ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Primovist
®
PFS 0,25 mmol/ml ενέσιμο διάλυμα, προγεμισμένη σύριγγα.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml περιέχει 0,25 mmol δινάτριου γαδοξετικού οξέος (Gd-EOB-DTPA disodium)
που ισοδυναμεί με 181,43 mg δινάτριου γαδοξετικού οξέος.
1 προγεμισμένη σύριγγα με 5,0 ml διαλύματος περιέχει 907 mg δινάτριου
γαδοξετικού οξέος,
1 προγεμισμένη σύριγγα με 7,5 ml διαλύματος περιέχει 1361 mg δινάτριου
γαδοξετικού οξέος,
1 προγεμισμένη σύριγγα με 10,0 ml διαλύματος περιέχει 1814 mg δινάτριου
γαδοξετικού οξέος.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 11,7 mg νατρίου / ml.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα, προγεμισμένη σύριγγα:
Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό ελεύθερο ορατών σωματιδίων.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Primovist
®
PFS ενδείκνυται για την ανίχνευση εστιακών ηπατικών βλαβών και
παρέχει πληροφορίες για το χαρακτηρισμό βλαβών σε ακολουθίες Τ1
προσανατολισμού στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για διαγνωστικούς σκοπούς,
μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τρόπος χορήγησης
Το Primovist
®
PFS είναι ένα έτοιμο προς χρήση υδατικό διάλυμα που χορηγείται
αδιάλυτο ενδοφλεβίως σε έγχυση εφόδου (bolus) με ρυθμό ροής περίπου 2 ml/sec.
Μετά την έγχυση του μέσου σκιαγραφικής αντίθεσης πρέπει να γίνεται έκπλυση
του ενδοφλέβιου καθετήρα με στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml
(0,9%).
Για λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την σκιαγράφηση ανατρέξτε στην
παράγραφο 5.1.
Για επιπρόσθετες οδηγίες βλ. παράγραφο 6.6.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση Primovist
®
PFS είναι:
Ενήλικες
0,1 ml Primovist
®
PFS ανά kg σωματικού βάρους.
Επαναλαμβανόμενη χορήγηση
Δεν υπάρχουν κλινικές πληροφορίες για την επαναλαμβανόμενη χορήγηση
Primovist
®
PFS.
Επιπρόσθετες πληροφορίες για τις ειδικές ομάδες ασθενών
Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Η χρήση του Primovist
®
PFS θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (GFR<30 ml/min/1.73m
2
) και σε ασθενείς που βρίσκονται
σε περιεγχειρητική περίοδο μεταμόσχευσης ήπατος εκτός και αν η διαγνωστική
πληροφόρηση είναι απαραίτητη και δεν παρέχεται με μη σκιαγραφική
απεικόνιση MRI (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η χρήση του Primovist
®
PFS δεν μπορεί
να αποφευχθεί, η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 0,025 mmol/kg σωματικού
βάρους. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάνω από μία δόση κατά τη διάρκεια
μίας απεικόνισης. Λόγω έλλειψης πληροφοριών σε επαναλαμβανόμενες
χορηγήσεις, οι ενέσεις Primovist
®
PFS δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνονται εκτός
και αν το διάστημα μεταξύ των ενέσεων είναι τουλάχιστον 7 ημέρες.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Primovist
®
PFS δεν έχουν αποδειχθεί
σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται
στην παράγραφο 5.1.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Δεν θεωρείται απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας. Θα πρέπει να δίδεται
προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Πρέπει να τηρούνται οι συνήθεις προφυλάξεις ασφαλείας για την απεικόνιση
μαγνητικού συντονισμού, π.χ. αποκλεισμός καρδιακών βηματοδοτών και
σιδηρομαγνητικών εμφυτευμάτων.
Οι διαγνωστικές διαδικασίες που περιλαμβάνουν τη χρήση μέσων σκιαγραφικής
αντίθεσης πρέπει να διεξάγονται υπό τις οδηγίες γιατρού που έχει κατάλληλη
εκπαίδευση και πλήρη γνώση της σχετικής διαδικασίας.
Μετά την ένεση, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον
30 λεπτά, καθώς η εμπειρία έχει καταδείξει ότι η πλειονότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης
εμφανίζεται εντός αυτού του χρονικού διαστήματος.
2
Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Πριν από τη χορήγηση του Primovist
®
PFS συνιστάται όλοι οι ασθενείς
να εξετάζονται για νεφρική δυσλειτουργία κάνοντας εργαστηριακούς
ελέγχους.
Υπάρχουν αναφορές όπου Νεφρογενής Συστηματική Ίνωση (NSF) σχετίζεται με
την χρήση μερικών gadolinium-που περιέχονται σε σκιαγραφικούς παράγοντες σε
ασθενείς με οξεία ή χρόνια σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30
ml/min/1,73m
2
). Ασθενείς που υπόκεινται σε μεταμόσχευση ήπατος βρίσκονται σε
ιδιαίτερο κίνδυνο καθώς η πιθανότητα να προκύψει οξεία νεφρική ανεπάρκεια
είναι υψηλή σε αυτή την ομάδα. Επειδή υπάρχει η πιθανότητα NSF να συμβεί με
το Primovist
®
PFS, θα πρέπει επομένως να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που βρίσκονται σε περιεγχειρητική περίοδο
μεταμόσχευσης ήπατος, εκτός και αν η διαγνωστική πληροφόρηση είναι
απαραίτητη και δεν παρέχεται με μη σκιαγραφική απεικόνιση MRI.
Αιμοκάθαρση σύντομα μετά τη χορήγηση του Primovist
®
PFS ίσως είναι χρήσιμη
στην απομάκρυνση του Primovist
®
PFS από το σώμα.
Δεν υπάρχουν αποδείξεις να υποστηρίζουν την έναρξη αιμοκάθαρσης για την
αποτροπή ή τη θεραπεία του NSF σε ασθενείς που δε υποβάλλονται ήδη σε
αιμοκάθαρση.
Ηλικιωμένοι
Καθώς η νεφρική κάθαρση του gadoxetate μπορεί να ελαττωθεί στους
ηλικιωμένους, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να εξετάζονται οι ασθενείς 65 ετών
και άνω για νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με καρδιαγγειακή πάθηση
Σε ασθενείς με σοβαρά καρδιαγγειακά προβλήματα το Primovist
®
PFS πρέπει να
χορηγείται με προσοχή, λόγω των πολύ περιορισμένων δεδομένων που
υπάρχουν διαθέσιμα μέχρι σήμερα.
To Primovist
®
PFS δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μη διορθωμένη
υποκαλιαιμία.
To Primovist
®
PFS πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς
- με γνωστό συγγενές σύνδρομο μακρού QT ή με οικογενειακό ιστορικό
συγγενούς συνδρόμου μακρού QT
- με γνωστό ιστορικό αρρυθμιών κατά τη διάρκεια λήψης φαρμάκων που
παρατείνουν την καρδιακή επαναπόλωση
- που λαμβάνουν κάποιο φάρμακο, το οποίο είναι γνωστό ότι παρατείνει την
καρδιακή επαναπόλωση, π.χ. αντιαρρυθμικό φάρμακο τάξης ΙΙΙ (π.χ.
αμιωδαρόνη, σοταλόλη).
Το Primovist
®
PFS μπορεί να προκαλέσει παροδική επιμήκυνση του QT
διαστήματος σε μεμονωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.3).
Υπερευαισθησία
Είναι γνωστό ότι αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του
αλλεργικού shock, αποτελούν σπάνια συμβάντα μετά από χορήγηση μέσων
σκιαγραφικής αντίθεσης που περιέχουν γαδολίνιο στην απεικόνιση μαγνητικού
συντονισμού (MRI) . Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίζονται
εντός μισής ώρας μετά από τη χορήγηση των μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης.
Εντούτοις, σε σπάνιες περιπτώσεις, όπως και με άλλα μέσα σκιαγραφικής
3
αντίθεσης αυτής της κατηγορίας, είναι δυνατόν να εμφανιστούν
καθυστερημένες αντιδράσεις μετά από ώρες ή ακόμα και ημέρες. Φάρμακα για
τη θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας καθώς και διασφάλιση άμεσης
διαθεσιμότητας επαρκών μέτρων επειγουσών καταστάσεων, όπου απαιτείται,
είναι απαραίτητα.
Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι υψηλότερος στην περίπτωση
που:
Υπάρχει προηγούμενη αντίδραση σε σκιαγραφικά μέσα
Υπάρχει ιστορικό βρογχικού άσθματος
Υπάρχει ιστορικό αλλεργικών διαταραχών
Σε ασθενείς με αλλεργική προδιάθεση (ιδιαίτερα με ιστορικό των
προαναφερόμενων καταστάσεων) η απόφαση να χρησιμοποιηθεί το Primovist
®
PFS πρέπει να ληφθεί μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης
κινδύνου/οφέλους.
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να είναι εντονότερες σε ασθενείς που
λαμβάνουν β-αποκλειστές, ιδιαίτερα υπό την παρουσία βρογχικού άσθματος.
Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές μπορεί να
είναι ανθεκτικοί στην τυπική αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας με
β-αγωνιστές.
Σε περίπτωση που παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η έγχυση του
μέσου σκιαγραφικής αντίθεσης πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Τοπική δυσανεξία
Η ενδομυϊκή χορήγηση μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις τοπικής δυσανεξίας
συμπεριλαμβανομένης της εστιακής νέκρωσης και συνεπώς πρέπει να
αποφεύγεται αυστηρά (βλ. παράγραφο 5.3.).
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 11,7 mg νατρίου ανά ml και η δόση είναι
0,1 ml/kg βάρους σώματος. Αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη από τους ασθενείς
που ακολουθούν δίαιτα ελεγχόμενη σε νάτριο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Καθώς η μεταφορά του gadoxetate στο ήπαρ μπορεί να γίνει με την μεσολάβηση
των μεταφορέων OATP, δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι οι αναστολείς
OATP μπορούν να προκαλέσουν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, μειώνοντας την
σκιαγραφική ενίσχυση στο ήπαρ. Ωστόσο, δεν έχουν παρουσιαστεί κλινικά
δεδομένα που να υποστηρίζουν τη θεωρία αυτή.
Μία μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα έδειξε ότι συγχορήγηση της
ερυθρομυκίνης δεν επηρέασε την αποτελεσματικότητα και τη φαρμακοκινητική
του Primovist
®
PFS. Δεν πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω κλινικές μελέτες
αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Παρεμβολή από αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή φερριτίνης σε ασθενείς
Αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή φερριτίνης είναι δυνατόν να μειώσουν την
σκιαγραφική ενίσχυση στο ήπαρ με το Primovist
®
PFS (βλ. παράγραφο 5.1).
4
Παρεμβολή σε διαγνωστικές δοκιμασίες
Ο προσδιορισμός σιδήρου στον ορό με χρήση συμπλοκομετρικών μεθόδων (π.χ.
μέθοδος ανίχνευσης μέσω συμπλόκου Ferrocine) μπορεί να δώσει ψευδείς τιμές
έως 24 ώρες μετά την εξέταση με Primovist
®
PFS, λόγω του ελεύθερου παράγοντα
δημιουργίας συμπλόκου που περιέχεται στο διάλυμα του μέσου σκιαγραφικής
αντίθεσης.
4.6 Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του gadoxetate σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή σε
επαναλαμβανόμενες υψηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Primovist
®
PFS δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική
κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη χρήση gadoxetate.
Θηλασμός
Οι απεικονιστικοί παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο εκκρίνονται στο
μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε κλινικές
δόσεις, δεν προβλέπονται επιπτώσεις στο νεογνό λόγω της μικρής ποσότητας
που εκκρίνεται στο γάλα και της μικρής απορρόφησης από το γαστρεντερικό. Η
συνέχιση ή η διακοπή του θηλασμού για περίοδο 24 ωρών μετά τη χορήγηση του
Primovist
®
PFS θα πρέπει να είναι στη διακριτικότητα του γιατρού και της
θηλάζουσας μητέρας.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Μη σχετικό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Primovist
®
PFS βασίζεται σε δεδομένα από
>1.900 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές, και από παρακολούθηση του προϊόντος
μετά την κυκλοφορία του.
Οι πιο συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες (≥0,5%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς
που λαμβάνουν Primovist
®
PFS είναι ναυτία, κεφαλαλγία, αίσθημα θερμότητας,
αυξημένη αρτηριακή πίεση, ραχιαλγία και ζάλη.
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που λαμβάνουν Primovist
®
PFS
είναι αναφυλακτικό σοκ.
Καθυστερημένες αντιδράσεις αλλεργικού τύπου (ώρες αργότερα έως και
αρκετές ημέρες) έχουν εμφανιστεί σπάνια.
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παροδικές και ήπιας έως μέτριας
έντασης.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
5
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν με το Primovist
®
PFS
απεικονίζονται στον παρακάτω πίνακα. Κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με το
οργανικό σύστημα κατά MedDRA (έκδοση 12.1). Χρησιμοποιείται ο πιο
κατάλληλος όρος MedDRΑ για να περιγράψει μία συγκεκριμένη αντίδραση και
τα συνώνυμά της, καθώς και σχετιζόμενες καταστάσεις.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές κατηγοριοποιούνται σύμφωνα
με την συχνότητά τους. Οι κατηγορίες συχνοτήτων προσδιορίζονται ως εξής:
συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), και σπάνιες
(≥1/10.000 έως <1/1.000). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν
μόνο κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του και για
τις οποίες δεν μπορούσε να εκτιμηθεί η συχνότητα, κατηγοριοποιούνται ως «μη
γνωστές».
Σε κάθε ομαδοποιημένη συχνότητα, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε
σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή
κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του σε ασθενείς
που έλαβαν Primovist
®
PFS
Οργανικό
Σύστημα
(MedDRA)
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Αντίδραση
υπερευαισθησίας/αν
αφυλακτική (π.χ.
shock*, υπόταση,
φαρυγγικό/λαρυγγικ
ό οίδημα, κνίδωση,
οίδημα προσώπου,
ρινίτιδα,
επιπεφυκίτιδα,
κοιλιακό άλγος,
υπαισθησία,
πταρμός, βήχας,
ωχρότητα)
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Πονοκέφα
λος
Ίλιγγος
Ζάλη
Δυσγευσία
Παραισθησί
α
Παροσμία
Τρόμος
Ακαθησία
Ανησυχία
Καρδιακές
διαταραχές
Σκελικός
αποκλεισμός
Αίσθημα παλμών
Ταχυκαρδία
Αγγειακές
διαταραχές
Αύξηση
αρτηριακής
πίεσης
Έξαψη
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος,
του θώρακα
Αναπνευστικ
ές
διαταραχές
(Δύσπνοια*,
Αναπνευστικ
ή δυσχέρεια)
6
και του
μεσοθωρακί
ου
Γαστρεντερι
κές
διαταραχές
Ναυτία Έμετος
Ξηροστομία
Στοματική
δυσφορία
Αυξημένη
σιελόρροια
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα
Κνησμός**
Κηλιδοβλατιδώδε
ς εξάνθημα
Αυξημένη
εφίδρωση
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού και του
συνδετικού
ιστού
Ραχιαλγία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Πόνος στο
στήθος
Αντιδράσεις
στο σημείο
της ένεσης
(ποικίλων
ειδών)***
Αίσθημα
θερμότητας
Ρίγος
Αδυναμία
Αίσθηση μη
φυσιολογική
Δυσφορία
Κακουχία
* Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και/ή θανατηφόρες περιπτώσεις.
Αυτές οι αναφορές προήλθαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος.
** κνησμός (γενικευμένος κνησμός, κνησμός στα μάτια)
*** Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (ποικίλων ειδών) περιλαμβάνουν τους
ακόλουθους όρους: Εξαγγείωση στο σημείο της ένεσης, αίσθημα καύσου στο
σημείο ένεσης, αίσθημα ψύχους στο σημείο ένεσης, ερεθισμός στο σημείο
ένεσης, πόνος στο σημείο ένεσης.
Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν εργαστηριακές μεταβολές όπως αυξημένος
σίδηρος ορού, αυξημένη χολερυθρίνη, αύξηση των τρανσαμινασών του ήπατος,
μείωση αιμοσφαιρίνης, αύξηση αμυλάσης, πυουρία, υπεργλυκαιμία, αυξημένη
λευκωματίνη ούρων, υπονατριαιμία, αυξημένος ανόργανος φώσφορος, μείωση
λευκωμάτων ορού, λευκοκυττάρωση, υποκαλιαιμία, αυξημένη LDH. Η τακτική
παρακολούθηση των ΗΚΓ κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών κατέδειξε
παροδική επιμήκυνση του QT διαστήματος σε ορισμένους ασθενείς χωρίς αυτό
να σχετίζεται με ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
7
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις Νεφρογενούς Συστηματικής
Ίνωσης (NSF) με άλλους σκιαγραφικούς παράγοντες που περιείχαν γαδολίνιο
(βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Ελλάδα:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος:
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας και δεν είναι δυνατός ο
χαρακτηρισμός συμπτωμάτων.
Εφάπαξ δόσεις του Primovist
®
PFS έως 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) βάρους σώματος
ήταν καλά ανεκτές.
Πραγματοποιήθηκαν κλινικές δοκιμές με χορήγηση μίας δόσης 2,0 ml/kg
(0,5 mmol/kg) σωματικού βάρους σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Οι ασθενείς
αυτοί παρουσίασαν συχνότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων αλλά δεν
παρουσίασαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σε περίπτωση ακούσιας χορήγησης υπερβολικής δόσης, ο ασθενής πρέπει να
τεθεί υπό στενή παρακολούθηση που να περιλαμβάνει καρδιακή
παρακολούθηση. Σε αυτή την περίπτωση είναι δυνατόν να προκληθούν
επιμηκύνσεις του QT διαστήματος (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Primovist
®
PFS μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Εντούτοις, δεν
υπάρχει απόδειξη ότι η αιμοκάθαρση είναι κατάλληλη για την πρόληψη της
Νεφρογενούς Συστηματικής Ίνωσης (NSF).
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παραμαγνητικά σκιαγραφικά μέσα, κωδικός
ATC: V08 C A 10
8
Μηχανισμός δράσης
Το Primovist
®
PFS είναι ένα παραμαγνητικό μέσο σκιαγραφικής αντίθεσης, για
απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού.
Ως ενδιάμεσος παράγοντας για την επίτευξη του αποτελέσματος της
σκιαγραφικής ενίσχυσης, λειτουργεί το γαδοξετικό (Gd EOB DTPA), ένα ιονικό
σύμπλοκο που αποτελείται από γαδολίνιο (ΙΙΙ) και τον συνδέτη αιθοξυβενζυλο-
διααιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ (EOB-DTPA). Όταν χρησιμοποιούνται
ακολουθίες T1 προσανατολισμού σε απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, η
προκαλούμενη από ιόντα γαδολινίου βράχυνση του χρόνου χαλάρωσης spin-lattice
(Τ1) των διεγερμένων ατομικών πυρήνων οδηγεί σε αύξηση της έντασης του
σήματος και συνεπώς σε αύξηση της σκιαγράφησης ορισμένων ιστών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ οδηγεί σε διακριτή βράχυνση των χρόνων
χαλάρωσης, ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Σε pH 7, σε μαγνητικό πεδίο
ισχύος 0,47 Τ και 40
o
C, η ενίσχυση του σήματος (r
1
) –η οποία καθορίζεται από
την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης spin lattice
1
) των πρωτονίων στο πλάσμα
είναι περίπου 8,18 l/mmol/sec και η ενίσχυση του σήματος (r
2
) η οποία
καθορίζεται από την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης spin-spin (T
2
) – είναι περίπου
8,56 l/mmol/sec. Στα 1,5 Τ και 37
o
C, οι αντίστοιχες ενισχύσεις του σήματος στο
πλάσμα είναι r
1
= 6,9 l/mmol/sec και r
2
= 8,7 l/mmol/sec. Η ενίσχυση του σήματος
παρουσιάζει μία μικρή αντίστροφη εξάρτηση από την ισχύ του μαγνητικού
πεδίου.
Το EOB-DTPA δημιουργεί ένα σταθερό σύμπλοκο με τα παραμαγνητικά ιόντα
γαδολινίου με ιδιαίτερα υψηλή θερμοδυναμική σταθερότητα (log K
Gdl
= 23,46).
Το Gd-EOB-DTPA είναι μία ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή, υδρόφιλη ένωση με έναν
συντελεστή διαλυτότητας μεταξύ n-butanol και ρυθμιστικού διαλύματος σε pH 7,6
περίπου 0,011.
Λόγω του λιπόφιλου τμήματος αιθοξυβενζυλίου, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ
εμφανίζει διφασικό τρόπο δράσης: πρώτα, κατανομή στον εξωκυττάριο χώρο
μετά από εφάπαξ έγχυση (bolus) και επακόλουθα επιλεκτική πρόσληψη από τα
ηπατικά κύτταρα. Η ενίσχυση του σήματος r
1
στον ηπατικό ιστό είναι 16,6
l/mmol/sec (στα 0,47Τ) με αποτέλεσμα αυξημένη ένταση του σήματος του
ηπατικού ιστού. Ακολούθως, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ απεκκρίνεται στη χολή.
Αλλοιώσεις στις οποίες δεν υπάρχει ή υπάρχει ελάχιστη ηπατοκυτταρική
λειτουργία (κύστεις, μεταστάσεις, η πλειοψηφία των ηπατοκυτταρικών
καρκινωμάτων) δεν συσσωρεύουν το Primovist
®
PFS. Καλώς διαφοροποιημένα
ηπατοκυτταρικά καρκινώματα είναι δυνατόν να περιέχουν λειτουργικά
ηπατοκύτταρα και να παρουσιάσουν κάποια ενίσχυση στην ηπατοκυτταρική
φάση απεικόνισης. Στην περίπτωση αυτή, απαιτούνται πρόσθετες κλινικές
πληροφορίες για την υποστήριξη της ορθής διάγνωσης.
Η ουσία δεν εμφανίζει καμία σημαντική ανασταλτική αλληλεπίδραση με ένζυμα
σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Απεικόνιση
Μετά από εφάπαξ (bolus) έγχυση του Primovist
®
PFS, η δυναμική απεικόνιση κατά
τη διάρκεια της αρτηριακής φάσης, της πυλαίας-φλεβικής φάσης και της φάσης
ισορροπίας (διάμεση) χρησιμοποιεί τα διαφορετικά πρότυπα ενίσχυσης των
διαφόρων βλαβών του ήπατος ως βάση για τον ακτινολογικό χαρακτηρισμό των
βλαβών.
Η ενίσχυση του ηπατικού παρεγχύματος κατά τη διάρκεια της ηπατοκυτταρικής
φάσης βοηθά στον προσδιορισμό του αριθμού, της τμηματικής κατανομής, της
9
απεικόνισης και της οριοθέτησης των βλαβών του ήπατος, βελτιώνοντας έτσι τη
δυνατότητα ανίχνευσης των βλαβών. Το διαφορετικό πρότυπο
ενίσχυσης/εξασθένησης των βλαβών του ήπατος συνεισφέρει στις πληροφορίες
που λαμβάνονται κατά τη δυναμική φάση.
Η καθυστερημένη (ηπατοκυτταρική) φάση μπορεί να διερευνηθεί 20 λεπτά μετά
την έγχυση, με ένα παράθυρο απεικόνισης διάρκειας τουλάχιστον 120 λεπτών.
Τα αποτελέσματα διαγνωστικής και τεχνικής απόδοσης από τις κλινικές
μελέτες δείχνουν ελάχιστη βελτίωση 20 λεπτά μετά την έγχυση συγκριτικά με
τα αποτελέσματα στα 10 λεπτά μετά την έγχυση.
Το παράθυρο απεικόνισης μειώνεται σε 60 λεπτά σε ασθενείς που έχουν ανάγκη
αιμοκάθαρσης και σε ασθενείς με αυξημένες τιμές χολερυθρίνης (> 3 mg/dl).
Η ηπατική απέκκριση του Primovist
®
PFS έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της
απεικόνισης των χολικών δομών.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του έτοιμου προς χρήση διαλύματος Primovist
®
PFS είναι τα ακόλουθα:
Ωσμωγραμμομοριακότητα στους 37 °C (mOsm/kg
H
2
O)
688
Ιξώδες στους 37 °C (mPa·s) 1,19
Πυκνότητα στους 37 °C (g/ ml)
1,0881
pH 7,4
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μία μελέτη παρατήρησης πραγματοποιήθηκε σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς
(ηλικίας > 2 μηνών και < 18 ετών). Οι ασθενείς παραπέμφθηκαν για
ενισχυμένη MRI ήπατος με Primovist
®
PFS ώστε να αξιολογηθούν ύποπτες ή
γνωστές εστιακές ηπατικές βλάβες. Επιπρόσθετες διαγνωστικές πληροφορίες
λήφθηκαν όταν συνδυασμένες μη ενισχυμένες και ενισχυμένες σκιαγραφήσεις
ΜR ήπατος συγκρίθηκαν μόνο με μη ενισχυμένη σκιαγράφηση MR. Αναφέρθηκαν
σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο καμία δεν αξιολογήθηκε από τον
ερευνητή πως σχετίζεται με το Primovist
®
PFS. Λόγω της αναδρομικής φύσης και
του μικρού μεγέθους δείγματος της μελέτης αυτής, δεν μπορεί να βγει κανένα
οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε
αυτό τον πληθυσμό.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανομή
Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το χρονικό προφίλ συγκέντρωσης του Gd-EOB-
DTPA χαρακτηριζόταν από δι-εκθετική μείωση.
Το Gd-EOB-DTPA κατανέμεται στον εξωκυττάριο χώρο (όγκος κατανομής σε
σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,21 l/kg).
Η ουσία προκαλεί μόνο μικρή δέσμευση πρωτεΐνης (λιγότερο από 10%).
Το σύμπλοκο διαχέεται μέσω του πλακουντιακού φραγμού μόνο σε μικρό βαθμό.
Βιομετασχηματισμός
Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ δεν μεταβολίζεται.
10
Απέκκριση
Το Gd-EOB-DTPA απεκκρίνεται εξίσου μέσω της νεφρικής και της ηπατοχολικής
οδού. Ο χρόνος ημιζωής του Gd-EOB-DTPA ήταν περίπου 1,0 ώρα. Η
φαρμακοκινητική ήταν γραμμική ως προς τη δόση, μέχρι τη δόση των 0,4 ml/kg
(100 micromol/kg).
Καταγράφηκε ολική κάθαρση από τον ορό (Cl
tot
) περίπου 250 ml/min, ενώ η
νεφρική κάθαρση (Cl
r
) αντιστοιχεί σε περίπου 120 ml/min.
Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών
Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Σύμφωνα με τις φυσιολογικές μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας με την
ηλικία, η κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού οξέος από το πλάσμα μειώθηκε
από 210 ml/min στους μη ηλικιωμένους ασθενείς σε 163 ml/min σε ηλικιωμένους
ασθενείς ηλικίας 65 ετών και πάνω. Ο τελικός χρόνος ημιζωής και η
συστηματική έκθεση ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους (2,3 h και 197
μmol*h/l, σε σύγκριση με 1,6 h και 153 μmol*h/l, αντίστοιχα). Η νεφρική
απέκκριση ολοκληρώθηκε μετά από 24 h σε όλους χωρίς καμία διαφορά μεταξύ
των ηλικιωμένων και μη ηλικιωμένων υγιών ατόμων.
Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρείται ελαφρά
έως μέτρια αύξηση στη συγκέντρωση στο πλάσμα, στο χρόνο ημιζωής και στην
απέκκριση στα ούρα. Παρατηρείται επίσης μειωμένη ηπατοχολική απέκκριση σε
σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστόσο, δεν
παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ενίσχυση του ηπατικού
σήματος . Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με
παθολογικά υψηλά (> 3 mg/dl) επίπεδα χολερυθρίνης ορού, η AUC αυξήθηκε σε
259 μmol*h/l, σε σύγκριση με 160 μmol*h/l στην ομάδα ελέγχου. Ο χρόνος
ημιζωής της απέκκρισης αυξήθηκε σε 2,6 h σε σύγκριση με 1,8 h στην ομάδα
ελέγχου. Η ηπατοχολική απέκκριση μειώθηκε σημαντικά στο 5,7 % της
χορηγηθείσας δόσης ενώ μειώθηκε και η ενίσχυση του ηπατικού σήματος σε
αυτούς τους ασθενείς.
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η AUC αυξήθηκε κατά 6
φορές σε περίπου 903 μmol*h/l και ο τελικός χρόνος ημιζωής παρατάθηκε σε
περίπου 20 h. Η αιμοκάθαρση αύξησε την κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού
οξέος (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μέση συνεδρία αιμοκάθαρσης διάρκειας
περίπου 3 ωρών, περίπου 30% της δόσης δινάτριου γαδοξετικού οξέος
απομακρύνθηκε με την αιμοκάθαρση ξεκινώντας 1 ώρα μετά την έγχυση.
Επιπρόσθετα της κάθαρσης μέσω αιμοκάθαρσης, ένα σημαντικό κλάσμα της
χορηγηθείσας δόσης γαδοξετικού απεκκρίνεται από τη χολή σε αυτούς τους
ασθενείς, όπως φαίνεται από μία μέση ανάκτηση περίπου 50% στα κόπρανα
μέσα σε 4 ημέρες (εύρος 24,6 έως 74,0%, n=6 ασθενείς).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν δείχνουν ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με
βάση τις συμβατικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας,
γονοτοξικότητας και στην πιθανότητα ευαισθητοποίησης κατά την επαφή.
Καρδιακή ασφάλεια
Σε τηλεμετρικές μετρήσεις σκύλων που είχαν τις αισθήσεις τους, παρατηρήθηκε
μικρή και παροδική επιμήκυνση του QT διαστήματος στη μέγιστη, υπό δοκιμή,
δόση των 0,5 mmol/kg, η οποία αντιστοιχεί στο εικοσαπλάσιο της συνιστώμενης
δόσης για τους ανθρώπους. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, το Gd-EOB-DTPA
11
προκαλεί αποκλεισμό των διαύλων HERG και παρατείνει τη διάρκεια του
δυναμικού ενέργειας σε απομονωμένους θηλοειδείς μύες της καρδιάς των
ινδικών χοιριδίων (guinea pigs). Αυτό καταδεικνύει ότι το Primovist
®
PFS μπορεί να
προκαλέσει επιμήκυνση του QT διαστήματος, όταν χορηγηθεί σε υπερβολική
δόση.
Δεν αναφέρθηκαν ευρήματα από μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας σε άλλα
οργανικά συστήματα.
Τοξικότητα αναπαραγωγής και γαλουχίας
Σε μία μελέτη εμβρυοτοξικότητας σε κουνέλια, παρατηρήθηκε αυξημένος
αριθμός απωλειών μετά την εμφύτευση καθώς και αυξημένος ρυθμός αποβολών
μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, το οποίο
αντιπροσωπεύει 25,9 φορές (με βάση το εμβαδό της επιφάνειας του σώματος) ή
περίπου 80 φορές (με βάση το βάρος σώματος) τη συνιστώμενη δόση για τους
ανθρώπους.
Σε θηλάζοντες αρουραίους, λιγότερο από 0,5% της ενδοφλέβιας χορηγηθείσας
δόσης (0,1 mmol/kg) ραδιενεργού σεσημασμένου gadoxetate απεκκρίθηκε στο γάλα.
Η απορρόφηση μετά την από στόματος χορήγηση ήταν πολύ χαμηλή σε
αρουραίους (0,4%).
Τοπική ανοχή
Αντιδράσεις τοπικής δυσανεξίας παρατηρήθηκαν μόνο μετά από ενδομυϊκή
χορήγηση του Gd-EOB-DTPA.
Καρκινογένεση
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες καρκινογόνου επίδρασης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Τρινάτριο άλας οξικού ασβεστίου
Τρομεταμόλη
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση pH)
Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν
δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
5 χρόνια (γυάλινη προγεμισμένη σύριγγα).
3 χρόνια (πλαστική προγεμισμένη σύριγγα).
Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά το άνοιγμα.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος.
12
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινες σύριγγες: Προγεμισμένες σύριγγες χωρητικότητας 10 ml που
αποτελούνται από άχρωμο σιλικονοποιημένο κύλινδρο από γυαλί τύπου I
(PhEur), σιλικονοποιημένο πώμα εμβόλου χλωροβουτυλικού ελαστομερούς,
ελαστικό κάλυμμα άκρου χλωροβουτυλικού ελαστομερούς, προσαρμογέα Luer
Lock πολυσουλφόνης και καπάκι ασφαλείας πολυπροπυλενίου.
Πλαστικές σύριγγες: Προγεμισμένες σύριγγες χωρητικότητας 10 ml που
αποτελούνται από άχρωμο πλαστικό κύλινδρο από πολυμερές κυκλο-ολεφίνης
με θερμοπλαστικό ελαστομερές κάλυμμα άκρου, σφραγισμένο με
σιλικονοποιημένο έμβολο βρωμοβουτιλίου.
Μεγέθη συσκευασίας:
1, 5 και 10 x 5 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml)
1, 5 και 10 x 7,5 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml) (γυάλινη μόνο)
1, 5 και 10 x 10 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml)
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Έλεγχος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο
διάλυμα. Πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χρήση.
Το Primovist
®
PFS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περίπτωση σοβαρής
αλλοίωσης του χρώματος, εμφάνισης σωματιδίων ή ελαττωματικού περιέκτη.
Χειρισμός
Η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να αφαιρείται από τη συσκευασία και να
προετοιμάζεται για την ένεση αμέσως πριν την εξέταση.
Το καπάκι του άκρου πρέπει να αφαιρείται από την προγεμισμένη σύριγγα
αμέσως πριν τη χρήση.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Η αποσπώμενη ετικέτα στις προγεμισμένες σύριγγες θα πρέπει να επικολλάται
πάνω στον φάκελο του ασθενή για να επιτρέπεται η ακριβής καταγραφή του
απεικονιστικού παράγοντα- gadolinium που χρησιμοποιείται. Θα πρέπει επίσης να
καταγράφεται και η δόση που χρησιμοποιείται. Αν χρησιμοποιούνται
ηλεκτρονικά αρχεία, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και η δόση θα
πρέπει να καταγράφονται στο φάκελο του ασθενή.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΤΗΝ
ΚΥΠΡΟ
Βayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Σωρού 18-20, 151 25 Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα
Τηλ.: +30 210 6187500
Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο:
13
Novagem Ltd
Τηλ. 00357 22483858
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΕΛΛΑΔΑ:
ΚΥΠΡΟΣ:
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΕΛΛΑΔΑ:
ΚΥΠΡΟΣ:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
14