ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Certican

®

0,1mg διασπειρόμενα δισκία

Certican

®

0,25 mg διασπειρόμενα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε διασπειρόμενο δισκίο περιέχει 0,1/0,25 mg εβερόλιμους

Τα διασπειρόμενα δισκία είναι λευκά προς κιτρινωπά, με όψη σαν

μάρμαρο, στρογγυλά, επίπεδα, με λαξευμένη άκρη.

0,1 mg (διαμέτρου 7 mm): χαραγμένα με “I” στη μία μεριά και “NVR” στην

άλλη.

0,25 mg (διαμέτρου 9 mm): χαραγμένα με “JO” στη μία μεριά και “NVR”

στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς

Το Certican ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνων

Το Certican ενδείκνυται για την προφύλαξη από την απόρριψη οργάνου

σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν ηπατικό μόσχευμα. Στη

μεταμόσχευση ήπατος, το Certican θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε

συνδυασμό με τακρόλιμους και κορτικοστεροειδή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Certican θα πρέπει να ξεκινάει και να συνεχίζεται μόνο

από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία

μετά από μεταμόσχευση οργάνου και έχουν τη δυνατότητα

παρακολούθησης της συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο ολικό αίμα.

Δοσολογία

Συνιστάται δοσολογικό σχήμα 1,0 mg δύο φορές ημερησίως σε

συγχορήγηση με τακρόλιμους για τους ασθενείς με μεταμόσχευση

ήπατος, με την αρχική δόση να χορηγείται περίπου 4 εβδομάδες μετά τη

μεταμόσχευση.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν Certican μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή

της δόσης με βάση τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στο αίμα, την

ανοχή, την εξατομικευμένη απόκριση, την αλλαγή των συγχορηγούμενων

φαρμάκων και την κλινική κατάσταση. Οι προσαρμογές της δόσης

μπορούν να γίνουν με μεσοδιαστήματα 4-5 ημερών (βλ.

Παρακολούθηση

των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου)

ασθενείς, μπορεί να χρειάζονται υψηλότερη δόση Certican για την

επίτευξη παρόμοιας αποτελεσματικότητας σε σχέση με τους μη-μαύρους

(βλ. παράγραφο 5.2). Προς το παρόν, τα δεδομένα σχετικά με την

αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια είναι πολύ περιορισμένα για να

επιτρέψουν συγκεκριμένες συστάσεις για τη χρήση του εβερόλιμους σε

μαύρους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ώστε να

συνιστάται η χρήση του Certican σε μεταμόσχευση νεφρού (βλ.

παραγράφους 5.1 και 5.2 ) και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για την

παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να

παρακολουθούνται στενά σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής

λειτουργίας. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh

κατηγορία A) η δόση θα πρέπει να μειώνεται περίπου στα δύο τρίτα της

κανονικής δόσης, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-

Pugh κατηγορία B) περίπου στο μισό της κανονικής δόσης και σε ασθενείς

Πίνακας 1: Μείωση της δοσολογίας του Certican σε ασθενείς με

Φυσιολογικ

A)

Μέτρια

ηπατική

δυσλειτουργ

ία (Child-Pugh

B)

Σοβαρή

ηπατική

δυσλειτουργ

ία (Child-Pugh

Μεταμόσχευ

ση νεφρού

και καρδιάς

0,75 mg bid 0,5 mg bid 0,5 mg bid 0,25 mg bid

Μεταμόσχευ

ση ήπατος

θεραπευτικής ανταπόκρισης.

Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης

του εβερόλιμους στο ολικό αίμα. Με βάση την ανάλυση της σχέσης

έκθεσης-αποτελεσματικότητας και έκθεσης-ασφάλειας, οι ασθενείς

στους οποίους επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο ολικό

επιβεβαιωμένης με βιοψία οξείας απόρριψης στη μεταμόσχευση νεφρού,

στη μεταμόσχευση καρδιάς και στη μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση

με τους ασθενείς στους οποίους οι συγκεντρώσεις είναι κάτω από

3,0 ng/ml. Το συνιστώμενο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους είναι

CYP3A4, μ μ / μ όταν αλλάζει η ορφή του φάρ ακου ή και όταν ειώνεται

μ .από χορήγηση διασπειρό ενου δισκίου

> 4-5 μ μ μ . η έρες ετά την προηγού ενη αλλαγή της δόσης Υπάρχει

μ μ αλληλεπίδραση εταξύ κυκλοσπορίνης και εβερόλι ους και οι

συγκεντρώσεις μ μ μ του εβερόλι ους πορεί συνεπώς να ειωθούν αν η έκθεση

μ μ ( . στην κυκλοσπορίνη ειωθεί ση αντικά δηλ ελάχιστες συγκεντρώσεις

έκθεσης 3-8 ng/ml.

( . 4.4 5.2). μ σταθερής κατάστασης βλ παραγράφους και Οι αναπροσαρ ογές

της δοσολογίας θα πρέπει να βασίζονται σε σταθερές ελάχιστες

Προτεινόμενη δόση κυκλοσπορίνης στη μεταμόσχευση νεφρού

Το Certican δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα

μαζί με πλήρεις δόσεις κυκλοσπορίνης. Η μειωμένη έκθεση στην

κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν

θεραπεία με Certican βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία. Με βάση την

εμπειρία που αποκομίσθηκε από τη μελέτη Α2309, η μείωση της έκθεσης

στην κυκλοσπορίνη θα πρέπει να αρχίζει αμέσως μετά τη μεταμόσχευση

50-100 ng/ml μετά από 12 μήνες.

ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Σε κλινικές μελέτες, το Certican έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με

κυκλοσπορίνη σε μικρογαλάκτωμα, βασιλιξιμάμπη, ή τακρόλιμους, και

ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες εκτός αυτών δεν έχει ερευνηθεί

επαρκώς.

Το Certican δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς με υψηλό

ανοσολογικό κίνδυνο.

Συνδυασμός με θεραπεία έναρξης με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη:

συμπεριλαμβανομένου και του Certican, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο

θεραπεία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Certican θα πρέπει να

παρακολουθούνται για υπερλιπιδαιμία και, αν είναι απαραίτητο, να

λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια και να

προσαρμόζουν κατάλληλα τις διατροφικές τους συνήθειες (βλ.

παράγραφο 4.5 ). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η σχέση

κινδύνου/οφέλους σε ασθενείς με εγκατεστημένη υπερλιπιδαιμία πριν

την έναρξη μιας ανοσοκατασταλτικής αγωγής που περιλαμβάνει και

Certican. Ομοίως, η σχέση κινδύνου /οφέλους της συνεχιζόμενης

θεραπείας με Certican θα πρέπει να επανεκτιμάται σε ασθενείς με

σοβαρή ανθεκτική υπερλιπιδαιμία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται

Το Certican έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη αγγειοοιδήματος. Στην

πλειονότητα των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν, οι ασθενείς ελάμβαναν

αναστολείς ΜΕΑ ως παράλληλη φαρμακευτική αγωγή.

Εβερόλιμους και νεφρική δυσλειτουργία επαγόμενη από αναστολέα της

καλσινευρίνης

Σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς, το Certican σε συνδυασμό με

κυκλοσπορίνη σε πλήρη δοσολογία αυξάνει τον κίνδυνο νεφρικής

δυσλειτουργίας. Απαιτούνται μειωμένες δόσεις κυκλοσπορίνης για

χρήση σε συνδυασμό με Certican προκειμένου να αποφεύγεται η νεφρική

δυσλειτουργία. Κατάλληλη αναπροσαρμογή του ανοσοκατασταλτικού

υπόψη σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού.

συγχορηγούνται άλλοι παράγοντες που είναι γνωστό ότι ασκούν

αρνητική δράση στη νεφρική λειτουργία.

Η χρήση του Certican σε συνδυασμό με αναστολείς καλσινευρίνης σε

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος νεφρικής αρτηριακής και φλεβικής

θρόμβωσης που οδηγεί σε απώλεια μοσχεύματος, κυρίως μέσα στις 30

πρώτες ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Επιπλοκές στην επούλωση τραυμάτων

Το Certican, όπως άλλοι αναστολείς της mTOR, μπορεί να διαταράξει

την επούλωση αυξάνοντας τη συχνότητα των μετα-μεταμοσχευτικών

επιπλοκών, όπως διάνοιξη τραύματος, συσσώρευση υγρού και λοίμωξη

τραύματος, για τις οποίες μπορεί να χρειαστεί χειρουργική

αντιμετώπιση. Η λεμφοκήλη είναι το συχνότερα αναφερόμενο τέτοιο

πορφύρα/Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο

Η ταυτόχρονη χορήγηση Certican με αναστολέα καλσινευρίνης (CNI)

μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επαγόμενου από CNI ουραιμικού

αιμολυτικού συνδρόμου/θρομβωτικής θρομβοπενικής

πορφύρας/θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Εμβολιασμοί

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στον

εμβολιασμό. Kατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά,

περιλαμβανομένου του εβερόλιμους ο εμβολιασμός μπορεί να είναι

λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες

Διάμεση πνευμονοπάθεια/μη λοιμώδης πνευμονίτιδα

διερεύνησης. Έχουν καταγραφεί περιπτώσεις ILD με το Certican οι

2

1

, βήχας

1

, δύσπνοια

1

σε καρδιακή μεταμόσχευση

4

σε νεφρική και καρδιακή μεταμόσχευση

5

Η βασισμένη στα SMQ έρευνα για διάμεση πνευμονική νόσο (ILD)

εμφάνισε τη συχνότητα της ILD στις κλινικές μελέτες. Η ευρεία αυτή

έρευνα περιελάμβανε και περιπτώσεις προκαλούμενες από σχετιζόμενα

συμβάντα, π.χ. από λοιμώξεις. Η κατηγορία συχνότητας που

παρουσιάζεται εδώ προέρχεται από την ιατρική ανασκόπηση των

γνωστών περιπτώσεων

σε νεφρική μεταμόσχευση

γ) Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στις οποίες συνολικά 3.256 ασθενείς

έλαβαν Certican σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά και

παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 1 έτος, συνολικά ποσοστό 3,1%

ανέπτυξε κακοήθειες, με το 1,0% να αναπτύσσει κακοήθειες του

δέρματος και το 0,60% να αναπτύσσει λεμφώματα ή

λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές.

αιτιολογίας, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που

υποχωρεί με τη διακοπή του Certican και/ή την προσθήκη

γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις με

μοιραία έκβαση.

δ) Ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προέλθει από την εμπειρία

Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Ερυθροδερμία

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

λάθος 1,5 mg εβερόλιμους σε ένα παιδί 2 ετών όπου δεν παρατηρήθηκαν

Το εβερόλιμους, ένας αναστολέας του μηνύματος πολλαπλασιασμού,

μεταμόσχευσης ετερόλογου μοσχεύματος αορτής σε αρουραίο.

θάνατος ή η απώλεια παρακολούθησης στους 12 μήνες. Το Certican ήταν,

συνολικά, όχι κατώτερο από το MMF στις μελέτες αυτές. Η επίπτωση

της βεβαιωμένης με βιοψία οξείας απόρριψης στους 6 μήνες στη μελέτη

B201 ήταν 21,6%, 18.2%, και 23,5% για τις ομάδες Certican

1,5 mg/ημέρα, Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα. Στη μελέτη

B251, η επίπτωση ήταν 17,1%, 20,1%, και 23,5% για τις ομάδες Certican

1,5 mg/ημέρα, Certican 3 mg/ημέρα και MMF αντίστοιχα.

Μειωμένη λειτουργικότητα του μοσχεύματος με αυξημένα επίπεδα

κρεατινίνης παρατηρήθηκε συχνότερα στα άτομα που χρησιμοποίησαν

Certican σε συνδυασμό με πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα

ng/mL. Αυτή η διαπίστωση επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια με δύο επιπλέον

δόσεις της κυκλοσπορίνης προσαρμόζονταν έτσι ώστε να διατηρούνται

Ημέρα 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -

Μήνας 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -

Μήνας 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -

Μήνας 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -

Μήνας 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -

Μήνας 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -

Οι αριθμοί είναι η μέση τιμή ± SD των μετρούμενων τιμών με C

0

= ελάχιστη

συγκέντρωση, C2 = τιμή 2 ώρες μετά τη δόση.

στον πίνακα 8.

καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στους 6

και 12 μήνες (επίπτωση στον πληθυσμό ΙΤΤ)

% (n)

% (n)

% (n)

Σύνθετο

καταληκτικό

σημείο (1

ο

19,1 (53) 25,3

(70)

16,8

(47)

21,5 (60) 18,8

(52)

24,2 (67)

(Certican -

0,4%

8,3)

4,4)

BPAR υπό θεραπεία

10,8 (30) 16,2

(45)

10,0

(28)

13,3 (37) 13,7

(38)

17,0 (47)

Απώλεια

μοσχεύματος

4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)

Θάνατος

2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)

Μη παρουσία του

ασθενούς στις

επόμενες επισκέψεις

Απώλεια

μοσχεύματος/ θάνατος

5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0

(11)

5,4 (15)

Απώλεια

μοσχεύματος/

θάνατος/ μη παρουσία

του ασθενούς στις

επόμενες επισκέψεις

της μελέτης

μοσχεύματος, θάνατος ή μη παρουσία του ασθενούς στις επόμενες επισκέψεις της

μελέτης (FU).

Οι μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως φαίνονται από τον

υπολογιζόμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με χρήση του τύπου

MDRD, παρουσιάζονται στον πίνακα 9.

Η πρωτεϊνουρία αξιολογήθηκε σε προγραμματισμένες επισκέψεις με

ανάλυση σποτ της πρωτεΐνης/κρεατινίνη ούρων (βλ. πίνακα 10).

Αποδείχθηκε επίδραση της συγκέντρωσης και συσχέτιση των επιπέδων

min

ITT)

Το υψηλότερο ποσοστό θανάτων στο σκέλος του Certican σε σχέση με το

σκέλος του MMF ήταν κυρίως αποτέλεσμα του αυξημένου ποσοστού

Η νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια της μελέτης A2310, σύμφωνα με

τον υπολογισθέντα ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)

χρησιμοποιώντας τη φόρμουλα MDRD, ήταν 5,5 mL/min/1,73m

CI -10,9, -0,2) χαμηλότερα για την ομάδα των 1,5 mg εβερόλιμους στον

μήνα 12.

Η διαφορά αυτή παρατηρήθηκε κυρίως σε κέντρα στα οποία η μέση τιμή

των συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης ήταν παρόμοια καθ’ όλη τη διάρκεια

της μελέτης στους ασθενείς που ελάμβαναν Certican και στους ασθενείς

που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου. Αυτά τα ευρήματα

σχέση με την ομάδα ελέγχου (-6,4 έναντι -13,7 mL/min, p=0,002).

υψηλότερη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Certican. Υπο-νεφρωσικές

Στη μελέτη (Η2304), φάσεως ΙΙΙ, σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση

ήπατος χορηγήθηκε μειωμένη δοσολογία τακρόλιμους και Certican 1,0 mg

μεταμόσχευση, και μελετήθηκε έναντι της καθιερωμένης δοσολογίας

τακρόλιμους. Η δοσολογία του Certican προσαρμοζόταν εις τρόπον ώστε οι

3-8 ng/ml για το σκέλος του Certican + μειωμένη δοσολογία τακρόλιμους.

Οι δόσεις του τακρόλιμους ακολούθως ρυθμίστηκαν έτσι ώστε να

επιτυγχάνονται ελάχιστες συγκεντρώσεις μεταξύ 3-5 ng/ml κατά τη

διάρκεια των 12 μηνών στο σκέλος Certican + μειωμένη δοσολογία

τακρόλιμους.

Μόνο το 2,6% των συμμετεχόντων στη μελέτη H2304 ήταν μαύροι και

συνεπώς η μελέτη αυτή παρέχει περιορισμένα μόνο δεδομένα

Πίνακας 18: Μελέτη Η2304: Σύγκριση μεταξύ ομάδων

θεραπείας ως προς την επίπτωση των κύριων

καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας κατά

Kaplan-Meier (KM) (Πληθυσμός ITT - Ανάλυση 12 και

24 μηνών)

TAC

N=245

12-μήνες

6,7%

0,230

Καταληκτικά

σημεία

αποτελεσματικό

τητας

Ν=245

Ελέγχου

N=243

κινδύνου.

Απώλεια

μοσχεύματος*

επίπεδο μιας πλευράς 0,0125.

P-τιμή (2): Τεστ υπεροχής σε επίπεδα δύο πλευρών 0,025.

παράγραφο 4.2). Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος το

με μειωμένη δόση τακρόλιμους και απόσυρση των κορτικοστεροειδών

συγκριτικά με τους ενήλικες και την δημοσιευμένη βιβλιογραφία,

συγκριτικά με τους ενήλικες και τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Με βάση

τα δεδομένα ασφάλειας το προφίλ οφέλους/κινδύνου δεν υποστηρίζει

συστάσεις για χρήση.

max

περιλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο προϊόντα

υδρόλυσης ανοιχτού δακτυλίου και μια φωσφατιδυλχολίνη συζευγμένη

με το εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν επίσης σε ζώα

που χρησιμοποιήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες και έδειξαν περίπου

100 φορές χαμηλότερη δραστικότητα από το ίδιο το εβερόλιμους. Ως εκ

τούτου, η μητρική ουσία θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα των

συνολικών φαρμακολογικών δράσεων του εβερόλιμους.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση μονήρους δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε

ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση και λαμβάνουν

απεκκρίθηκε στα ούρα. Το μητρικό φάρμακο δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα

κυμαίνονται μεταξύ 4,1 ± 2,1 και 7,1 ± 4,6 ng/ml στα 0,75 και 1,5 mg

δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Η έκθεση στο εβερόλιμους παραμένει

σταθερή με το χρόνο το πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση. Το Cmin

συσχετίζεται σημαντικά με το AUC δίνοντας συντελεστή συσχέτισης

μεταξύ 0,86 και 0,94. Με βάση την ανάλυση της φαρμακοκινητικής στον

πληθυσμό η κάθαρση από το στόμα (CL/F) είναι 8,8 l/h (27% διακύμανση

μεταξύ των ασθενών) και ο κεντρικός όγκος κατανομής (Vc/F)είναι 110l

(36% διακύμανση μεταξύ των ασθενών). Η υπολειπόμενη διακύμανση

στις συγκεντρώσεις αίματος είναι 31%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής-

απέκκρισης είναι 28 ± 7 h.

υψηλότερη. Ο μέσος χρόνος ημιζωής ήταν 52, 59, και 78 ώρες στην ήπια,

μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι μεγαλύτεροι χρόνοι

ημιζωής καθυστερούν τον χρόνο έως την επίτευξη συγκεντρώσεων

εβερόλιμους στο αίμα σταθερής κατάστασης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία μετά τη μεταμόσχευση (εύρος C

ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του εβερόλιμους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεκατέσσερις παιδιατρικοί ασθενείς με

έως 16 ετών) έλαβαν Certican διασπειρόμενα δισκία σε δόση έναρξης 0,8

ήταν 18,2 ± 5,5 ng/ml, και η AUC ήταν 118 ± 28 ng.h/ml, που είναι

σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Υπολογίστηκε μια περιορισμένη μείωση της κάθαρσης του εβερόλιμους

χορηγούμενου από του στόματος 0.33% ανά έτος στους ενήλικες (το

εύρος ηλικιών που μελετήθηκαν ήταν 16-70 ετών). Δε θεωρείται

απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης.

Εθνικότητα

που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού ή καρδιάς (βλ. πίνακα 21). Σε

συσχέτιση μεταξύ υψηλότερης έκθεσης στο εβερόλιμους και

Πίνακας 21: Συσχετίσεις έκθεσης-ανταπόκρισης για το

Μεταμόσχευση νεφρού:

Ελάχιστες

συγκεντρώσεις (ng/ml)

≤

3,4

Ελεύθερα απόρριψης 68% 81% 86% 81% 91%

Θρομβοκυτταροπενία

(<100 x 10

9

10% 9% 7% 14% 17%

Ελάχιστες

≤

10,3 -

Θρομβοκυτταροπενία

5% 5% 6% 8% 9%

Χωρίς θεραπεία για

BPAR

88% 98% 92%

Θρομβοπενία

(≤75×10

/l)

35% 13% 18%

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας του εβερόλιμους αξιολογήθηκε σε

ποντικούς, αρουραίους, χοιρίδια, πιθήκους και κονίκλους. Τα κυρίως

περιεχόμενο στην επιδιδυμίδα και ατροφία της μήτρας) σε αρκετά είδη

έκθεσης ή παραπάνω με εξαίρεση τα ευρήματα σε αρουραίους που

προέκυψαν σε έκθεση μικρότερη της θεραπευτικής εξαιτίας υψηλής

κατανομής στους ιστούς.

Η κυκλοσπορίνη σε συνδυασμό με εβερόλιμους προκάλεσε υψηλότερη

συστηματική έκθεση στο εβερόλιμους και αυξημένη τοξικότητα. Δεν

υπήρξαν νέα όργανα στόχοι στον αρουραίο. Οι πίθηκοι εμφάνισαν

αιμορραγία και αρτηρίτιδα σε αρκετά όργανα.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους, η μορφολογία των

όρχεων επηρεάστηκε στα 0,5 mg/kg και πάνω και: Η κινητικότητα του

το εβερόλιμους διαπέρασε τον πλακούντα και ήταν τοξικό για το κύημα.

εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο βάρος του εμβρύου, σε

συστηματική έκθεση χαμηλότερη από τη θεραπευτική. Η συχνότητα

σκελετικών διαταραχών και δυσμορφιών στα 0.3 και 0.9 mg/kg (π.χ.

στερνική σχισμή) αυξήθηκε. Στους κονίκλους, η εμβρυοτοξικότητα

εκδηλώθηκε με την αύξηση της όψιμης υποστροφής.

Οι μελέτες γονιδιοτοξικότητας στις οποίες εξετάστηκαν τα σχετικά

σημεία γονιδιοτοξικότητας δεν έδειξαν στοιχεία δυνατότητας

κατάτμησης γονιδίων ή μεταλλαξιογόνου δραστηριότητας. Η χορήγηση

του εβερόλιμους για μέχρι και δύο χρόνια σε ποντίκια και αρουραίους

δεν έδειξε κάποιο καρκινογόνο δυναμικό μέχρι τις μέγιστες δόσεις που

αντιστοιχούν σε 8,6 και 0,3 φορές την υπολογιζόμενη κλινική έκθεση .

ρινογαστρικού σωλήνα θα πρέπει να χορηγείται πριν από το Certican. Τα

δύο φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να αναμειγνύονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από το

φως και την υγρασία

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αλουμίνιο/Polyamide/Αλουμίνιο/PVC/blister

Συσκευασίες που περιέχουν 50/60/100/250 διασπειρόμενα δισκία

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

στόμα. Ξεπλύνετε τη σύριγγα με 5 ml νερού και χορηγήστε τα από το

στόμα. Πιείτε επιπλέον 10 έως 100 ml νερού ή διαλυμένου σιροπιού.

Χορήγηση με πλαστικό κύπελλο. Τοποθετήστε το διασπειρόμενο

δισκίο Certican σε περίπου 25 ml νερού σε πλαστικό κύπελλο. Η μέγιστη

ποσότητα Certican που μπορεί να διαλυθεί σε 25 ml νερού είναι 1,5 mg.

Αφήστε το κύπελλο να σταθεί για περίπου 2 λεπτά ώστε να διασπαρεί το

δισκίο και ανακινήστε απαλά πριν το πιείτε. Ξεπλύνετε αμέσως το

Χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα. Τοποθετήστε τα

διασπειρόμενα δισκία Certican σε μικρό πλαστικό ποτήρι για φάρμακα

που περιέχει 10 ml νερού, περιμένετε 90 sec ενώ ανακατεύεται απαλά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis (Hellas) AEBE

12ο χλμ Εθν. Οδού Αθηνών – Λαμίας Νο 1

14451- Μεταμόρφωση