-1-
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
LEUPROL
®
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 11,25 mg Leuprorelin Acetate.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα
(για τριμηνιαία χορήγηση)
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ
Το LEUPROL
®
11,25 mg ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:
Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη.
Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του προστάτη, ως εναλλακτική του
χειρουργικού ευνουχισμού.
Ως συμπληρωματική θεραπεία ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλού
κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.
Ως συμπληρωματική θεραπεία της ριζικής προστατεκτομής σε ασθενείς με
τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της
νόσου.
Στις κλινικές μελέτες, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της οξικής
λευπρορελίνης 11,25 mg είναι συγκρίσιμη με αυτές που παρέχει η ημερήσια
υποδόρια χορήγηση.
ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ
Το LEUPROL
®
11,25 mg ενδείκνυται στην θεραπεία των λειομυωμάτων της μήτρας
προεμμηνοπαυσιακών ασθενών για θεραπεία διαρκείας μέχρι 6 μηνών, εφόσον
στους 3 μήνες η επανεξέταση δικαιολογεί τη συνέχιση της θεραπείας.
-2-
Η θεραπεία μπορεί είτε να προηγηθεί μιας ινομυωματεκτομής ή υστερεκτομής,
είτε να δοθεί για ανακούφιση των συμπτωμάτων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή
περίοδο σε γυναίκες που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν.
ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ
Το LEUPROL
®
11,25 mg ενδείκνυται στην θεραπεία της ενδομητρίωσης και για
περίοδο διαρκείας μέχρι έξι μηνών, εφόσον στους 3 μήνες η επανεξέταση
δικαιολογεί τη συνέχιση της θεραπείας.
Η θεραπεία μπορεί να δοθεί ως μονοθεραπεία ή συμπληρωματικά με την
χειρουργική αντιμετώπιση.
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
To LEUPROL
®
11,25 mg ενδείκνυται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε
προ- και περι-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες ενδείκνυται η χορήγηση
λευπρορελίνης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το LEUPROL
®
11,25 mg χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Η συνιστώμενη
δόση (οξική λευπρορελίνη για εναιώρημα depot) είναι 11,25mg κάθε 3 μήνες.
Λόγω των διαφορετικών χαρακτηριστικών απελευθέρωσης, μια κλασματική δόση
που είναι μέρος αυτής της τριμηνιαίας περιεκτικότητας δεν ισοδυναμεί με μια
δόση της μηνιαίας περιεκτικότητας. Για τον λόγο αυτό δεν πρέπει να χορηγείται
τμηματικά.
Τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια της περιεκτικότητας αυτής, αφού
ανασυσταθούν θα πρέπει να χορηγούνται με εφάπαξ υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση
κάθε τρεις μήνες (βλέπε παράγραφο 6.6 Οδηγίες χρήσης).
4.3 Αντενδείξεις
Το LEUPROL
®
11,25 mg αντενδείκνυται:
- σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρορελίνη, σε
παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Έχουν αναφερθεί
μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας.
- κατά την κύηση ή όταν υφίσταται πιθανότητα εγκυμοσύνης,
- σε ασθενείς με αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προειδοποιήσεις
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
-3-
Μεμονωμένες περιπτώσεις επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες
εβδομάδες της θεραπείας έχουν αναφερθεί με τα ανάλογα της ορμόνης LH-RH.
Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική αύξηση των οστικών
πόνων, που μπορεί να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά. Η επιδείνωση των
συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη ενδέχεται να
προκαλέσει μέχρι και παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. Στους
ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο, ο γιατρός μπορεί να προτιμήσει την
ημερήσια έγχυση οξικής λευπρορελίνης στις δύο πρώτες εβδομάδες της
θεραπείας, προκειμένου να διευκολυνθεί η διακοπή της θεραπείας αν κρίνεται
απαραίτητο.
Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία και αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη σε
άνδρες που λαμβάνουν GnRH αγωνιστές. Η υπεργλυκαιμία ενδέχεται να
υποκρύπτει ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη ή επιδείνωση του γλυκαιμικού
ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη. επίπεδα της γλυκόζης αίματος και / ή της
γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε ασθενείς που λαμβάνουν GnRH
αγωνιστές πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά και να αντιμετωπίζονται
βάσει της τρέχουσας πρακτικής για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας ή του
διαβήτη.
Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου,
αιφνίδιου καρδιακού θανάτου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε σχέση με τη χρήση
των GnRH αγωνιστών στους άνδρες. Ο κίνδυνος φαίνεται μικρός βάσει του
αναφερομένου σχετικού λόγου πιθανοτήτων (odds ratios) και θα πρέπει να
αξιολογείται προσεκτικά μαζί με τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου
όταν καθορίζεται θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Οι ασθενείς
που λαμβάνουν GnRH αγωνιστές θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα που υποδηλώνουν ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και να
αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική.
Επίδραση στο Διάστημα QT / QTc
Επιμήκυνση του διαστήματος QT έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια
μακροχρόνιου ανδρογονικού αποκλεισμού. Οι ιατροί θα πρέπει να ζυγίζουν κατά
πόσον τα οφέλη του ανδρογονικού αποκλεισμού αντισταθμίζουν τους πιθανούς
κινδύνους σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT, διαταραχές
ηλεκτρολυτών ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σε ασθενείς που
λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξεως ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη) ή
τάξεως ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη).
ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας, οι ορμόνες του φύλου εμφανίζουν μία
παροδική αύξηση λόγω του τρόπου δράσεως του φαρμάκου. Κατά συνέπεια,
μπορεί να παρατηρηθεί κατά τις πρώτες μέρες θεραπείας παροδική επιδείνωση
των κλινικών συμπτωμάτων που υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας και
χορήγηση κατάλληλων δόσεων. Ωστόσο, μετά από συνεχή θεραπεία για την
αντιμετώπιση υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων της μήτρας με το LEUPROL
®
3,75
mg υπήρξαν αναφορές σοβαρής κολπικής αιμορραγίας για τις οποίες απαιτήθηκε
ιατρική ή χειρουργική παρέμβαση.
-4-
Η ασφαλής χρήση της οξικής λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν
έχει τεκμηριωθεί κλινικά. Ως εκ τούτου, πριν την έναρξη της θεραπείας με οξική
λευπρορελίνη, θα πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανότητα κύησης. Η οξική
λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης,
τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος.
Προφυλάξεις
Οστική Πυκνότητα
Κατά τη διάρκεια της υποοιστρογονικής αγωγής, μπορεί να παρατηρηθεί
ελάττωση στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι
αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
Ασθενείς με μεταστατικές αλλοιώσεις στη σπονδυλική στήλη ή/και με απόφραξη
των ουροφόρων οδών πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες
εβδομάδες της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Εργαστηριακές δοκιμασίες:
Η ανταπόκριση στην οξική λευπρορελίνη αξιολογείται με τη μέτρηση των
επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού
προστατικού αντιγόνου (PSA). Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα
τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος
της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο
κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την
έναρξη θεραπείας και διατηρούνται σε αυτά όσο ο ασθενής λαμβάνει μια ενέσιμη
δόση. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA
προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα
επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σε αυτές, σε
ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο νεόπλασμα.
ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Επειδή η μείωση της πυκνότητας των οστών αναμένεται ως επακόλουθο φυσικής
εμμηνόπαυσης, είναι δυνατόν επίσης να προκύψει κατά την φαρμακευτική
πρόκληση υποοιστρογονικής καταστάσεως. Κατά τις παρατηρήσεις, η μείωση της
πυκνότητας των οστών υπήρξε αναστρέψιμη μετά το τέλος μιας εξάμηνης
θεραπείας με οξική λευπρορελίνη. Η μέγιστη διάρκεια θεραπείας για την
αντιμετώπιση καλοήθων γυναικολογικών παθήσεων δεν πρέπει να υπερβαίνει
τους 6 μήνες, εφόσον στους 3 μήνες η επανεξέταση δικαιολογεί τη συνέχιση της
θεραπείας, διότι επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για
μεγαλύτερο διάστημα.
Σπασμοί
Μετά την κυκλοφορία υπάρχουν αναφορές σπασμών σε ασθενείς υπό θεραπεία
οξικής λευπρορελίνης. Αυτές περιελάμβαναν ασθενείς σε γυναικείους και
παιδιατρικούς πληθυσμούς, ασθενείς με ιστορικό σπασμών, επιληψίας,
αγγειοεγκεφαλικών διαταραχών, ανωμαλιών ή όγκων του κεντρικού νευρικού
-5-
συστήματος και ασθενείς υπό αγωγή με συγχορηγούμενα φάρμακα που έχουν
σχετισθεί με σπασμούς όπως βουπροπριόνη και SSRIs. Έχουν επίσης αναφερθεί
σπασμοί σε ασθενείς απουσία οποιασδήποτε πάθησης από αυτές που
αναφέρθηκαν παραπάνω.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με το
Leuprorelin Acetate Depot 11,25mg για χορήγηση κάθε τρεις μήνες. Οπωσδήποτε
όμως, επειδή το leuprorelin acetate είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την
πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450 όπως έχει αναφερθεί
σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος σε ποσοστό της τάξεως του 46% μόνο, δεν αναμένονται
αλληλεπιδράσεις.
Φάρμακο / Εργαστηριακές δοκιμασίες αλληλεπίδρασης
Η χορήγηση της οξικής λευπρορελίνης σε γυναίκες έχει ως αποτέλεσμα την
καταστολή της λειτουργίας του άξονα υπόφυσης-γονάδων. Η φυσιολογική
λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός τριών μηνών από τη διακοπή της
θεραπείας με LEUPROL
®
. Ως εκ τούτου, διαγνωστικές εξετάσεις των λειτουργιών
του ως άνω άξονα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα μέχρι τριών
μηνών από τη διακοπή της, μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένα συμπεράσματα.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά την κύηση:
Αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης. Kατά συνέπεια, κατά τη θεραπεία της ενδομητρίωσης
και των ινομυωμάτων πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μηχανικά μέτρα
αντισύλληψης.
Χρήση κατά τη γαλουχία:
Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρορελίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Κατά συνέπεια το LEUPROL
®
11,25 mg δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσα
μητέρα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Καμία δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται συχνά με τις φαρμακολογικές
δράσεις της οξικής λευπρορελίνης στη στεροειδογένεση:
Άνδρες:
-6-
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες): αναζωπύρωση όγκου προστάτη,
επιδείνωση καρκίνου προστάτη
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια
βάρους
Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια
ορμή αυξημένη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία, μυϊκή αδυναμία
Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή, εξάψεις, υπόταση, ορθοστατική
υπόταση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ξηροδερμία,
υπεριδρωσία, εξάνθημα, κνίδωση, ανώμαλη τριχοφυΐα, διαταραχή τριχοφυΐας,
νυκτερινοί ιδρώτες, υποτρίχωση, διαταραχές μελάγχρωσης, κρύος ιδρώτας,
υπερτρίχωση
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
γυναικομαστία, ευαισθησία μαστού, στυτική δυσλειτουργία, άλγος όρχεων,
διόγκωση μαστού, μαστωδυνία, άλγος προστάτη, οίδημα πέους, διαταραχή πέους,
ατροφία όρχεως
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: ξηρότητα
βλεννογόνου
Παρακλινικές εξετάσεις: αυξημένο PSA, μειωμένη οστική πυκνότητα
Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης,
διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης, αύξηση LDL,
αυξημένα τριγλυκερίδια, οστεοπόρωση.
Γυναίκες:
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια
βάρους
Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια
ορμή αυξημένη, συναισθηματική αστάθεια
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές: εξάψεις, αγγειοδιαστολή, υπόταση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή, σμηγματόρροια,
ξηροδερμία, κνίδωση, οσμή δέρματος μη φυσιολογική, υπεριδρωσία, ανώμαλη
τριχοφυΐα, υπερτρίχωση, διαταραχή τριχοφυΐας, έκζεμα, διαταραχή όνυχα,
νυκτερινοί ιδρώτες
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική
αιμορραγία, δυσμηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσης, διόγκωση μαστού,
συμφορητική διόγκωση μαστού, ατροφία μαστού, έκκριση γεννητικών οργάνων,
κολπικό έκκριμα, γαλακτόρροια, μαστοδυνία, μητρορραγία, συμπτώματα
εμμηνόπαυσης, δυσπαρεύνια, διαταραχή μήτρας, κολπίτιδα, μηνορραγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: αίσθηση
θερμού, ευερεθιστότητα
Παρακλινικές εξετάσεις: μειωμένη οστική πυκνότητα
Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης,
διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης, αύξηση LDL,
-7-
αύξηση τριγλυκεριδίων, οστεοπόρωση.
Παιδιά:
Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή/σμηγματόρροια,
εξάνθημα συμπεριλαμβανομένου πολύμορφου ερυθήματος
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική
αιμορραγία, κολπικό έκκριμα, κολπίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: άλγος,
αντίδραση της θέσης ένεσης συμπεριλαμβανομένου αποστήματος
Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή:
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση λευπρορελίνης σχετίζονται με την
αυξημένη παραγωγή οιστρογόνων η οποία είναι συνήθως μικρής διάρκειας μετά
από θεραπεία για την πρόκληση ωορρηξίας:
Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές: έξαψη
Διαταραχές του συστήματος αναπαραγωγής και του μαστού: αιμορραγία
μήτρας, μηνορραγία, ωοθηκική κύστη
Τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη θεραπείας με λευπρορελίνη, οι ωοθήκες
μπορεί να υπερδιεγερθούν λόγω αύξησης των ενδογενών γοναδοτροπινών. Σε 20-
30% των κύκλων οι κύστεις των ωοθηκών εμφανίζονται μετά από 1-3 εβδομάδες
θεραπείας. Αυτές μπορεί να κατασταλούν με τη συνέχιση της θεραπείας με
λευπρορελίνη ή σε περίπτωση αποτυχίας με διακολπική παρακέντηση με τη
βοήθεια υπερηχογραφικής παρατήρησης.
Κλινικές Μελέτες και Μετά την Κυκλοφορία:
Οι ακόλουθες ενότητες παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες που
παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Ταξινομούνται ανά πληθυσμό ασθενών: Άνδρες, Γυναίκες, Παιδιά.
Άνδρες
Καρκίνος Προστάτη
Στην πλειοψηφία των ασθενών τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν πάνω από
την τιμή αναφοράς κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας, ενώ μειώθηκαν
κατόπιν στα επίπεδα της τιμής αναφοράς ή χαμηλότερα προς το τέλος της
δεύτερης εβδομάδας θεραπείας. Η πιθανή παρόξυνση των σημείων και
συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας είναι λόγος
ανησυχίας σε ασθενείς με σπονδυλικές μεταστάσεις και απόφραξη των
ουροφόρων οδών ή αιματουρία γιατί ενδεχόμενη επιδείνωση μπορεί να οδηγήσει
σε νευρολογικά προβλήματα όπως προσωρινή αδυναμία και παραισθησία των
-8-
κάτω άκρων ή επιδείνωση των συμπτωμάτων του ουροποιητικού (βλέπε
Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις).
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητα
εμφάνισης (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα
βάση των διαθέσιμων δεδομένων) από κλινικές μελέτες για τον καρκίνο του
προστάτη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η
ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή την συγκεκριμένη πηγή.
Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου,
διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες
μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την
πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση
αίτιου / αιτιατού.
Πίνακας 1: Καρκίνος του προστάτη
Κατηγορία Οργάνου
Συστήματος
Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Συχνότητ
α
EC001,
EC 002
n=181
Συχνότη
τα
Μετά
την
κυκλοφο
ρία
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη Άγνωστες
Βρογχίτιδα Συχνές
Ουρολοίμωξη Συχνές Άγνωστες
Επιμολυνθείσα κύστη Όχι
συχνές
Ιογενής λοίμωξη Όχι
συχνές
Καντιντίαση Όχι
συχνές
Σηψαιμία Όχι
συχνές
Φαρυγγίτιδα Άγνωστες
Πνευμονία Άγνωστες
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Ψευδολέμφωμα Όχι
συχνές
Καρκίνος δέρματος Άγνωστες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Αναιμία Συχνές Άγνωστες
Ηωσινοφιλία Όχι
συχνές
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία Όχι
συχνές
Αναφυλακτική αντίδραση Άγνωστες
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Βρογχοκήλη Άγνωστες
Αποπληξία υπόφυσης Άγνωστες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
Ανορεξία Συχνές
Σακχαρώδης διαβήτης Άγνωστες
-9-
θρέψης Όρεξη αυξημένη Άγνωστες
Υπεργλυκαιμία Όχι
συχνές
Υπογλυκαιμία Όχι
συχνές
Άγνωστες
Αφυδάτωση Όχι
συχνές
Άγνωστες
Υπερλιπιδαιμία Άγνωστες
Υπερφωσφαταιμία Άγνωστες
Υποπρωτεϊναιμία Άγνωστες
Μη φυσιολογική αύξηση βάρους Πολύ
συχνές
Μη φυσιολογική μείωση βάρους Συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές Διακυμάνσεις της
συναισθηματικής διάθεσης
Άγνωστες
Νευρικότητα Άγνωστες
Γενετήσια ορμή μειωμένη Πολύ
συχνές
Γενετήσια ορμή αυξημένη Άγνωστες
Αϋπνία Συχνές Άγνωστες
Διαταραχή ύπνου Άγνωστες
Κατάθλιψη Συχνές Άγνωστες
Άγχος Άγνωστες
Παραληρητική ιδέα Άγνωστες
Ιδεασμός αυτοκτονίας Άγνωστες
Απόπειρα αυτοκτονίας Άγνωστες
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Ζάλη
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Κεφαλαλγία Συχνές Άγνωστες
Παραισθησία Συχνές Άγνωστες
Λήθαργος Άγνωστες
Υπνηλία
Όχι
συχνές
Επηρεασμένη μνήμη Άγνωστες
Δυσγευσία Άγνωστες
Υπαισθησία Άγνωστες
Συγκοπή Άγνωστες
Τρόμος
Όχι
συχνές
Απλές εστιακές επιληπτικές
κρίσεις
Όχι
συχνές
Περιφερική νευροπάθεια Άγνωστες
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Άγνωστες
Απώλεια συνείδησης Άγνωστες
Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο Άγνωστες
Παράλυση Άγνωστες
Νευρομυοπάθεια Άγνωστες
Σπασμός Άγνωστες
Οφθαλμικές διαταραχές μΌραση θα πή Άγνωστες
Οφθαλμικές διαταραχές Άγνωστες
Οπτική δυσλειτουργία
Άγνωστες
Αμβλυωπία
Άγνωστες
μΞηροφθαλ ία Άγνωστες
-10-
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου
Εμβοές
Άγνωστες
Έκπτωση της ακουστικής
οξύτητας
Άγνωστες
Καρδιακές διαταραχές Συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια
Άγνωστες
Αρρυθμία
Άγνωστες
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Άγνωστες
Ασταθής στηθάγχη
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Ταχυκαρδία
Άγνωστες
Καρδιακή ανεπάρκεια
Όχι
συχνές
Βραδυκαρδία
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Όχι
συχνές
Αγγειακές διαταραχές
Εξάψεις
Πολύ
συχνές
Λεμφοίδημα Συχνές Άγνωστες
Υπέρταση Συχνές Άγνωστες
Θρομβοφλεβίτιδα
Συχνές
Φλεβίτιδα Άγνωστες
Θρόμβωση Άγνωστες
Ανεύρυσμα
Όχι
συχνές
Κυκλοφορική κατάρριψη έρρειψη
Όχι
συχνές
Έξαψη
Όχι
συχνές
Αιμάτωμα
Όχι
συχνές
Υπόταση
Άγνωστες
Κιρσός
Άγνωστες
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Υπεζωκοτική τριβή Άγνωστες
Πνευμονική ίνωση Άγνωστες
Επίσταξη Άγνωστες
Δύσπνοια Συχνές Άγνωστες
Αιμόπτυση Άγνωστες
Βήχας
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Άσθμα Συχνές
Χρόνια αποφρακτική
πνευμονοπάθεια
Όχι
συχνές
Υπεζωκοτική συλλογή
Άγνωστες
Διήθηση πνεύμονα Άγνωστες
Διαταραχή αναπνευστικού
συστήματος
Άγνωστες
Συμφόρηση κόλπων του προσώπου Άγνωστες
Πνευμονική εμβολή Άγνωστες
Διάμεση πνευμονοπάθεια Άγνωστες
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Δυσκοιλιότητα
Συχνές Άγνωστες
Ναυτία
Συχνές
Άγνωστες
Έμετος Άγνωστες
-11-
Γαστρίτιδα
Όχι
συχνές
Αιμορραγία του γαστρεντερικού
σωλήνα
Άγνωστες
Διάταση της κοιλίας Άγνωστες
Διάρροια Άγνωστες
Δυσφαγία συστήματος Άγνωστες
Ξηροστομία Άγνωστες
Δωδεκαδακτυλικό έλκος Άγνωστες
Διαταραχές του γαστρεντερικού Άγνωστες
Πεπτικό έλκος Άγνωστες
Πολύποδας του ορθού Άγνωστες
Ηπατοχολική διαταραχή Ηπατική λειτουργία μη
φυσιολογική
Άγνωστες
Ηπατίτιδα χολοστατική
Όχι
συχνές
Ηπατοκυτταρική κάκωση
Όχι
συχνές
Ίκτερος Άγνωστες
Διαταραχές δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Αλωπεκία
Όχι συχνές
Άγνωστες
Εκχύμωση Άγνωστες
Εξάνθημα
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Ξηροδερμία
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Αντίδραση από φωτοευαισθησία Άγνωστες
Κνίδωση Άγνωστες
Υπεριδρωσία
Πολύ
συχνές
Δερματίτιδα Άγνωστες
Ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος Άγνωστες
Κνησμός Συχνές Άγνωστες
Διαταραχές μελάγχρωσης Άγνωστες
μΒλάβη δέρ ατος
Άγνωστες
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Άλγος οστού Πολύ
συχνές
Μυαλγία Όχι
συχνές
Άγνωστες
Οίδημα του οστού Άγνωστες
Αρθροπάθεια
Άγνωστες
Αρθραλγία Συχνές Άγνωστες
Οσφυαλγία Συχνές
Μυϊκή αδυναμία Συχνές
Πόνος στα άκρα Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί Όχι
συχνές
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Άγνωστες
Τενοντοθηκίτιδα Άγνωστες
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων
οδών
Ακράτεια ούρων
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Δυσουρία Συχνές
Πολυουρία Όχι
συχνές
Άγνωστες
-12-
Επιτακτική ούρηση Άγνωστες
Αιματουρία Συχνές Άγνωστες
Νυκτουρία
Πολύ
συχνές
Κατακράτηση ούρων
Όχι
συχνές
Διαταραχή ούρησης
Όχι
συχνές
Σπασμός ουροδόχου κύστης Άγνωστες
Διαταραχή των ουροφόρων οδών Άγνωστες
Απόφραξη ουροφόρων οδών Άγνωστες
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
μΓυναικο αστία Συχνές Άγνωστες
μΕυαισθησία αστού Άγνωστες
Στυτική δυσλειτουργία
Πολύ
συχνές
Ατροφία όρχεων
Άγνωστες
Άλγος όρχεων Άγνωστες
Μαστωδυνία Άγνωστες
Διαταραχή όρχεων
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Οίδημα πέους
Άγνωστες
Δ ιαταραχή πέους Άγνωστες
Άλγος προστάτη Άγνωστες
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Άλγος
Συχνές
Άγνωστες
Θωρακικό άλγος
Όχι
συχνές
Οίδημα Άγνωστες
Περιφερικό οίδημα
Συχνές
Οίδημα λόγω βαρύτητας
Όχι
συχνές
Οίδημα της θέσης ένεσης Συχνές
Ξηρότητα βλεννογόνου
Όχι
συχνές
Εξασθένιση
Συχνές
Άγνωστες
Κόπωση
Πολύ
συχνές
Πυρεξία Άγνωστες
Αντίδραση της θέσης ένεσης
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Φλεγμονή της θέσης ένεσης Άγνωστες
Μάζα της θέσης ένεσης
Συχνές
Άλγος της θέσης ένεσης
Συχνές
Άγνωστες
Σκλήρυνση της θέσης ένεσης Άγνωστες
Απόστημα της θέσης ένεσης
άσηπτο
Άγνωστες
Αιμάτωμα της θέσης ένεσης Άγνωστες
Ρίγη Άγνωστες
Όζος Άγνωστες
Δίψα Άγνωστες
Αίσθημα κακουχίας
Όχι
συχνές
Γριππώδης συνδρομή Συχνές
Διαταραχή βαδίσματος Όχι
-13-
συχνές
Φλεγμονή Άγνωστες
Πυελική ίνωση Άγνωστες
Παρακλινικές εξετάσεις
μ μΟυρία αί ατος αυξη ένη
Άγνωστες
μ μΟυρικό οξύ αί ατος αυξη ένο Άγνωστες
Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Άγνωστες
Ταχύτητα καθίζησης
ερυθροκυττάρων αυξημένη
Όχι
συχνές
μ μΑσβέστιο αί ατος αυξη ένο Άγνωστες
Αλκαλική φωσφατάση αίματος
αυξημένη
Συχνές
Γαλακτική υδρογονάση αίματος
αυξημένη
Συχνές
Ειδικό προστατικό αντιγόνο
αυξημένο
Συχνές
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
αυξημένη
Συχνές
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
αυξημένη
Συχνές
γ-Γλουταμυλοτρανσφεράση
αυξημένη
Συχνές
μ μ Ηλεκτροκαρδιογράφη α η
φυσιολογικό
Συχνές Άγνωστες
μ Ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρή ατα
μ μισχαι ίας υοκαρδίου
Άγνωστες
Τεστοστερόνη αίματος αυξημένη Όχι
συχνές
Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
μη φυσιολογικές
Άγνωστες
Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος Άγνωστες
Κάλιο αίματος μειωμένο Άγνωστες
Αριθμός λευκοκυττάρων
αυξημένος
Άγνωστες
Αριθμός λευκοκυττάρων
μειωμένος
Άγνωστες
Χρόνος προθρομβίνης
παρατεταμένος
Άγνωστες
Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής
θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος
Άγνωστες
Καρδιακό φύσημα Άγνωστες
Χαμηλής πυκνότητας
λιποπρωτεΐνη αυξημένη
Άγνωστες
Τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα Άγνωστες
Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη Άγνωστες
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές θεραπευτικών
χειρισμών
Κάταγμα
Όχι
συχνές
Κάταγμα σπονδυλικής στήλη Άγνωστες
Κάκωση της κεφαλής
Όχι
συχνές
Πτώση
Όχι
συχνές
Απόφραξη συσκευής
Όχι
συχνές
-14-
Χειρουργικοί και άλλοι
ιατρικοί χειρισμοί
Εξαίρεση όγκου
Όχι
συχνές
Διουρηθρική εξαίρεση ουροδόχου
κύστης
Όχι
συχνές
Λιθοτριψία
Όχι
συχνές
Γυναίκες:
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητά τους
(πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) από
κλινικές μελέτες για την ενδομητρίωση, ινομυώματα της μήτρας και καρκίνο του
μαστού και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη
ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή τη συγκεκριμένη πηγή.
Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου,
διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες
μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την
πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση
αίτιου / αιτιατού
Έχουν αναφερθεί σοβαρά φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια
συμπεριλαμβανομένων της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής
εμβολής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και
παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου. Παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκε μία
προσωρινή συσχέτιση σε κάποιες περιπτώσεις, οι περισσότερες εξ αυτών ήταν
ασαφείς λόγω συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου ή ταυτόχρονης χρήσης
άλλων φαρμάκων. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει σχέση αιτίου / αιτιατού μεταξύ
της χρήσης των GnRH αγωνιστών και των περιστατικών αυτών.
Μεταβολές στην οστική πυκνότητα
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ασθενείς με ενδομητρίωση (έξι μήνες
θεραπείας) ή ινομυώματα (τρεις μήνες θεραπείας) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
leuprorelin depot 3,75 mg. Στους ασθενείς με ενδομητρίωση η οστική πυκνότητα της
σπονδυλικής στήλης όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της απορρόφησης διπλής
ενέργειας ακτίνων Χ (DEXA) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 3,9% σε έξι μήνες
συγκριτικά με την τιμή προ θεραπείας. Για τους ασθενείς αυτούς που ελέγχθηκαν
σε έξι ή δώδεκα μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, η μέση οστική πυκνότητα
επανήλθε στο 2% της τιμής προ θεραπείας. Όταν το leuprorelin depot 3,75 mg
χορηγήθηκε για τρεις μήνες σε ασθενείς με ινομυώματα η οστική πυκνότητα στη
σπονδυλική στήλη όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της ποσοτικής ψηφιακής
ακτινογραφίας (QDR) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 2,7% συγκριτικά με την
αρχική της τιμή. Έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε μια
τάση προς ανάκαμψη.
Πίνακας 2: Γυναικολογικές Ενδείξεις
Ενδομητρίω Ινομυώμ Καρκίνος Μετά την
-15-
ση (M86-
031,
M86-039,
n = 166)
ατα
M86-034,
M86049,
M86-062,
M94-411,
n = 167
Μαστού
CPH-101,
B02/EC
008,
n = 365
Κυκλοφορ
ία
Κατηγορία Οργάνου
Συστήματος
Ανεπιθύμητη
Ενέργεια
Συχνότητ
α
Συχνότητ
α
Συχνότητ
α
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη Όχι συχνές Άγνωστες
Ρινίτιδα Όχι
συχνές
Λοίμωξη του
ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Πυελονεφρίτιδα Όχι συχνές
Δοθιήνας Όχι συχνές
Ουρολοίμωξη Άγνωστες
Αιδοιοκολπική
καντιντίαση
Όχι
συχνές
Γρίππη Όχι
συχνές
Φαρυγγίτιδα Άγνωστες
Πνευμονία Άγνωστες
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Καρκίνος δέρματος Άγνωστες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Λευκοπενία Όχι
συχνές
Αναιμία Άγνωστες
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αναφυλακτική
αντίδραση
Άγνωστες
Διαταραχές του
ενδοκρινικού συστήματος
Βρογχοκήλη Άγνωστες
Αποπληξία υπόφυσης Άγνωστες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία Όχι συχνές Όχι
συχνές
Σακχαρώδης
διαβήτης
Άγνωστες
Όρεξη αυξημένη Όχι συχνές Όχι
συχνές
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Όρεξη μειωμένη Συχνές
Υπογλυκαιμία Άγνωστες
Αφυδάτωση Άγνωστες
Υπερλιπιδαιμία Άγνωστες
Υπερχοληστερολαιμία Συχνές
Υπερφωσφαταιμία Άγνωστες
Υποπρωτεϊναιμία Άγνωστες
Μη φυσιολογική
αύξηση βάρους
Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Μη φυσιολογική
απώλεια βάρους
Συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
-16-
Ψυχιατρικές διαταραχές Ασταθές συναίσθημα Πολύ συχνές Συχνές
Διακυμάνσεις της
συναισθηματικής
διάθεσης
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Διαταραχή
προσωπικότητας
Όχι συχνές
Νευρικότητα Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Γενετήσια ορμή
μειωμένη
Πολύ συχνές Συχνές
Γενετήσια ορμή
αυξημένη
Άγνωστες
Αϋπνία Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Διαταραχή ύπνου Συχνές Άγνωστες
Κατάθλιψη Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Μείζων κατάθλιψη Συχνές
Άγχος Συχνές Όχι
συχνές
Άγνωστες
Παραληρητική ιδέα Όχι συχνές Άγνωστες
Σκέψη μη
φυσιολογική
Όχι συχνές
Συγχυτική
κατάσταση
Συχνές
Διάθεση ευφορίας Όχι συχνές
Εχθρότητα Συχνές
Απάθεια Όχι συχνές
Νευρικότητα /άγχος Πολύ συχνές
Ιδεασμός
αυτοκτονίας
Άγνωστες
Απόπειρα
αυτοκτονίας
Άγνωστες
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Ζάλη Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Ζάλη θέσης
Συχνές
Κεφαλαλγία Πολύ συχνές Πολύ
συχνές
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Παραισθησία Συχνές Συχνές Συχνές Άγνωστες
Λήθαργος Άγνωστες
Υπνηλία Όχι συχνές Συχνές
Επηρεασμένη μνήμη Συχνές Άγνωστες
Αμνησία Όχι συχνές
Δυσγευσία Όχι
συχνές
Άγνωστες
Υπαισθησία Συχνές Άγνωστες
Συγκοπή Όχι συχνές Άγνωστες
Ημικρανία Συχνές Όχι
συχνές
Υπερτονία Συχνές Συχνές
Αταξία Όχι συχνές
Τρόμος Συχνές
Περιφερική
νευροπάθεια
Άγνωστες
-17-
Αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο
Άγνωστες
Απώλεια συνείδησης Άγνωστες
Παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο
Άγνωστες
Παράλυση Άγνωστες
Νευρομυοπάθεια Άγνωστες
Σπασμός Άγνωστες
Οφθαλμικές διαταραχές Όραση θαμπή Άγνωστες
Οφθαλμικές
διαταραχές
Όχι συχνές Άγνωστες
Οπτική
δυσλειτουργία
Συχνές Άγνωστες
Αμβλυωπία Συχνές Άγνωστες
Πόνος του οφθαλμού Όχι συχνές
Επιπεφυκίτιδα
Όχι
συχνές
Συχνές
Ξηροφθαλμία Άγνωστες
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου
Ίλιγγος Συχνές
Κώφωση Συχνές
Νόσος από
μετακινήσεις
Συχνές
Οίδημα του
πτερυγίου του ωτός
Συχνές
Εμβοές Άγνωστες
Έκπτωση της
ακουστικής οξύτητας
Άγνωστες
Καρδιακές διαταραχές
μ Συ φορητική
καρδιακή ανεπάρκεια
Άγνωστες
Αρρυθμία Άγνωστες
Έμφραγμα του
μυοκαρδίου
Άγνωστες
Ασταθής στηθάγχη Άγνωστες
Ταχυκαρδία
Όχι συχνές Όχι
συχνές
Άγνωστες
Αίσθημα παλμών Συχνές Συχνές
Βραδυκαρδία Άγνωστες
Αγγειακές διαταραχές
Εξάψεις
Πολύ
συχνές
Αγγειοδιαστολή
Πολύ συχνές Πολύ
συχνές
Λεμφοίδημα Άγνωστες
Υπέρταση Άγνωστες
Φλεβίτιδα Άγνωστες
Θρόμβωση Άγνωστες
Υπόταση Άγνωστες
Κιρσός Άγνωστες
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Υπεζωκοτική τριβή Άγνωστες
Πνευμονική ίνωση Άγνωστες
Επίσταξη Όχι συχνές Συχνές Άγνωστες
Δύσπνοια Συχνές Άγνωστες
Αιμόπτυση Άγνωστες
Δυσφωνία Όχι συχνές
-18-
Παραγωγή πτυέλων
αυξημένη
Συχνές
Βήχας Συχνές Άγνωστες
Υπεζωκοτική
συλλογή
Άγνωστες
Διήθηση πνεύμονα Άγνωστες
Διαταραχή
αναπνευστικού
συστήματος
Άγνωστες
Συμφόρηση κόλπων
του προσώπου
Άγνωστες
Πνευμονική εμβολή Άγνωστες
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Δυσκοιλιότητα
Συχνές Όχι
συχνές
Συχνές Άγνωστες
Ναυτία
Πολύ συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Έμετος
Όχι
συχνές
Συχνές Άγνωστες
Ναυτία και έμετος
Συχνές Όχι
συχνές
Αιμορραγία του
γαστρεντερικού
σωλήνα
Άγνωστες
Διάταση της κοιλίας Όχι συχνές Συχνές Άγνωστες
Διάρροια Συχνές Συχνές Άγνωστες
Δυσφαγία Άγνωστες
Ουλίτιδα Συχνές
Δυσπεψία Όχι συχνές
Μετεωρισμός Όχι συχνές Συχνές
Γαστρίτιδα Όχι συχνές Συχνές
Ουλορραγία Όχι συχνές
Ξηροστομία
Συχνές Όχι
συχνές
Άγνωστες
Κοιλιακό άλγος Συχνές Συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής
χώρας
Συχνές
Άλγος κάτω
κοιλιακής χώρας
Συχνές
Στοματίτιδα Συχνές
Ακούσια προσπάθεια
για έμετο
Συχνές
Δωδεκαδακτυλικό
έλκος
Άγνωστες
Διαταραχή του
γαστρεντερικού
Άγνωστες
Πεπτικό έλκος Άγνωστες
Πολύποδας του ορθού Άγνωστες
Ηπατοχολική διαταραχή Ηπατική ευαισθησία Όχι συχνές
Ηπατική λειτουργία
μη φυσιολογική
Συχνές Άγνωστες
Ηπατική στεάτωση Συχνές
Ίκτερος Άγνωστες
Διαταραχές δέρματος και
του υποδόριου ιστού
Ερύθημα Συχνές
Αλωπεκία Συχνές Συχνές Άγνωστες
-19-
Εκχύμωση Συχνές Άγνωστες
Ακμή Πολύ συχνές Συχνές
Σμηγματόρροια Συχνές
Εξάνθημα Συχνές Συχνές Συχνές Άγνωστες
Εξάνθημα
κηλιδοβλατιδώδες
Όχι συχνές
Ξηροδερμία Συχνές Συχνές Άγνωστες
Αντίδραση από
φωτοευαισθησία
Όχι συχνές Άγνωστες
Κνίδωση Άγνωστες
Οσμή δέρματος μη
φυσιολογική
Όχι
συχνές
Υπεριδρωσία
Συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Δερματίτιδα Άγνωστες
Ανώμαλη ανάπτυξη
τριχώματος
Άγνωστες
Υπερτρίχωση
Συχνές Όχι
συχνές
Διαταραχή
τριχώματος
Όχι συχνές
Έκζεμα Συχνές
Κνησμός Άγνωστες
Διαταραχή όνυχα
Όχι
συχνές
Δυσχρωματισμός
δέρματος
Όχι
συχνές
Δερματίτιδα
πομφολυγώδης
Όχι
συχνές
Διαταραχές
μελάγχρωσης
Άγνωστες
Βλάβη δέρματος Άγνωστες
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Άλγος οστού Συχνές
Μυαλγία Όχι συχνές Όχι
συχνές
Άγνωστες
Οίδημα του οστού Άγνωστες
Αρθροπάθεια Συχνές Συχνές Άγνωστες
Αρθραλγία Συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Οσφυαλγία Συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Οστεοαρθρίτιδα Συχνές
Αρθρίτιδα Όχι συχνές
Αυχενική ακ μα ψία Συχνές
Αυχεναλγία
Συχνές Συχνές
M μυϊκή αδυνα ία Συχνές
Μυοσκελετική
δυσκαμψία
Συχνές
Μυϊκές δεσμιδώσεις Συχνές
Αγκυλοποιητική
σπονδυλίτιδα
Άγνωστες
Τενοντοθηκίτιδα Άγνωστες
Διαταραχές των νεφρών Ακράτεια ούρων Όχι συχνές Άγνωστες
-20-
και των ουροφόρων οδών Δυσουρία Συχνές
Πολυουρία Όχι συχνές Συχνές Άγνωστες
Επιτακτική ούρηση Άγνωστες
Αιματουρία Άγνωστες
Σπασμός ουροδόχου
κύστης
Άγνωστες
Διαταραχή των
ουροφόρων οδών
Άγνωστες
Απόφραξη ουροφόρων
οδών
Άγνωστες
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Γυναικομαστία Άγνωστες
μΕυαισθησία αστού Άγνωστες
μΚολπική αι ορραγία Άγνωστες
Διαταραχές εμμήνου
ρύσης
Όχι
συχνές
Άγνωστες
Διόγκωση μαστού Όχι συχνές
μ Συ φορητική
μδιόγκωση αστού
Όχι συχνές
μΑτροφία αστού Συχνές
Έκκριση γεννητικών
οργάνων
Συχνές
μΚολπικό έκκρι α
Συχνές
Γαλακτόρροια Όχι συχνές
Μαστωδυνία
Συχνές Συχνές Συχνές Άγνωστες
Άλγος πυέλου
Συχνές Όχι
συχνές
Μητρορραγία
Όχι
συχνές
Συχνές Άγνωστες
Συμπτώματα
εμμηνόπαυσης
Συχνές
Κολπίτιδα
Πολύ συχνές Πολύ
συχνές
Συχνές
Μηνορραγία
Όχι
συχνές
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Άλγος Συχνές Συχνές Άγνωστες
Θωρακικό άλγος
Συχνές Όχι
συχνές
Συχνές
Οίδημα
Συχνές Όχι
συχνές
Συχνές Άγνωστες
Περιφερικό οίδημα Συχνές Συχνές Συχνές
Οίδημα προσώπου Όχι συχνές
Γενικευμένο οίδημα Όχι συχνές
Εξασθένιση
Συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Κόπωση Συχνές
Πυρεξία Συχνές Άγνωστες
Αντίδραση της θέσης
ένεσης
Όχι συχνές Συχνές Άγνωστες
Φλεγμονή της θέσης
ένεσης
Άγνωστες
Μάζα της θέσης
ένεσης
Όχι συχνές Όχι
συχνές
Άλγος της θέσης Συχνές Συχνές Πολύ Άγνωστες
-21-
ένεσης συχνές
Σκλήρυνση της θέσης
ένεσης
Πολύ
συχνές
Άγνωστες
Κνησμός της θέσης
ένεσης
Συχνές
Ερύθημα της θέσης
ένεσης
Συχνές
Απόστημα της θέσης
ένεσης άσηπτο
Άγνωστες
Αιμάτωμα της θέσης
ένεσης
Άγνωστες
Ρίγη Συχνές Συχνές Άγνωστες
Όζος Άγνωστες
Υπερευαισθησία της
θέσης ένεσης
Όχι συχνές
Δίψα Συχνές Άγνωστες
Επιδείνωση της
γενικής φυσικής
κατάστασης
Πολύ
συχνές
Αίσθηση θερμού
Πολύ
συχνές
Ευερεθιστότητα Συχνές
Αίσθημα κακουχίας Συχνές
Κατάσταση
επιδεινωθείσα
Όχι
συχνές
Φλεγμονή Άγνωστες
Πυελική ίνωση Άγνωστες
Παρακλινικές εξετάσεις Ουρία αίματος
αυξημένη
Άγνωστες
Ουρικό οξύ αίματος
αυξημένο
Άγνωστες
Κρεατινίνη αίματος
αυξημένη
Άγνωστες
Ασβέστιο αίματος
αυξημένο
Άγνωστες
Θερμοκρασία
σώματος αυξημένη
Όχι
συχνές
Μικροσκοπική
λανθάνουσα
αιμορραγία παρούσα
Συχνές
Ηλεκτροκαρδιογράφη
μα μη φυσιολογικό
Άγνωστες
Ηλεκτροκαρδιογραφι
κά ευρήματα
ισχαιμίας
μυοκαρδίου
Άγνωστες
Δοκιμασίες ηπατικής
λειτουργίας μη
φυσιολογικές
Συχνές Άγνωστες
Αριθμός
αιμοπεταλίων
μειωμένος
Άγνωστες
Κάλιο αίματος
μειωμένο
Άγνωστες
-22-
Αριθμός
λευκοκυττάρων
αυξημένος
Άγνωστες
Αριθμός
λευκοκυττάρων
μειωμένος
Άγνωστες
Χρόνος προθρομβίνης
παρατεταμένος
Άγνωστες
Χρόνος
ενεργοποιημένης
μερικής
θρομβοπλαστίνης
παρατεταμένος
Άγνωστες
Εργαστηριακή
εξέταση μη
φυσιολογική
Όχι
συχνές
Καρδιακό φύσημα Άγνωστες
Χαμηλής πυκνότητας
λιποπρωτεΐνη
αυξημένη
Άγνωστες
Τριγλυκερίδια
αίματος αυξημένα
Άγνωστες
Χολερυθρίνη αίματος
αυξημένη
Άγνωστες
Κακώσεις, δηλητηριάσεις
και επιπλοκές
θεραπευτικών χειρισμών
Άλγος από ιατρική
πράξη
Συχνές
Κάταγμα
σπονδυλικής στήλη
Άγνωστες
4.9 Υπερδοσολογία
Στους αρουραίους η υποδόρια χορήγηση δόσεων, μεγαλυτέρων κατά 200-500
φορές από τις συνιστώμενες στον άνθρωπο, βάσει του σωματικού βάρους,
οδήγησε σε δύσπνοια, ελάττωση της δραστηριότητας και τοπικό ερεθισμό στη
σημείο της ένεσης. Δεν υπάρχει προς το παρόν, ένδειξη ότι τα φαινόμενα αυτά
μπορεί να έχουν κάποια σημασία στην κλινική πράξη. Σε αρχικές κλινικές
δοκιμασίες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτου με ημερήσιες δόσεις οξικής
λευπρορελίνης της τάξεως των 20 mg για θεραπεία 2 ετών και άνω, δεν
παρατηρήθηκαν διαφορετικές παρενέργειες συγκριτικά με αυτές με 1 mg
ημερησίως.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά
και να αντιμετωπίζονται με υποστηρικτικά και συμπτωματικά μέτρα.
Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψης μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου,
λεπτομερείς οδηγίες δίνει το "Κέντρο Δηλητηριάσεων" Αρ. Τηλεφώνου 210
7793777, Αθήνα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κωδικός ATC: L02AE02
-23-
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο
ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LH-RH). Το
ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής
ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως Ο-Oxo-L-propyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-
leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide acetate (άλας). Η οξική λευπρορελίνη, δρα
ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνέχεια
και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους
δείχνουν ότι μετά από αρχική διέγερση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης
έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες
και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.
Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων
ορμονοεξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυς Noble και
Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς
επίμυς), προκαλεί επίσης και ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής.
Στους αρουραίους, η οξική λευπρορελίνη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο
ισχυρή από τη φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση,
αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην
ατροφία των οργάνων του αναπαραγωγικού συστήματος που εξαρτώνται από τη
δράση αυτών των στεροειδών (προστάτης, κλπ). Οι όγκοι του προστάτη
επηρεάζονται από τη δράση των ανδρογόνων. Στον άνθρωπο, η
επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στην ελάττωση των
επιπέδων των ανδρογόνων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή για την
αντιμετώπιση του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.
Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση των
επιπέδων των γοναδοτροφινών (FSH και LH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα
την παροδική αύξηση επιπέδων των φυλετικών στεροειδών (τεστοστερόνης και
διυδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες
σε αναπαραγωγική ηλικία).
Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στη συνέχεια στη
μείωση των επιπέδων της LΗ, της FSH και των στεροειδών ορμονών του φύλου.
Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προ-εφηβικά ή ευνουχισμού.
Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε
μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές μεταβολές προκύπτουν στις 30
ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις.
Mετά από μία ένεση εναιωρήματος οξικής λευπρορελίνης 11,25 mg για τρίμηνη
χορήγηση σε γυναίκες ασθενείς, παρατηρήθηκε μία μέση συγκέντρωση
λευπρορελίνης της τάξης των 36,3 ng/mL στο πλάσμα σε 4 ώρες. Διαπιστώθηκε
ότι η λευπρορελίνη αποδεσμεύεται με σταθερό ρυθμό μετά από τα αρχικά επίπεδα
σε σταθερή κατάσταση μέχρι και τη τρίτη εβδομάδα μετά τη χορήγηση. Εν
συνεχεία, τα μέσα επίπεδα μειώνονταν σταδιακά προς το χαμηλότερο όριο που
ανιχνεύτηκε στις 12 εβδομάδες. Η μέση συγκέντρωση λευπρορελίνης σταθερή
απόκλιση) μεταξύ της 3ης και της 12ης εβδομάδας ήταν 0,23±0,09 ng/mL.
-24-
Εντούτοις, δεν κατέστη δυνατό να διαχωριστούν η ακέραιη (intact) λευπρορελίνη
και ο κυριότερος μη δραστικός μεταβολίτης της με τη μέθοδο που
χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη. Η αρχική αύξηση και κατόπιν η γρήγορη μείωση σε
επίπεδα σταθερής κατάστασης ήταν παρόμοια με το μοντέλο απελευθέρωσης που
παρατηρήθηκε στη μηνιαία χορήγηση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος.
Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι
συγκρίσιμη με εκείνη της ενδομυϊκής.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ χορήγηση του LEUPROL
®
11,25 mg για τριμηνιαία χορήγηση,
έχει παρατηρηθεί άμεση αύξηση της συγκέντρωσης του Leuprolide Acetate. 3 ώρες
μετά τη χορήγηση παρατηρήθηκε μια μέση συγκέντρωση του leuprolide στο πλάσμα
της τάξεως των 21,82 11,24) ng/ml. Οι συγκεντρώσεις του leuprolide acetate
έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μέσα σε 7 έως 14 ημέρες μετά την χορήγηση. Την
τέταρτη εβδομάδα, η μέση συγκέντρωση του leuprolide στο πλάσμα ήταν της
τάξεως του 0,26 10) ng/ml. Μετά μειώθηκε σε μέση συγκέντρωση της τάξεως
του 0,17 (± 0,08) ng/ml στις 12 εβδομάδες.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρορελίνης σε σταθεροποιημένη
κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες
ήταν 27L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in
vitro στον άνθρωπο
κυμαίνεται από 43% έως 49%.
Μεταβολισμός
Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής
λευπρορελίνης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6,7 L/h με μια τελική ημιπερίοδο
κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι-διαμερισματικό μοντέλο.
Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η
14
C-επισημασμένη leuprolide
μεταβολίσθηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης
Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης IV). Αυτά
τα πεπτίδια μπορούν να μεταβολίζονται περαιτέρω.
Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε
ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρορελίνη σε μορφή depot. Οι
μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και
ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μια εβδομάδα μετά από τη
χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής
ουσίας.
Απέκκριση
Μετά από χορήγηση οξικής λευπρορελίνης υπό μορφή depot 3,75 mg σε τρεις
ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως
μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες.
-25-
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική και
νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση
Μελέτη διάρκειας 2 ετών έγινε σε αρουραίους και μυς. Παρατηρήθηκε μια
δοσοεξαρτώμενη αύξηση καλοήθους υπερπλασίας και καλοηθών αδενωμάτων
στην υπόφυση των αρουραίων μετά από 24 μήνες και για υψηλές ημερήσιες
δόσεις (0,6 mg έως 4 mg/kg). Υπήρξε σημαντική αλλά μη δοσοεξαρτώμενη αύξηση
αδενωμάτων για τα μεν θηλυκά στα παγκρεατικά νησίδια και για τα δε αρσενικά
στον ενδιάμεσο ιστό των όρχεων. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας ακόμα και για
πολύ υψηλές δόσεις της τάξεως των 60 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν αυτά τα
φαινόμενα στους μυς. Ασθενείς που έχουν λάβει επί τρία χρόνια δόσεις των 10
mg την ημέρα ή επί 2 χρόνια δόσεις των 20 mg την ημέρα, δεν παρουσίασαν
εμφανείς ανωμαλίες της υποφύσεως.
Μεταλλαξιογένεση
Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταλλαξιογένεσης με την οξική λευπρορελίνη,
χρησιμοποιώντας συστήματα βακτηριδίων ή θηλαστικών. Οι μελέτες απέδειξαν
την απουσία δυνητικής μεταλλαξιογόνου δραστηριότητας.
Διαταραχή της Γονιμότητας
Οι κλινικές και φαρμακολογικές μελέτες σε ενήλικες με την οξική λευπρορελίνη
ή με παρόμοια ανάλογα, έδειξαν πλήρη επανάκτηση της γονιμότητας μετά από
διακοπή 24 εβδομάδων συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου.
Τερατογένεση
Μελετήθηκε η τερατογόνος ικανότητα της οξικής λευπρορελίνης σε αρουραίους
και κουνέλια. Θηλυκά αρουραίων έλαβαν κατά την 6
η
έως 15
η
ημέρα της κυήσεως
καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων οξικής
λευπρορελίνης των 1, 3 ή 10 mcg/kg. Στην ομάδα υψηλότερων δόσεων,
παρατηρήθηκε μεγαλύτερη κατά τέσσερις φορές συχνότητα εμβρυικών
απορροφήσεων ενώ η συχνότητα αυτή ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στην ομάδα
χαμηλότερων δόσεων και στην ομάδα ελέγχου. Όλοι οι επιζώντες απόγονοι
υπήρξαν φυσιολογικοί. Θηλυκά κουνέλια έλαβαν κατά την 6
η
έως 18
η
ημέρα της
κύησης, καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορρού είτε δόσεων
οξικής λευπρορελίνης των 0.1, 0.3 ή 1 mcg/kg. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη
συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την
ομάδα ελέγχου, αλλά όλοι οι επιζώντες απόγονοι ήταν φυσιολογικοί. Έτσι η
οξική λευπρορελίνη αξιολογήθηκε ως εμβρυοτοξική αλλά όχι τερατογόνος.
Σε μια μελέτη όπου χορηγήθηκε σε κουνέλια κατά την 6
η
ημέρα της κυήσεως και
σε δόσεις των 0.00024, 0.0024 και 0.024 mg/kg (1/600 έως 1/6 της δόσεως του
-26-
ανθρώπου), το Leuprorelin Acetate προκάλεσε μια ανάλογη με τη δόση αύξηση
μειζόνων εμβρυϊκών διαμαρτιών. Διαπιστώθηκε αύξηση της θνησιμότητας και
μείωση του βάρους, των εμβρύων στα κουνέλια με τις δύο μεγαλύτερες δόσεις
του φαρμάκου και στους αρουραίους με τη μεγαλύτερη δόση (0.024 mg/kg). Η
επίπτωση στην εμβρυϊκή θνησιμότητα αποτελεί λογική συνέπεια της
τροποποίησης των ορμονικών επιπέδων από το φάρμακο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος των εκδόχων
Polylactic acid (PLA), Mannitol.
Διαλύτης
: (per Ampoule 2 ml)
Carmellose Sodium, Mannitol, Polysorbate 80, Water for injection.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν αναφέρονται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες σε θερμοκρασία ≤25
ο
C, προστατευμένο από το φώς. Μετά την
ανασύσταση διατηρείται 24 ώρες. Συνιστάται όμως η άμεση χρήση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Παρ’ όλο που το διάλυμα παραμένει σταθερό επί ένα 24ωρο μετά την
ανασύσταση, επειδή δεν περιέχει συντηρητικά θα πρέπει να αχρηστεύεται εάν
δεν χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιαλίδιο με τη δραστική ουσία: άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο Τύπου 1,
(χωρητικότητας 9 ml) με σιλικοναρισμένο ελαστικό πώμα, και πώμα ασφαλείας
από αλουμίνιο και κάλυμμα από πολυπροπυλένιο.
Διαλύτης: άχρωμη γυάλινη φύσιγγα 2 ml τύπου 1.
Το προϊόν διατίθεται σε ΚΙΤ το οποίο περιέχει:
1. Το φιαλίδιο με τη δραστική ουσία
2. Τη φύσιγγα με τον διαλύτη
3. Μια σύριγγα
4. 1 βελόνα 23 gauge
5. Μια γάζα εμποτισμένη με ισοπροπυλική αλκοόλη.
6.6 Οδηγίες Χρήσης
-27-
Τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια, αφού ανασυσταθούν θα πρέπει να
χορηγούνται με εφάπαξ υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση κάθε τρεις μήνες, σύμφωνα
με τις ακόλουθες οδηγίες:
1. Χρησιμοποιήσατε σύριγγα με βελόνα 23 gauge, ανασύρατε 2,0 ml διαλύτη
από την φύσιγγα. Εγχύσατε τον διαλύτη στο φιαλίδιο, με άσηπτη τεχνική. (Έχει
προβλεφθεί μεγαλύτερη ποσότητα διαλύτη. Η ποσότητα που περισσεύει
απορρίπτεται).
2. Ανακινείστε καλά το περιεχόμενο του φιαλιδίου μέχρι να σχηματιστεί ένα
ομοιογενές εναιώρημα γαλακτώδους χροιάς.
3. Αναρροφήσατε αμέσως ολόκληρο το περιεχόμενο του φιαλιδίου στην
σύριγγα και ενέσατέ το αμέσως. Σχηματίζεται ίζημα ταχέως μετά την
ανασύσταση. Γι’ αυτό, είναι προτιμότερο το Leuprorelin Acetate Depot 11,25 mg για
τριμηνιαία χορήγηση, να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση.
Παρ’ όλο που το διάλυμα παραμένει σταθερό επί ένα 24ωρο μετά την
ανασύσταση, θα πρέπει να αχρηστεύεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά
την ανασύσταση επειδή δεν περιέχει συντηρητικά. Για την ανασύσταση του
Leuprol Depot 11,25 mg για τριμηνιαία χορήγηση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
άλλος διαλύτης απ’ αυτόν που διατίθεται στην συσκευασία.
ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
Χρησιμοποιείστε το φάρμακο αμέσως μετά την παρασκευή του.
Δεν υπάρχουν ειδικές υποχρεώσεις χρήσης και χειρισμού του προϊόντος.
Πετάξτε τη σύριγγα σύμφωνα με τους ισχύοντες κανόνες και διαδικασίες.
6.7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΖΑΚ Α.Ε., Ναούσης 31 Βοτανικός, 104 47 Αθήνα, τηλ.210-34 18 890, φαξ
210-34 18 887.
7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
63032/23-09-2010
8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
80409/19-12-2006
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ