ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Certican
®
0,25 mg δισκία
Certican
®
0,5 mg δισκία
Certican
®
0,75 mg δισκία
Certican
®
1,0 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 0,25/0,5/0,75/1,0 mg εβερόλιμους
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε δισκίο περιέχει 2/4/7/9 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 51/74/112/149 mg
άνυδρης λακτόζης.
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο
Τα δισκία είναι λευκά προς κιτρινωπά, με όψη σαν μάρμαρο, στρογγυλά,
επίπεδα, με λαξευμένη άκρη.
0,25 mg (διαμέτρου 6 mm) χαραγμένα με “C” στη μία όψη και “NVR στην άλλη.
0,5 mg (διαμέτρου 7 mm) χαραγμένα με “CH” στη μία όψη και “NVRστην
άλλη.
0,75 mg (διαμέτρου 8,5 mm) χαραγμένα με “CL στη μία όψη και “NVR” στην
άλλη.
1,0 mg (διαμέτρου 9 mm) χαραγμένα με “CU στη μία όψη και “NVR” στην
άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
μ μ μ Μετα όσχευση νεφρού και ετα όσχευση καρδιάς
Το Certican ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνων σε
ενήλικες ασθενείς με χαμηλό έως μέτριο ανοσολογικό κίνδυνο που λαμβάνουν
αλλογενές νεφρικό ή καρδιακό μόσχευμα. Σε μεταμόσχευση νεφρού και
καρδιάς, το Certican θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με
κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα και με κορτικοστεροειδή.
μ Μετα όσχευση ήπατος
Certican Το ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνου σε
μ μ μ . μ μ ,ενήλικες ασθενείς που λα βάνουν ηπατικό όσχευ α Στη ετα όσχευση ήπατος
το Certican μ μ μ μ θα πρέπει να χρησι οποιείται σε συνδυασ ό ε τακρόλι ους και
.κορτικοστεροειδή
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με Certican θα πρέπει να ξεκινάει και να συνεχίζεται μόνο από
γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία μετά από
μεταμόσχευση οργάνου και έχουν τη δυνατότητα παρακολούθησης της
συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα.
2
Δοσολογία
Ενήλικες
Συνιστάται ένα αρχικό δοσολογικό σχήμα 0,75 mg δύο φορές την ημέρα σε
συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη για το γενικό πληθυσμό ατόμων που έχουν
υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς, το οποίο χορηγείται όσο το
δυνατόν νωρίτερα μετά τη μεταμόσχευση.
Συνιστάται δοσολογικό σχήμα 1,0 mg δύο φορές ημερησίως σε συγχορήγηση με
τακρόλιμους για τους ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος, με την αρχική δόση
να χορηγείται περίπου 4 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν Certican μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της
δόσης με βάση την συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στο αίμα, την ανοχή, την
εξατομικευμένη απόκριση, την αλλαγή των συγχορηγούμενων φαρμάκων και
την κλινική κατάσταση. Οι προσαρμογές της δόσης μπορούν να γίνουν με
μεσοδιαστήματα 4-5 ημερών (βλ.
Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων
του φαρμάκου).
Ειδικοί πληθυσμοί
Μαύροι ασθενείς
Η συχνότητα εμφάνισης των αποδεδειγμένων με βιοψία επεισοδίων οξείας
απόρριψης ήταν σημαντικά υψηλότερη στους μαύρους ασθενείς με
μεταμόσχευση νεφρού συγκριτικά με τους μη-μαύρους ασθενείς. Υπάρχουν
περιορισμένες πληροφορίες που να υποδεικνύουν ότι οι μαύροι ασθενείς,
μπορεί να χρειάζονται υψηλότερη δόση Certican για την επίτευξη παρόμοιας
αποτελεσματικότητας σε σχέση με τους μη-μαύρους (βλ. παράγραφο 5.2). Προς
το παρόν, τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια
είναι πολύ περιορισμένα για να επιτρέψουν συγκεκριμένες συστάσεις για τη
χρήση του εβερόλιμους σε μαύρους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ώστε να συνιστάται η
χρήση του Certican σε μεταμόσχευση νεφρού (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2 ) και
δεν μπορεί να γίνει σύσταση για την δοσολογία. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με
μεταμόσχευση ήπατος το Certican δεν θα πρέπει να χορηγείται (βλ. παράγραφο
5.1).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65
ετών)
Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς >65 ετών είναι περιορισμένη. Παρόλο που τα
στοιχεία είναι περιορισμένα, δεν υπάρχουν εμφανείς διαφορές στη
φαρμακοκινητική του εβερόλιμους σε ασθενείς ≥65-70 ετών (βλ. παράγραφο
5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η ελάχιστη συγκέντρωση εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να
παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Σε
ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A) η δόση θα
πρέπει να μειώνεται περίπου στα δύο τρίτα της κανονικής δόσης, σε ασθενείς
με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία B) περίπου στο μισό της
κανονικής δόσης και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh
κατηγορία C) περίπου στο ένα τρίτο της κανονικής δόσης. Η περαιτέρω ρύθμιση
της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην παρακολούθηση θεραπευτικών
3
επιπέδων του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2 ). Οι μειωμένες δόσεις
στρογγυλεμένες στην πλησιέστερη περιεκτικότητα δισκίου περιλαμβάνονται
στον παρακάτω πίνακα:
Πίνακας 1 Μείωση της δοσολογίας του Certican σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία
Φυσιολογική
ηπατική
λειτουργία
Ήπια
ηπατική
δυσλειτουργ
ία (Child-Pugh
A)
Μέτρια
ηπατική
δυσλειτουργ
ία (Child-Pugh
B)
Σοβαρή
ηπατική
δυσλειτουργ
ία (Child-Pugh
C)
Μεταμόσχευ
ση νεφρού
και καρδιάς
0,75 mg bid 0,5 mg bid 0,5 mg bid 0,25 mg bid
Μεταμόσχευ
ση ήπατος
1 mg bid 0,75 mg bid 0,5 mg bid 0,5 mg bid
Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου
Κατά την ρύθμιση των ελαχίστων συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ή
τακρόλιμους συνιστάται η χρήση φαρμακευτικών δοκιμασιών που διαθέτουν
κατάλληλη επικύρωση.
Το Certican είναι φάρμακο στενού θεραπευτικού εύρους για το οποίο μπορεί να
απαιτούνται προσαρμογές στη δοσολογία για τη διατήρηση θεραπευτικής
ανταπόκρισης. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της θεραπευτικής
συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα. Με βάση την ανάλυση της
σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας και έκθεσης-ασφάλειας, οι ασθενείς
στους οποίους επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο ολικό αίμα
3,0 ng/ml έχει βρεθεί ότι παρουσιάζουν μικρότερη συχνότητα επιβεβαιωμένης
με βιοψία οξείας απόρριψης στη μεταμόσχευση νεφρού, στη μεταμόσχευση
καρδιάς και στη μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με τους ασθενείς στους
οποίους οι συγκεντρώσεις είναι κάτω από 3,0 ng/ml. Το συνιστώμενο ανώτερο
όριο του θεραπευτικού εύρους είναι 8 ng/ml. Η έκθεση σε συγκεντρώσεις πάνω
από 12 ng/ml δεν έχει μελετηθεί. Αυτά τα συνιστώμενα όρια για το εβερόλιμους
βασίζονται σε χρωματογραφικές μεθόδους.
Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις του
εβερόλιμους στο αίμα, σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, κατά
την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων ή αναστολέων του CYP3A4,
όταν αλλάζει η μορφή του φάρμακου ή/και όταν μειώνεται σημαντικά η δόση
της κυκλοσπορίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους
μπορεί να είναι ελαφρά χαμηλότερες μετά από χορήγηση διασπειρόμενου
δισκίου.
Στην ιδανική περίπτωση, οι προσαρμογές της δόσης του Certican θα πρέπει να
βασίζονται στις ελάχιστες συγκεντρώσεις στο αίμα που λαμβάνονται >4-5
ημέρες μετά την προηγούμενη αλλαγή της δόσης. Υπάρχει αλληλεπίδραση
μεταξύ κυκλοσπορίνης και εβερόλιμους και οι συγκεντρώσεις του εβερόλιμους
μπορεί συνεπώς να μειωθούν αν η έκθεση στην κυκλοσπορίνη μειωθεί
σημαντικά (δηλ. ελάχιστες συγκεντρώσεις αίματος <50 ng/ml).
Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να έχουν ελάχιστες
συγκεντρώσεις κατά προτίμηση κοντά στο ανώτερο όριο του εύρους έκθεσης 3-
8 ng/ml.
4
Μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από αναπροσαρμογή της δόσης, η
παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται κάθε 4 έως 5 ημέρες, έως ότου 2
διαδοχικές μετρήσεις ελαχίστων συγκεντρώσεων δείξουν σταθερές
συγκεντρώσεις εβερόλιμους, διότι οι επιμηκυμένοι χρόνοι ημιζωής σε ασθενείς
με ηπατική δυσλειτουργία καθυστερούν τον χρόνο επίτευξης σταθερής
κατάστασης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Οι αναπροσαρμογές της
δοσολογίας θα πρέπει να βασίζονται σε σταθερές ελάχιστες συγκεντρώσεις
εβερόλιμους.
Προτεινόμενη δόση κυκλοσπορίνης στη μεταμόσχευση νεφρού
Το Certican δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα μαζί
με πλήρεις δόσεις κυκλοσπορίνης. Η μειωμένη έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε
ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν θεραπεία με Certican
βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία. Με βάση την εμπειρία που αποκομίσθηκε από
τη μελέτη Α2309, η μείωση της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη θα πρέπει να
αρχίζει αμέσως μετά τη μεταμόσχευση με τα εξής συνιστώμενα όρια ελαχίστων
συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα:
Πίνακας 2 Μεταμόσχευση νεφρού: συνιστώμενα όρια ελαχίστων
συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης στο αίμα
Στόχος C
0
επιπέδων
κυκλοσπορίνης
(ng/mL)
Μήνας 1 Μήνες 2-3 Μήνες 4-5 Μήνες 6-
12
Ομάδες Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
(Οι μετρούμενες συγκεντρώσεις C
0
και C2 παρουσιάζονται στην παράγραφο
5.1).
Πριν από τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να διασφαλίζεται
ότι οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του εβερόλιμους στο αίμα είναι
ίσες ή μεγαλύτερες από 3 ng/ml.
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τη δοσολογία του Certican με
ελάχιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης κάτω από 50 ng/ml, ή C2
συγκεντρώσεις κάτω από 350 ng/ml κατά την περίοδο συντήρησης. Αν ο
ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη μείωση της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη θα
πρέπει να επανεξετασθεί η συνέχιση της χρήσης του Certican.
Προτεινόμενη δόση κυκλοσπορίνης σε μεταμόσχευση καρδιάς
Στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς κατά την
περίοδο συντήρησης η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται, όσο το
επιτρέπει η ανοχή, ώστε να βελτιωθεί η νεφρική λειτουργία .Αν η έκπτωση της
νεφρικής λειτουργίας είναι προοδευτική ή αν η κάθαρση κρεατινίνης είναι
<60 ml/min η θεραπευτική αγωγή πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Σε
ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς, η δόση της κυκλοσπορίνης μπορεί να
βασιστεί στις ελάχιστες συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο αίμα .Βλέπε
την παράγραφο 5.1 για την εμπειρία με μειωμένες συγκεντρώσεις
κυκλοσπορίνης στο αίμα.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη δοσολογία του Certican στη
μεταμόσχευση καρδιάς με ελάχιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης 50-
100 ng/ml μετά από 12 μήνες.
Πριν τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να είναι βέβαιο ότι οι
ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του εβερόλιμους στο ολικό
αίμα είναι ίσες ή μεγαλύτερες από 3 ng/ml.
5
Προτεινόμενη δόση του τακρόλιμους σε μεταμόσχευση ήπατος
μ μ μ μ Σε ασθενείς ε ετα όσχευση ήπατος η έκθεση στο τακρόλι ους πρέπει να είναι
μ μ μ μ ειω ένη ώστε να ελαχιστοποιείται η σχετιζό ενη ε την καλσινευρίνη
. μ μ νεφροτοξικότητα Η δόση του τακρόλι ους θα πρέπει να αρχίζει να ειώνεται
3περίπου μ μ μ εβδο άδες ετά την έναρξη της συγχορήγησης ε Certican, μ ε στόχο
μ μ (ελάχιστες συγκεντρώσεις τακρόλι ους στο αί α C
0
) 3-5 ng/ml. μ μ Σε ια ελεγχό ενη
μ , μ μ μ κλινική ελέτη η πλήρης διακοπή του τακρόλι ους σχετίστηκε ε αυξη ένο
.κίνδυνο οξείας απόρριψης
Το Certican μ μ δεν έχει αξιολογηθεί ε τακρόλι ους σε πλήρη δοσολογία στις
μ μ . ελεγχό ενες κλινικές ελέτες
Τρόπος χορήγησης
Certican μ μ .Το προορίζεται για από του στό ατος χρήση όνο
μ Certican μ Η η ερήσια δόση του θα πρέπει πάντοτε να χορηγείται από του στό ατος
μ , μ σε δύο διηρη ένες δόσεις διατηρώντας σταθερή τη χορήγηση ε ή χωρίς τροφή
( . 5.2 ) μ μ μ βλ παράγραφο και συγχρόνως ε κυκλοσπορίνη σε ικρογαλάκτω α ή
μ ( . μ ).τακρόλι ους βλ Παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρ άκου
Certican μ Τα δισκία του θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα ε ένα ποτήρι νερό
μ μμ . και να ην θρυ ατίζονται πριν από τη χρήση Για ασθενείς που αδυνατούν να
, μ μ καταπιούν τα δισκία ολόκληρα υπάρχουν διαθέσι α διασπειρό ενα δισκία
Certican ( . Certican, βλ την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του
μ ).διασπειρό ενα δισκία
4.3 Αντενδείξεις
Το Certican αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο
εβερόλιμους, σιρόλιμους, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Χειρισμός της ανοσοκαταστολής
Σε κλινικές μελέτες, το Certican έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη
σε μικρογαλάκτωμα, βασιλιξιμάμπη, ή με τακρόλιμους, και κορτικοστεροειδή.
Το Certican σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες εκτός
αυτών δεν έχει ερευνηθεί επαρκώς.
Το Certican δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό
κίνδυνο.
Συνδυασμός με θεραπεία έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη
Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση θεραπείας έναρξης με
αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη κονίκλου) με το
σχήμα Certican/κυκλοσπορίνη/στεροειδή. Σε μια κλινική μελέτη σε λήπτες
καρδιακού μοσχεύματος (Μελέτη A2310, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκε
αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων
λοιμώξεων, εντός των πρώτων τριών μηνών μετά τη μεταμόσχευση στην
υποομάδα των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία έναρξης με
αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη κονίκλου.
6
Σοβαρές και ευκαιριακές λοιμώξεις
Ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικά
φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Certican, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο
ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και
πρωτοζωικές). Ανάμεσα σε αυτές τις καταστάσεις συγκαταλέγονται η
σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια και η σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα
πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Αυτές οι λοιμώξεις συχνά
σχετίζονται με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να
οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι ιατροί πρέπει
να λαμβάνουν υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα.
Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες λοιμώξεις και σήψη σε ασθενείς υπό θεραπεία
με Certicanλ. παράγραφο 4.8).
Στις κλινικές μελέτες με Certican, γινόταν σύσταση για αντιμικροβιακή
προφύλαξη από πνευμονία από
Pneumonocystis jiroveci (carinii)
και από
Κυτταρομεγαλοϊό (CΜV) μετά τη μεταμόσχευση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που
διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων.
Ηπατική δυσλειτουργία
Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ελαχίστων συγκεντρώσεων εβερόλιμους
στο ολικό αίμα (C
0
) και αναπροσαρμογή της δόσης του εβερόλιμους σε ασθενείς
με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Εξαιτίας των μεγαλύτερων χρόνων ημιζωής σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2), η θεραπευτική παρακολούθηση του
εβερόλιμους μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από αναπροσαρμογή της
δόσης θα πρέπει να διενεργείται έως ότου επιτευχθούν σταθερές
συγκεντρώσεις.
Αλληλεπίδραση με από του στόματος χορηγούμενα CYP3A4 υποστρώματα
Απαιτείται προσοχή όταν το Certican λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του
στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος
λόγω της πιθανότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Εάν το Certican
λαμβάνεται με από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με
στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη,
κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα
πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται
στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του από του στόματος
χορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση με ισχυρούς CYP3A4-αναστολείς (π.χ. κετοκοναζόλη,
ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη) και
επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) δε
συνιστάται εκτός αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου που προκύπτει.
Συνιστάται η παρακολούθηση των ελαχίστων συγκεντρώσεων εβερόλιμους στο
ολικό αίμα κάθε φορά που χορηγούνται συγχρόνως επαγωγείς ή αναστολείς
του CYP3A4 και μετά τη διακοπή τους (βλ. παράγραφο 4.5).
Λεμφώματα και άλλες κακοήθειες
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένου και του Certican, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης λεμφωμάτων ή άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ.
7
παράγραφο 4.8). Ο απόλυτος κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια
και την ένταση της ανοσοκαταστολής παρά με τη χρήση ενός συγκεκριμένου
φαρμακευτικού προϊόντος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται
τακτικά για νεοπλάσματα του δέρματος και να τους παρέχονται συμβουλές να
ελαχιστοποιούν την έκθεσή τους στην υπεριώδη ακτινοβολία και το ηλιακό
φως και να χρησιμοποιούν κατάλληλη αντηλιακή προστασία.
Υπερλιπιδαιμία
Η χρήση του Certican με κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα ή τακρόλιμους σε
μεταμοσχευμένους ασθενείς έχει συσχετιστεί με αυξημένη χοληστερόλη και
τριγλυκερίδια ορού που μπορεί να χρειαστούν θεραπεία. Οι ασθενείς που
λαμβάνουν Certican θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπερλιπιδαιμία και,
αν είναι απαραίτητο, να λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν τα
λιπίδια και να προσαρμόζουν κατάλληλα τις διατροφικές τους συνήθειες (βλ.
παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η σχέση κινδύνου/οφέλους σε
ασθενείς με εγκατεστημένη υπερλιπιδαιμία πριν την έναρξη μιας
ανοσοκατασταλτικής αγωγής που περιλαμβάνει και Certican. Ομοίως, η σχέση
κινδύνου /οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας με Certican θα πρέπει να
επανεκτιμάται σε ασθενείς με σοβαρή ανθεκτική υπερλιπιδαιμία. Οι ασθενείς
στους οποίους χορηγείται αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης ή/και
φιμπράτη, θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή ανάπτυξη
ραβδομυόλυσης και άλλων ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως περιγράφονται στις
αντίστοιχες περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος αυτών των
σκευασμάτων (βλ. παράγραφο 4.5).
Αγγειοοίδημα
Το Certican έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη αγγειοοιδήματος. Στην
πλειονότητα των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν, οι ασθενείς ελάμβαναν
αναστολείς ΜΕΑ ως παράλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Εβερόλιμους και νεφρική δυσλειτουργία επαγόμενη από αναστολέα της
καλσινευρίνης
Σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς, το Certican σε συνδυασμό με
κυκλοσπορίνη σε πλήρη δοσολογία αυξάνει τον κίνδυνο νεφρικής
δυσλειτουργίας. Απαιτούνται μειωμένες δόσεις κυκλοσπορίνης για χρήση σε
συνδυασμό με Certican προκειμένου να αποφεύγεται η νεφρική δυσλειτουργία.
Κατάλληλη αναπροσαρμογή του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ιδιαίτερα
μείωση της κυκλοσπορίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με
αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού.
Σε μια μελέτη σε μεταμόσχευση ήπατος, το Certican σε συνδυασμό με μειωμένη
έκθεση στο τακρόλιμους δεν βρέθηκε να επιδεινώνει τη νεφρική λειτουργία
συγκριτικά με την καθιερωμένη έκθεση στο τακρόλιμους χωρίς Certican.
Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους
ασθενείς. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγούνται άλλοι
παράγοντες που είναι γνωστό ότι έχουν αρνητική επίδραση στη νεφρική
λειτουργία.
Πρωτεϊνουρία
Η χρήση του Certican σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης σε λήπτες
μοσχευμάτων έχει συσχετισθεί με αυξημένη πρωτεϊνουρία. Ο κίνδυνος
αυξάνεται με υψηλότερες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα. Σε ασθενείς με
μεταμόσχευση νεφρού που εμφάνιζαν ήπια πρωτεϊνουρία κατά την
ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης, στην οποία συμπεριλαμβανόταν
αναστολέας καλσινευρίνης (CNI), υπήρξαν αναφορές επιδεινούμενης
8
πρωτεϊνουρίας όταν ο CNI αντικαταστάθηκε από Certican. Αναστρεψιμότητα
έχει παρατηρηθεί με τη διακοπή του Certican και επαναχορήγηση του CNI. Η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μετάβασης από κάποιον CNI σε
Certican σε τέτοιους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Ασθενείς που λαμβάνουν
Certican, πρέπει να παρακολουθούνται για πρωτεϊνουρία.
Θρόμβωση νεφρικού μοσχεύματος
Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος νεφρικής αρτηριακής και φλεβικής
θρόμβωσης που οδηγεί σε απώλεια μοσχεύματος, κυρίως μέσα στις 30 πρώτες
ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.
Επιπλοκές στην επούλωση τραυμάτων
Το Certican, όπως άλλοι αναστολείς της mTOR, μπορεί να διαταράξει την
επούλωση αυξάνοντας τη συχνότητα των μετα-μεταμοσχευτικών επιπλοκών,
όπως διάνοιξη τραύματος, συσσώρευση υγρού και λοίμωξη τραύματος, για τις
οποίες μπορεί να χρειαστεί χειρουργική αντιμετώπιση. Η λεμφοκήλη είναι το
συχνότερα αναφερόμενο τέτοιο συμβάν σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος και
τείνει να είναι συχνότερη σε ασθενείς με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος. Η
συχνότητα περικαρδιακής και υπεζωκοτικής συλλογής είναι αυξημένη σε
λήπτες καρδιακού μοσχεύματος και η συχνότητα μετεγχειρητικής κήλης είναι
αυξημένη σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια/Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα/Ουραιμικό
αιμολυτικό σύνδρομο
Η ταυτόχρονη χορήγηση Certican με αναστολέα καλσινευρίνης (CNI) μπορεί να
αυξήσει τον κίνδυνο επαγόμενου από τον CNI ουραιμικού αιμολυτικού
συνδρόμου/θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας/θρομβωτικής
μικροαγγειοπάθειας.
Εμβολιασμοί
Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον
εμβολιασμό. Kατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά,
περιλαμβανομένου του εβερόλιμους ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο
αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει
να αποφεύγεται.
Διάμεση πνευμονοπάθεια/μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
Η διάγνωση της διάμεσης πνευμονικής νόσου (Interstitial Lung Disease-ILD) θα
πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα όμοια με τη
λοιμώδη πνευμονία αλλά δεν ανταποκρίνονται σε θεραπεία με αντιβιοτικά, και
στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και άλλα μη
φαρμακευτικά αίτια μέσω κατάλληλης διερεύνησης. Έχουν καταγραφεί
περιπτώσεις ILD με το Certican οι οποίες γενικά υποστρέφουν με τη διακοπή
του προϊόντος, με ή χωρίς θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Ωστόσο, έχουν
επίσης σημειωθεί περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).
Νεοεμφανιζόμενος σακχαρώδης διαβήτης
Έχει αποδειχθεί ότι το Certican αυξάνει τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου
σακχαρώδους διαβήτη μετά τη μεταμόσχευση. Οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης
στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με Certican.
9
Ανδρική στειρότητα
Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές για αναστρέψιμη αζωοσπερμία και
ολιγοσπερμία σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς mTOR. Δεδομένου ότι
προκλινικές τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το εβερόλιμους μπορεί να
μειώσει τη σπερματογένεση, η ανδρική στειρότητα πρέπει να θεωρείται ένας
πιθανός κίνδυνος της παρατεταμένης θεραπείας με Certican.
Κίνδυνος δυσανεξίας σε έκδοχα
Τα δισκία Certican περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, σοβαρή ανεπάρκεια λακτάσης ή
δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φάρμακο.
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες
μ ορφές αλληλεπίδρασης
Το εβερόλιμους μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 στο ήπαρ και σε κάποια
έκταση στο εντερικό τοίχωμα και αποτελεί υπόστρωμα για την αντλία εκροής
πολλών φαρμάκων Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (PgP). Ως εκ τούτου, η απορρόφηση και η
επακόλουθη αποβολή του εβερόλιμους που απορροφάται και βρίσκεται στη
συστηματική κυκλοφορία μπορεί να επηρεαστεί από φάρμακα που επηρεάζουν
το CYP3A4 και/ή την P-γλυκοπρωτεΐνη. Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς
3A4-αναστολείς και επαγωγείς δεν συνιστάται. Οι αναστολείς της P-
γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να μειώσουν την εκροή του εβερόλιμους από τα
εντερικά κύτταρα και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα.
In vitro
, το εβερόλιμους ήταν ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και
μεικτός αναστολές του CYP2D6. Όλες οι
in vivo
μελέτες αλληλεπιδράσεων
διενεργήθηκαν χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης.
Πίνακας 3 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο εβερόλιμους
Δραστική
ουσία με βάση
την
αλληλεπίδρασ
η
Αλληλεπίδραση -
Αλλαγή στο
AUC/C
max
του
Eβερόλιμους
Γεωμετρική μέση
αναλογία
(παρατηρούμενο
όριο)
Συστάσεις όσον αφορά στην
ταυτόχρονη χορήγηση
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4/PgP
Κετοκοναζόλη AUC ↑15,3 φορές
(εύρος 11,2-22,5)
C
max
↑4,1 φορές
(εύρος 2,6-7,0)
Η ταυτόχρονη θεραπεία με
ισχυρούς αναστολείς CYP3A4/PgP
δεν συνιστάται εκτός εάν το
όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Ιτρακοναζόλη,
ποσακοναζόλη,
βορικοναζόλη
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μεγάλη
αύξηση της
συγκέντρωσης του
εβερόλιμους.
Τελιθρομυκίνη
,
κλαριθρομυκί
νη
Νεφαζοδόνη
10
Ριτοναβίρη,
αταζαναβίρη,
σαγκουιναβίρ
η,
δαρουναβίρη,
ινδιναβίρη,
νελφιναβίρη
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4/PgP
Ερυθρομυκίνη AUC ↑4,4 φορές
(εύρος 2,0-12,6)
C
max
↑2,0 φορές
(εύρος 0,9-3,5)
Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις
εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα
πρέπει να παρακολουθούνται κάθε
φορά που χορηγούνται ταυτόχρονα
αναστολείς του CYP3A4/PgP και
μετά τη διακοπή τους.
Απαιτείται προσοχή όταν δεν
μπορεί να αποφευχθεί η
συγχορήγηση με μέτριας ισχύος
αναστολείς του CYP3A4 ή με
αναστολείς του PgP
Ιματινίμπη AUC ↑3,7ορές
C
max
↑2,2-φορές
Βεραπαμίλη AUC ↑3,5 φορές
(εύρος 2,2-6,3)
C
max
↑2,3 φορές
(εύρος 1,3-3,8)
Κυκλοσπορίνη
από το στόμα
AUC ↑2,7 φορές
(εύρος 1,5-4,7)
C
max
↑1,8 φορές
(εύρος 1,3-2,6)
Φλουκοναζόλη Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται αύξηση
της έκθεσης.
Διλτιαζέμη
Νικαρδιπίνη
Δρονεδαρόνη Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται αύξηση
της έκθεσης.
Αμπρεναβίρη,
φοσαμπρεναβί
ρη
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται αύξηση
της έκθεσης.
Χυμός
Γκρέϊπφρουτ ή
άλλο φαγητό
που επηρεάζει
το CYP3A4/PgP
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται αύξηση
της έκθεσης
επίδραση ποικίλλει
ευρέως).
Ο συνδυασμός θα πρέπει να
αποφεύγεται.
Ισχυροί και μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4
Ριφαμπικίνη AUC ↓63%,
(εύρος 0-80%)
C
max
↓58%
(εύρος 10-70%)
Η ταυτόχρονη
χορήγηση με
ισχυρούς επαγωγείς
CYP3A4 δεν
συνιστάται εκτός
εάν το όφελος
υπερτερεί του
κινδύνου.
Ριφαμπουτίνη Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μείωση
της έκθεσης
Καρβαμαζεπίν
η
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μείωση
της έκθεσης.
Φαινυτοΐνη Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μείωση
της έκθεσης.
11
Φαινοβαρβιτά
λη
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μείωση
της έκθεσης.
Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις
εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα
πρέπει να παρακολουθούνται κάθε
φορά που χορηγούνται ταυτόχρονα
επαγωγείς του CYP3A4 και μετά τη
διακοπή τους
Εφαβιρένζη,
νεβιραπίνη
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μείωση
της έκθεσης.
Υπερικόν το
διάτρητον
(Hypericum
Perforatum)
Δεν έχει μελετηθεί.
Αναμένεται μεγάλη
μείωση της έκθεσης.
Σκευάσματα που περιέχουν
υπερικόν το διάτρητον δεν πρέπει
να χρησιμοποιούνται κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με
εβερόλιμους.
Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πιθανόν να
μεταβληθούν από το εβερόλιμους:
Οκτρεοτίδη
Η ταυτόχρονη χορήγηση εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) και depot οκτρεπτίδης
αύξησε την C
min
της οκτρεοτίδης με γεωμετρική μέση αναλογία
(εβερόλιμους/εικονικό φάρμακο) κατά 1,47 φορές.
Κυκλοσπορίνη
Το Certican είχε μικρή κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική της
κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς που λαμβάνουν
κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα.
Ατορβαστατίνη
(CYP3A4-υπόστρωμα) και πραβαστατίνη (PgP-υπόστρωμα)
Η χορήγηση μίας δόσης Certican είτε με ατορβαστατίνη είτε με πραβαστατίνη
σε υγιή άτομα δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της
πραβαστατίνης και του εβερόλιμους, καθώς και τη συνολική
βιοαντιδραστικότητα της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα σε κλινικά
σημαντικό βαθμό. Τα αποτελέσματα αυτά δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι ισχύουν
για τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι ασθενείς θα πρέπει
να παρακολουθούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ραβδομυόλυσης και άλλων
ανεπιθύμητων ενεργειών όπως περιγράφεται στην περίληψη χαρακτηριστικών
προϊόντος των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης.
Από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4A
Με βάση τα in vitro αποτελέσματα, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που
επιτεύχθηκαν μετά από ημερήσιες δόσεις 10 mg από του στόματος καθιστούν
απίθανη την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6. Ωστόσο, δεν μπορεί να
αποκλεισθεί η αναστολή των CYP3A4 και PgP στο έντερο. Μια μελέτη
φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η
συγχορήγηση μιδαζολάμης από του στόματος, ένα ευαίσθητο επισημασμένο
υπόστρωμα του CYP3A4, με εβερόλιμους οδήγησε σε αύξηση της Cmax της
μιδαζολάμης κατά 25% και αύξηση της AUC της μιδαζολάμης κατά 30%. Η
επίδραση αυτή πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του εντερικού CYP3A4 από
το εβερόλιμους. Συνεπώς το εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει τη
βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του
CYP3A4. Ωστόσο δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στα
συστηματικώς χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4. Εάν το εβερόλιμους
λαμβάνεται με από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με
στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη,
κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα
πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται
12
στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος του από του στόματος
χορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4.
Εμβολιασμοί
Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον
εμβολιασμό και ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Certican
μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες
μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
μ .Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν διενεργηθεί όνο σε ενήλικες
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
μΕγκυ οσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του Certican σε έγκυες γυναίκες.
Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει την ύπαρξη επιδράσεων αναπαραγωγικής
τοξικότητας συμπεριλαμβανομένης και της εμβρυοτοξικότητας (βλ. παράγραφο
5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Certican δεν
θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες παρά μόνο αν το δυνητικό όφελος
υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής
ηλικίας θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες ώστε να χρησιμοποιούν
αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους όσο λαμβάνουν εβερόλιμους και
για μέχρι και 8 εβδομάδες αφού σταματήσει η θεραπεία.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε
μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκε, ότι το εβερόλιμους ή/και οι μεταβολίτες του
μεταφέρονται στο γάλα των ποντικών που θηλάζουν. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες
που λαμβάνουν Certican δε θα πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές αναστρέψιμης αζωοσπερμίας και
ολιγοσπερμίας σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με αναστολείς mTOR (βλ.
παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3). Το ενδεχόμενο πρόκλησης στειρότητας από το
everolimus σε άνδρες και γυναίκες είναι άγνωστο, ωστόσο, έχει παρατηρηθεί
στειρότητα στους άνδρες και δευτεροπαθής αμηνόρροια στις γυναίκες.
4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
α) Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται παρακάτω
προέρχονται από ανάλυση της 12μηνης επίπτωσης των συμβαμάτων που
αναφέρθηκαν σε πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες του
Certican σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης (CNI) και κορτικοστεροειδή
σε ενήλικες λήπτες μοσχευμάτων. Όλες οι μελέτες εκτός από δύο (σε νεφρική
μεταμόσχευση) περιελάμβαναν σκέλη χωρίς Certican, με βάση την καθιερωμένη
CNI θεραπεία. Το Certican σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη μελετήθηκε σε πέντε
μελέτες σε συνολικά 2.497 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού
13
(περιλαμβάνονται και δύο μελέτες στις οποίες δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου
χωρίς Certican) και τρεις μελέτες σε συνολικά 1.531 ασθενείς με μεταμόσχευση
καρδιάς (πληθυσμοί ΙΤΤ, βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Certican σε συνδυασμό με τακρόλιμους μελετήθηκε σε μία μελέτη, στην οποία
συμμετείχαν 719 λήπτες ηπατικού μοσχεύματος (πληθυσμοί ΙΤΤ, βλ.
παράγραφο 5.1).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: λοιμώξεις, αναιμία,
υπερλιπιδαιμία, νεοεμφανιζόμενος σακχαρώδης διαβήτης, αϋπνία, κεφαλαλγία,
υπέρταση, βήχας, δυσκοιλιότητα, ναυτία, περιφερικό οίδημα, διαταραχή στην
επούλωση τραύματος (συμπεριλαμβάνονται η πλευριτική και η περικαρδιακή
συλλογή).
Η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να εξαρτάται από την
ανοσοκατασταλτική θεραπεία (δηλ. το βαθμό και τη διάρκεια). Στις μελέτες
συνδυασμού Certican και κυκλοσπορίνης παρατηρήθηκε αυξημένη κρεατινίνη
ορού συχνότερα στους ασθενείς που ελάμβαναν Certican σε συνδυασμό με
πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα από ότι στους μάρτυρες. Η
συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλότερη με
μειωμένη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα (βλ. παράγραφο 5.1).
Το προφίλ ασφαλείας του Certican συγχορηγούμενου με μειωμένες δόσεις
κυκλοσπορίνης ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφηκε στις 3 πιλοτικές
μελέτες, στις οποίες χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη σε πλήρεις δόσεις, εκτός του
ότι η αύξηση της κρεατινίνης ορού ήταν λιγότερο συχνή και οι μέσες και
διάμεσες τιμές κρεατινίνης ορού ήταν χαμηλότερες από ότι σε άλλες μελέτες
φάσης ΙΙΙ.
β) Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο πίνακας 4 περιέχει τις φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς ή
μάλλον σχετίζονται με το Certican και παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες
φάσης III. Εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά, αυτές οι διαταραχές
διαπιστώθηκαν με αυξημένη επίπτωση στις μελέτες φάσης ΙΙΙ που συνέκριναν
ασθενείς υπό θεραπεία με Certican έναντι ασθενών χωρίς Certican, οι οποίοι
ελάμβαναν τα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα, ή με την ίδια επίπτωση σε
περίπτωση που η ανεπιθύμητη ενέργεια είναι μια γνωστή ΑΕ του συγκριτικού
φαρμάκου MPA στις μελέτες σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς (βλ.
παράγραφο 5.1). Εκτός και αν σημειώνεται διαφορετικά, το προφίλ των
ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρεμφερές σε όλες τις ενδείξεις της
μεταμόσχευσης. Ο πίνακας έχει συνταχθεί σύμφωνα με την
κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA:
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται σύμφωνα με τη συχνότητά τους και
ορίζονται ως: πολύ συχνές > 1/10, συχνές >1/100 έως < 1/10, όχι συχνές
>1/1000 έως < 1/100, σπάνιες >1/10.000 έως < 1/1.000, πολύ σπάνιες
< 1/10.000.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς ή μάλλον
σχετίζονται με το Certican
14
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές Λοιμώξεις ( ιογενείς, βακτηριακές, μυκητιασικές),
λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και
των πνευμόνων (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας)
1
,
ουρολοιμώξεις
2
Συχνές Σήψη, λοίμωξη τραύματος
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνές Κακοήθεις ή μη καθορισμένοι όγκοι, κακοήθη και μη
καθορισμένα νεοπλάσματα του δέρματος
Όχι συχνές Λεμφώματα/μετα-μεταμοσχευτικές λεμφοϋπερπλαστικές
διαταραχές (PTDL)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές Λευκοπενία, αναιμία/ερυθροπενία, θρομβοπενία
1
Συχνές Πανκυτταροπενία, θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες
(συμπεριλαμβάνεται η θρομβωτική-θρομβοπενική
πορφύρα /αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο)
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Όχι συχνές Υπογοναδισμός στους άρρενες (μείωση της τεστοστερόνης,
αύξηση της LH και της FSH )
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές Υπερλιπιδαιμία (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια),
νεοεμφανιζόμενος σακχαρώδης διαβήτης, υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές Αϋπνία, άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Κεφαλαλγία
Καρδιακές διαταραχές
Πολύ συχνές Περικαρδιακή συλλογή
3
Συχνές Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές Υπέρταση, φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια
Συχνές Λεμφοκήλη
4
, επίσταξη, θρόμβωση νεφρικού μοσχεύματος
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Πολύ συχνές Πλευριτική συλλογή
1
, βήχας
1
, δύσπνοια
1
Όχι συχνές Διάμεση πνευμονική νόσος
5
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος
Συχνές Παγκρεατίτιδα, στοματίτιδα/εξέλκωση του στόματος,
στοματοφαρυγγικό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές Μη λοιμώδης ηπατίτιδα, ίκτερος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Αγγειοοίδημα
6
, ακμή, εξάνθημα
15
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές Μυαλγία, αρθραλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές Πρωτεϊνουρία
2
, νεφρική σωληναριακή νέκρωση
7
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως
(συμπεριλαμβανομένων της αμηνόρροιας και της
μηνορραγίας)
Όχι συχνές Κύστη στις ωοθήκες
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές Περιφερικό οίδημα, άλγος, καθυστερημένη επούλωση,
πυρεξία
Συχνές Μετεγχειρητική κήλη
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές Μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα
8
1
συχνές στη νεφρική και ηπατική μεταμόσχευση
2
συχνές στην καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση
3
σε καρδιακή μεταμόσχευση
4
σε νεφρική και καρδιακή μεταμόσχευση
5
η βασισμένη στα SMQ έρευνα για διάμεση πνευμονική νόσο (ILD) εμφάνισε
τη συχνότητα της ILD στις κλινικές μελέτες. Η ευρεία αυτή έρευνα
περιελάμβανε και περιπτώσεις προκαλούμενες από σχετιζόμενα συμβάντα, π.χ.
από λοιμώξεις. Η κατηγορία συχνότητας που παρουσιάζεται εδώ προέρχεται
από την ιατρική ανασκόπηση των γνωστών περιπτώσεων
6
κυρίως σε ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα αναστολείς ACE
7
σε νεφρική μεταμόσχευση
8
αυξημένες γ-GT AST, ALT
γ) Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Δεδομένου ότι προκλινικές τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το
εβερόλιμους μπορεί να μειώσει τη σπερματογένεση, η ανδρική στειρότητα
πρέπει να θεωρείται ένας πιθανός κίνδυνος της παρατεταμένης θεραπείας με
Certican. Υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές αναστρέψιμης αζωοσπερμίας και
ολιγοσπερμίας σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς mTOR.
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στις οποίες συνολικά 3.256 ασθενείς έλαβαν
Certican σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά και παρακολουθήθηκαν
για τουλάχιστον 1 έτος, συνολικά ποσοστό 3,1% ανέπτυξε κακοήθειες, με το
1,0% να αναπτύσσει κακοήθειες του δέρματος και το 0,60% να αναπτύσσει
λεμφώματα ή λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές.
Περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου, που υποδηλώνει φλεγμονή του
πνευμονικού παρεγχύματος (πνευμονίτιδα) και ίνωσης μη-λοιμώδους
αιτιολογίας, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που
ελάμβαναν ραπαμυκίνη και παράγωγά της, συμπεριλαμβανομένου του Certican.
Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρεί με τη
διακοπή του Certican και/ή την προσθήκη γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, έχουν
επίσης αναφερθεί περιπτώσεις με μοιραία έκβαση.
16
δ) Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από την εμπειρία με το
Certican μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, μέσω αυθόρμητων αναφορών
περιστατικών και βιβλιογραφικών περιπτώσεων. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες
ενέργειες αναφέρονται εθελοντικά από πληθυσμό αγνώστου μεγέθους, δεν
είναι εφικτή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους, η οποία δια τούτο
χαρακτηρίζεται ως μη γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με
βάση την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Εντός κάθε
κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται
κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές και
βιβλιογραφία (συχνότητα μη γνωστή)
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Μη γνωστές Κυψελιδική πρωτεΐνωση πνεύμονα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Ερυθροδερμία
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 21 32040380/337Τηλ
: + 30 21 06549585 Φαξ
: Ιστότοπος http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Σε μελέτες σε ζώα, το εβερόλιμους παρουσίασε χαμηλό δυναμικό οξείας
τοξικότητας. Δεν παρατηρήθηκε θανάσιμη ή σοβαρή τοξικότητα μετά από
χορήγηση μονήρους δόσης 2000 mg/kg (δοκιμασία ορίου) στα ποντίκια ή στους
αρουραίους.
Η αναφερόμενη εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι
πολύ περιορισμένη, υπάρχει μια μεμονωμένη περίπτωση λήψης από λάθος
1,5 mg εβερόλιμους από ένα παιδί 2 ετών όπου δεν παρατηρήθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες. Εφάπαξ δόσεις μέχρι και 25 mg έχουν χορηγηθεί σε
ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση με αποδεκτή οξεία
ανεκτικότητα.
Σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινά η εφαρμογή
γενικών υποστηρικτικών μέσων.
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
17
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: εκλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες.
ATC κωδικός: LO4A A 18.
Μηχανισμός δράσης
Το εβερόλιμους, ένας αναστολέας του μηνύματος πολλαπλασιασμού,
προλαμβάνει την απόρριψη αλλογενούς μοσχεύματος σε μοντέλα τρωκτικών
και μη ανθρώπινων πρωτευόντων μοντέλων αλλογενούς μεταμόσχευσης. Ασκεί
την ανοσοκατασταλτική του δράση μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού και
συνεπώς την κλωνική επέκταση των ενεργοποιημένων από το αντιγόνο Τ-
κυττάρων, η οποία κατευθύνεται από ειδικές ιντερλευκίνες Τ-κυττάρων, π.χ.
ιντερλευκίνη-2 και ιντερλευκίνη-15. Το εβερόλιμους αναστέλλει την
ενδοκυττάρια οδό μετάδοσης του μηνύματος η οποία διεγείρεται με τη σύνδεση
αυτών των αυξητικών παραγόντων των Τ- κυττάρων στους αντίστοιχους
υποδοχείς τους, και η οποία φυσιολογικά οδηγεί σε κυτταρικό
πολλαπλασιασμό. Η αναστολή αυτής της εντολής από το εβερόλιμους οδηγεί σε
παραμονή των κυττάρων στη φάση G
1
του κυτταρικού κύκλου.
Σε μοριακό επίπεδο, το εβερόλιμους σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με την
κυτταροπλασματική πρωτεΐνη FKBP-12. Παρουσία του εβερόλιμους η
φωσφορυλίωση της p70 S6 κινάσης που διεγείρεται από τον αυξητικό
παράγοντα, αναστέλλεται. Εφόσον η p70 S6 κινάση είναι υπό τον έλεγχο του
FRAP (που επίσης ονομάζεται και m-TOR), το εύρημα αυτό υποδεικνύει ότι το
σύμπλεγμα εβερόλιμους-FKBP-12 συνδέεται με το FRAP και έτσι παρεμβαίνει
στη λειτουργία του. Το FRAP είναι μία ρυθμιστική πρωτεΐνη-κλειδί που
ρυθμίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό, την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό.
Έτσι η απενεργοποίηση της λειτουργίας του FRAP εξηγεί την αναχαίτιση του
κυτταρικού κύκλου που προκαλείται από το εβερόλιμους.
Έτσι, το εβερόλιμους, έχει διαφορετικό τρόπο δράσης από την κυκλοσπορίνη.
Σε προκλινικά μοντέλα ετερόλογης μεταμόσχευσης, ο συνδυασμός εβερόλιμους
και κυκλοσπορίνης ήταν πιο αποτελεσματικός από ότι κάθε φάρμακο χωριστά.
Η δράση του εβερόλιμους δεν περιορίζεται στα Τ- κύτταρα. Αναστέλλει γενικά
τον πολλαπλασιασμό αιμοποιητικών και μη-αιμοποιητικών κυττάρων που
διεγείρεται από τους αυξητικούς παράγοντες, όπως για παράδειγμα τον
πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο πολλαπλασιασμός
των αγγειακών λείων μυϊκών ινών που διεγείρεται από τον αυξητικό
παράγοντα και που ενεργοποιείται από τραυματισμό των ενδοθηλιακών
κυττάρων και οδηγεί σε σχηματισμό νεοενδοθηλιακών στοιχείων, παίζει ρόλο-
κλειδί στην παθογένεση της χρόνιας απόρριψης. Προκλινικές μελέτες με
εβερόλιμους έχουν δείξει την αναστολή του σχηματισμού νεοενδοθηλιακών
στοιχείων σε μοντέλο μεταμόσχευσης ετερόλογου μοσχεύματος αορτής σε
αρουραίο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μεταμόσχευση νεφρού
Το Certican σε καθορισμένες δόσεις των 1,5 mg/ημέρα και 3 mg/ημέρα, σε
συνδυασμό με σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και
κορτικοστεροειδή ερευνήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς με
de novo
μεταμόσχευση νεφρού (B201 και B251). Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ
(MMF) 1 g δύο φορές την ημέρα
b.i.d
χρησιμοποιήθηκε για σύγκριση. Τα
συμπρωτεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία ήταν η αποτυχία
αποτελεσματικότητας (οξεία απόρριψη βεβαιωμένη με βιοψία, απώλεια του
18
μοσχεύματος, θάνατος ή απώλεια παρακολούθησης ) στους 6 μήνες και η
απώλεια του μοσχεύματος, ο θάνατος ή η απώλεια παρακολούθησης στους 12
μήνες. Το Certican ήταν, συνολικά, όχι κατώτερο από το MMF στις μελέτες
αυτές. Η επίπτωση της βεβαιωμένης με βιοψία οξείας απόρριψης στους 6 μήνες
στη μελέτη B201 ήταν 21,6%, 18,2%, και 23,5% για τις ομάδες Certican
1.5 mg/ημέρα, Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα. Στη μελέτη B251, η
επίπτωση ήταν 17,1%, 20,1%, και 23,5% για τις ομάδες Certican 1,5 mg/ημέρα,
Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα.
Μειωμένη λειτουργικότητα του μοσχεύματος με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης
παρατηρήθηκε συχνότερα στα άτομα που χρησιμοποίησαν Certican σε
συνδυασμό με πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα από ότι σε
ασθενείς που χρησιμοποίησαν MMF. Η επίδραση υποδεικνύει ότι το Certican
αυξάνει την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης. Η ανάλυση συγκέντρωσης
του φαρμάκου-φαρμακοδυναμικής έδειξε ότι η νεφρική λειτουργία δεν
επηρεάστηκε από τη μειωμένη έκθεση στην κυκλοσπορίνη, ενώ η
αποτελεσματικότητα διατηρείτο για όσο διάστημα η ελάχιστη συγκέντρωση
του εβερόλιμους στο αίμα παρέμενε άνω των 3ng/mL. Αυτή η διαπίστωση
επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια με δύο επιπλέον μελέτες Φάσης III (A2306 και
A2307, οι οποίες περιέλαβαν 237 και 256 ασθενείς αντίστοιχα), οι οποίες
αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Certican 1,5 mg
και 3 mg ανά ημέρα (αρχική δοσολογία, επακόλουθη δοσολογία με βάση τη
συγκέντρωση στόχο ≥3 ng/ml) σε συνδυασμό με μειωμένη έκθεση στην
κυκλοσπορίνη. Και στις δύο μελέτες, η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε χωρίς
να διακυβεύεται η αποτελεσματικότητα. Σε αυτές τις μελέτες, ωστόσο, δεν
υπήρχε συγκριτικό σκέλος χωρίς Certican. Ολοκληρώθηκε μια μελέτη φάσης
ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη, η Α2309, στην οποία
833 de-novo λήπτες νεφρικού μοσχεύματος τυχαιοποιήθηκαν στο ένα από τα
δύο θεραπευτικά σχήματα του Certican, τα οποία διέφεραν στη δοσολογία, και
συνδυάστηκαν με μειωμένη δόση κυκλοσπορίνης, είτε στο καθιερωμένο σχήμα
μυκοφαινολικού νατρίου (ΜΡΑ) + κυκλοσπορίνη και ακολούθησαν θεραπεία
επί 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έναρξης με basiliximab πριν τη
μεταμόσχευση και την Ημέρα 4 μετά τη μεταμόσχευση. Στεροειδή χορηγούνταν
ανάλογα με τις ανάγκες μετα-μεταμοσχευτικά.
Οι δόσεις έναρξης στις δύο ομάδες του Certican ήταν 1,5 mg/ημέρα και 3 mg,
χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως. Ακολούθως, από την Ημέρα 5 κι ύστερα,
τροποποιούνταν έτσι ώστε να διατηρούνται οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του
εβερόλιμους στο αίμα στα 3-8 ng/mL και 6-12 ng/mL αντίστοιχα. Η δόση του
μυκοφαινολικού νατρίου ήταν 1,44 g/ημέρα. Οι δόσεις της κυκλοσπορίνης
προσαρμόζονταν έτσι ώστε να διατηρούνται τα όρια των ελαχίστων
συγκεντρώσεων στο αίμα, όπως φαίνεται στον πίνακα 6. Οι πραγματικές
μετρούμενες τιμές των συγκεντρώσεων του εβερόλιμους και της
κυκλοσπορίνης στο αίμα (C
0
και C2) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Παρότι το σχήμα της υψηλότερης δόσης Certican ήταν εξίσου αποτελεσματικό
με το σχήμα της χαμηλότερης δόσης, η συνολική ασφάλεια ήταν φτωχότερη και
επομένως δεν συνιστάται το σχήμα της υψηλότερης δόσης.
Συνιστάται το σχήμα της χαμηλότερης δόσης του Certican (βλ. παράγραφο 4.2).
Πίνακας 6 Μελέτη A2309: Στόχος ορίων ελαχίστων συγκεντρώσεων
κυκλοσπορίνης στο αίμα
19
Στόχος C
0
κυκλοσπορίνης
(ng/mL)
M 1 Μ 2-3 Μ 4-5 Μ 6-12
Ομάδες Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Ομάδα ΜΡΑ 200-300 100-250 100-250 100-250
Πίνακας 7 Μελέτη A2309: Μετρούμενες ελάχιστες συγκεντρώσεις
στο αίμα κυκλοσπορίνης και εβερόλιμους
Ελάχιστες
συγκεντρώσεις
(ng/ml)
Ομάδες Certican (χαμηλή δόση
κυκλοσπορίνης)
ΜΡΑ (καθιερωμένη
κυκλοσπορίνη)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Κυκλοσπορίνη
C
0
C2 C
0
C2 C
0
C2
Ημέρα 7 195 ±
106
847 ±
412
192 ±
104
718 ±
319
239 ±
130
934 ±
438
Μήνας 1 173 ±
84
770 ±
364
177 ±
99
762 ±
378
250 ±
119
992 ±
482
Μήνας 3 122 ±
53
580 ±
322
123 ±
75
548 ±
272
182 ±
65
821 ±
273
Μήνας 6 88 ± 55 408 ±
226
80 ± 40 426 ±
225
163 ±
103
751 ±
269
Μήνας 9 55± 24 319 ±
172
51 ± 30 296 ±
183
149 ±
69
648 ±
265
Μήνας 12 55 ± 38 291 ±
155
49 ± 27 281 ±
198
137 ±
55
587±
241
Εβερόλιμους (Στόχος C0 3-8) (Στόχος C0 6-12)
Ημέρα 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Μήνας 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Μήνας 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Μήνας 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Μήνας 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Μήνας 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -
Οι αριθμοί είναι η μέση τιμή ± SD των μετρούμενων τιμών με C
0
= ελάχιστη
συγκέντρωση, C2 = τιμή 2 ώρες μετά τη δόση.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια σύνθετη
μεταβλητή αποτυχίας (αποδεδειγμένη με βιοψία οξεία απόρριψη, απώλεια
μοσχεύματος, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις
της μελέτης). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 8.
Πίνακας 8 Μελέτη A2309: Σύνθετα και μεμονωμένα καταληκτικά
σημεία αποτελεσματικότητας στους 6 και 12 μήνες
(επίπτωση στον πληθυσμό ΙΤΤ)
20
Certican 1,5 mg
N=277
% (n)
Certican 3,0 mg
N=279
% (n)
MPA 1,44 g
N=277
% (n)
6 μ 12 μ 6 μ 12 μ 6 μ 12 μ
Σύνθετο
καταληκτικό
σημείο (1
ο
κριτήριο)
19,1 (53) 25,3
(70)
16,8
(47)
21,5 (60) 18,8
(52)
24,2
(67)
Διαφορά %
(Certican -
MPA)
95% CI
0,4%
(-6,2,
6,9)
1,1%
(-6,1,
8,3)
-1,9%
(-8,3,
4,4)
-2,7%
(-9,7, 4,3)
-
-
-
-
Μεμονωμένα
καταληκτικά
σημεία (2
ο
κριτήριο)
BPAR υπό θεραπεία 10,8 (30) 16,2
(45)
10,0
(28)
13,3 (37) 13,7
(38)
17,0
(47)
Απώλεια
μοσχεύματος
4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)
Θάνατος 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)
Μη παρουσία του
ασθενούς στις
επόμενες επισκέψεις
της μελέτης
3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9)
Συνδυασμένα
καταληκτικά
σημεία (2
ο
κριτήριο)
Απώλεια
μοσχεύματος/ θάνατος
5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0
(11)
5,4
(15)
Απώλεια
μοσχεύματος/
θάνατος/ μη παρουσία
του ασθενούς στις
επόμενες επισκέψεις
της μελέτης
9,4 (26) 10,8
(30)
8,2 (23) 10,0 (28) 5,8
(16)
8,7
(24)
μ= μήνες, 1
ο
= πρωτεύον, 2
ο
= δευτερεύον, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, το
περιθώριο μη κατωτερότητας ήταν 10%, Σύνθετο καταληκτικό σημείο:
αποδεδειγμένη με βιοψία οξεία απόρριψη (BPAR) υπό θεραπεία, απώλεια
μοσχεύματος, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις
της μελέτης (FU).
Οι μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως φαίνονται από τον υπολογιζόμενο
ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με χρήση του τύπου MDRD,
παρουσιάζονται στον πίνακα 9.
Η πρωτεϊνουρία αξιολογήθηκε σε προγραμματισμένες επισκέψεις με ανάλυση
σποτ της πρωτεΐνης/κρεατινίνη ούρων (βλ. πίνακα 10). Αποδείχθηκε επίδραση
της συγκέντρωσης και συσχέτιση των επιπέδων πρωτεϊνουρίας με τις
ελάχιστες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους, ιδιαίτερα σε τιμές C
min
άνω των
8 ng/mL.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα στο συνιστώμενο
σχήμα του Certican (της χαμηλότερης δόσης) απ’ ότι στην ομάδα ελέγχου του
ΜΡΑ, περιλαμβάνονται στον Πίνακα 4. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
Certican αναφέρθηκε χαμηλότερη συχνότητα ιογενών λοιμώξεων, η οποία
21
προέκυψε κυρίως από χαμηλότερα ποσοστά αναφοράς CMV λοίμωξης (0,7%
έναντι 5,95%) και λοίμωξης από ιό BK (1,5% έναντι 4,8%).
Πίνακας 9 Μελέτη A2309: Νεφρική λειτουργία (MDRD
υπολογιζόμενος GFR) στους 12 μήνες (πληθυσμός ITT)
Certican 1,5
mg
N=277
Certican 3,0
mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
12-μηνος μέσος GFR
(mL/min/1,73 m
2
)
54,6 51,3 52,2
Διαφορά μέσης τιμής
(εβερόλιμους- MPA)
95% CI
2,37
(-1,7, 6,4)
-0,89
(-5,0, 3,2)
-
-
υπολογισμός ελλείπουσας τιμής GFR στους 12 μήνες: απώλεια μοσχεύματος
= 0, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις της
μελέτης για τη νεφρική λειτουργία = LOCF1 (προσέγγιση τελευταίας
παρατήρησης προς μεταφορά 1: Τέλος θεραπείας (έως το Μήνα 12)).
MDRD: Τροποποίηση δίαιτας σε νεφροπάθεια
Πίνακας 10 Μελέτη A2309: Αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη
ούρων
Κατηγορία πρωτεϊνουρίας (mg/mmol)
Θεραπεία
Φυσιολογ
ική %(n)
(<3,39)
Ήπια %(n)
(3,39-
<33,9)
Υπο-
νεφρωσική
%(n)
(33,9-<339)
Νεφρωσικ
ή %(n)
(>339)
Μήνας 12
(TED)
Certican
1,5 mg
0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
Certican 3
mg
0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)
1 mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Καταληκτικό σημείο θεραπείας (τιμή το Μήνα 12 ή τελευταία
παρατήρηση προς μεταφορά)
Μεταμόσχευση καρδιάς
Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε μεταμόσχευση καρδιάς (B253), ερευνήθηκαν το
Certican σε δόση 1,5 mg/ημέρα και σε δόση 3 mg/ημέρα σε συνδυασμό με
σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα και κορτικοστεροειδή
έναντι αζαθειοπρίνης (AZA), 1-3 mg/kg/ημ. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν
ο συνδυασμός επίπτωσης οξείας απόρριψης ISHLT βαθμού 3A, οξείας
απόρριψης σχετιζόμενης με αιμοδυναμικά αίτια, απώλειας μοσχεύ