SPC :
OLANZAPINE/MYLAN GENERICS OR.DISP.TA 5MG/TAB BTx56 (BLIST. AL/OPA/AL/PVC)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Olanzapine/Mylan Generics 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Olanzapine/Mylan Generics 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Olanzapine/Mylan Generics 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 5 mg, 10 mg, ή 20 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
5
mg
10
mg
20
mg
Ασπαρτάμη 0,50 1,00 2,00
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα.
Τα Olanzapine/Mylan Generics διασπειρόμενα στο στόμα δισκία των 5 mg είναι: δισκία
κίτρινου χρώματος, στρογγυλά (διάμετρος = 5,5 mm), ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς
αποχρωματισμένα τα οποία μπορεί να φέρουν στίγματα (στικτά).
Τα Olanzapine/Mylan Generics διασπειρόμενα στο στόμα δισκία των 10 mg είναι: δισκία
κίτρινου χρώματος, στρογγυλά (διάμετρος = 7 mm), ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς
αποχρωματισμένα τα οποία μπορεί να φέρουν στίγματα (στικτά).
Τα Olanzapine/Mylan Generics διασπειρόμενα στο στόμα δισκία των 20 mg είναι: δισκία
κίτρινου χρώματος, στρογγυλά (διάμετρος = 10 mm), ελαφρώς αμφίκυρτα, ελαφρώς
αποχρωματισμένα τα οποία μπορεί να φέρουν στίγματα (στικτά).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενήλικες
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.
Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια
της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς που αρχικά έδειξαν ανταπόκριση στη θεραπευτική
αγωγή.
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται στη θεραπεία του μετρίου έως σοβαρού βαθμού μανιακού
επεισοδίου.
Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπευτική αγωγή της
ολανζαπίνης, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη της υποτροπής στους ασθενείς με
διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
1
Ενήλικες
Σχιζοφρένεια: Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση ολανζαπίνης είναι 10 mg/ ημέρα.
Μανιακό επεισόδιο: Η εναρκτήρια δόση είναι 15 mg χορηγούμενα ως μία μονήρης ημερήσια
δόση κατά τη μονοθεραπεία ή 10 mg την ημέρα κατά τη συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή
(βλ. παράγραφο 5.1).
Πρόληψη υποτροπής κατά τη διπολική διαταραχή: Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση είναι 10
mg/ ημέρα. Στην περίπτωση των ασθενών που λάμβαναν θεραπευτική αγωγή με ολανζαπίνη
για την αντιμετώπιση του μανιακού επεισοδίου, η θεραπευτική αγωγή για την πρόληψη της
υποτροπής θα πρέπει να συνεχίζεται στην ίδια δόση. Σε περίπτωση που σημειωθεί κάποιο νέο
μανιακό, μικτού τύπου, ή καταθλιπτικό επεισόδιο, η θεραπευτική αγωγή με την ολανζαπίνη
θα πρέπει να συνεχίζεται (στη βέλτιστη δόση κατά την ένδειξη), συνοδευόμενη από
συμπληρωματική θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που
σχετίζονται με τη διάθεση, κατά την κλινική ένδειξη.
Κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής για την αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας, του
μανιακού επεισοδίου και για την πρόληψη κατά της υποτροπής κατά τη διπολική διαταραχή,
η ημερήσια δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της κλινικής κατάστασης του κάθε
ασθενούς ξεχωριστά εντός του δοσολογικού εύρους των 5 – 20 mg/ημέρα. Αύξηση της δόσης
πέραν της συνιστώμενης εναρκτήριας δόσης συνιστάται να πραγματοποιείται μόνο αφού
διενεργηθεί η ενδεικνυόμενη επαναξιολόγηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και θα
πρέπει γενικά να πραγματοποιείται σε διαστήματα που δεν είναι μικρότερα των 24 ωρών. Η
ολανζαπίνη μπορεί να χορηγείται ανεξαρτήτως γευμάτων επειδή η απορρόφησή της δεν
επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Κατά τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής
της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται η δυνατότητα της σταδιακής μείωσης της δόσης.
Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο του Olanzapine/Mylan Generics θα πρέπει να
τοποθετείται μέσα στη στοματική κοιλότητα, μέσα στην οποία διασπείρεται ταχέως στο
σίελο, γεγονός που καθιστά εύκολη την κατάποσή του. Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο
είναι δύσκολο να αφαιρεθεί από το στόμα ανέπαφο. Επειδή το διαπειρόμενο στο στόμα
δισκίο είναι εύθραυστο, θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως αφού ανοιχθεί η κυψέλη.
Εναλλακτικά, αμέσως πριν από τη χορηγησή του, το δισκίο μπορεί να τοποθετηθεί σε ένα
γεμάτο ποτήρι νερό όπου θα διασπαρεί.
Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο της ολανζαπίνης είναι βιοϊσοδύναμο με τα δισκία της
ολανζαπίνης, έχοντας παρόμοιο ρυθμό και βαθμό απορρόφησης. Δίδεται στην ίδια δοσολογία
και με την ίδια συχνότητα με τα δισκία της ολανζαπίνης. Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία
της ολανζαπίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτική μορφή των δισκίων της
ολανζαπίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δε συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών
εξαιτίας της έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Μεγαλύτερες αυξήσεις σωματικού βάρους, λιπιδίων και μεταβολές των επιπέδων της
προλακτίνης έχουν εμφανιστεί σε μικρής διάρκειας μελέτες σε εφήβους ασθενείς σε σχέση με
τις μελέτες σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Μια μειωμένη αρχική δόση (5 mg/ημερησίως), αν και δεν αποτελεί τη
συνήθη συνιστώμενη τακτική, μπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωμένους
ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικοί παράγοντες το απαιτούν (βλ.
επίσης παράγραφο 4.4).
2
Ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία
Θα πρέπει να εξετάζεται η λήψη μειωμένης εναρκτήριας δόσης (5 mg) σε αυτούς τους
ασθενείς. Στις περιπτώσεις της μετρίου βαθμού ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορίας
Α ή Β στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η εναρκτήρια δόση θα πρέπει να είναι ίση με 5 mg
και θα πρέπει να αυξάνεται μόνο με προσοχή.
Φύλο
Η εναρκτήρια δόση και το δοσολογικό εύρος δεν είναι απαραίτητο να τροποποιούνται ανά
τακτά χρονικά διαστήματα στις γυναίκες ασθενείς, συγκριτικά με τους άνδρες ασθενείς.
Καπνιστές
Η εναρκτήρια δόση και το δοσολογικό εύρος δεν είναι απαραίτητο να τροποποιούνται ανά
τακτά χρονικά διαστήματα στους ασθενείς που δεν καπνίζουν, συγκριτικά με τους καπνιστές.
Σε περίπτωση που συνυπάρχουν περισσότεροι του ενός παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να
έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεταβολισμού (γυναικείο φύλο, προχωρημένη ηλικία,
μη καπνιστές), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της εναρκτήριας δόσης. Η
αύξηση της δόσης, εφόσον ενδείκνυται, θα πρέπει να γίνεται συντηρητικά σε αυτούς τους
ασθενείς.
Στις περιπτώσεις εκείνες όπου κρίνεται αναγκαίο η αύξηση της δόσης να πραγματοποιείται
με προσαυξήσεις των 2,5 mg, το Olanzapine/Mylan Generics θα πρέπει να χρησιμοποιείται
στη φαρμακοτεχνική μορφή των δισκίων.
(Βλ. επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2)
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην ολανζαπίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.1. Ασθενείς με γνωστό κίνδυνο για γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα
παρατηρηθεί μετά από την πάροδο μερικών ημερών έως και μερικών εβδομάδων. Οι ασθενείς
θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου
αυτής.
Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς
Η ολανζαπίνη δεν αποτελεί εγκεκριμένη θεραπεία ασθενών με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια
και/ή διαταραχές συμπεριφοράς και δε συνιστάται η χρήση της, ειδικά σε αυτή την ομάδα
ασθενών λόγω της αυξημένης θνησιμότητας και του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές δοκιμές
(διάρκειας 6-12 εβδομάδων), σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέσης ηλικίας 78 ετών) με ψύχωση
σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της
επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά με εκείνη για τους ασθενείς
υπό εικονικό φάρμακο (placebo) (3,5% έναντι 1,5%, αντιστοίχως). H υψηλότερη επίπτωση
θανάτου δε σχετιζόταν με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη
διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν τον πληθυσμό
αυτό των ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα περιλαμβάνουν ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία,
καταστολή, πλημμελή θρέψη και αφυδάτωση, πνευμονικές καταστάσεις (π.χ. πνευμονία από
ή χωρίς εισρόφηση) ή συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου ήταν
υψηλότερη στους ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό
εικονικό φάρμακο (placebo), ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.
3
Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάντα
(CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο),
περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρα έκβαση. Παρατηρήθηκε μία τριπλάσια αύξηση
σε CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό
φάρμακο (placebo) (1,3% έναντι 0,4%, αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με
ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο (placebo) που εμφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,
είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία > 75 ετών και αγγειακού/μικτού τύπου
άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται με την
αγωγή με ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει τεκμηριωθεί στις
δοκιμές αυτές.
Νόσος του Parkinson
Η χορήγηση της ολανζαπίνης για τη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με αγωνιστή
ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο Parkinson δε συστήνεται. Σε κλινικές δοκιμές, επιδείνωση
των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε
μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8) και η
ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (placebo) στη
θεραπεία των ψυχωσικών συμπτωμάτων. Στις δοκιμές αυτές, οι ασθενείς απαιτήθηκε αρχικά
να είναι σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των αντι-παρκινσονικών
φαρμακευτικών προϊόντων (αγωνιστής ντοπαμίνης) και να παραμένουν στα ίδια αντι-
παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογίες, καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η
αρχική δόση της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ημέρα και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση 15
mg/ημέρα, ανάλογα με την κρίση του ερευνητή.
Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NMS)
Το ΝΜS είναι μία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται με την
αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις αναφορών χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν,
επίσης, σχετισθεί με την ολανζαπίνη. Οι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS είναι: υπερπυρεξία,
μυϊκή ακαμψία, μεταβολή στη νοητική κατάσταση και σημεία αστάθειας του αυτόνομου
νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και
καρδιακή δυσρυθμία). Eπιπρόσθετα σημεία πιθανώς περιλαμβάνουν αύξηση της κρεατινικής
φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας
ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΜS ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό
χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών
φαρμάκων, περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται.
Υπεργλυκαιμία και διαβήτης
Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή έξαρση διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί με
κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά, περιλαμβανομένων και μερικών θανατηφόρων
περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προϋπάρχουσα αύξηση
του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας.
Συνιστάται κατάλληλος κλινικός έλεγχος, σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωσικές
κατευθυντήριες οδηγίες π.χ. μέτρηση της γλυκόζης του αίματος πριν την
έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με
ολανζαπίνη και εν συνεχεία, ετησίως. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με
οποιουσδήποτε αντιψυχωσικούς παράγοντες, περιλαμβανομένου του
OLANZAPINE/MYLAN GENERICS, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή εκείνοι με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη
σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της
γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, π.χ. πριν την
έναρξη της θεραπείας, 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της
θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε τρίμηνο.
Λιπιδικές μεταβολές
4
Ανεπιθύμητες μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό
θεραπεία με ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ.
παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται καταλλήλως κλινικά,
ιδιαίτερα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιουσδήποτε
αντιψυχωσικούς παράγοντες, περιλαμβανομένου του OLANZAPINE/MYLAN GENERICS,
θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά σε έλεγχο των λιπιδίων σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες
αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες π.χ. πριν την
έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με
ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε 5 χρόνια.
Αντιχολινεργική δραστηριότητα
Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εμπειρία κατά τη
διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση ανάλογων συμβαμάτων.
Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα
νοσήματα είναι περιορισμένη, συστήνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με
υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις.
Ηπατική λειτουργία
Παροδικές ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, ALT, AST έχουν
συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή και συνεχής
παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ALT και/ή AST, σε ασθενείς με
σημεία και συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες
καταστάσεις που σχετίζονται με περιορισμό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε
ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε περιπτώσεις
όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής
ή της μικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Ουδετεροπενία
Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων και/ή
ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι
γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακογενούς
καταστολής/τοξικότητας του μυελού των οστών, σε ασθενείς με καταστολή του μυελού των
οστών από συνυπάρχον νόσημα, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με
υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά
αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.8).
Διακοπή της θεραπείας
Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος έχουν αναφερθεί
σπάνια (≥ 0,01% και < 0,1%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.
QT διάστημα
Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις στα διαστήματα του διορθωμένου QT
(QTc) (διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec]
οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με αρχική εκτίμηση QTcF < 500 msec)
ήταν όχι συχνές (0,1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές
διαφορές στα σχετιζόμενα καρδιακά συμβάματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο
(placebo). Εντούτοις, όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η
ολανζαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα,
ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT
διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία,
υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.
Θρομβοεμβολή
5
Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχει
αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1% και < 1%). Δεν έχει θεμελιωθεί αιτιολογική
συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και της αγωγής με ολανζαπίνη.
Εντούτοις, αφού οι ασθενείς με σχιζοφρένεια, συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες
κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE,
όπως η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να λαμβάνονται
προστατευτικά μέτρα.
Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ
Με δεδομένες τις κύριες επιδράσεις της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή
στη συγχορήγησή της με άλλα φάρμακα που δρουν επίσης στο KNΣ καθώς και με το αλκοόλ.
Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει in vitro δράση ανταγωνιστή της ντοπαμίνης, ενδέχεται να
ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.
Επιληπτικές κρίσεις
Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών
κρίσεων ή σε ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν μείωση της
επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς υπό αγωγή
με ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή
παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί.
Όψιμη Δυσκινησία
Σε συγκριτικές μελέτες, ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν με
στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση φαρμακοεπαγώμενης δυσκινησίας. Εν τούτοις,
ο κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία αυξάνεται με την μακροχρόνια έκθεση και επομένως εάν
σημεία ή συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας εμφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή με
ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της
χορήγησης. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμη να
εμφανισθούν μετά από διακοπή της θεραπείας.
Ορθοστατική υπόταση
Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε όχι συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς που λάμβαναν
ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά,
συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος
Σε αναφορές για την ολανζαπίνη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, περιπτώσεις αιφνίδιου
καρδιακού θανάτου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία
αναδρομική μελέτη κοόρτης παρατήρησης, ο πιθανός κίνδυνος του αιφνίδιου καρδιακού
θανάτου, σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη, ήταν περίπου διπλάσιος του κινδύνου σε
ασθενείς που δε λάμβαναν αγωγή με αντιψυχωσικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος από την αγωγή
με ολανζαπίνη ήταν συγκρίσιμος με τον κίνδυνο από την αγωγή με άτυπα αντιψυχωσικά που
περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στην αγωγή παιδιών και εφήβων. Μελέτες σε
ασθενείς ηλικίας 13-17 ετών παρουσίασαν ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που
περιλαμβάνουν αύξηση σωματικού βάρους, μεταβολές στις μεταβολικές παραμέτρους και
αυξήσεις των επιπέδων προλακτίνης. Μακράς διάρκειας αποτελέσματα που σχετίζονται με
αυτά τα συμβάματα δεν έχουν μελετηθεί και παραμένουν άγνωστα (βλ. παραγράφους 4.8 και
5.1).
Το Olanzapine/Mylan Generics περιέχει ασπαρτάμη, η οποία αποτελεί μία πηγή
φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβές για τους ασθενείς που πάσχουν από
φαινυλκετονουρία.
6
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε
ενήλικες.
Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη
μεταβολίζεται από το CYP1A2, οι ουσίες που μπορούν να έχουν ειδική επαγωγική ή
ανασταλτική δράση επί του παραπάνω ισοενζύμου ενδέχεται να έχουν επίδραση στη
φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης.
Επαγωγή του CYP1A2: Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης ενδέχεται να επαχθεί από το
κάπνισμα και από τη λήψη της καρβαμαζεπίνης, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση
των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Έχει παρατηρηθεί αύξηση στην κάθαρση της
ολανζαπίνης μόνο σε μικρό ή μέτριο βαθμό. Αν και οι κλινικές συνέπειες είναι πιθανό να
είναι περιορισμένης έκτασης, συνιστάται η κλινική παρακολούθηση του ασθενούς και μπορεί
να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της ολανζαπίνης (Βλ. παράγραφο 4.2).
Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί
πως αναστέλλει σε σημαντικό βαθμό το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της
C
max
της ολανζαπίνης μετά από τη χορήγηση της φλουβοξαμίνης ανήλθε σε ποσοστό 54%
στις γυναίκες που δεν κάπνιζαν και σε 77% στους άνδρες καπνιστές. Η μέση αύξηση στην
AUC της ολανζαπίνης ανήλθε σε ποσοστό 52% και 108% αντίστοιχα. Στους ασθενείς που
κάνουν χρήση φλουβοξαμίνης ή κάποιων άλλων αναστολέων του CYP1A2, όπως είναι η
σιπροφλοξασίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της εναρκτήριας δόσης της
ολανζαπίνης. Σε περίπτωση που ξενικά θεραπευτική αγωγή με κάποιον αναστολέα του
CYP1A2, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ολανζαπίνης.
Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας: Ο ενεργός άνθρακας μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από
του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης κατά ένα ποσοστό 50 έως 60% και για το λόγο
αυτό θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά από τη χορήγηση της
ολανζαπίνης.
Η φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), μονές δόσεις κάποιου αντιόξινου (αργίλιο,
μαγνήσιο) ή σιμετιδίνης δεν έχει βρεθεί πως επηρεάζουν σε σημαντικό βαθμό τη
φαρμακοκινητική της ολανζαπίνης.
Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων: Η
ολανζαπίνη μπορεί να έχει ανταγωνιστική δράση ως προς τις επιδράσεις των άμεσων και των
έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.
Η ολανζαπίνη δεν αναστέλλει in vitro τα κύρια ισοένζυμα του CYP450 (π.χ. τα 1A2, 2D6,
2C9, 2C19, 3A4). Δεν αναμένεται έτσι κάποια σημαντική αλληλεπίδραση όπως έχει
επαληθευτεί μέσα από μελέτες in vivo κατά τις οποίες δε διαπιστώθηκε ανασταλτική δράση
επί του μεταβολισμού των ακόλουθων δραστικών ουσιών: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (τα
οποία μεταβολίζονται ως επί τω πλείστον μέσω της μεταβολικής οδού του CYP2D6),
βαρφαρίνη (CYP2C9), θεοφυλλίνη (CYP1Α2) ή διαζεπάμη (CYP3Α4 και 2C19).
Η ολανζαπίνη δεν έχει επιδείξει κάποια αλληλεπίδραση κατά τη συγχορήγησή της με λίθιο ή
με βιπεριδένη.
Η παρακολούθηση της θεραπείας ως προς τα επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσμα δεν
υποδεικνύει πως απαιτείται να αναπροσαρμοσθεί η δόση του βαλπροϊκού μετά από την
7
έναρξη της συγχορηγούμενης θεραπευτικής αγωγής της ολανζαπίνης.
Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ ή λαμβάνουν
φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού
συστήματος.
Δε συστήνεται η συγχορήγηση ολανζαπίνης με αντι-παρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα σε
ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλ. παράγραφο 4.4).
QT c διάστημα
Απαιτείται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι
γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα (βλ. παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση: Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες στις έγκυες γυναίκες. Θα
πρέπει να συστήνεται στις ασθενείς να ειδοποιούν το θεράποντα ιατρό τους σε περίπτωση
που συλλάβουν ή εάν επιθυμούν να συλλάβουν κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής
της ολανζαπίνης. Επειδή ωστόσο η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η ολανζαπίνη
θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εφόσον το αναμενόμενο
όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της
ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, διατρέχουν
κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβανομένων των
εξωπυραμιδικών και/ή των συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορούν να
ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν
αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία,
αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα
νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Θηλασμός: Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης που διεξάχθηκε σε θηλάζουσες, υγιείς γυναίκες, η
ολανζαπίνη εκκρίθηκε στο μητρικό γάλα. Η μέση έκθεση του βρέφους (mg/ kg) στη σταθερή
κατάσταση εκτιμήθηκε πως ήταν 1,8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης που είχε λάβει
η μητέρα (mg/ kg). Θα πρέπει να συστήνεται στις ασθενείς να μη θηλάζουν το βρέφος, σε
περίπτωση που λαμβάνουν ολανζαπίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη ενδέχεται να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, θα πρέπει να
εφιστάται η προσοχή στους ασθενείς ως προς το χειρισμό των μηχανημάτων,
συμπεριλαμβανομένων των μηχανοκίνητων οχημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ενήλικες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ≥ 1% των ασθενών) ανεπιθύμητες ενέργειες,
οι οποίες σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών,
ήταν υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης,
χοληστερόλης, γλυκόζης και τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη
όρεξη, ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4),
δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές ασυμπτωματικές
αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση,
κόπωση, πυρεξία, αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή
8
γ-γλουταμυλτρανσφεράση, υψηλό ουρικό οξύ, υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση και οίδημα.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα εργαστηριακά
ευρήματα που παρατηρήθηκαν στα πλαίσια κλινικών δοκιμών και αυθόρμητων αναφορών.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά
φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω
προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 και < 1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1.000 και < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 και < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη
γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Ηωσινοφιλία
Λευκοπενία
10
Ουδετεροπενία
10
Θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Υπερευαισθησία
11
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Αύξηση βάρους
1
Αυξημένα επίπεδα
χοληστερόλης
2,3
Αυξημένα επίπεδα
γλυκόζης
4
Αυξημένα επίπεδα
τριγλυκεριδίων
2,5
Γλυκοζουρία
Αύξηση της όρεξης
Εμφάνιση ή έξαρση
διαβήτη που
περιστασιακά έχει
συσχετισθεί με
κετοξέωση ή κώμα
συμπεριλαμβανο-
μένων και μερικών
θανατηφόρων
περιστατικών (βλ.
παράγραφο 4.4)
Υποθερμία
12
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Υπνηλία Ζάλη
Ακαθησία
6
Παρκινσονισμός
6
Δυσκινησία
6
Επιληπτικές
κρίσεις όπου στις
περισσότερες
περιπτώσεις είχε
αναφερθεί ιστορικό
επιληπτικών
κρίσεων ή
παράγοντες
κινδύνου για
επιληπτικές
κρίσεις.
11
Δυστονία
(συμπεριλαμβανο-
μένης της
περιστροφής των
οφθαλμικών
βολβών)
11
Όψιμη
δυσκινησία
11
Αμνησία
9
Κακόηθες νευροληπτικό
σύνδρομο (βλ.
παράγραφο 4.4)
12
Συμπτώματα διακοπής
7,12
9
Δυσαρθρία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Επίσταξη
9
Καρδιακές διαταραχές
Βραδυκαρδία
Παράταση του
διαστήματος QTc
(βλ. παράγραφο
4.4)
Κοιλιακή ταχυκαρδία/
μαρμαρυγή, αιφνίδιος
θάνατος (βλ. παράγραφο
4.4)
11
Αγγειακές διαταραχές
Ορθοστατική
υπόταση
10
Θρομβοεμβολή
(περιλαμβανομένης
της πνευμονικής
εμβολής και της εν
των βάθει φλεβικής
θρόμβωσης, βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Ήπιες, παροδικές
αντιχολινεργικές
επιδράσεις, μεταξύ
των οποίων
δυσκοιλιότητα και
ξηροστομία
Διάταση κοιλίας
9
Παγκρεατίτιδα
11
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Παροδικές
ασυμπτωματικές
αυξήσεις των
ηπατικών
τρανσαμινασών
(ALT, AST),
ιδιαίτερα στην
έναρξη της
θεραπείας (βλ.
παράγραφο 4.4)
Ηπατίτιδα
(περιλαμβανομένης της
ηπατοκυτταρικής, της
χολοστατικής ή της
μικτής ηπατικής
βλάβης)
11
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα Αντίδραση
φωτοευαισθησίας
Αλωπεκία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Αρθραλγία
9
Ραβδομυόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Ακράτεια ούρων,
Κατακράτηση ούρων
Δυσκολία στην
ούρηση
11
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Στυτική
δυσλειτουργία
Αμηνόρροια
Διόγκωση
Πριαπισμός
12
10
στους άνδρες
Μειωμένη
γενετήσια
ορμή στους
άνδρες και στις
γυναίκες
μαστού
Γαλακτόρροια
σε γυναίκες
Γυναικομαστία/
διόγκωση
μαστού στους
άνδρες
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Εξασθένιση
Κόπωση
Οίδημα
Πυρεξία
10
Παρακλινικές εξετάσεις
Αυξημένα
επίπεδα
προλακτίνης του
πλάσματος
8
Αυξημένη
αλκαλική
φωσφατάση
10
Υψηλή κρεατινική
φωσφοκινάση
11
Υψηλή γ-
γλουταμυλ-
τρανσφεράση
10
Υψηλό ουρικό
οξύ
10
Αυξημένη ολική
χολερυθρίνη
Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου
Μη γνωστές
Σύνδρομο από απόσυρση
φαρμάκου των νεογνών
(βλ. παράγραφο 4.6)
1
Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες με
αρχική εκτίμηση Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία
(διάμεσος διάρκεια 47 ημέρες), η αύξηση βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος ήταν
πολύ συχνή (22,2%), ≥ 15% ήταν συχνή (4,2%) και ≥ 25% ήταν όχι συχνή (0,8%). Πολύ
συχνή ήταν η αύξηση βάρους ≥ 7%, ≥ 15% και ≥ 25% από το αρχικό βάρος σώματος σε
ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες) (64,4%, 31,7% και 12,3%
αντίστοιχα).
2
Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές νηστείας των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη
και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις λιπιδαιμικής απορρύθμισης
στην αρχική εκτίμηση.
3
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,17 mmol/l) τα
οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα ολικά
επίπεδα χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥ 5,17 - < 6,2
mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).
4
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,56 mmol/l) τα
οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στη γλυκόζη
νηστείας από οριακά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (≥ 5,56 - <7 mmol/l) σε υψηλά
(≥ 7 mmol/l).
5
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,69 mmol/l) τα
οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα
11
τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) σε
υψηλά (≥ 2,26 mmol/l).
6
Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη
ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από την
αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου. Οι λαμβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν χαμηλότερη
επίπτωση παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν
τιτλοποιούμενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτομερούς πληροφόρησης για το
προϋπάρχον ατομικό ιστορικό οξέων και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν
είναι δυνατόν επί του παρόντος να αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί λιγότερη όψιμη
δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα εξωπυραμιδικού τύπου σύνδρομα.
7
Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία και έμετος έχουν
αναφερθεί, όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.
8
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις των επιπέδων
προλακτίνης του πλάσματος είχαν υπερβεί το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους
περίπου στο 30% των ασθενών υπό αγωγή με ολανζαπίνη, με φυσιολογικά επίπεδα
προλακτίνης στην αρχική εκτίμηση. Στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών, οι αυξήσεις ήταν
γενικά ήπιες και παρέμειναν χαμηλότερες από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του
φυσιολογικού εύρους.
9
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε σε κλινικές μελέτες, στην Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
10
Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές μελέτες, στην Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
11
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την
Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
12
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε στο ανώτερο όριο του
διαστήματος εμπιστοσύνης 95%, χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της
Ολανζαπίνης.
Μακράς διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδων)
Η αναλογία των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητες, κλινικά σημαντικές αλλαγές όσον αφορά
την αύξηση σωματικού βάρους, τη γλυκόζη, την ολική/LDL/HDL χοληστερόλη ή τα
τριγλυκερίδια, αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Σε ενήλικες ασθενείς που συμπλήρωσαν
9-12 μήνες θεραπείας, ο ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής της γλυκόζης του αίματος
επιβραδύνθηκε μετά από περίπου 6 μήνες.
Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Σε κλινικές δοκιμές με ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με ολανζαπίνη
συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες
ενέργειες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ
συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χορήγηση ολανζαπίνης σε αυτή την
κατηγορία ασθενών, ήταν το μη φυσιολογικό βάδισμα και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη
θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων
παρατηρήθηκαν συχνά.
Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με φαρμακο-επαγώμενη (αγωνιστή ντοπαμίνης) ψύχωση στο
πλαίσιο νόσου Parkinson, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των
12
ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό
φάρμακο (placebo).
Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς με διπολική μανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού με
ολανζαπίνη, είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4,1%. Τα υψηλά
επίπεδα πλάσματος του βαλπροϊκού ενδέχεται να είναι ένας πιθανός συνεισφέρων
παράγοντας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό είχε ως αποτέλεσμα
αυξημένα ποσοστά (≥ 10 %) τρόμου, ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης
σωματικού βάρους. Διαταραχή του λόγου, επίσης, αναφέρθηκε συχνά. Κατά τη διάρκεια της
συγχορήγησης της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκο νάτριο / βαλπροϊκο οξύ (divalproex),
μία αύξηση ≥ 7 % του βάρους σώματος από την αρχική εκτίμηση, παρατηρήθηκε στο 17,4 %
των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδομάδες). Η
μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε
ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί με αύξηση ≥ 7 % από το αρχικό βάρος
σώματος, στο 39,9 % των ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δε συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18
ετών. Παρόλο που δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές σχεδιασμένες για να συγκρίνουν τους
εφήβους με τους ενήλικες, τα δεδομένα από μελέτες σε εφήβους συγκρίθηκαν με τα δεδομένα
από τις δοκιμές σε ενήλικες.
Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη
συχνότητα σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 13-17 ετών) συγκριτικά με ενήλικες ασθενείς ή
μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια βραχυπρόθεσμων
κλινικών δοκιμών με έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους (≥ 7
%) παρατηρήθηκε πιο συχνά στον πληθυσμό των εφήβων ασθενών σε σύγκριση με τους
ενήλικες με συγκρίσιμη έκθεση στο φάρμακο. Η τιμή αύξησης σωματικού βάρους και η
αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού
βάρους ήταν μεγαλύτερα στους ασθενείς υπό μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24
εβδομάδες) από ότι στους ασθενείς υπό βραχείας διάρκειας έκθεση.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά
φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω
προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 και < 1/10).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους
13
, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων
14
αύξηση της όρεξης
Συχνές: Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης
15
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Καταστολή (περιλαμβάνει: υπερυπνία, λήθαργο, υπνηλία)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές: Ξηροστομία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ συχνές: Αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (ALT/AST, βλ. παράγραφο 4.4)
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές: Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα επίπεδα
προλακτίνης του πλάσματος
16
.
13
Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), η αύξηση σωματικού
βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) ήταν πολύ συχνή (40,6%), αύξηση
13
σωματικού βάρους ≥ 15% από το αρχικό βάρος σώματος ήταν συχνή (7,1%) και αύξηση
σωματικού βάρους ≥ 25% ήταν συχνή (2,5%). Με μακράς διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 24
εβδομάδες), 89,4% παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 7%, 55,3% παρουσίασαν αύξηση βάρους
≥ 15% και 29,1% παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 25% από το αρχικό βάρος σώματος.
14
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,016 mmol/l)
τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l) και μεταβολές στα τριγλυκερίδια νηστείας
από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) σε υψηλά (≥ 1,467
mmol/l).
15
Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από
φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (< 4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l). Πολύ
συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας από οριακά
επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (≥ 4,39 mmol/l - <5,17 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l).
16
Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος αναφέρθηκαν σε 47,4% των εφήβων
ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός
Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και Συμπτώματα
Τα πολύ συχνά συμπτώματα που σημειώνονται κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα
εμφάνισης > 10%) περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα
εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μείωση του επιπέδου της συνείδησης, που κυμαίνεται από
καταστολή έως κώμα.
Άλλες επιπτώσεις της υπερδοσολογίας που είναι από ιατρικής πλευράς σημαντικές,
περιλαμβάνουν παραλήρημα, σπασμούς, κώμα, δυνητική εμφάνιση κακοήθους
νευροληπτικού συνδρόμου, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση,
καρδιακές αρρυθμίες (ποσοστό εμφάνισης < 2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και
καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραία κατάληξη έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις οξείας
υπερδοσολογίας με δόσεις που ήταν μόλις 450 mg, έχουν όμως αναφερθεί και περιπτώσεις
επιβίωσης μετά από οξεία υπερδοσολογία περίπου 2 g από του στόματος ολανζαπίνης.
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Δε συνιστάται να προκαλείται έμετος. Είναι
πιθανό να ενδείκνυνται οι καθιερωμένες διαδικασίες για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας (δηλ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα). Η ταυτόχρονη
χορήγηση ενεργού άνθρακα έχει δειχθεί πως μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της από του
στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης κατά ένα ποσοστό 50 έως 60%.
Με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνονται μέτρα που να
περιλαμβάνουν συμπτωματική θεραπευτική αντιμετώπιση και παρακολούθηση της
λειτουργίας των ζωτικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας της υπότασης και
της κυκλοφορικής κατέρρειψης και της υποστήριξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Δε θα
πρέπει να γίνεται χρήση επινεφρίνης, ντοπαμίνης, ή άλλων συμπαθητικομιμητικών
14
παραγόντων με δράση β-αγωνιστή επειδή η διέγερση των β- υποδοχέων μπορεί να
επιδεινώσει την υπόταση. Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η καρδιαγγειακή λειτουργία
για τον έλεγχο τυχόν αρρυθμίας. Ο ασθενής θα πρέπει να επιβλέπεται και να
παρακολουθείται στενά μέχρι να αναρρώσει.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, Διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θειαζεπίνες,
κωδικός ATC: Ν05ΑΗ03
Μηχανισμός δράσης
Η ολανζαπίνη είναι ένα αντιψυχωσικό φάρμακο, με δράση κατά της μανίας και αποτελεί ένα
σταθεροποιητικό της διάθεσης παράγοντα που επιδεικνύει ένα ευρύ φαρμακολογικό προφίλ
επιδράσεων σε αρκετά συστήματα υποδοχέων. Κατά τη διάρκεια προκλινικών μελετών, η
ολανζαπίνη επέδειξε χημική συγγένεια για ένα ευρύ φάσμα υποδοχέων (K
i
< 100 nM) για
τους 5 HT
2A/2C
, 5 HT
3
, 5 HT
6
υποδοχείς της σεροτονίνης, για τους D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
υποδοχείς της ντοπαμίνης, για τους χολινεργικούς και μουσκαρινικούς υποδοχείς Μ
1
-Μ
5
, για
τους α
1
αδρενεργικούς υποδοχείς και για τους H
1
υποδοχείς της ισταμίνης. Μελέτες της
συμπεριφοράς που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε ολανζαπίνη
κατέδειξαν ανταγωνισμό επί των υποδοχέων 5HT, επί των υποδοχέων της ντοπαμίνης και επί
των χολινεργικών υποδοχέων, γεγονός που είναι συμβατό με το προφίλ της σύνδεσης των
υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη κατέδειξε μεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους
υποδοχείς 5HT
2
της σεροτονίνης από ότι για τους D
2
υποδοχείς της ντοπαμίνης και
μεγαλύτερη δραστηριότητα επί των 5 HT
2
από ότι επί των D
2
υποδοχέων στα in vivo
πειραματικά μοντέλα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Έχει δειχθεί μέσα από μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας πως η ολανζαπίνη μείωσε επιλεκτικά το
ρυθμό πυροδότησης των μεσομεταιχμιακών (A10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ είχε
μικρή επίδραση στη μελαινορραβδωτή (A9) οδό η οποία εμπλέκεται στην κινητικότητα. Η
ολανζαπίνη περιστέλλει μια εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής (conditioned avoidance), μια
δοκιμασία που είναι ενδεικτική της αντιψυχωσικής δραστηριότητας, σε δοσολογικά επίπεδα
τα οποία βρίσκονται κάτω από εκείνα που προκαλούν καταληψία, μία επίδραση η οποία είναι
ενδεικτική κινητικής φύσεως ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε αντίθεση με κάποιους άλλους
αντιψυχωσικούς παράγοντες, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε μία «αγχολυτική»
δοκιμασία.
Σε μία μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (Positron Emission tomography -PET-)
κατά την οποία χορηγήθηκε μια μονή από του στόματος δόση (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η
ολανζαπίνη εμφάνισε μεγαλύτερο βαθμό σύνδεσης με τις θέσεις των 5 HT
2A
υποδοχέων από
ότι με τις θέσεις των D
2
υποδοχέων. Επιπρόσθετα, μία μελέτη η οποία πραγματοποιήθηκε σε
ασθενείς που έπασχαν από σχιζοφρένεια με χρήση Τομογραφίας Απλού Φωτονίου (SPECT)
αποκάλυψε πως στους ασθενείς που ανταποκρίνονταν στην θεραπεία με την ολανζαπίνη, η
ολανζαπίνη καταλάμβανε σε μικρότερο ποσοστό τις θέσεις- σύνδεσης των D
2
υποδοχέων
στους νευρώνες του ραβδωτού σώματος σε σύγκριση με τους ασθενείς που ανταποκρίνονταν
σε ορισμένα άλλα αντιψυχωσικά – και στη ρισπεριδόνη, ενώ το ποσοστό ήταν παρόμοιο με
εκείνο που σημειώθηκε στους ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί στη θεραπευτική αγωγή της
κλοζαπίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Και στις δύο ελεγχόμενες με το εικονικό φάρμακο και σε δύο από τις τρεις συγκριτικές
ελεγχόμενες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε περισσότερους από 2.900 ασθενείς που
15
έπασχαν από σχιζοφρένεια και που εμφάνιζαν τόσο θετικά όσο και αρνητικά συμπτώματα, η
ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με μια σημαντική από στατιστικής πλευράς αυξημένη βελτίωση
τόσο στα αρνητικά όσο και στα θετικά συμπτώματα.
Κατά τη διάρκεια μιας πολυεθνικής, διπλής-τυφλής συγκριτικής μελέτης της σχιζοφρένειας,
των σχιζοσυναισθηματικών διαταραχών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε
1.481 ασθενείς με διαφόρων βαθμών συσχετιζόμενα καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση
βαθμολογία κατά την εισαγωγή στη μελέτη ίση με 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-Asberg
για τη βαθμολόγηση της κατάθλιψης -Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-), μια
προοπτική δευτερογενής ανάλυση από την εισαγωγή στη μελέτη μέχρι το τελικό σημείο της
μεταβολής της βαθμολογίας διάθεσης, κατέδειξε μια σημαντική από στατιστικής πλευράς
(p=0,001) υπεροχή της ολανζαπίνης (-6,0) συγκριτικά με την αλοπεριδόλη (-3,1).
Στους ασθενείς που εμφάνισαν κάποιο μανιακό ή μικτού τύπου επεισόδιο διπολικής
διαταραχής, η ολανζαπίνη υπερείχε ως προς την αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού
φαρμάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) ως προς τη μείωση των μανιακών
συμπτωμάτων για χρονικό διάστημα 3 εβδομάδων. Η ολανζαπίνη επέδειξε ακόμη συγκρίσιμα
αποτελέσματα σε ότι αφορά την αποτελεσματικότητα με εκείνα της αλοπεριδόλης βάσει της
αναλογίας των ασθενών που σημείωσαν ύφεση των συμπτωμάτων της μανίας και της
κατάθλιψης σε 6 και 12 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης συνδυασμένης θεραπείας
που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για χρονικό διάστημα
τουλάχιστον 2 εβδομάδων, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συνδυασμένη θεραπευτική
αγωγή με λίθιο ή με βαλπροϊκό) είχε ως αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των
συμπτωμάτων της μανίας συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με λίθιο ή με βαλπροϊκό μετά από
6 εβδομάδες.
Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης για την πρόληψη της υποτροπής διάρκειας 12 μηνών που
πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μανιακό επεισόδιο στους οποίους επιτεύχθηκε ύφεση των
συμπτωμάτων με τη χορήγηση της ολανζαπίνης και οι οποίοι στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν
ως προς την ολανζαπίνη ή το εικονικό φάρμακο, η ολανζαπίνη διαφάνηκε ανώτερη από το
εικονικό φάρμακο σε σημαντικό από στατιστικής πλευράς βαθμό σε ότι αφορά το πρωτεύον
τελικό σημείο της υποτροπής των διπολικών συμπτωμάτων. Η ολανζαπίνη επέδειξε ακόμη
ένα σημαντικό από στατιστικής πλευράς πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ότι
αφορά την πρόληψη της υποτροπής προς τη μανία ή της υποτροπής προς την κατάθλιψη.
Κατά τη διάρκεια μιας δεύτερης μελέτης για την πρόληψη της υποτροπής διάρκειας 12 μηνών
που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που εμφάνιζαν επεισόδια μανίας στους οποίους
επιτεύχθηκε ύφεση των συμπτωμάτων με τη χορήγηση του συνδυασμού ολανζαπίνης και
λιθίου και οι οποίοι στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν ως προς την ολανζαπίνη ή το λίθιο μόνο,
η ολανζαπίνη διαφάνηκε στατιστικώς μη κατώτερη του λιθίου σε ότι αφορά το πρωτεύον
τελικό σημείο της υποτροπής των διπολικών συμπτωμάτων (ολανζαπίνη 30,0%, λίθιο 38,3%,
p = 0,055).
Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης συνδυασμένης θεραπείας διάρκειας 18 μηνών που
πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μανία ή μικτού τύπου επεισόδια οι οποίοι είχαν
σταθεροποιηθεί με χορήγηση ολανζαπίνης και ενός σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή
βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συνδυασμένη θεραπεία με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν υπερείχε σε
στατιστικώς σημαντικό βαθμό της μονοθεραπείας με λίθιο ή με βαλπροϊκό ως προς την
καθυστέρηση της εμφάνισης της υποτροπής της διπολικής διαταραχής, η οποία ορίστηκε με
βάσει τα (διαγνωστικά) κριτήρια του συνδρόμου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η εμπειρία σε έφηβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) είναι περιορισμένη σε μικρής διάρκειας
δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες) και για τη μανία που
σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες) και περιελάμβανε λιγότερους από
16
200 έφηβους. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5
έως και 20 mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν
σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Το μέγεθος των
αλλαγών στις τιμές νηστείας της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, των
τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8) ήταν μεγαλύτερο στους
έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη διατήρηση της
αποτελεσματικότητας ενώ περιορισμένα είναι τα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας (βλ.
παράγραφο 4.4 και 4.8).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία της ολανζαπίνης είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία της
ολανζαπίνης, εμφανίζοντας παρόμοια ταχύτητα και ποσοστό απορρόφησης. Τα
διασπειρόμενα στο στόμα δισκία της ολανζαπίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως
εναλλακτική μορφή των δισκίων της ολανζαπίνης.
Απορρόφηση
Η ολανζαπίνη απορροφάται σε ικανοποιητικό βαθμό μετά από την από του στόματος
χορήγηση, επιτυγχάνοντας τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 5 έως 8 ωρών. Η
απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Η απόλυτη από του
στόματος βιοδιαθεσιμότητα συγκρινόμενη με αυτή της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει
προσδιορισθεί.
Κατανομή
Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
ήταν περίπου 93 % με εύρος συγκέντρωσης 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H
ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με την λευκωματίνη και την α
1
- όξινη-
γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ ακολουθώντας μεταβολικές οδούς σύζευξης και
οξείδωσης. Ο κύριος μεταβολίτης που απαντάται στην κυκλοφορία είναι ο 10- Ν-
γλυκουρονικός μεταβολίτης, ο οποίος δε διέρχεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα
κυτοχρώματα P450-CYP 1A2 και P450-CYP2D6 συνεισφέρουν στο σχηματισμό των N-
απομέθυλο- και 2- υδρόξυμεθυλο- μεταβολιτών οι οποίοι επέδειξαν σημαντικά μικρότερη
φαρμακολογική δράση in vivo κατά τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα. Η κύρια
φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία, την ολανζαπίνη.
Αποβολή
Μετά την από του στόματος χορήγηση, στα υγιή άτομα, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας
ζωής της αποβολής για την ολανζαπίνη διέφερε ανάλογα με την ηλικία και το φύλο.
Όταν συγκρίθηκαν υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 ετών και άνω) με μη ηλικιωμένα άτομα, ο
μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος (51,8 έναντι 33,8 ώρες) και η
κάθαρση ήταν μειωμένη (17,5 έναντι 18,2 l/ώρα). Η διαφοροποίηση ως προς τη
φαρμακοκινητική που παρατηρείται στους ηλικιωμένους βρίσκεται εντός του εύρους
διακύμανσης που απαντάται στα μη ηλικιωμένα άτομα. Σε 44 ασθενείς με ηλικία άνω των 65
ετών που έπασχαν από σχιζοφρένεια, δοσολόγηση που κυμάνθηκε μεταξύ 5 και 20 mg/
ημέρα, δε συσχετίσθηκε με κάποιο χαρακτηριστικό περίγραμμα (προφίλ) ανεπιθύμητων
συμβάντων.
Όταν συγκρίθηκαν οι γυναίκες ως προς τους άνδρες, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της
αποβολής ήταν ελαφρώς παρατεταμένος (36,7 έναντι 32,3 ώρες) και η κάθαρση ήταν
μειωμένη (18,9 έναντι 27,3 l/ώρα). Ωστόσο η ολανζαπίνη (5-20 mg) επέδειξε παρόμοια
εικόνα ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) και στους άνδρες (n=869) ασθενείς.
17
Νεφρική δυσλειτουργία
Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min) δε
σημειώθηκε κάποια σημαντική διαφορά ως προς το χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής (37,7
έναντι 32,4 ώρες) ή την κάθαρση (21,2 έναντι 25,0 l/ώρα) συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Μια
μελέτη ισοζυγίου μαζών κατέδειξε πως περί το 57 % μιας ραδιοσεσημασμένης δόσης
ολανζαπίνης εμφανίστηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών.
Καπνιστές
Στα άτομα που καπνίζουν και πάσχουν από ελαφρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, ο μέσος
χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος (39,3 ώρες) και η κάθαρση του
φαρμάκου (18,0 l/ώρα) μειώθηκε συγκριτικά με τα υγιή άτομα που δεν κάπνιζαν (48,8 ώρες
και 14,1 l/ώρα, αντίστοιχα).
Στους μη καπνίζοντες συγκριτικά με τους καπνίζοντες (άνδρες και γυναίκες) ο μέσος χρόνος
ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος (38,6 έναντι 30,4 ώρες) και η κάθαρση
ήταν μειωμένη (18,6 έναντι 27,7 l/ώρα).
Η κάθαρση της ολανζαπίνης στο πλάσμα είναι μικρότερη στα ηλικιωμένα συγκριτικά με τα
νεώτερα ηλικιακά άτομα, στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες και στους μη καπνίζοντες
συγκριτικά με τους καπνίζοντες. Το μέγεθος, ωστόσο, της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου
ή του καπνίσματος στην κάθαρση και το χρόνο ημίσειας ζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε
σύγκριση με τη συνολική διαφοροποίηση μεταξύ των ατόμων.
Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης που πραγματοποιήθηκε σε Καυκάσιους, Ιάπωνες και
Κινέζους, δεν καταδείχθηκαν διαφορές ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ
των τριών αυτών πληθυσμών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης είναι
παρόμοιες μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων. Στις κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος
έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27 % υψηλότερος στους εφήβους. Οι δημογραφικές
διαφορές μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο
βάρος σώματος, ενώ λιγότεροι έφηβοι ήταν καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά
συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο όρο έκθεση που παρατηρήθηκε στους εφήβους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία (εφάπαξ δόσης) τοξικότητα
Τα σημεία της από του στόματος τοξικότητας στα τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των
ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: μείωση της δραστηριότητας, κώμα, τρόμος, κλονικοί
σπασμοί, σιελόρροια και μείωση του σωματικού βάρους. Οι διάμεσες τιμές των δόσεων που
ήταν θανατηφόρες ήταν περί τα 210 mg/kg (ποντίκια) και περί τα 175 mg/kg (αρουραίοι).
Στους σκύλους έγιναν ανεκτές εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως τα 100 mg/kg, χωρίς να
σημειωθεί θνησιμότητα. Τα κλινικά σημεία περιελάμβαναν καταστολή, αταξία, τρόμο,
αυξημένο καρδιακό ρυθμό, εργώδη αναπνοή, μύση και ανορεξία. Στον πίθηκο, οι μονές από
του στόματος δόσεις που έφταναν τα 100 mg/kg είχαν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πλήρους
κατάπτωσης και, σε υψηλότερες δόσεις, τη μείωση της συνείδησης.
Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης
Κατά τη διάρκεια μελετών χρονικής διάρκειας έως 3 μηνών οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε
ποντίκια και διάρκειας έως 1 έτους οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και σε
σκύλους, οι κύριες επιδράσεις ήταν η καταστολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος
(ΚΝΣ), αντιχολινεργικές επιδράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές. Σημειώθηκε
ανοχή ως προς την καταστολή του ΚΝΣ. Σε υψηλές δόσεις οι αυξητικές παράμετροι
18
εμφανίστηκαν μειωμένες. Οι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες ήταν σε
αλληλουχία με την αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης στους αρουραίους περιελάμβαναν
μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας και μορφολογικές αλλαγές στο επιθήλιο του
κόλπου και στο μαζικό αδένα.
Αιματολογική τοξικότητα
Μεταβολές στις αιματολογικές παραμέτρους σημειώθηκαν σε κάθε είδος ζώων,
συμπεριλαμβανομένης της δοσο-εξαρτώμενης μείωσης των επιπέδων των κυκλοφορούντων
λευκοκυττάρων στους ποντικούς και των μη- ειδικών μειώσεων των επιπέδων των
κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων στον αρουραίο. Δε βρέθηκε ωστόσο κάποια ένδειξη
κυτταροτοξικότητας στο μυελό των οστών. Σε λιγοστούς σκύλους που έλαβαν θεραπευτική
αγωγή με 8 ή 10 mg/kg/ημέρα σημειώθηκαν αναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοπενία, ή
αναιμία (η συνολική έκθεση [AUC] στην ολανζαπίνη είναι 12 έως 15 φορές μεγαλύτερη από
την αντίστοιχη έκθεση που σημειώνεται μετά από χορήγηση δόσης ίσης με 12 mg στον
άνθρωπο). Στους σκύλους που εμφάνιζαν κυτταροπενία, δε σημειώθηκαν ανεπιθύμητες
ενέργειες ως προς τα προγεννητικά (αρχέγονα) κύτταρα και στα κύτταρα πολλαπλασιασμού
στο μυελό των οστών.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή
Η ολανζαπίνη δεν είχε τερατογόνες επιδράσεις. Η καταστολή επηρέασε την απόδοση του
ζευγαρώματος στους αρσενικούς αρουραίους. Οι κύκλοι του γενετήσιου οίστρου
επηρεάστηκαν όταν χορηγήθηκαν δόσεις ίσες με 1,1 mg/kg (3 φορές τη μέγιστη δόση στον
άνθρωπο) και οι αναπαραγωγικές παράμετροι επηρεάστηκαν όταν χορηγήθηκαν στους
αρουραίους δόσεις ίσες με 3 mg/kg (9 φορές τη μέγιστη δόση στον άνθρωπο). Στους
απογόνους των αρουραίων οι οποίοι είχαν λάβει ολανζαπίνη, παρατηρήθηκε επιβράδυνση
στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και παροδική μείωση στα επίπεδα δραστηριότητάς τους.
Μεταλλαξιογόνος δράση
Η ολανζαπίνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση ή δράση ρήξης επί των χρωμοσωμάτων σε ένα
πλήρες εύρος συνήθων δοκιμασιών, που περιελάμβανε δοκιμασίες βακτηριακών
μεταλλάξεων και in vitro και in vivo δοκιμασίες που πραγματοποιήθηκαν σε θηλαστικά.
Καρκινογόνο δυναμικό
Βάσει των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια
και σε αρουραίους, διεξάχθηκε το συμπέρασμα πως η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο
δράση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Κροσποβιδόνη
Xαμηλού βαθμού υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη LH-21
Ασπαρτάμη
Ασβέστιο πυριτικό
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
19
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία και το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία Olanzapine/Mylan Generics είναι διαθέσιμα σε κουτιά
των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων σε συσκευασίες κυψέλης (blister) (από Al/OPA/Al/PVC).
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις
κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος & Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη 164 51, Αθήνα
Τηλ: 210-99 36 410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Olanzapine/Mylan Generics 5mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 48168/17-7-2008
Olanzapine/Mylan Generics 10mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 29628/07-05-2009
Olanzapine/Mylan Generics 20mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 65233/15-09-09
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Olanzapine/Mylan Generics 5mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 17-7-2008
Olanzapine/Mylan Generics 10mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 07-05-2009
Olanzapine/Mylan Generics 20mg Διασπειρόμενα στο στόμα δισκία: 15-09-09
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
20
