ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1/22
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ESTALIS SEQUIDOT, διαδερμικό έμπλαστρο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Φάση Ι
Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει estradiol hemihydrate ισοδύναμη με
0,78 mg estradiol σε ένα έμπλαστρο 5 cm
2
, το οποίο απελευθερώνει 50
μικρογραμμάρια estradiol ανά 24ωρο.
Φάση ΙI
Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο περιέχει estradiol hemihydrate ισοδύναμη με 0.51
mg estradiol και 4.80 mg norethisterone acetate σε ένα έμπλαστρο 16 cm
2
το οποίο
απελευθερώνει 50 μικρογραμμάρια estradiol και 250 μικρογραμμάρια norethisterone
acetate ανά 24ωρο.
, . 6Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο .1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διαδερμικό έμπλαστρο
Φάση Ι
Ημιδιαφανή τετράγωνα έμπλαστρα με στρογγυλεμένες γωνίες, με επένδυση
από επίστρωση πολυμερούς στη μία πλευρά και κολλητική επίστρωση η οποία
απελευθερώνει τις δραστικές ουσίες στην άλλη πλευρά. Κάθε ένα
συσκευασμένο χωριστά σε θερμοκολλητικά σφραγισμένο φακελίσκο.
Φάση ΙΙ
Ημιδιαφανή κυκλικά έμπλαστρα, με επένδυση από επίστρωση πολυμερούς στη
μία πλευρά και κολλητική επίστρωση η οποία απελευθερώνει τις δραστικές
ουσίες στην άλλη πλευρά. Κάθε ένα συσκευασμένο χωριστά σε θερμοκολλητικά
σφραγισμένο φακελίσκο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Estalis Sequidot ενδείκνυται για:
Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) των συμπτωμάτων που
σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
2/22
Πρόληψη της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό
κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων, στις οποίες άλλα ιδιοσκευάσματα
εγκεκριμένα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης δεν είναι καλώς ανεκτά, ή
αντενδείκνυται (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που βρίσκονται στην
εμμηνόπαυση για διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών.
Η εμπειρία υποβολής σε θεραπεία γυναικών με ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών
είναι περιορισμένη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Estalis Sequidot είναι μια συνεχής διαδοχική θεραπεία για διαδερμική χρήση.
Κάθε θεραπευτικός κύκλος Estalis Sequidot αποτελείται από 4 διαδερμικά
έμπλαστρα Φάσης Ι, τα οποία ακολουθούνται από 4 διαδερμικά έμπλαστρα
Φάσης ΙΙ.
Η έναρξη της θεραπείας γίνεται με το έμπλαστρο Φάσης Ι. Ο επόμενος
θεραπευτικός κύκλος θα πρέπει να αρχίσει αμέσως μετά την αφαίρεση του
τελευταίου διαδερμικού εμπλάστρου Φάσης ΙΙ.
Για την έναρξη και συνέχιση της θεραπείας των μετεμμηνοπαυσιακών
συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική
δόση για τη μικρότερη διάρκεια (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Έναρξη της θεραπείας
Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει οποιαδήποτε χρονική στιγμή στις περισσότερες
εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν λαμβάνουν οποιαδήποτε αγωγή με
οιστρογόνο/ προγεσταγόνο.
Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ήδη συνεχή συνδυασμένη θεραπεία με
οιστρογόνο/ προγεσταγόνο, μπορούν να μεταβούν απευθείας στο Estalis Sequidot.
Οι γυναίκες που ήδη χρησιμοποιούν κυκλική ή συνεχή συνδυασμένη
θεραπευτική αγωγή με οιστρογόνο/ προγεσταγόνο, θα πρέπει να ολοκληρώσουν
τον τρέχοντα θεραπευτικό κύκλο, πριν αρχίσουν θεραπεία με Estalis Sequidot
Φάσης Ι. Ο κατάλληλος χρόνος έναρξης της θεραπείας με Estalis Sequidot Φάσης Ι
είναι η πρώτη ημέρα της αιμορραγίας απόσυρσης.
Γενικές οδηγίες
Το διαδερμικό έμπλαστρο Φάσης Ι εφαρμόζεται κάθε 3 ως 4 ημέρες στο δέρμα
του κοιλιακού τοιχώματος για τις πρώτες 14 ημέρες ενός κύκλου 28 ημερών.
Ακολούθως, το διαδερμικό έμπλαστρο Φάσης ΙΙ εφαρμόζεται κάθε 3 έως 4
ημέρες στο δέρμα του κοιλιακού τοιχώματος για τις υπόλοιπες 14 ημέρες ενός
κύκλου 28 ημερών.
Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι συνήθως εμφανίζεται μηνιαία
αιμορραγία.
Τρόπος χορήγησης
3/22
Το διαδερμικό έμπλαστρο πρέπει να τοποθετείται στο κοιλιακό τοίχωμα. Δεν
πρέπει ποτέ να τοποθετείται πάνω ή κοντά στους μαστούς. Θα πρέπει να
δίδεται προσοχή κατά την εφαρμογή του εμπλάστρου. Πρέπει να τοποθετείται
σε καθαρή και στεγνή περιοχή του κοιλιακού τοιχώματος η οποία δεν πρέπει να
έχει κοψίματα και ερεθισμό. Η περιοχή του δέρματος όπου θα επικολληθεί το
έμπλαστρο δεν πρέπει να είναι λιπαρή, δηλαδή το έμπλαστρο δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται με υδατική κρέμα, λοσιόν ή λάδι σώματος. Η περιοχή της
μέσης πρέπει να αποφεύγεται, καθώς τα σφιχτά ρούχα μπορεί να ξεκολλήσουν
το έμπλαστρο.
Τα σημεία εφαρμογής θα πρέπει να εναλλάσσονται, επιτρέποντας τη
μεσολάβηση τουλάχιστον μιας εβδομάδας μεταξύ δυο εφαρμογών στο ίδιο
σημείο.
Αφού ανοίξετε το φακελίσκο, αφαιρέστε το μισό από το προστατευτικό
κάλυμμα, φροντίζοντας να μην αγγίξετε με τα δάκτυλά σας την επιφάνεια του
διαδερμικού εμπλάστρου που κολλάει. Το διαδερμικό έμπλαστρο πρέπει να
εφαρμόζεται στο δέρμα αμέσως. Το δεύτερο μισό του προστατευτικού
καλύμματος πρέπει να αφαιρείται και το διαδερμικό έμπλαστρο να πιέζεται
σταθερά πάνω στο δέρμα με την παλάμη του χεριού τουλάχιστον για 10
δευτερόλεπτα, ισιώνοντας προσεκτικά τις άκρες.
Οι ασθενείς πρέπει να προσέχουν ώστε το διαδερμικό έμπλαστρο να μην
μετατοπισθεί κατά τη διάρκεια του λουτρού ή άλλων δραστηριοτήτων. Πρέπει
επίσης να πληροφορούνται ότι σε περίπτωση που το διαδερμικό έμπλαστρο
πέσει (μετά από έντονη άσκηση, υπερβολική εφίδρωση ή τριβή από στενά
ρούχα), το ίδιο έμπλαστρο μπορεί να εφαρμοστεί σε άλλη περιοχή του
δέρματος. Θα πρέπει στην συνέχεια η ασθενής να ακολουθήσει την αρχική
θεραπεία και το διαδερμικό έμπλαστρο να αλλαχτεί τις ίδιες ημέρες όπως και
πριν.
Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι από την στιγμή που θα
τοποθετηθεί, το διαδερμικό έμπλαστρο δεν θα πρέπει να εκτίθεται στον ήλιο
για παρατεταμένο χρονικό διάστημα.
Εάν μια ασθενής ξεχάσει να εφαρμόσει ένα έμπλαστρο, θα πρέπει να εφαρμόσει
ένα νέο έμπλαστρο το συντομότερο δυνατόν. Το επόμενο έμπλαστρο θα πρέπει
να εφαρμοσθεί σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα θεραπευτικής αγωγής. Η
διακοπή της θεραπείας πιθανόν να αυξήσει την πιθανότητα επανεμφάνισης
μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, αιμορραγίας εκ διαφυγής και εμφάνισης
κηλίδων αίματος.
Αν παραμείνει κόλλα μετά την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου, η
επιδερμίδα θα πρέπει να τρίβεται ελαφρά με μια ελαιώδη κρέμα ή λοσιόν για να
απομακρυνθούν τα κολλώδη υπολείμματα.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστός καρκίνος του μαστού, ιστορικό καρκίνου του μαστού ή υποψία
ύπαρξης καρκίνου του μαστού
Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι ή υποψία ύπαρξης
οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)
Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα
4/22
Μη υποκείμενη σε θεραπεία υπερπλασία του ενδομητρίου
Προηγούμενη ή παρούσα φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει
φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή)
Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. πρωτεΐνη C, πρωτεΐνη S ή
ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, βλέπε παράγραφο 4.4)
Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (στηθάγχη, έμφραγμα
μυοκαρδίου)
Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου, εφόσον οι δείκτες της
ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στις φυσιολογικές τιμές
Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα δραστικά συστατικά ή τα
έκδοχα του Estalis Sequidot που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, όπως η
dipropylene glycol (η οποία μπορεί να προκαλέσει δερματικούς ερεθισμούς)
Πορφυρία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Για τη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ θα πρέπει να
ξεκινά μόνο για συμπτώματα που επηρεάζουν δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Σε
κάθε περίπτωση, πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση για τους κινδύνους
και τα οφέλη τουλάχιστον κάθε χρόνο και η ΘΟΥ θα πρέπει να συνεχίζεται
μόνο εφόσον τα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους.
Τα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με ΘΟΥ
στη θεραπεία της πρόωρης εμμηνόπαυσης είναι περιορισμένα. Όμως, λόγω του
χαμηλού επιπέδου απόλυτου κινδύνου στις νεώτερες γυναίκες μπορεί η
ισορροπία οφελών / κινδύνων, για τις γυναίκες αυτές, να είναι ευνοϊκότερη
από ότι σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας.
Ιατρική εξέταση / παρακολούθηση
Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη της ΘΟΥ, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα
πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση
(συμπεριλαμβανομένων της πυέλου και των μαστών) θα πρέπει να γίνεται με
βάση το ιστορικό αυτό και με βάση τις παραγράφους 4.3 Αντενδείξεις και 4.4
Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση. Κατά τη διάρκεια
της θεραπείας, συνιστώνται περιοδικοί προληπτικοί έλεγχοι, η φύση και η
συχνότητα των οποίων εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να
δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες μεταβολές στους μαστούς
θα πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους ή το νοσηλευτή τους (βλέπε
“Καρκίνος του μαστού” παρακάτω). Παρακλινικές εξετάσεις,
συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων απεικονιστικών εργαλείων, π.χ. της
μαστογραφίας, θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές
πρακτικές προσυμπτωματικού ελέγχου, τροποποιημένες ανάλογα με τις
κλινικές ανάγκες κάθε ασθενούς.
Καταστάσεις που απαιτούν παρακολούθηση
5/22
Αν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις ή έχει εμφανισθεί στο
παρελθόν ή/και έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη
διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι
καταστάσεις αυτές μπορεί να επανεμφανισθούν ή να επιδεινωθούν κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με Estalis Sequidot και ειδικότερα:
Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας), ή ενδομητρίωση
Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ. παρακάτω).
Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους π.χ. καρκίνος
μαστού σε 1
ου
βαθμού συγγενείς
Υπέρταση
Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)
Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές
Χολολιθίαση
Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE)
Ιστορικό υπερπλασίας του ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)
Επιληψία
Άσθμα
Ωτοσκλήρυνση
Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας
:
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια
αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:
Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας
Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης
Νέα έναρξη κεφαλαλγίας ημικρανικού τύπου
Εγκυμοσύνη
Υπερπλασία του ενδομητρίου
Στις γυναίκες με ακέραιη μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου και
καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται όταν χορηγούνται οιστρογόνα μόνα τους,
για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα. Η αναφερόμενη αύξηση του κινδύνου
καρκίνου του ενδομητρίου μεταξύ των ατόμων που λαμβάνουν μόνο
οιστρογόνα ποικίλει από 2- έως 12 φορές μεγαλύτερη συγκριτικά με τους μη
χρήστες, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας και την δόση του οιστρογόνου
(βλέπε παράγραφο 4.8). Μετά τη διακοπή της θεραπείας μπορεί ο κίνδυνος να
παραμείνει σε υψηλά επίπεδα για τουλάχιστον 10 χρόνια.
Η προσθήκη προγεσταγόνου κυκλικά για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά
μήνα/κύκλο 28 ημερών ή η συνεχής χορήγηση συνδυασμένης θεραπείας
οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε
υστερεκτομή προλαμβάνει τον επιπλέον κίνδυνο που σχετίζεται μόνο με την
ΘΟΥ οιστρογόνου.
6/22
Αιμορραγία εκ διαφυγής και σταγονοειδής αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί
κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Αν η αιμορραγία εκ διαφυγής ή η
σταγονοειδής αιμορραγία εμφανίζεται μετά από κάποιο χρόνο θεραπείας, ή
συνεχίζεται αφού διακοπεί η θεραπεία, θα πρέπει να γίνεται έρευνα για να
βρεθεί η αιτία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου για τον
αποκλεισμό κακοήθειας του ενδομητρίου.
Καρκίνος μαστού
Τα συνολικά δεδομένα δείχνουν έναν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του
μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν οιστρογόνο σε συνδυασμό με
προγεσταγόνο, και πιθανώς η ΘΟΥ με οιστρογόνα μόνο, ο οποίος εξαρτάται
από τη διάρκεια λήψης της ΘΟΥ.
Συνδυασμένη θεραπεία με οιστρογόνο / προγεσταγόνο
Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η μελέτη WHI
(Women’s Health Initiative) και οι επιδημιολογικές μελέτες συμφωνούν όσον
αφορά τον εντοπισμό αυξημένου κινδύνου καρκίνου του μαστού στις γυναίκες
που λαμβάνουν συνδυασμό οιστρογόνου-προγεσταγόνου για την ΘΟΥ, ο οποίος
γίνεται εμφανής μετά από περίπου 3 χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8).
Θεραπεία μόνο με οιστρογόνο
Η μελέτη WHI διαπίστωσε μηδενική αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου του μαστού
στις γυναίκες που έχουν υποστεί υστερεκτομή και χρησιμοποιούν ΘΟΥ μόνο με
οιστρογόνα. Οι μελέτες παρατήρησης έχουν αναφέρει κατά κύριο λόγο μικρή
αύξηση στον κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου του μαστού, ο οποίος είναι
σημαντικά μικρότερος από αυτόν που εντοπίζεται σε χρήστες συνδυασμών
οιστρογόνου-προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο επιπλέον κίνδυνος καθίσταται εμφανής μέσα σε λίγα χρόνια χρήσης αλλά
επιστρέφει στα αρχικά επίπεδα σε διάστημα λίγων (κατά μέγιστο πέντε) ετών
μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Η ΘΟΥ, ειδικά η συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνων-προγεσταγόνου, αυξάνει
την πυκνότητα των μαστογραφικών απεικονίσεων που ενδέχεται να επηρεάσει
δυσμενώς τον ακτινολογικό εντοπισμό του καρκίνου του μαστού.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Η ΘΟΥ συνδέεται με 1,3-3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης
φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE), δηλ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή
πνευμονική εμβολή. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι
περισσότερο πιθανή στον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ παρά αργότερα (βλ.
παράγραφο 4.8).
Οι γενικά αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου για τη φλεβική
θρομβοεμβολή περιλαμβάνουν τη χρήση οιστρογόνων, τη μεγαλύτερη
ηλικία, τη μείζονα χειρουργική επέμβαση, την παρατεταμένη ακινησία,
την παχυσαρκία (ΔΜΣ > 30 kg/m
2
), εγκυμοσύνη/περίοδος μετά από τον
τοκετό, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και καρκίνος. Δεν
υπάρχει συναίνεση για τον πιθανό ρόλο των φλεβικών κιρσών στη
φλεβική θρομβοεμβολή.
7/22
Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις διατρέχουν
αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) και η ΘΟΥ μπορεί να
προστεθεί σε αυτό τον κίνδυνο. Επομένως, η ΘΟΥ αντενδείκνυται σε
αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι γυναίκες που λαμβάνουν ήδη χρόνια αντιπηκτική θεραπεία χρήζουν
προσεκτικής εξέτασης του οφέλους έναντι του κινδύνου από τη χρήση
της θεραπείας ΘΟΥ.
Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, πρέπει να λαμβάνονται
υπόψη τα προφυλακτικά μέτρα για την πρόληψη της φλεβικής
θρομβοεμβολής (VTE) μετά από χειρουργική επέμβαση. Εάν μετά από την
εκλεκτική χειρουργική επέμβαση πρέπει να ακολουθήσει παρατεταμένη
ακινητοποίηση, συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας ΘΟΥ 4
έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξαναρχίσει μέχρις
ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.
Στις γυναίκες χωρίς ατομικό ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE)
αλλά με πρώτου βαθμού συγγενή με ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή
ηλικία, μπορεί να προσφερθεί η δυνατότητα προσυμπτωματικού ελέγχου
μετά από προσεκτική συμβουλευτική αναφορικά με τους περιορισμούς
του (μόνο ένα μέρος των θρομβοφιλικών ελλειμμάτων εντοπίζεται με τον
προσυμπτωματικό έλεγχο). Εάν εντοπιστεί ένα θρομβοφιλικό έλλειμμα,
το οποίο διακρίνεται από τη θρόμβωση στα μέλη της οικογένειας ή εάν
το έλλειμμα είναι "σοβαρό" (π.χ. ανεπάρκειες αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης
S, ή πρωτεΐνης C, ή συνδυασμός ελλειμμάτων), η ΘΟΥ αντενδείκνυται.
Αν αναπτυχθεί φλεβική θρομβοεμβολή μετά την έναρξη της θεραπείας, θα
πρέπει να διακοπεί η λήψη του φαρμάκου. Οι ασθενείς θα πρέπει να
ενημερώνονται ώστε να επικοινωνούν με τον γιατρό τους άμεσα, όταν
συνειδητοποιούν εν δυνάμει θρομβοεμβολικό σύμπτωμα (π.χ. επώδυνο
οίδημα στο πόδι, αιφνίδιο άλγος στη στήθος, δύσπνοια).
Στεφανιαία νόσος (CAD
)
Δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σχετικά
με την προστασία έναντι του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή
χωρίς υπάρχουσα στεφανιαία νόσο, οι οποίες έχουν λάβει συνδυασμένη
θεραπεία ΘΟΥ οιστρογόνων-προγεσταγόνου ή μόνο οιστρογόνων.
Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου
Ο σχετικός κίνδυνος της στεφανιαίας νόσου (CAD) κατά τη διάρκεια της
χρήσης συνδυασμένης θεραπείας ΘΟΥ οιστρογόνων-προγεσταγόνου είναι
ελαφρώς αυξημένος. Καθώς ο αρχικός απόλυτος κίνδυνος στεφανιαίας
νόσου εξαρτάται σημαντικά από την ηλικία, ο αριθμός των επιπλέον
περιστατικών στεφανιαίας νόσου εξαιτίας της χρήσης οιστρογόνου-
προγεσταγόνου είναι πολύ χαμηλός στις υγιείς γυναίκες κοντά στην
εμμηνόπαυση, αλλά θα αυξάνεται με την προχωρημένη ηλικία.
Μόνο οιστρογόνα
8/22
Τα τυχαιοποιημένα ελεγχόμενα δεδομένα δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο
στεφανιαίας νόσου στις γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή και
χρησιμοποιούν θεραπεία μόνο με οιστρογόνο.
Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο
Η συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου και η μονοθεραπεία
με οιστρογόνο σχετίζεται με έως και 1,5 φορές αύξηση στον κίνδυνο
ισχαιμικού εγκεφαλικού. Ο σχετικός κίνδυνος δεν αλλάζει με την ηλικία ή
τον χρόνο από την εμμηνόπαυση. Ωστόσο, καθώς ο αρχικός παράγοντας
κινδύνου εγκεφαλικού εξαρτάται σημαντικά από την ηλικία, ο συνολικός
κίνδυνος εγκεφαλικού στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξάνεται
με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8).
Καρκίνος των ωοθηκών
Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι σημαντικά σπανιότερος από τον καρκίνο
του μαστού. Η μακροχρόνια (τουλάχιστον 5 έως 10 χρόνια) χρήση
σκευασμάτων θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης μόνο με οιστρογόνα
έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (βλ.
παράγραφο 4.8). Ορισμένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης
WHI, υποδεικνύουν ότι η μακροχρόνια χρήση συνδυασμένων ΘΟΥ μπορεί να
συνεπάγεται παρόμοιο, ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο καρκίνου των
ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.8).
Υποθυρεοειδισμός
Στους ασθενείς που χρήζουν θεραπεία υποκατάστασης της θυρεοειδικής
ορμόνης η θυρεοειδική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά
κατά τη διάρκεια της ΘΟΥ για να διασφαλιστεί ότι τα επίπεδα των
θυρεοειδικών ορμονών παραμένουν σε αποδεκτό εύρος.
Σοβαρές αναφυλακτικές / αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
Σε συνθήκες μετά από την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιστατικά
αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων, οι οποίες εμφανίστηκαν
οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας με οιστραδιόλη
και έχρηζαν επείγουσας ιατρικής αντιμετώπισης.
Αγγειοοίδημα
Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα
αγγειοοιδήματος, ιδίως σε γυναίκες με κληρονομικό αγγειοοίδημα.
Άλλες καταστάσεις
Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών, συνεπώς ασθενείς
με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά.
Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης ή
ορμονικής υποκατάστασης, καθώς, με την από στόματος θεραπεία με
οιστρογόνα στην πάθηση αυτή, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μεγάλων
αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του πλάσματος που οδήγησαν σε παγκρεατίτιδα.
9/22
Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη θυροξινο-δεσμευτική σφαιρίνη (TBG),
οδηγώντας σε αύξηση των ολικών θυρεοειδικών ορμονών της κυκλοφορίας,
όπως μετράται από το συνδεδεμένο με πρωτεΐνη ιώδιο (ΡΒΙ), τα επίπεδα T4
(με στήλη ή ραδιοανοσολογικό προσδιορισμό) ή τα επίπεδα Τ3 (με
ραδιοανοσολογικό προσδιορισμό). Η πρόσληψη της Τ3 από ρητίνη
μειώνεται, αντανακλώντας την αύξηση της TBG. Οι συγκεντρώσεις
ελεύθερης Τ4 και ελεύθερης Τ3 μένουν αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές
πρωτεΐνες μπορεί να αυξηθούν στον ορό, π.χ. η σφαιρίνη που δεσμεύει τα
κορτικοειδή (CBC), η σφαιρίνη που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG),
οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα στην κυκλοφορία κορτικοστεροειδών και
στεροειδών του φύλου, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις ελεύθερων ή
βιολογικά δραστικών ορμονών μένουν αμετάβλητες. Άλλες πρωτεΐνες του
πλάσματος μπορεί να αυξηθούν (αγγειοτενσινογόνο/υποδοχέας ρενίνης, α-1-
αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).
Η χρήση ΘΟΥ δεν βελτιώνει τη διανοητική λειτουργία. Υπάρχουν ορισμένα
στοιχεία αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας στις γυναίκες που αρχίζουν
να χρησιμοποιούν συνδυασμένη θεραπεία ΘΟΥ ή μονοθεραπεία ΘΟΥ με
οιστρογόνα μετά από την ηλικία των 65 ετών.
Η ευαισθητοποίηση εξ επαφής είναι γνωστό ότι εμφανίζεται με όλες τις
τοπικές εφαρμογές. Παρόλο που είναι εξαιρετικά σπάνια, οι γυναίκες που
αναπτύσσουν ευαισθητοποίηση εξ επαφής σε οποιοδήποτε από τα συστατικά
του εμπλάστρου θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανιστεί
σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας με τη συνεχή έκθεση σε εκλυτικό
παράγοντα.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ο μεταβολισμός των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μπορεί να αυξηθεί
με τη συγχορήγηση ουσιών που είναι γνωστές ως ουσίες-επαγωγείς των
ενζύμων που μεταβολίζουν τα φάρμακα, ειδικά την ομάδα ενζύμων του
κυτοχρώματος Ρ450, όπως τα αντιεπηλιπτικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη,
φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) και τα φάρμακα κατά των λοιμώξεων (π.χ.
ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη).
Η ριτοναβίρη, η τελαπρεβίρη και η νελφιναβίρη αν και γνωστοί ως ισχυροί
αναστολείς, εκδηλώνουν παραδόξως επαγωγικές ιδιότητες όταν χορηγούνται
συγχρόνως με στεροειδείς ορμόνες.
Τα φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν St John’s Wort (
Hypericum
perforatum
) μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό των οιστρογόνων και
προγεσταγόνων.
Η οιστραδιόλη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, ως εκ τούτου, η
ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη,η
ερυθρομυκίνη, μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης σε οιστραδιόλη.
Κατά τη διαδερμική χορήγηση αποφεύγεται το φαινόμενο της πρώτης διόδου
στο ήπαρ και έτσι τα οιστρογόνα και τα προγεσταγόνα που εφαρμόζονται
διαδερμικά μπορεί να επηρεάζονται λιγότερο από τα επαγωγικά ένζυμα, σε
σχέση με τα από του στόματος ορμονικά σκευάσματα.
10/22
Από κλινική άποψη ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και
προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και αλλαγές
στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.
Ορισμένες εργαστηριακές εξετάσεις μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με
οιστρογόνα, όπως εξετάσεις για ανοχή στη γλυκόζη ή τη λειτουργία του
θυρεοειδούς.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το Estalis Sequidot δεν ενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση. Εάν προκύψει
κύηση κατά τη φαρμακευτική αγωγή με το Estalis Sequidot η θεραπεία θα πρέπει
να διακοπεί αμέσως.
Κλινικά, τα δεδομένα από περιορισμένο αριθμό κυήσεων που εκτέθηκαν στο
φάρμακο δεν δείχνουν ανεπιθύμητες ενέργειες από την οξική νορεθιστερόνη
στο έμβρυο. Σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που φυσιολογικά
χρησιμοποιούνται σε από του στόματος αντισυλληπτικά και σκευάσματα
θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης παρατηρήθηκε αρρενοποίηση των θηλέων
εμβρύων.
Τα αποτελέσματα των περισσοτέρων επιδημιολογικών μελετών έως σήμερα που
σχετίζονται με την τυχαία έκθεση εμβρύου σε συνδυασμούς οιστρογόνων και
προγεσταγόνων δεν δείχνουν τερατογενετική ή εμβρυοτοξική επίδραση.
Γαλουχία
Το Estalis Sequidot δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Καμία γνωστή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης αυτοκινήτων ή χρήσης
μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίπου το ένα τρίτο των γυναικών στις οποίες τους χορηγήθηκε Estalis
Sequidot αναμένεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο
συχνά αναφερόμενες ενέργειες είναι τάση στους μαστούς και άλγος
(31%), αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής (20% κυρίως ήπιο ερύθημα),
δυσμηνόρροια (19%), διαταραχές του κύκλου (16%) και κεφαλαλγία
(10%).
11/22
Οι παρακάτω (Πίνακας 1) ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί:
Πίνακας 1:
Εντός κάθε κατηγορίας της συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥ 1 /
1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1 / 10.000 έως <1 / 1.000), Πολύ σπάνιες
(<1 / 10.000) και Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Κατ
ηγορ
ία
Οργ
άνο
υ
(
Med
DRA
SOC
level
)
Πολύ
συχνές
(
1/10
Συχνές
(
1/100,
<1/10)
Όχι
συχνές
(
1/1,000,
<1/100)
Σπάνι
ες
(>1/10,0
00,
<1/1,000
)
Πολύ
σπάνιε
ς
(<1/10.000
)
Μη
γνωστές
* (δεν
μπορούν
να
εκτιμηθού
ν από τα
διαθέσιμα
δεδομένα)
Διατ
αραχ
ές
του
ανοσ
οποι
ητικο
ύ
συστ
ήματ
ος
Υπε
ρευ
αισ
θησ
ία
Αναφυ
λακτικ
ή
αντίδρ
αση,
αναφυ
λακτο
ειδής
αντίδρ
αση
Διατ
αραχ
ές
του
μετα
βολι
σμού
και
της
θρέψ
ης
Μειω
μένη
ανοχ
ή
των
υδατ
ανθρ
άκων
Ψυχι
ατρι
κές
διατ
αραχ
ές
Κατάθ
λιψη,
νευρικ
ότητα,
συναι
σθημα
Δια
ταρ
αχή
της
γεν
ετή
12/22
τική
αστάθ
εια
σια
ς
ορμ
ής
Διατ
αραχ
ές
Νευρ
ικού
συστ
ήματ
ος
κεφαλαλγ
ία
Αϋπνία Ημικρανία,
ζάλη
Παραισθ
ησία
Χορία
Οφθ
αλμι
κές
διατ
αραχ
ές
Δυσανεξ
ία των
φακών
επαφής
Αγγε
ιακές
διατ
ραχέ
ς
Αύξηση της
αρτηριακής
πίεσης
Αγγεια
κή
μθρο βο
με βολικ
ή νόσος
Κιρσοί
Διαταραχ
ές του
γαστρεντ
ερικού
Ναυτία,
διάρροια,
δυσπεψία,
κοιλιακό
άλγος,
μετεωρισ
μός
μΈ ετος
Διαταραχ
ές του
ήπατος
και των
χοληφόρω
ν
Νόσος
της
χοληδό
χου
κύστεω
ς,
χολόλι
θοι
Χολοστατ
ικός
ίκτερος
Διαταραχ
ές του
δέρματος
και του
υποδόριο
υ ιστού
Αντιδράσ
εις στο
σημείο
χορήγηση
ς,
ερύθημα
μ , Ακ ή
μ , εξάνθη α
μ , κνησ ός
μξηροδερ ί
α
μΑποχρω ατ
μ ισ ός του
μδέρ ατος
Αλωπεκ
ία
Δασυτριχι
σμός,
νέκρωση
του
δέρματος
Δερματίτιδ
α εξ
επαφής
Διαταραχ
ές του
μυοσκελε
τικού
συστήματ
Πόνος
στην
πλάτη
Μυ
ασθ
ένει
α
Πόνος
στα
άκρα
13/22
ος και
του
συνδετικ
ού ιστού
Διαταραχ
ές του
αναπαραγ
ωγικού
συστήματ
ος και
του
μαστού
Τάση
στους
μαστούς
και
άλγος,
δυσμηνόρ
ροια,
διαταραχέ
ς του
κύκλου
Μεγένθυσ
η των
μαστών,
μηνορραγ
ία,
λευκόρροι
α,
ακανόνισ
τη
κολπική
αιμορραγί
α,
σπασμοί
μήτρας,
κολπίτιδα
,
υπερπλασ
ία του
ενδομητρί
ου
Λυομυ
ώματα
μήτρας,
παρασα
λπιγγο
ειδείς
κύστεις
,
ενδοτρ
αχηλικ
οί
πολύπο
δες
Γενι
κές
διατ
αραχ
ές
και
κατα
στάσ
εις
της
οδού
χορή
γηση
ς
Άλγος,
εξασθένιση
,
περιφερικό
οίδημα,
αύξηση
σωματικού
βάρους
Ερευνες
Αύξηση
μτρανσα ιν
ασών
(*) μ μ .Αναφορές από την ε πειρία ετά την κυκλοφορία
(†) μ μ μ μ , μ , Αντιδράσεις της θέσης εφαρ ογής περιλα βάνει εντοπισ ένη αι ορραγία ώλωπες
μ , , , μ , μ , μ , μ , μ , , ,κάψι ο ενόχληση ξηρότητα έκζε α οίδη α ερύθη α φλεγ ονή ερεθισ ό πόνο βλατίδες
, μ , μ , μ μ μ , μ παραισθησία κνησ ός εξάνθη α αποχρω ατισ ός του δέρ ατος ελάγχρωση του
μ , μ , , .δέρ ατος οίδη α κνίδωση και κυστίδια
Κίνδυνος καρκίνου του μαστού
14/22
Έως διπλάσιος κίνδυνος διάγνωσης καρκίνου του μαστού αναφέρεται σε
γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με συνδυασμό οιστρογόνου
προγεσταγόνου για περισσότερο από 5 έτη,
Κάθε αύξηση κινδύνου σε χρήστριες θεραπείας μόνο με οιστρογόνο είναι
σημαντικά χαμηλότερος από αυτό που παρατηρείται σε χρήστριες
συνδυασμών οιστρογόνου προγεσταγόνου,
Το επίπεδο κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια χρήσης (βλ. παράγραφο 4.4),
Τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης με
εικονικό φάρμακο μελέτης (μελέτη WHI) και της μεγαλύτερης
επιδημιολογικής μελέτης (MWS) παρουσιάζονται παρακάτω.
Million Women study– Εκτιμηθείς επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του
μαστού κατά τη διάρκεια 5 ετών χρήσης
Ηλικιακό
εύρος
(χρόνια)
Επιπλέον
περιστατικά ανά
1.000 γυναίκες
που δεν
χρησιμοποίησαν
ποτέ ΘΟΥ σε
διάστημα 5 ετών*
Ποσοστό
κινδύνου#
Επιπλέον
περιστατικά ανά
1.000 χρήστριες
ΘΟΥ σε διάστημα
5 ετών) (95%CI)
ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο
50 - 65 9 - 12 1.2 1-2 (0 - 3)
Συνδυασμός οιστρογόνου-προγεσταγόνου
50 - 65 9 - 12 1.7 6 (5 - 7)
# Συνολικό ποσοστό κινδύνου. Το ποσοστό κινδύνου δεν είναι σταθερό αλλά
αυξάνει με την αύξηση της διάρκειας χρήσης.
Σημείωση: Καθώς η επίπτωση καρκίνου του μαστού διαφοροποιείται σε κάθε
ευρωπαϊκή χώρα, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού
θα αλλάζει επίσης αναλογικά.
* Λαμβανόμενο από τα αρχικά ποσοστά επίπτωσης σε ανεπτυγμένες χώρες.
US WHI studies - Επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του μαστού μετά από
χρήση 5 ετών
Ηλικιακό
εύρος
(χρόνια)
Επίπτωση ανά
1.000 γυναίκες
στον κλάδο του
εικονικού
φαρμάκου μετά
από 5 έτη
Ποσοστό
κινδύνου & 95%CI
Επιπλέον
περιστατικά ανά
1.000 χρήστριες
ΘΟΥ σε διάστημα
5 ετών (95%CI)
Μόνο οιστρογόνο (CEE)
50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*
Οιστρογόνο και προγεσταγόνο (CEE+MPA)
50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
‡Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε γυναίκες που δεν είχαν χρησιμοποιήσει ΘΟΥ πριν
από τη μελέτη δεν υπήρχε εμφανώς αυξημένος κίνδυνος κατά τη διάρκεια των 5
πρώτων χρόνων θεραπείας. Μετά από 5 έτη ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος από ότι σε μη-
χρήστριες.
* Μελέτη WHI σε γυναίκες χωρίς μήτρα, η οποία δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου
καρκίνου του μαστού
15/22
Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου
Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ακέραια μήτρα
Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 5 σε κάθε 1.000 γυναίκες
με ακέραια
μήτρα η οποίες δεν χρησιμοποιούν ΘΟΥ.
Σε γυναίκες με
ακέραια μήτρα δεν συνιστάται η ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα διότι
αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανάλογα με τη διάρκεια της χρήσης μόνο οιστρογόνου και της δόσης
οιστρογόνου, η αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στις
επιδημιολογικές μελέτες ποίκιλλε από μεταξύ 5 και 55 επιπλέον διεγνωσμένων
περιστατικών κάθε 1.000 γυναίκες ηλικίας 50 έως 65 ετών.
Η προσθήκη ενός προγεσταγόνου σε θεραπεία μόνο με οιστρογόνα για 12
ημέρες ανά κύκλο μπορεί να αποτρέψει αυτόν τον επιπλέον κίνδυνο . Στη
μελέτη Million Women Study η πενταετής χρήση συνδυασμένης (διαδοχικής ή
συνεχούς ) ΘΟΥ δεν αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (RR 1.0 (0.8-
1.2)).
Καρκίνος των ωοθηκών
Η μακροχρόνια χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης μόνο με
οιστρογόνα και θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης με συνδυασμό
οιστρογόνου-προγεσταγόνου έχει σχετισθεί με μια μικρή αύξηση του κινδύνου
καρκίνου των ωοθηκών. Στη μελέτη Million Women Study 5 χρόνια ΘΟΥ είχαν ως
αποτέλεσμα 1 επιπλέον περιστατικό ανά 2.500 χρήστριες.
Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής
Η ΘΟΥ σχετίζεται με αυξημένο κατά 1,3 έως 3 φορές σχετικό κίνδυνο
ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) δηλαδή εν τω βάθει φλεβική
θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής. Η εμφάνιση τέτοιου περιστατικού είναι
περισσότερο πιθανή κατά τον πρώτο χρόνο χρήσης της ΘΟΥ (βλ. παράγραφο
4.4). Παρακάτω παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των μελετών WHI
WHI Studies – επιπρόσθετος κίνδυνος VTE κατά τη διάρκεια 5 ετών
χρήσης
Ηλικιακό
εύρος
(χρόνια))
Συχνότητα
εμφάνισης ανά
1.000 γυναίκες
στον κλάδο του
εικονικού
φαρμάκου σε
διάστημα 5 ετών
Αναλογία
κινδύνου και
95%CI
Επιπλέον
περιστατικά ανά
1,000 χρήστριες ΘΟΥ
Μόνο οιστρογόνα από του στόματος*
50 - 59 7 1.2 (0.6 – 2.4) 1 (-3 – 10)
Συνδυασμός οιστρογόνου- προγεσταγόνου από του στόματος
50 - 59 4 2.3 (1.2 – 4.3) 5 (1 - 13)
* Μελέτη σε γυναίκες χωρίς μήτρα.
Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου
16/22
Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρά αυξημένος σε χρήστριες ΘΟΥ
συνδυασμού οιστρογόνου- προγεσταγόνου ηλικίας άνω των 60 ετών (βλ.
παράγραφο 4.4).
Κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Η χρήση θεραπείας με οιστρογόνα μόνο και με οιστρογόνο-προγεσταγόνο
σχετίζεται με μία αύξηση του σχετικού κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό
επεισόδιο έως 1,5 φορές. Ο κίνδυνος αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου
δεν αυξάνει κατά τη διάρκεια της χρήσης της ΘΟΥ.
Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη διάρκεια
χρήσης αλλά καθώς τα αρχικά επίπεδα κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου
εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος
εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξάνει με
την ηλικία, βλ. παράγραφο 4.4.
Συνδυασμένες μελέτες WHI - επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού
εγκεφαλικού επεισοδίου* κατά τη διάρκεια 5 ετών.
Ηλικια
κό
εύρος
(χρόνια)
Συχνότητα
εμφάνισης ανά
1.000 χρήστριες
στο εικονικό
φάρμακο σε
διάστημα 5 ετών
Αναλογία
κινδύνου και
95%CI
Επιπλέον
περιστατικά ανά
1,000 χρήστριες ΘΟΥ
σε διάστημα 5 ετών
50 - 59 8 1.3 (1,1 - 1.6) 3 (1 - 5)
*Δεν έγινε διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με
οιστρογόνο-προγεσταγόνο.
- Νόσος της χοληδόχου κύστεως
- Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: χλόασμα, πολύμορφο
ερύθημα, οζώδες ερύθημα, αγγειακή πορφύρα
- Πιθανή άνοια σε ηλικία άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).
- Ξηροφθαλμία
- Αλλαγές στην σύνθεση της δακρυϊκής στοιβάδας
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
17/22
4.9 Υπερδοσολογία
Λόγω του τρόπου χορήγησης, είναι απίθανο να συμβεί υπέρβαση της
δοσολογίας της estradiol ή της norethisterone acetate. Αν εμφανιστούν σημεία
υπέρβασης της δοσολογίας, το διαδερμικό έμπλαστρο Estalis Sequidot θα πρέπει
να αφαιρείται. Οι επιδράσεις της υπερδοσολογίας των από του στόματος
οιστρογόνων είναι: ευαισθησία των μαστών, ναυτία, έμετος και/ή μητρορραγία.
Υπερδοσολογία προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε καταθλιπτική διάθεση,
κόπωση, ακμή και δασυτριχισμό.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προγεσταγόνα και οιστρογόνα, διαδοχική
θεραπεία, νορεθιστερόνη και οιστρογόνο.
Κωδικός ATC: G03FΒ05.
Η δραστική ουσία, η συνθετική 17β-οιστραδιόλη, είναι χημικά και
βιολογικά όμοια με την ενδογενή ανθρώπινη οιστραδιόλη. Υποκαθιστά την
έλλειψη παραγωγής οιστρογόνων στις γυναίκες που βρίσκονται στην
εμμηνόπαυση και ανακουφίζει από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης.
Τα οιστρογόνα προλαμβάνουν την οστική απώλεια που ακολουθεί την
εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.
Καθώς τα οιστρογόνα προάγουν την ανάπτυξη του ενδομητρίου, τα μη
αντιρροπούμενα οιστρογόνα αυξάνουν τον κίνδυνο της υπερπλασίας του
ενδομητρίου και καρκίνου. Η προσθήκη της οξικής νορεθιστερόνης, ενός
προγεσταγόνου ελαττώνει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου που
προκαλείται από τα οιστρογόνα σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε
υστερεκτομή.
Πληροφορίες από κλινικές μελέτες
Ανακούφιση των συμπτωμάτων από την έλλειψη οιστρογόνων και
τύποι αιμορραγίας.
Ανακούφιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων επετεύχθη κατά τις πρώτες
λίγες εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 11 κύκλους θεραπείας με Estalis Sequidot,
τακτική αιμορραγία εκ διαφυγής παρουσιάσθηκε στο 64% των ασθενών.
Ακανόνιστη αιμορραγία ή/και κηλίδες αίματος αναφέρθηκε στο 28% και
αμηνόρροια στο 8%.
Πρόληψη της οστεοπόρωσης
Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης συσχετίζεται
με αυξημένο ρυθμό οστικής αναδιάπλασης και ελάττωση της οστικής μάζας. Η
δράση των οιστρογόνων στην οστική πυκνότητα εξαρτάται από τη δόση Η
προστασία φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική για τόσο διάστημα όσο
συνεχίζεται η θεραπεία. Μετά τη διακοπή της ΘΟΥ, η οστική μάζα μειώνεται με
ρυθμό παρόμοιο με εκείνο των γυναικών που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία.
18/22
Από δεδομένα από την μελέτη WHI και από μετα-ανάλυση μελετών προκύπτει
ότι η τρέχουσα χρήση ΘΟΥ είτε με μονοθεραπεία οιστρογόνων είτε σε
συνδυασμό με προγεσταγόνο που χορηγείται σε υγιείς κυρίως γυναίκες
μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων στο ισχίο, στην σπονδυλική στήλη και άλλων
οστεοπορωτικών καταγμάτων. Η ΘΟΥ έχει επίσης τη δυνατότητα πρόληψης
των καταγμάτων σε γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα ή/και εδραιωμένη
οστεοπόρωση, αλλά τα σχετικά δεδομένα είναι περιορισμένα.
Μετά από θεραπεία 2 ετών με Estalis Sequidot η αύξηση πυκνότητας της
επιμετάλλωσης των οστών της οσφυϊκής χώρας της σπονδυλικής στήλης
(ΒΜD) ήταν 5.53% ±0.63% (μέση± SD). To ποσοστό των γυναικών που
διατήρησαν ή αύξησαν το ΒΜD στην οσφυϊκή ζώνη κατά τη διάρκεια της
θεραπείας ήταν 95.0%.
Το Estalis Sequidot είχε επίσης επίδραση στην πυκνότητα επιμετάλλωσης του
ισχίου. Η αύξηση μετά από 2 έτη ήταν 3.07%±0.64% (μέση ± SD) στον αυχένα
του μηριαίου και 3.12%± 0.46% (μέση ± SD) στο ισχίο συνολικά.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η διαδερμικά χορηγούμενη οιστραδιόλη παρακάμπτει το φαινόμενο
πρώτης διόδου που παρατηρείται με τα από του στόματος χορηγούμενα
προϊόντα οιστρογόνων.
Οιστραδιόλη:
Τα διαδερμικά έμπλαστρα Estalis Sequidot παράγουν επίπεδα
οιστραδιόλης ορού και λόγου οιστρόνης/οιστραδιόλης στο εύρος αυτών
που παρατηρούνται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στην πρώιμη
(οιστραδιόλη> 40 pg/ml) προς την μεσοθηλακιώδη φάση. Αυτά τα
χαρακτηριστικά διατηρούνται για το σύνολο των 84 έως 96 ωρών
εφαρμογής του εμπλάστρου. Η επαναλαμβανόμενη εφαρμογή των
διαδερμικών εμπλάστρων Estalis Sequi Φάσης Ι (50/0 micrograms/ημέρα) τα
οποία είναι βιοϊσοδύναμα με τα Estalis Sequidot Φάσης Ι, είχαν σαν
αποτέλεσμα μέγιστη συγκέντρωση οιστραδιόλης ορού στη
σταθεροποιημένη κατάσταση (Cmax) 71 pg/ml και μέσες συγκεντρώσεις
οιστραδιόλης ορού (Cavg) 51 pg/ml. Κατά το τέλος της περιόδου εφαρμογής,
η μέση συγκέντρωση οιστραδιόλης του ορού (κατώτατη συγκέντρωση)
ήταν 41 pg/ml.
Η επαναλαμβανόμενη εφαρμογή των εμπλάστρων του Estalis Sequidot Φάση
II (50/250 μικρογραμμάρια/ημέρα) οδήγησε σε σταθερή κατάσταση
μέγιστης συγκέντρωσης οιστραδιόλης στον ορό (C
max
) 71 pg/ml και η μέση
συγκέντρωση οιστραδιόλης (C
avg
) 52 pg/ml. Στο τέλος της περιόδου
εφαρμογής, η μέση συγκέντρωση οιστραδιόλης ορού (κατώτατη
συγκέντρωση) ήταν 46 pg/ml.
19/22
Οξική νορεθιστερόνη:
Οι επαναλαμβανόμενες εφαρμογές διαδερμικού
εμπλάστρου Estalis Sequidot είχαν σαν αποτέλεσμα μέγιστη συγκέντρωση
νορεθιστερόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (C
max
) 1060 pg/ml και μέση
συγκέντρωση (C
avg
) νορεθιστερόνης ορού 832 pg/ml. Κατά το τέλος της
περιόδου εφαρμογής, η μέση συγκέντρωση νορεθιστερόνης του ορού
(κατώτατη συγκέντρωση) ήταν 681 pg/ml.
Μεταβολισμός και απέκκριση
Οιστραδιόλη
: Η οιστραδιόλη έχει βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2
έως 3 ώρες, και γι' αυτό παρατηρείται ταχεία ελάττωση των επιπέδων του
ορού μετά την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου. Μετά την αφαίρεση
του διαδερμικού εμπλάστρου, οι συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης στον
ορό επανέρχονται στα προ θεραπείας μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα (< 20
pg/ml) μέσα σε 4 - 8 ώρες.
Νορεθιστερόνη
: Η νορεθιστερόνη αναφέρεται ότι έχει χρόνο ημίσειας
ζωής της αποβολής περίπου 6 έως 8 ώρες. Μετά την αφαίρεση του
διαδερμικού εμπλάστρου, οι συγκεντρώσεις της νορεθιστερόνης στον ορό
ελαττώνονται γρήγορα και είναι μικρότερες από 50 pg/ml μέσα σε 48
ώρες.
Οι ελάχιστες διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων της οιστραδιόλης και της
νορεθιστερόνης στον ορό δείχνουν σταθερή απόδοση σε όλο το διάστημα
εφαρμογής.
Δεν υπάρχει άθροιση της οιστραδιόλης ή της νορεθιστερόνης μετά από
πολλαπλές εφαρμογές.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Τo προφίλ τοξικότητας της οιστραδιόλης και νορεθιστερόνης είναι καλά
τεκμηριωμένο. Μακροχρόνια, η συνεχής χορήγηση φυσικών και συνθετικών
οιστρογόνων σε ορισμένα είδη ζώων αυξάνει τη συχνότητα των καρκινωμάτων
του μαστού, της μήτρας, του τραχήλου, του κόλπου, των όρχεων, και του
ήπατος. Μακροχρόνια, η συνεχής χορήγηση νορεθιστερόνης σε ορισμένα ζωικά
είδη αυξάνει τη συχνότητα των όγκων του υπόφυσης και των ωοθηκών στα
θηλυκά, και του ήπατος και του μαστού στα αρσενικά.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Φάση Ι
Κολλώδες πλαίσιο:
acrylic and silicone adhesive matrix
oleyl alcohol
dipropylenic glycol
povidone
Υποστηρικτικό επίστρωμα:
co-extruded film of ethylene/vinyl acetate copolymer
20/22
polyethylene
vinylidene/vinyl chloride copolymer
silicon dioxide/titanium dioxide
Αποσπώμενη επένδυση:
fluoropolymer-coated polyester film
Phase II
Κολλώδες πλαίσιο:
acrylic and silicone adhesive matrix
povidone
oleic acid
dipropylene glycol
Υποστηρικτικό επίστρωμα:
polyester film
Αποσπώμενη επένδυση:
fluoropolymer-coated polyester film
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Ο χρόνος ζωής είναι 2 έτη: 18 μήνες σε ψυγείο (2 έως 8°C) και επιπλέον 6
μήνες σε θερμοκρασία κάτω των 25°C.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται και να μεταφέρεται σε ψυγείο (2-8C). Να μην καταψύχεται.
Όταν δοθεί στον ασθενή το Estalis Sequidot μπορεί να φυλάσσεται σε
θερμοκρασία μικρότερη των 25C για μέγιστο χρονικό διάστημα 6 μηνών. Να
φυλάσσεται στον αρχικό (σφραγισμένο) φακελίσκο. Κάθε έμπλαστρο πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα του φακελίσκου.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα διαδερμικά έμπλαστρα είναι συσκευασμένα το καθένα ξεχωριστά σε
θερμοκολλητικά σφραγισμένους φακελίσκους χαρτιού/πολυαιθυλενίου.
Οι φακελίσκοι είναι συσκευασμένοι σε κουτιά των 8 εμπλάστρων (4 Φάσης Ι
και 4 Φάσης ΙΙ) ή 24 εμπλάστρων (8 Φάσης Ι και 8 Φάσης ΙΙ).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
21/22
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Τα χρησιμοποιημένοι διαδερμικά έμπλαστρα θα πρέπει να διπλώνονται
στη μέση με την κολλώδη πλευρά προς τα μέσα, και να απορρίπτονται με
ασφάλεια, χωρίς να τα φθάνουν και να τα βλέπουν παιδιά. Τυχόν
χρησιμοποιημένα ή μη διαδερμικά έμπλαστρα θα πρέπει να απορρίπτονται
σύμφωνα με τις κατά τόπους απαιτήσεις απόρριψης απορριμμάτων ή να
επιστρέφονται στο φαρμακείο, κατά προτίμηση στην αρχική συσκευασία.
6.7 Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Novartis (Hellas) A.E.B.E., 12 χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών Λαμίας Νο.1 14451
Μεταμόρφωση Αττικής
7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
72110/9-11-2007
8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
22/22