή

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

παγκρεατίτιδα, δυσκοιλιότητα Μη γνωστές

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

πολύμορφο ερύθημα Μη γνωστή

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

μυαλγία, μυοπάθεια/ραβδομυόλυση

(βλ. παράγραφο 4.4)

Μη γνωστές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

εξασθένιση Μη γνωστή

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

υπερευαισθησία

συμπεριλαμβανομένου του

εξανθήματος, της κνίδωσης, της

αναφυλαξίας και του

αγγειοοιδήματος

Μη γνωστές

Διαταραχές του ήπατος

και των χοληφόρων

ηπατίτιδα, χολολιθίαση,

χολοκυστίτιδα

Μη γνωστές

Ψυχιατρικές διαταραχές κατάθλιψη Μη γνωστή

Συγχορήγηση Ezetrol με φαινοφιβράτη

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: κοιλιακό άλγος (συχνή)

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, κλινική μελέτη σε

ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, 625 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για χρονικό

διάστημα έως 12 εβδομάδες και 576 έως 1 έτος. Σ’ αυτή τη μελέτη, 172 ασθενείς

που έλαβαν θεραπεία με Ezetrol και φαινοφιβράτη ολοκλήρωσαν θεραπεία 12

εβδομάδων και 230 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ezetrol και φαινοφιβράτη

(συμπεριλαμβανομένων 109 που έλαβαν μόνο Ezetrol κατά τις πρώτες 12

εβδομάδες) ολοκλήρωσαν θεραπεία ενός έτους. Η μελέτη αυτή, δεν σχεδιάσθηκε

για να συγκρίνει ομάδες θεραπείας για ασυνήθη συμβάματα. Τα ποσοστά

επίπτωσης (95% CΙ) για κλινικά σημαντικές αυξήσεις (3 X ULN, διαδοχικά) των

τρανσαμινασών του ορού ήταν 4,5% (1,9, 8,8) και 2,7% (1,2, 5,4) για τη

μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και Ezetrol συγχορηγούμενο με φαινοφιβράτη

αντιστοίχως, αναπροσαρμοσμένο στην έκθεση στη θεραπεία. Τα αντίστοιχα

ποσοστά επίπτωσης για χολοκυστεκτομή ήταν 0,6% (0,0, 3,1) και 1,7% ( 0,6, 4,0)

για τη μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και για Ezetrol συγχορηγούμενο με

φαινοφιβράτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4.και 4.5).

Παιδιατρικοί Ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη που περιελάμβανε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με

ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν

αυξήσεις της ALT και/ή AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των

ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης σε σύγκριση με 0% στην ομάδα με το εικονικό

φάρμακο. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK ( 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν

περιστατικά μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που περιελάμβανε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών)

με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της

ALT και/ή AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών στην

ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης σε σύγκριση με 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα

σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Αντιστοίχως τα ποσοστά ήταν 2% (2 ασθενείς)

και 0% όσον αφορά την αύξηση της CPK ( 10 X ULN). Δεν έχουν αναφερθεί

περιστατικά μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση όσον αφορά σπάνιες

ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου

Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς

που έλαβαν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο

6 % έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg), είτε

σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27 % έγινε τιτλοποίηση προς

τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη

διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 χρόνων. Τα ποσοστά διακοπής

θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6 % σε ασθενείς που έλαβαν

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Η

συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και

0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή

αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK≥10 φορές το

ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK≥5 και

<10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για την

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση

ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της

κρεατίνης στον ορό CK≥10 φορές ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, με τιμές CK

≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής

κάκωσης ή με τιμές CK≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η συχνότητα

εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5 % για

την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη. (Βλ. παράγραφο 4.4.)

Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο

3,1 % έναντι του 3,5 % των ασθενών που ορίστηκε να λάβουν

εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και σιμβαστατίνη αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής

σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5 % και στις δύο θεραπευτικές

ομάδες. Καρκίνος (που ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε

κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4 % έναντι του 9,5 % αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο

Στην μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal

Protection, SHARP) (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς,

οι οποίοι έλαβαν σταθερή δόση συνδυασμού Ezetrol 10 mg με σιμβαστατίνη 20 mg

ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν

συγκρίσιμα κατά την διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 χρόνων. Σ'αυτή τη

δοκιμή καταγράφηκαν μόνον σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπή

θεραπείας λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ρυθμοί διακοπής

θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμοι (10,4% στους ασθενείς

που έλαβαν Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,8% στους ασθενείς που

έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης

ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη

και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των

τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν

Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που

έλαβαν εικονικό φάρμακο. (Βλ. παράγραφο 4.4.) Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν

στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην συχνότητα εμφάνισης των

προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου

(9,4% για το Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,5% για το εικονικό

φάρμακο), ηπατίτιδα, χολοκυστεκτομή ή επιπλοκές χολολίθων ή παγκρεατίτιδα.

Εργαστηριακές τιμές:

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα σημαντικών κλινικά

αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST  3 X ULN, διαδοχικά)

ήταν παρόμοια μεταξύ του Ezetrol (0,5%) και του placebo (0,3%). Σε δοκιμές

συγχορήγησης, η συχνότητα ήταν 1,3% για ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκε

Ezetrol με μία στατίνη και 0,4% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μία στατίνη

μόνο. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δε σχετίζονταν με

χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή

με την συνεχιζόμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, τιμές CPK  10 X ULN αναφέρθηκαν για 4 από τους 1674

ασθενείς (0,2%) στους οποίους χορηγήθηκε Ezetrol μόνο, έναντι 1 από τους 786

ασθενείς (0,1%) στους οποίους χορηγήθηκε placebo, και για 1 από 917 ασθενείς

(0,1%) στους οποίους συγχορηγήθηκε Ezetrol και μία στατίνη έναντι 4 από 929

ασθενείς (0,4%) στους οποίους χορηγήθηκε μόνο μία στατίνη. Δεν παρουσιάσθηκε

επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με Ezetrol σε σύγκριση με

αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (placebo ή μία στατίνη μόνο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562

Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης 50mg/ημερησίως, σε 15 υγιή

άτομα έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημερησίως σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή

υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα δεν

παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα

των 5.000mg/kg εζετιμίμπη σε αρουραίους και σε ποντίκια και 3.000mg/kg σε

σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Ezetrol. Οι περισσότερες

δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που

αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να

ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια,

Κωδικός ATC: C10A X09

Μηχανισμός δράσης

To Ezetrol ανήκει σε μία νέα κατηγορία σκευασμάτων που ελαττώνουν τα λιπίδια,

που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των

συναφών φυτικών στερολών. Το Ezetrol είναι ενεργό χορηγούμενο από το στόμα

και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που

μειώνουν τη χοληστερόλη π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα

(ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες. Ο μοριακός στόχος της

εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI) που είναι

υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και

αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της

προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη

σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί

μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική

μελέτη 2- εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, το Ezetrol ανέστειλε

την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το placebo.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Έχει διεξαχθεί μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η

εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της

χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [

C] χοληστερόλης

χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων,

χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθινυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών

βιταμινών Α και D.

Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες, έχει τεκμηριωθεί ότι η αλλαγή στην

καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα έχει ανάλογη συσχέτιση με τα

επίπεδα της ολικής χοληστερόλης – C και της LDL –C και αντιστρόφως ανάλογη με

τα επίπεδα της HDL-C.

Η χορήγηση του Ezetrol μαζί με στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του

κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και με

ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το Ezetrol είτε ως μονοθεραπεία είτε

συγχορηγούμενο με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική – C),

την χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη της χοληστερόλης (LDL-C), την

απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την υψηλής

πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής

περχοληστερολαιμία

Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 769

ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με στατίνη και

δεν είχαν επιτύχει το στόχο στην μείωση της LDL (2,6 εως 4,1 mmol/l 100 ως

160mg/dl, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά) σύμφωνα με το πρόγραμμα

Νational Cholesterol Education Program (NCEP) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε

Ezetrol 10mg είτε placebo επιπροσθέτως στην υπάρχουσα θεραπεία με στατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη, και που δεν βρίσκονται

στο στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~82%), σημαντικά περισσότεροι

ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Ezetrol, πέτυχαν τον στόχο LDL-C

στο τέλος της μελέτης, σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να

λάβουν placebo, στο 72% και 19% αντιστοίχως. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-

C ήταν σημαντικά διαφορετικές (25% και 4% για το Ezetrol έναντι του placebo,

αντιστοίχως). Επιπρόσθετα, το Ezetrol προστιθέμενο στην τρέχουσα θεραπεία με

στατίνη, μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική– C), την Apo B , τα

τριγλυκερίδια (ΤG) και αύξησε την HDL-C, σε σύγκριση με το placebo. Το Ezetrol ή

το placebo προστιθέμενα στη θεραπεία με στατίνες μείωσαν κατά μέσο όρο την C-

αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 10% ή κατά 0% από την αρχική τιμή, αντιστοίχως.

Σε δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με placebo, 12-εβδομάδων

μελέτες σε 1719 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, το Ezetrol 10 mg

μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική-C (13%), την LDL-C (19%), την

Apo B (14%), και τα TG (8%) και αύξησε την HDL-C (3%) σε σύγκριση με το placebo.

Eπιπρόσθετα, το Ezetrol δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα

των λιποδιαλυτών βιταμινών Α, D και E, καμία επίδραση στο χρόνο προθρομβίνης,

και, όπως και άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, δεν επηρέασε την παραγωγή των

στεροειδών ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720

ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν

εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n=357) ή σιμβαστατίνη

80 mg (n=363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να ερευνήσει

την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη στο πάχος του

έσω-μέσου χιτώνα της καρωτίδας (IMT) σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με

σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του ενδιάμεσου δείκτη στην καρδιαγγειακή

νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ των έξι τμημάτων της

καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας

όπως μετρήθηκε μέσω του υπερηχογραφήματος B-mode. Με την εζετιμίμπη 10 mg σε

συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή σιμβαστατίνη 80 mg μόνον, το πάχος του έσω-

μέσου χιτώνα αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και 0,0058 mm αντιστοίχως, καθ' όλη τη

2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή ΙΜΤ της καρωτίδας 0,68 mm και 0,69

mm αντιστοίχως.

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε σημαντικά

περισσότερο τις LDL-C, ολική-C, Apo B, και TG, από ότι η σιμβαστατίνη 80 mg. Το

ποσοστό αύξησης της HDL-C ήταν παρόμοιο και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Οι

ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε

συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς

τους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια πολυκεντρική, διπλά–τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 138 ασθενείς (59 αγόρια και

79 κορίτσια) ηλικίας 6 έως 10 ετών (μέση ηλικία 8,3 έτη) με ετερόζυγο οικογενή ή

μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 3,74 και

9,92 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Ezetrol 10 mg είτε σε εικονικό φάρμακο για 12

εβδομάδες.

Κατά την εβδομάδα 12, το Ezetrol μείωσε σημαντικά τις ολική-C (-21% έναντι 0%),

LDL-C (-28% έναντι -1%), Apo B (-22% έναντι -1%), και μη-HDL-C (-26% έναντι 0%),

σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες

θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-6% έναντι +8% και +2%

έναντι +1% αντιστοίχως ).

Σε μια πολυκεντρική, διπλά–τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ

και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών ( μέση

ηλικία 14,2 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά

επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Ezetrol 10 mg

συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg)

ως μονοθεραπεία για 6 εβδομάδες, με συγχορήγηση Ezetrol και 40 mg σιμβαστατίνη ή

40 mg σιμβαστατίνη μόνον για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και σε ανοιχτή μελέτη με

συγχορηγούμενο Ezetrol και σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για τις 20 επόμενες

εβδομάδες.

Κατά την εβδομάδα 6, το Ezetrol συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη (όλες οι

δοσολογίες) μείωσε σημαντικά τις ολική-C (38% έναντι 26%), LDL-C (49% έναντι

34%), Apo B (39% έναντι 27%), και μη-HDL-C (47% έναντι 33%), σε σύγκριση με

σιμβαστατίνη (όλες οι δοσολογίες) μόνον. Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες

θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -12% και +7%

έναντι +6% αντιστοίχως ). Κατά την εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν

σύμφωνα με αυτά της εβδομάδος 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που

έλαβαν Ezetrol και 40 mg σιμβαστατίνη (62%) επέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα

με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP) AAP (2,8 mmol/l

110 mg/dl) για την LDL-C σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν 40 mg σιμβαστατίνη

(25%). Κατά την εβδομάδα 53, το τέλος της επέκτασης της ανοιχτής μελέτης, οι

επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Ezetrol συγχορηγούμενο με δόσεις

σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς

ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Ezetrol

συγχορηγούμενου με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς

ηλικίας < 10 ετών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Ezetrol σε

ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών, για τη μείωση της νοσηρότητας και

θνησιμότητας κατά την ενήλικη ζωή, δεν έχει μελετηθεί.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων

Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), ήταν μία

πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα

μελέτη με 18.144 ασθενείς, οι οποίοι εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την

εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ

έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν

LDL-C≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) κατά την εκδήλωση του Οξέος Στεφανιαίου

Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία ή LDL-C ≤100 mg/dl

(≤2,6 mmol/l) εάν λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς

τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη

10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο

παρακολούθησης 6,0 χρόνων.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76 % ήταν άνδρες, το 84 % ήταν

Καυκάσιοι και το 27 % ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική

στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους

που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για

εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594).

Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου

(ΟΣΣ), το 34 % των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η

μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για

την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα

που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά σε

ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανάτου καρδιαγγειακής

αιτιολογίας, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη

θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που

χρειάστηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο ή οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας

επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την

τυχαιοποιημένη απόφαση θεραπείας) και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη

παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού

σημείου του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μειζόνων στεφανιαίων

συμβαμάτων (ΜΣΣ) και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση

με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4 %,

p=0,016). To κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους

9.067 ασθενείς (ποσοστό Kaplan-Meier [KM] 7-χρόνων 32,72 %) στην ομάδα της

εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό ΚΜ

7-χρόνων 34,67 %) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1

και Πίνακα 1.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με αυτό

της συγχορήγησης με άλλες στατίνες που φαίνεται να είναι αποτελεσματικές στη

μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η συνολική θνησιμότητα

ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (Βλ. Πίνακα 1).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια

μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην

ομάδα της εζετιμίμπης-σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με

σιμβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε

μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες

ασθενών συμπεριλαμβανομένου φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού

σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης

θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν

γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση της Εζετιμίμπης/Σιμβαστατίνης στο Κύριο Σύνθετο

Καταληκτικό Σημείο του

Θανάτου Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, του Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος ή

του Μη θανατηφόρου Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Πίνακας 1

Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους

Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

Έκβαση

Εζετιμίμπη/Σιμβασ

τατίνη 10/40 mg

(N=9.067)

Σιμβαστατί

νη 40 mg

(N=9.077)

Σχετικός

Κίνδυνος

(95% CI)

τιμή

-p

n K-M %

Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο

Αποτελεσματικότητας

(Θάνατος Καρδιαγγειακής

Αιτιολογίας, Μείζονα Στεφανιαία

Συμβάματα και μη θανατηφόρο

εγκεφαλικό επεισόδιο)

2572 32,72% 2742

34,67

0,936 (0,887, 0,988)

0,016

Δευτερεύοντα Σύνθετα Καταληκτικά Σημεία

Αποτελεσματικότητας

Θάνατος από Στεφανιαία Νόσο,

μη θανατηφόρο Έμφραγμα του

Μυοκαρδίου, επείγουσα

στεφανιαία επαναγγείωση μετά

από 30 ημέρες

1322 17,52% 1448

18,88

0,912 (0,847, 0,983) 0,016

Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα

(ΜΣΣ), μη θανατηφόρο εγκεφαλικό

επεισόδιο, θάνατος (όλες οι

αιτιολογίες)

3089 38,65% 3246

40,25

0,948 (0,903, 0,996) 0,035

Θάνατος Καρδιαγγειακής

Αιτιολογίας, μη θανατηφόρο

Έμφραγμα του Μυοκαρδίου,

ασταθής στηθάγχη που απαιτεί

εισαγωγή σε νοσοκομείο,

οποιαδήποτε επαναγγείωση,

μη θανατηφόρο εγκεφαλικό

επεισόδιο

2716 34,49% 2869

36,20

0,945 (0,897, 0,996) 0,035

Στοιχεία Κύριου Σύνθετου Καταληκτικού Σημείου και Επιλεγμένα Καταληκτικά Σημεία

Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος οποιαδήποτε χρονική στιγμή)

Θάνατος Καρδιαγγειακής

Αιτιολογίας

537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997

Μείζον Στεφανιαίο Συμβάν:

Μη θανατηφόρο Έμφραγμα

Μυοκαρδίου

945 12,77% 1083

14,41

0,871 (0,798, 0,950) 0,002

Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί

εισαγωγή σε νοσοκομείο

156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618

Στεφανιαία επαναγγείωση μετά

από 30 ημέρες

1690 21,84% 1793

23,36

0,947 (0,886, 1,012) 0,107

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό

επεισόδιο

245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010

Όλα τα Εμφράγματα Μυοκαρδίου

(θανατηφόρα και μη θανατηφόρα)

977 13,13% 1118

14,82

0,872 (0,800, 0,950) 0,002

Όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια

(θανατηφόρα και μη θανατηφόρα)

296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052

Μη αιμορραγικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007

Αιμορραγικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110

Θάνατος από οποιαδήποτε

αιτιολογία

1215 15,36% 1231

15,28

0,989 (0,914, 1,070) 0,782

Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

Στo

27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 7 χρόνια.

περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό επεισόδιο μη

προσδιορισμένου τύπου.

Πρόληψη των Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μία πολυεθνική,

τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που

διεξάχθηκε σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων

υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς

ορίστηκε να λάβουν σταθερή δόση συνδυασμού Ezetrol 10 mg με σιμβαστατίνη 20 mg

και 4.620 ασθενείς εικονικό φάρμακο με διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 4,9

χρόνων. Οι ασθενείς είχαν έναν μέσο όρο ηλικίας 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες,

το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και για όσους δεν υποβάλλονταν σε

αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν

26,5 ml/min/1,73 m

. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στην μελέτη όσον αφορά τα

λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dl. Μετά από έναν χρόνο, η

LDL-C μειώθηκε στο 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μονοθεραπεία

σιμβαστατίνης 20 mg και 38% με Ezetrol 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg

συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πια την φαρμακευτική

αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP κύρια σύγκριση ήταν μια

ανάλυση πρόθεσης-για-θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων» (ΜΑΣ,

ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος,

εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης) μόνον σε εκείνους

τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες του Ezetrol σε συνδυασμό

με σιμβαστατίνη (n=4.193) ή του εικονικού φαρμάκου (n=4.191). Δευτερεύουσες

αναλύσεις συμπεριέλαβαν την ίδια σύνθεση που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη

που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε Ezetrol σε

συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n=4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n=4.620) όπως

επίσης και τα στοιχεία αυτής της σύνθεσης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι το Ezetrol σε συνδυασμό με

σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων

(749 ασθενείς με συμβάματα στην ομάδα με εικονικό φάρμακο έναντι 639 στην

ομάδα του Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη) με μείωση του σχετικού κινδύνου

κατά 16% (p=0,001).

Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε μια διακριτή συμβολή της

εζετιμίμπης ως μεμονωμένης δραστικής ουσίας στην αποτελεσματικότητα για τη

σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων σε

ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων (ΜΑΣ) σε όλους

τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Το Ezetrol σε

συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού

επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης με μη-σημαντικές αριθμητικές

διαφορές υπέρ του Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη όσον αφορά το μη

θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 2

Μείζονα Αγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας στους ασθενείς που

τυχαιοποιήθηκαν στη SHARP

Έκβαση

Ezetrol 10 mg

σε

συνδυασμό

με

σιμβαστατί

νη 20 mg

(N=4.650)

Εικονικό

φάρμακο

(N=4.620)

Αναλογία

Κινδύνου

(95% CI)

Τιμή- P

Μείζονα Αγγειακά

Συμβάματα

701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

Μη θανατηφόρο

Έμφραγμα

Μυοκαρδίου

134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Καρδιακός θάνατος 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Οποιοδήποτε

Εγκεφαλικό

Επεισόδιο

171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

Μη-αιμορραγικό

Αγγειακό

Eγκεφαλικό

Eπεισόδιο

131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011

Αιμορραγικό

Αγγειακό

Eγκεφαλικό

Eπεισόδιο

45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Οποιαδήποτε

Eπαναγγείωση

284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004

Μείζονα

Αθηροσκληρωτικά

Συμβάματα (MAE)

526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

αΑνάλυση πρόθεσης-για-θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν

Ezetrol σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη είτε κατά τον χρόνο 1.

MAE; ορίζεται ως σύνθεση μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη-

αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης

Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με το Ezetrol σε

συνδυασμό με σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλή LDL-C

πριν από την έναρξη της αγωγής (<2,5 mmol/l) και ασθενών που υποβάλλονταν σε

αιμοκάθαρση κατά την έναρξη από ότι σε άλλους ασθενείς και οι αντίστοιχες

μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες εξασθένησαν.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων εισήχθησαν

50 ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση της ομόζυγου οικογενούς

υπερχοληστερολαιμίας, οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη ή σιμβαστατίνη (40 mg)

με ή χωρίς ταυτόχρονη LDL-αφαίρεση. Το Ezetrol συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη

(40 mg ή 80 mg) ή σιμβαστατίνη (40 mg ή 80 mg) μείωσε σημαντικά την LDL-C κατά

15% σε σύγκριση με την αύξηση της δόσης της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη ή

ατορβαστατίνη από 40 σε 80 mg.

Ομόζυγος Σιτοστερολαιμία (Φυτοστερολαιμία)

Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων, 37

ασθενείς με ομόζυγο σιτοστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Ezetrol 10 mg

(n=30) ή placebo (n=7). Κάποιοι ασθενείς λάμβαναν άλλες θεραπείες (π.χ.

στατίνες, ρητίνες). To Ezetrol μείωσε σημαντικά τις δύο κύριες φυτικές στερόλες,

σιτοστερόλη και καμπεστερόλη κατά 21% και 24% σε σχέση με τις αρχικές τιμές,

αντιστοίχως. Η επίδραση της μείωσης της σιτοστερόλης στην νοσηρότητα και στη

θνησιμότητα σε αυτόν τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

Στένωση Αορτής

Η μελέτη σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης για τη θεραπεία της στένωσης της αορτής

(SEAS), ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο

μελέτη, με μέση διάρκεια 4,4 χρόνια η οποία διεξήχθη σε 1873 ασθενείς με

ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρηση μέγιστης

ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους από 2,5 έως 4,0 m/s.

Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δεν χρειάζονται

θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου για αθηροσκληρωτική

καρδιαγγειακή νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν

θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή με συγχορήγηση εζετιμίμπης 10 mg και

σιμβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός μείζονων καρδιαγγειακών

συμβαμάτων (MCE), που αποτελούνται από καρδιαγγειακό θάνατο, χειρουργική

επέμβαση για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια (CHF) ως αποτέλεσμα επιδείνωσης της στένωσης της αορτής, μη

θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα

(CABG), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία λόγω ασταθούς

στηθάγχης και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά

δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν συνδυασμοί υποομάδων των κατηγοριών

συμβαμάτων των πρωταρχικών τελικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν

μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο MCE. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα παρουσιάσθηκε

σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και 355 ασθενείς

(38,2%) στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου στην ομάδα

εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 έως 1,12,

p=0,59). Η αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267

ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 278 ασθενείς

(29.9%) στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου 1,00, 95%

διάστημα εμπιστοσύνης 0,84 έως 1,18, p=0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν

ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα με εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη

(n=148) από ότι στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (n=187) (αναλογία κινδύνου

0,78, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,63 έως 0,97, p=0.02), κυρίως λόγω του

μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας

παράκαμψης.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα εζετιμίμπης /

σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική σημασία αυτής της

παρατήρησης δεν είναι βέβαιη καθώς στην μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός

αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα

εζετιμίμπης / συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο) δεν

διέφερε. Επιπρόσθετα, στην κλινική δοκιμή IMPROVE-IT ο συνολικός αριθμός

ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της

εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε

σημαντικά και επομένως το αποτέλεσμα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να

επιβεβαιωθεί από την SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και

συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο

(εζετιμίμπη- glucuronide). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max)

επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για την εζετιμίμπη – glucoronide και 4 έως

12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν

μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε

υδατικά διαλύματα, τα οποία είναι κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν

έχουν επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης

εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως Εzetrol 10 mg δισκία. Το Εzetrol μπορεί να

χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύεται στον άνθρωπο

κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός

Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω

σύνδεσης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική

απέκκριση.

Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μία αντίδραση φάσης Ι), σε

όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της

εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο

πλάσμα αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού

φαρμάκου στο πλάσμα αντιστοίχως. Αμφότερα, η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο

της εζετιμίμπης απεκκρίνονται αργά από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική

εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του

γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση από το στόμα C-

εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η

συνολική εζετιμίμπη, ανήρχετο περίπου σε 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο

πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα

κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα κατά την διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά

από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥ 6

ετών και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον

παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και

έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή

υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή

σιτοστερολαιμία.

Μεγαλύτερης ηλικίας άνθρωποι

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν 2-φορές υψηλότερες

στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση

της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και

νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Ezetrol. Επομένως δεν απαιτείται

προσαρμογή δοσολογίας στους ηλικιωμένους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση τιμή της περιοχής κάτω από

την καμπύλη (AUC) για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε

ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολόγηση Child Pugh score 5 ή 6) σε

σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών

(10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh

score 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4

φορές κατά την ημέρα 1 και ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται

προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω

των αγνώστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με

μέτρια ή σοβαρή (βαθμολόγηση Child Pugh score ˃ 9) ηπατική δυσλειτουργία, το

Ezetrol δε συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο

(n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl < 30ml/min/1,73 m

) η μέση τιμή AUC για

την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα

(n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν εκτιμάται ως κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται

προσαρμογή της δοσολογίας για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σ’αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο

οποίος λάμβανε πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της

κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν ελαφρά μεγαλύτερες

(περίπου 20%) στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το

προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που

λαμβάνουν θεραπεία με Ezetrol. Γι’ αυτό δεν απαιτείται προσαρμογή της

δοσολογίας βάσει του φύλου.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο

όργανο- στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες

εζετιμίμπη (0,03 mg/kg/ημερησίως): η συγκέντρωση χοληστερόλης στην χοληδόχο

κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο σε μία μελέτη ενός έτους σε

σκύλους, που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε

αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες επιδράσεις του ήπατος και των

χοληφόρων. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι

γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη

θεραπευτική χορήγηση του Ezetrol.

Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που

παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με

στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ότι

είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνον με στατίνες. Αυτό

αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της

θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις

κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνον μετά από

έκθεση σε δόσεις, οι οποίες ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από ό,τι η θεραπευτική

δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές της τιμής AUC για στατίνες και 500 ως

2000 φορές της τιμής AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμών

in vivo

και

in vitro

με εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε μόνη ή

συγχορηγήθηκε με στατίνες, δεν παρατηρήθηκε γονοτοξικό δυναμικό. Οι

μακροχρόνιοι έλεγχοι καρκινογένεσης με εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών

αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε

ότι είχε επίδραση στην εμβρυϊκή ή μετεμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά

τον φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους και σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης

που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1000 mg/kg/ημερησίως. Η συγχορήγηση της

εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια

σε κάτασταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών

(συγκόλληση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων

σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με λοβαστατίνη

οδήγησε σε θανατηφόρα αποτελέσματα σε έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Λακτόζη μονοϋδρική

Μαγνήσιο στεατικό

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Ποβιδόνη(Κ29-32)

Νάτριο λαουρυλοθειικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30

Κυψέλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύονται από την

υγρασία.

Φιάλες: Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την

υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες μονάδων δόσης με αφαιρούμενη επίστρωση (Unit dose peelable blisters) από

διαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο/πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), σφραγισμένες

σε αλουμίνιο επικαλυμμένο με βινύλιο, συσκευασμένες με χαρτί και πολυεστέρα

σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, ή 300 δισκίων.

Κυψέλες τύπου push through από διαφανές

πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο/πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), σφραγισμένες σε

αλουμίνιο επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50,

84, 90, 98, 100, ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μονάδων δόσης τύπου push through από διαφανές

πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο/πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), σφραγισμένες σε

αλουμίνιο σε συσκευασίες των 50, 100, ή 300 δισκίων.

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα πολυπροπυλενίου,

που περιέχει 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Αγίου Δημητρίου 63

Άλιμος 17456

Τηλ. 210 9897300

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

66059/6-9-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

20-08-2003/6-9-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ