SPC :
NOREZOR PR.CAP 150MG/CAP BTx28 (BLIST 2x14) (PVC/ALUM.FOIL)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1.ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
NOREZOR
2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο περιέχει Υδροχλωρική βενλαφαξίνη που αντιστοιχεί σε 75 mg ή 150
mg βενλαφαξίνης.
3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό
4.ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το NOREZOR ενδείκνυται για τη θεραπεία όλων των μορφών κατάθλιψης.
Το NOREZOR ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών κατάθλιψης ή
για την πρόληψη
της επανεμφάνισης νέων επεισοδίων κατάθλιψης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Συνίσταται η λήψη του NOREZOR με το φαγητό. Κάθε καψάκιο πρέπει να
καταπίνεται ολόκληρο με τη βοήθεια υγρού. Το καψάκιο δεν πρέπει να
διαιρείται, να θρυμματίζεται ή να τοποθετείται μέσα στο νερό. Τo NOREZOR
πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, την ίδια ώρα περίπου το πρωί ή το
βράδυ.
Η συνήθης συνιστώμενη δόση του NOREZOR είναι 75 mg, χορηγούμενα μία
φορά ημερησίως. Όταν απαιτείται, η δοσολογία του NOREZOR μπορεί να
αυξηθεί κατά 75mg/ημέρα. Aν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως 225
mg/ημέρα σε ασθενείς που πάσχουν από μετρίου βαθμού κατάθλιψη. Οι
αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων περίπου ή
περισσότερο και όχι μικρότερα των 4 ημερών.
Εάν η ανταπόκριση στο φάρμακο είναι ικανοποιητική, η ίδια δόση πρέπει να
διατηρηθεί για 4 εβδομάδες τουλάχιστον. Στη συνέχεια μπορεί σταδιακά να
μειωθεί, για παράδειγμα στο ήμισυ, εκτός εάν επαναληφθούν τα συμπτώματα.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να είναι ελεύθερος
συμπτωμάτων για 4-6 μήνες. Στη συνέχεια η θεραπεία θα πρέπει βαθμιαία να
διακοπεί.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόν βενλαφαξίνης άμεσης
αποδέσμευσης μπορούν να αλλάξουν σε NOREZOR στην πλησιέστερη
ισοδύναμη δόση (mg/ημέρα). Ωστόσο, μπορεί να απαιτηθούν εξατομικεύσεις
στη ρύθμιση της δοσολογίας.
1
Ταχεία έναρξη δράσης
Όταν είναι επιθυμητή η ταχεία έναρξη δράσης του φαρμάκου, π.χ. σε σοβαρή
κατάθλιψη ή σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς, η συνιστώμενη δοσολογία
έναρξης είναι 150 mg την ημέρα.
Η ημερήσια δοσολογία πρέπει κατόπιν να αυξάνεται κατά 75mg, σε
διαστήματα όχι μικρότερα των 4 ημερών, έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή
ανταπόκριση. Στη συνέχεια η δόση πρέπει να ελαττωθεί σταδιακά έως τη
συνήθη δοσολογία που συμφωνεί με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα
του ασθενή. Η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία είναι 225mg την ημέρα.
Συντήρηση/Συνέχιση/Μακροχρόνια θεραπεία
Είναι γενικά παραδεκτό ότι στα οξέα επεισόδια μείζονος κατάθλιψης απαιτείται
η συνέχιση της φαρμακευτικής θεραπείας για αρκετούς μήνες. H βενλαφαξίνη
έχει φανεί αποτελεσματική κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας έως 12
μήνες.
Πρόληψη υποτροπών & επανεμφάνισης νέων επεισοδίων κατάθλιψης.
Συνήθως η δοσολογία για την πρόληψη της υποτροπής ή την πρόληψη της
επανεμφάνισης ενός νέου επεισοδίου είναι παρόμοια με αυτή που εφαρμόζεται
κατά την αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά
για να εκτιμάται το όφελος της μακροχρόνιας θεραπείας.
Διακοπή της χορήγησης του NOREZOR
Συνίσταται βαθμιαία μείωση της δοσολογίας όταν διακόπτεται η θεραπεία με
βενλαφαξίνη. Εάν η βενλαφαξίνη έχει χορηγηθεί για περισσότερο από 6
εβδομάδες, συνίσταται βαθμιαία μείωση της δοσολογίας για περίοδο
τουλάχιστον 2 εβδομάδων (βλ.«Ανεπιθύμητες ενέργειες»). Σε κλινικές μελέτες
με βενλαφαξίνη, (καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης), η βαθμιαία μείωση
της δοσολογίας επιτεύχθηκε με μείωση της καθημερινής δόσης κατά 75 mg ανά
διαστήματα μιας εβδομάδας. Το χρονικό διάστημα που απαιτείται για τη
βαθμιαία μείωση της δοσολογίας μέχρι τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να
εξαρτάται από τη δοσολογία, τη διάρκεια της θεραπείας και τον κάθε ασθενή
ξεχωριστά.
Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Ανεπάρκεια
Ασθενείς με νεφρική ή και ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να λαμβάνουν
μικρότερες δόσεις βενλαφαξίνης. Ίσως χρειαστεί η έναρξη της θεραπείας σε
αυτούς τους ασθενείς να γίνει με προϊόν βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης.
Η ολική ημερήσια δόση βενλαφαξίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 25% έως
50% σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας με βαθμό
σπειραματικής διήθησης 10 έως 70ml/min.
Σε ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση πρέπει να μειωθεί η ημερήσια
δόση κατά 50% και η χορήγηση να γίνεται μετά το πέρας της συνεδρίας της
αιμοκάθαρσης.
2
Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να μειωθεί η ολική ημερήσια
δοσολογία κατά 50%. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί μείωση
μεγαλύτερη του 50%.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν συνιστάται καμία προσαρμογή στη συνήθη δοσολογία για του υπερήλικες
εξαιτίας της ηλικίας τους και μόνο. Κατά την εξατομίκευση της δοσολογίας
χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την αύξηση των δόσεων.
Παιδιατρική χρήση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε άτομα κάτω των 18 ετών δεν έχει
τεκμηριωθεί και γι’αυτό δεν συνιστάται η χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Το NOREZOR αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη
βενλαφαξίνη.
Αντενδείκνυται η παράλληλη χορήγηση αναστολέων της ΜΑΟ (monoamine
oxidase) (βλέπε Ειδικές Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά τη Χρήση).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αναστολείς ΜΑΟ
Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες ήταν
σοβαρές, όταν η θεραπεία βενλαφαξίνης άρχισε λίγο μετά τη διακοπή της
θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ ή όταν η χορήγηση των αναστολέων ΜΑΟ
άρχισε λίγο μετά τη διακοπή της βενλαφαξίνης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες
περιλαμβάνονταν τρόμος, κλονικοί σπασμοί, εφίδρωση, ναυτία, εμετός,
εξάψεις, ζάλη, υπερθερμία με χαρακτηριστικά ομοιάζοντα με κακόηθες
νευροληπτικό σύνδρομο, επιληπτικές κρίσεις και θάνατος. Κατά την
παράλληλη χρήση εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
(SSRI) και αναστολέων ΜΑΟ έχουν αναφερθεί υπερθερμία, ακαμψία, κλονικοί
σπασμοί, αστάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος πιθανόν με ταχείες
διακυμάνσεις των ζωτικών σημείων, μεταβολές της διανοητικής κατάστασης
περιλαμβανομένης υπερβολικής ανησυχίας που εξελίσσεται σε παραλήρημα
και κώμα, καθώς και εκδηλώσεις που μοιάζουν με κακόηθες νευροληπτικό
σύνδρομο. Με την παράλληλη χορήγηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και
αναστολέων ΜΑΟ έχουν αναφερθεί σοβαρή υπερθερμία και επιληπτικές
κρίσεις ορισμένες φορές θανατηφόρες. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις
αντιδράσεις καθώς και τις σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες
αλληλεπιδράσεις, που έχουν αναφερθεί με την παράλληλη ή την επακόλουθη
χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ και άλλων αντικαταθλιπτικών με
φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες της βενλαφαξίνης, δεν πρέπει να
3
χρησιμοποιείται το NOREZOR σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΑΟ ή εντός 14
ημερών μετά τη διακοπή θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ. Πρέπει να παρέλθουν
7 ημέρες τουλάχιστον μετά τη διακοπή του NOREZOR πριν αρχίσει η
χορήγηση ενός αναστολέα MAO.
Οι παραπάνω συστάσεις σχετικά με το διάστημα ανάμεσα στη διακοπή της
θεραπείας με κάποιον αναστολέα ΜΑΟ και την έναρξη της θεραπείας με
βενλαφαξίνη βασίζονται σε εκτιμήσεις με τους μη αναστρέψιμους αναστολείς
ΜΑΟ. Ο απαραίτητος χρόνος ανάμεσα στη διακοπή του αναστρέψιμου
αναστολέα ΜΑΟ moclobemide, και στην έναρξη της θεραπείας με
βενλαφαξίνη μπορεί να είναι μικρότερος από 14 ημέρες. Ωστόσο, λαμβάνοντας
υπόψη τους κινδύνους εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που
περιγράφονται παραπάνω για τους αναστολείς ΜΑΟ, πρέπει να εξασφαλίζεται
μια ικανοποιητική περίοδος έκπλυσης όταν ο ασθενής αλλάζει από
moclobemide σε βενλαφαξίνη. Για την αξιολόγηση της κατάλληλης περιόδου
έκπλυσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι φαρμακολογικές ιδιότητες της
moclobemide και η κλινική αξιολόγηση για τον κάθε ασθενή.
Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων,
αυτοτραυματισμός και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο
κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς
μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων
εβδομάδων θεραπείας ή περισσότερων, οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη γενική
κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα
στάδια ανάρρωσης.
Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που
παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη
της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών
σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και γι΄αυτό θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-
ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με
αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές,
έδειξε αυξημένο κινδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Στενή παρακολούθηση των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι
ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να έιναι σε
επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε
κλινική επειδίνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και οποιεσδήποτε
ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή
άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Μανία/Υπομανία
4
Από την εμπειρία προ της κυκλοφορίας, παρατηρήθηκε ενεργοποίηση της
μανίας ή υπομανίας σε ποσοστό 0,3% των ασθενών με κατάθλιψη που
λάμβαναν βενλαφαξίνη. Σε όλες τις μελέτες κατάθλιψης προ της κυκλοφορίας
με βενλαφαξίνη, η μανία ή υπομανία εμφανίστηκαν σε ποσοστό 0,5% των
ασθενών που λάμβαναν βενλαφαξίνη. Μανία/υπομανία αναφέρθηκε σε μικρό
ποσοστό των ασθενών με διαταραχές διάθεσης που λάμβαναν αντικαταθλιπτικά
συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης. Όπως με όλα τα αντικαταθλιπτικά,
το NOREZOR πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό
μανίας.
Σπασμοί
Σε όλες τις μελέτες κατάθλιψης με βενλαφαξίνη προ της κυκλοφορίας,
αναφέρθηκαν σπασμοί σε ποσοστό 0,3% όλων των ασθενών που έλαβαν
θεραπεία βενλαφαξίνης. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν. Σε μελέτες κατάθλιψης
δεν εμφανίστηκαν σπασμοί στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
βενλαφαξίνη. Δεν παρατηρήθηκαν σπασμοί σε ασθενείς με κατάθλιψη που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βενλαφαξίνη. Το NOREZOR, όπως και όλα τα
αντικαταθλιπτικά, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό
σπασμών. Το NOREZOR θα πρέπει να διακόπτεται σε όποιον ασθενή
παρουσιάζει σπασμούς.
Εξανθήματα
Κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών προ της κυκλοφορίας, το 3%
των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη εμφάνισε εξάνθημα. Οι
ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να ειδοποιούν το γιατρό τους αν
εμφανίσουν εξάνθημα, κνίδωση ή κάποιο άλλο σχετικό αλλεργικό φαινόμενο.
Φαρμακευτική ή Εξάρτηση/ Απόσυρση
Δεν υπάρχουν έως σήμερα προκλινικές και κλινικές ενδείξεις ότι οι ειδικοί
αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) προκαλούν εξάρτηση.
Ωστόσο, όσον αφορά στην απόσυρση, η απότομη διακοπή της χορήγησης των
φαρμάκων αυτών μπορεί να προκαλέσει ορισμένα συμπτώματα (ζάλη,
παραισθησίες, κεφαλαλγία, ναυτία, άγχος), που είναι όμως ήπια και παροδικά.
Γι’ αυτό το λόγο, με εξαίρεση την φλουοξετίνη, συνιστάται η διακοπή της
φαρμακευτικής ουσίας να γίνεται προοδευτικά και πάντοτε σύμφωνα με τις
οδηγίες του θεράποντος ιατρού.
Σε γενικές όμως γραμμές, επειδή είναι δύσκολο να προβλεφθεί ακριβώς από
πειραματικά δεδομένα η εξατομικευμένη αντίδραση του ασθενούς σε φάρμακα
που δρουν στο ΚΝΣ, θα πρέπει τα φάρμακα αυτά να χρησιμοποιούνται με
ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα με ιστορικό κατάχρησης ψυχοφαρμάκων.
Νεφροί/Ήπαρ
Σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια ή κίρρωση του ήπατος, η
5
κάθαρση της βενλαφαξίνης και του ενεργού μεταβολίτη της μειώθηκε,
παρατείνοντας έτσι την ημιπερίοδο ζωής αυτών των ουσιών. Το NOREZOR,
όπως όλα τα αντικαταθλιπτικά, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς
τους ασθενείς και μια μικρότερη δόση ίσως είναι αναγκαία.
Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν πολύ σπάνιες
σποραδικές αναφορές του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής
ορμόνης (SIADH) σε ασθενείς με υποογκαιμία, ή αφυδατωμένους ασθενείς,
περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων και εκείνων που λαμβάνουν διουρητικά.
Μολονότι τα περιστατικά που αναφέρθηκαν συνέβησαν συμπτωματικά με τη
χρήση βενλαφαξίνης, η σχέση της θεραπείας με βενλαφαξίνη δεν είναι γνωστή.
Σπάνιες περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί με αντικαταθλιπτικά
συμπεριλαμβανομένων, συνήθως σε ασθενείς με υποογκαιμία, ή
αφυδατωμένους ασθενείς, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων και εκείνων
που λαμβάνουν διουρητικά. Σπάνιες περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν επίσης
αναφερθεί με βενλαφαξίνη, συνήθως σε ηλικιωμένους ασθενείς, η οποία
οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου.
Αιμορραγικές εκδηλώσεις
Συνιστάται να υπάρχει ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι συγχρόνως με
τη βενλαφαξίνη λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα που επηρεάζουν τη
λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ ΜΣΑΦ, ακετυλοσαλικυλικά, τικλοπιδίνη,
διπυριδαμόλη) ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο της αιμοραγίας.
Καθώς ο κίνδυνος αιμορραγίας δέρματος και βλεννογόνων μπορεί αν αυξηθεί
στους ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη, όπως και με τους άλλους SSRIs,
η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
αιμορραγική προδιάθεση σε αυτά τα σημεία.
Προσοχή επίσης συνιστάται και για ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών
καταστάσεων γενικότερα.
Έμφραγμα μυοκαρδίου
Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό
εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιοπάθειας. Ως εκ τούτου θα
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Υπέρταση
Σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν βενλαφαξίνη αναφέρθηκε
δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Συνιστάται η
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν
βενλαφαξίνη.
Μεταβολές στο ΗΚΓ
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών σπάνια παρατηρήθηκαν σημαντικές
μεταβολές στα διαστήματα PR, QRS και QTc του ΗΚΓ σε ασθενείς στους
6
οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη.
Απαιτείται όμως ιδιαίτερη προσοχή όταν η βενλαφαξίνη χορηγείται σε
ασθενείς με ανωμαλίες στο ΗΚΓ συμπεριλαμβανομένης της προϋπάρχουσας
επιμήκυνσης του QT διαστήματος.
Καρδιακή συχνότητα
Μπορεί να συμβεί αύξηση της καρδιακής συχνότητας, ιδιαίτερα με υψηλότερες
δόσεις. Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα που
μπορεί να επιδεινωθούν από την αύξηση της καρδιακής συχνότητας.
Μυδρίαση
Μπορεί να προκληθεί μυδρίαση που να σχετίζεται με βενλαφαξίνη. Συνίσταται
να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή οι
ασθενείς με κίνδυνο οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας.
Μεταβολές όρεξης-σωματικού βάρους
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με
βενλαφαξίνη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα κατά της
παχυσαρκίας, περιλαμβανομένης της φαιντερμίνης. Η συγχορήγηση
βενλαφαξίνης και φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας δεν συνιστάται. Η
υδροχλωρική βενλαφαξίνη δεν ενδείκνυται για μείωση σωματικού βάρους είτε
μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα.
Αύξηση επιπέδων χοληστερόλης στον ορό
Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και διάρκειας
τουλάχιστον 3 μηνών, αναφέρθηκαν κλινικώς σημαντικές αυξήσεις στην
χοληστερόλη του ορού σε 5,3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε
βενλαφαξίνη και 0,0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό
φάρμακο. Κατά τη διάρκεια μακρόχρονης θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης.
Αναστολείς ΜΑΟ
Η παράλληλη χρήση NOREZOR σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς
ΜΑΟ αντενδείκνυται (βλέπε Ειδικές Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις κατά τη
Χρήση)
Φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ
7
Βάσει του γνωστού μηχανισμού δράσης της βενλαφαξίνης και της πιθανότητας
εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται
βενλαφαξίνη με άλλα φάρμακα τα οποία μπορεί να επηρεάσουν το σύστημα
σεροτονεργικού νευροδιαβιβαστή (όπως τριπτάνες, εκλεκτικοί αναστολείς
επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)ή λίθιο).
Διαζεπάμη
Η διαζεπάμη δεν φαίνεται να επιδρά στη φαρμακοκινητκή εικόνα είτε της
βενλαφαξίνης είτε της O-desmethylvenlafaxine(ODV). H βενλαφαξίνη δεν είχε
καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διαζεπάμης
και του ενεργού μεταβολίτη της, της desmethyldiazepam.
H χορήγηση της βενλαφαξίνης δεν επηρέασε τα ψυχοκινητικά και ψυχομετρικά
αποτελέσματα που επιφέρει η διαζεπάμη.
Λίθιο
Η φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της O-desmethylvenlafaxine (ODV)
σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάζονται όταν συγχορηγείται λίθιο. Η
βενλαφαξίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική εικόνα του λιθίου
(βλέπε επίσης «Φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ»).
Ινδιναβίρη
Μια φαρμακοκινητική μελέτη με ινδιναβίρη έδειξε 28% μείωση της επιφάνειας
κάτω από την καμπύλη (AUC) και 36% μείωση της Cmax για την ινδιναβίρη.
Η ινδιναβίρη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της O-
desmethylvenlafaxine. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι
γνωστή.
8
Αλοπεριδόλη
Η βενλαφαξίνη χορηγούμενη σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης
μείωσε την ολική κάθαρση της από στόματος δόσης της αλοπεριδόλης κατά
42% και επέφερε μια αύξηση στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (ΑUC)
της αλοπεριδόλης κατά 70%.
Επιπλέον, η Cmax της αλοπεριδόλης αυξήθηκε κατά 88% όταν χορηγήθηκε
παράλληλα με βενλαφαξίνη, αλλά ο χρόνος ημιζωής της αλοπεριδόλης δεν
μεταβλήθηκε. Ο μηχανισμός που εξηγεί αυτά τα ευρήματα δεν είναι γνωστός.
Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περιπτώσεις συγχορήγησης
βενλαφαξίνης και αλοπεριδόλης.
Σιμετιδίνη
Η σιμετιδίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ανέστειλε τον μεταβολισμό
πρώτης διόδου της βενλαφαξίνης αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στο
σχηματισμό ή την απέκκριση της ODV, που εμφανίζεται σε πολύ μεγαλύτερες
ποσότητες στη συστηματική κυκλοφορία. Έτσι δεν φαίνεται να είναι
απαραίτητη καμία προσαρμογή της δοσολογίας όταν η βενλαφαξίνη χορηγείται
παράλληλα με σιμετιδίνη. Στους περισσότερους ασθενείς αναμένεται μικρή
μόνο αύξηση της συνολικής φαρμακολογικής δράσης της βενλαφαξίνης και της
ODV.
Όμως σε ηλικιωμένους, σε υπερτασικούς ή σε ασθενείς με δυσλειτουργία του
ήπατος, η αλληλεπίδραση από τη συγχορήγηση του της βενλαφαξίνης με
σιμετιδίνη δεν είναι γνωστή και μπορεί να είναι εντονότερη , συνεπώς
γι’αυτούς τους ασθενείς ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση.
Αιθανόλη
Η φαρμακοκινητική εικόνα της βενλαφαξίνης, της ODV και της αιθανόλης δεν
μεταβλήθηκε όταν χορηγήθηκαν από κοινού αιθανόλη (0,5g/kg μία φορά
ημερησίως) και βενλαφαξίνη σε υγιείς εθελοντές. Η χορήγηση βενλαφαξίνης
σε σταθερό δοσολογικό σχήμα δεν ενίσχυσε τα ψυχοκινητικά και ψυχομετρικά
αποτελέσματα που προκαλούσε η αιθανόλη στα ίδια άτομα/πότες όταν δεν
ελάμβαναν βενλαφαξίνη. Παρόλα αυτά, όπως με όλα τα φάρμακα που
επενεργούν στο ΚΝΣ, συνιστάται να μη γίνεται κατανάλωση αλκοόλ από
άτομα που βρίσκονται σε θεραπεία με βενλαφαξίνη.
Ρισπεριδόνη
Η βενλαφαξίνη προκάλεσε αύξηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη
(AUC) της ρισπεριδόνης κατά 32% αλλά δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή
στο φαρμακοκινητικό προφίλ της ολικής δραστικής ουσίας (ρισπεριδόνη και 9-
hydroxyrisperidone). H κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι
γνωστή.
9
Ιμιπραμίνη
Η βενλαφαξίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της Ιμιπραμίνης και της 2-
ΟΗ-imepramine.
Όμως η AUC, Cmax και Cmin της desipramine αυξήθηκαν περίπου κατά 35%
παρουσία της βενλαφαξίνης. Οι AUCs της 2-ΟΗ-desipramine αυξήθηκαν
τουλάχιστον κατά 2,5 φορές με 37,5 mg βενλαφαξίνης χορηγούμενα κάθε 12
ώρες και 4,5 φορές με 75mg χορηγούμενα κάθε 12 ώρες. Η Ιμιπραμίνη δεν
επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV. Τα παραπάνω
θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’όψιν σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη
θεραπεία βενλαφαξίνης και ιμιπραμίνης. Η κλινική σημασία των αυξημένων
επιπέδων της 2-ΟΗ-desipramine είναι άγνωστη.
Φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450
In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη είναι σχετικά ασθενής
αναστολέας του CYP2D6. Η φαρμακοκινητική όμως εικόνα της βενλαφαξίνης
στα άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα έναν αναστολέα CYP2D6 δεν θα είναι
σημαντικά διαφορετική συγκριτικά με την φαρμακοκινητική της εικόνα στα
άτομα με φτωχό μεταβολισμό CYP2D6 (βλέπε MΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ), συνεπώς
δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
Η βενλαφαξίνη δεν ανέστειλε τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2C9 in vitro.
Aυτό επιβεβαιώθηκε σε in vivo μελέτες με τις ακόλουθες ουσίες: αλπραζολάμη
(υπόστρωμα του CYP3A4), καφεΐνη (υπόστρωμα του CYP1A2), τερφεναδίνη
(υπόστρωμα του CYP3A4), καρβαμαζεπίνη (υπόστρωμα του CYP3A4),
διαζεπάμη (υπόστρωμα του CYP3A4 και CYP2C19) και CYP2C9.
Καθώς δεν έχουν μελετηθεί οι αλληλεπιδράσεις κατά την παράλληλη λήψη
αναστολέων και των δύο μεταβολικών οδών (CYP2D6 και CYP3A4) και
βενλαφαξίνης, δε συνιστάται τέτοια παράλληλη λήψη αναστολέων και των δύο
μεταβολικών οδών.
Φάρμακα που δεσμεύονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
Η βενλαφαξίνη και ODV είναι δεσμευμένες κατά 27% και 30% με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος, και έτσι, δεν αναμένονται φαρμακευτικές
αλληλεπιδράσεις εξαιτίας της δέσμευσης των πρωτεϊνών με το NOREZOR και
τον κύριο ενεργό μεταβολίτη του.
Άλλα στοιχεία αλληλεπιδράσεων
Από την αναδρομική ανάλυση ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που
λάμβαναν βενλαφαξίνη μαζί με αντιϋπερτασικούς ή υπογλυκαιμικούς
παράγοντες σε κλινικές μελέτες, δεν υπήρξαν ενδείξεις ασυμβατότητας μεταξύ
της βενλαφαξίνης και αντιϋπερτασικών ή υπογλυκαιμικών παραγόντων.
10
Δεν έχουν γίνει κλινικές έρευνες για την εκτίμηση του οφέλους από την
συνδυασμένη χρήση του βενλαφαξίνης με ένα άλλο αντικαταθλιπτικό.
Δεν έχει εκτιμηθεί το όφελος από το συνδυασμό βενλαφαξίνης και θεραπείας
ηλεκτροσόκ.
Έχουν αναφερθεί υψηλά επίπεδα της κλοζαπίνης μετά τη χορήγηση
βενλαφαξίνης, τα οποία προσωρινά συσχετίσθηκαν με τις ανεπιθύμητες
ενέργειες συμπεριλαμβανομένων σπασμών.
Βαρφαρίνη
Μπορεί να ενισχυθεί η αντιπηκτική δράση μετά την προσθήκη βενλαφαξίνης
στο θεραπευτικό σχήμα με βαρφαρίνη.
Φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση
Η σύγχρονη χορήγηση με αντιπηκτικά φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία
των αιμοπεταλίων (π.χ. ΜΣΑΦ, ακετυλοσαλικυλικά, τικλοπιδίνη,
διπυριδαμόλη) ή άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση αυξάνουν τον
κίνδυνο εμφανίσεως αιμορραγιών.
11
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά τη κύηση
Σε μία μελέτη τερατογένεσης σε αρουραίους, χορηγήθηκε βενλαφαξίνη από
στόματος σε δοσολογίες μέχρι 80mg/kg/ημέρα (περίπου 11 φορές τη μέγιστη
συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Στη δόση των 80mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε
εμβρυοτοξικότητα χαρακτηριζόμενη από καθυστέρηση στην ανάπτυξη. Το
γεγονός αυτό πιθανόν να σχετίζεται με τοξικότητα της μητέρας σε αυτό το
επίπεδο δόσης. Δεν υπήρξε επίδραση από καμία δοσολογία στην επιβίωση του
εμβρύου και τη μορφολογική του ανάπτυξη. Σε μια άλλη μελέτη
τερατογένεσης, δόθηκαν σε κουνέλια ποσότητες βενλαφαξίνης που έφταναν τα
90 mg/kg/ημέρα (περίπου 12 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση).
Οι ενδέιξεις εμβρυοτοξικότητας, βάσει απορρόφησης και αποβολής του
εμβρύου, αυξήθηκαν ελαφρά στη δοσολογιά των 90mg/kg/ημέρα.
Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να συσχετισθούν με τοξικότητα της μητέρας.
Κανένα αποτέλεσμα τερατογένεσης σχετιζόμενο με τη βενλαφαξίνη δεν
παρατηρήθηκε σε κανένα από τα δύο είδη και σε καμία δοσολογία. Η ασφάλεια
χρήσης της βενλαφαξίνης στην ανθρώπινη κύηση δεν είναι τεκμηριωμένη. Δεν
υπάρχουν αρκετές και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Η
βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία εκτός εάν
κρίνεται απολύτως απαραίτητο. Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς
να ειδοποιήσουν το γιατρό τους όταν μείνουν έγκυες ή όταν προτίθενται να
μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Χρήση κατά τη γαλουχία
Σε προκλινικές μελέτες βρέθηκε ότι η βενλαφαξίνη και η ODV περνούν στο
γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Έχει αναφερθεί ότι η βενλαφαξίνη και η
ODV απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των ενδεχόμενων
ανεπιθύμητων ενεργειών της βενλαφαξίνης σε μωρά που θηλάζουν, πρέπει να
αποφασίζεται αν θα σταματήσει ο θηλασμός, ή θα διακοπεί η βενλαφαξίνη,
λαμβάνοντας υπόψη τη σπουδαιότητα της βενλαφαξίνης για τη μητέρα.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Αν και έχει δειχθεί ότι η βενλαφαξίνη δεν επηρεάζει την ψυχοκινητική
λειτουργία, την αντίληψη ή την πολύπλοκη λειτουργία της συμπεριφοράς σε
υγιείς εθελοντές, οποιοδήποτε ψυχοφάρμακο μπορεί να βλάψει την κρίση, τη
σκέψη, ή την κινητική δεξιότητα. Γι’ αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να
προειδοποιούνται ότι πριν οδηγήσουν επικίνδυνα μηχανήματα,
συμπεριλαμβανομένων των αυτοκινήτων, θα πρέπει να είναι βέβαιοι ότι η
φαρμακευτική αγωγή με βενλαφαξίνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα πολλών από τις συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
εξαρτάται από τη δόση. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
μειώνονται σε ένταση και συχνότητα με τη συνέχιση της θεραπείας.
12
Τα περιστατικά ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα ανά σύστημα του
οργανισμού και με φθίνουσα συχνότητα βάσει των παρακάτω κατηγοριών
(συχνότητα κατά CIOMS):
Συχνές: ≥ 1%
Μη συχνές: ≥0,1% και <1%
Σπάνιες: ≥0,01% και <0,1%
Πολύ σπάνιες: <0,01%
Σύστημα Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Σώμα ως σύνολο
Συχνές : Aίσθημα αδυναμίας/κόπωση, κοιλιακός
πόνος, τυχαίος
τραυματισμός, πόνος στην πλάτη,
θωρακικό άλγος,
ρίγη, πυρετός, συμπτώματα
κρυολογήματος, πονοκέφαλος,
λοίμωξη, πόνος στο λαιμό
Μη συχνές: Aντίδραση φωτοευαισθησίας, οίδημα
προσώπου, δυσφορία,
μονιλίαση, δυσκαμψία του αυχένα,
υπερδοσολογία, πόνος
στην πύελο, απόπειρα αυτοκτονίας,
σύνδρομο στέρησης
Σπάνιες: Δυσοσμία σώματος, κυτταρίτιδα,
δυσοσμία του στόματος
σκωληκοειδίτιδα
Πολύ σπάνιες: Αναφυλαξία
Καρδιαγγειακό
Συχνές : Yπέρταση, αγγειοδιαστολή (κυρίως
εξάψεις), ημικρανία,
αίσθημα παλμών
Μη συχνές: Yπόταση, ορθοστατική υπόταση,
συγκοπτική κρίση,
ταχυκαρδία, στηθάγχη, αρρυθμία,
εκτακτοσυστολές,
περιφερική αγγειακή διαταραχή (κυρίως
κρύα πόδια
ή και κρύα χέρια), θρομβοφλεβίτιδα
Σπάνιες: Διδυμία, ημισκελικός αποκλεισμός,
13
καρδιαγγειακή νόσος
(περιλαμβάνει διαταραχή της μιτροειδούς
βαλβίδας και
διαταραχές της κυκλοφορίας), νόσος των
στεφανιαίων
αγγείων, καρδιακή ανεπάρκεια,
έμφραγμα μυοκαρδίου
φλεβική ανεπάρκεια
Πολύ σπάνιες: Eπιμήκυνση του διαστήματος QT,
κοιλιακή μαρμαρυγή,
κοιλιακή ταχυκαρδία (περιλαμβανομένης
κοιλιακής ταχυ-
καρδίας δίκην ριπιδίου)
Πεπτικό
Συχνές : Δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, ανορεξία,
δυσπεψία
ερυγές, μετεωρισμός, αύξηση της όρεξης
Μη συχνές: Tριγμός των δοντιών, κολίτιδα,
δυσφαγία, οισοφαγίτιδα
γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα,
γαστρεντερικό έλκος,
ουλίτιδα, γλωσσίτιδα, αιμορροΐδες, έλκος
στόματος
στοματική μονιλίαση, αιμορραγία από το
ορθό, στομα-
τίτιδα
Πολύ σπάνιες: Oισοφαγικοί σπασμοί, αιμορραγία των
ούλων, αιματέ-
μεση, σιελόρροια, παρωτίτιδα,
αποχρωματισμός της
γλώσσας
Απροσδιόριστης Παγκρεατίτιδα, διάρροια
Συχνότητας:
Αίμα/Λεμφικό
Μη συχνές: Eκχύμωση, αιμορραγία των
βλεννογόνων, αναιμία
λευκοκυττάρωση, λευκοπενία,
λεμφαδενοπάθεια
θρομβοκυτταραιμία
Σπάνιες: Παρατεταμένος χρόνος ροής αίματος,
θρομβοκυτοπενία
Απροσδιόριστης Δυσκρασίες αίματος (περιλαμβάνονται
ακκοκιοκυττά-
συχνότητας ρωση, απλαστική αναιμία,
14
ουδετεροπενία και
πανκυτοπενία
Μεταβολισμός/ Διατροφή
Συχνές: Yπερχοληστεριναιμία (ιδιαίτερα με
παρατεταμένη
χορήγηση και πιθανόν με υψηλότερες
δόσεις), απώλεια
σωματικού βάρους, οίδημα
Μη συχνές: Mη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής
λειτουργίας
υπονατριαιμία, αύξηση βάρους,
αύξηση της αλκαλικής
φωσφατάσης, υπεργλυκαιμία,
υπερλιπιδαιμία,
υποκαλιαιμία, αύξηση της SGOT,
αύξηση της SGPT,
δίψα
Σπάνιες: Ηπατίτιδα, σύνδρομο απρόσφορης
εκκρίσεως
αντιδιουρητικής ορμόνης( SIADH),
χολερυθριναιμία
αφυδάτωση, σακχαρώδης διαβήτης,
ουρική αρθρίτιδα
υπογλυκαιμία
Απροσδιόριστης Aύξηση προλακτίνης
Συχνότητας:
Mυοσκελετικό
Συχνές: Αρθραλγία, μυαλγία
Μη συχνές: Αρθρίτιδα, αρθροπάθεια, πόνος στα
οστά, οστεόφυτα
θυλακίτιδα, κράμπες στα πόδια,
μυασθένεια,
τενοντοθυλακίτιδα
Σπάνιες: Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Απροσδιόριστης Ραβδομυόλυση
Συχνότητας:
Νευρικό
Συχνές: Παράδοξα όνειρα, ελάττωση της
libido, ζάλη,
ξηροστομία, αυξημένος μυϊκός τόνος,
υπερτονία
αϋπνία, νευρικότητα, παραισθησία,
καταστολή/
υπνηλία, τρόμος, ανησυχία, αμνησία,
15
άγχος,
σύγχυση, κατάθλιψη, συναισθηματική
αστάθεια,
υπαισθησία, τρισμός, ίλιγγος
Μη συχνές: Aπάθεια, παραισθήσεις, μυοκλονία,
διαταραχή της
ομιλίας, αταξία, περιστοματική
παραισθησία, ευφορία,
εχθρικότητα, υπεραισθησία,
υπερκινησία, υποτονία,
έλλειψη συντονισμού των κινήσεων,
μανιακή αντίδρα-
ση, νευραλγία, νευροπάθεια,
παρανοϊκή αντίδραση,
εμβροντησία, νευρική σύσπαση του
προσώπου
Σπάνιες: Σπασμοί, μανιακό επεισόδιο,
κακοήθες νευροληπτικό
σύνδρομο (ΝΜΣ), σεροτονινεργικό
σύνδρομο,
διαταραχή του βαδίσματος, ακαθησία,
αφασία,
παράλυση του προσωπικού νεύρου,
δυσκολίες στο
συντονισμό του προσωπικού νεύρου,
δυσκολίες στο
συντονισμό κινήσεων, υποκινησία, απώλεια
συνείδησης, νυσταγμός, ψυχωτική
κατάθλιψη, μείωση
Απροσδιόριστης συχνότητας:
Αναπνευστικό
Συχνές:
Μη συχνές:
Σπάνιες:
Απροσδιόριστης συχνότητας:
Δέρμα και τα εξαρτήματα του
Συχνές:
των αντανακλαστικών, αύξηση των αντανακλαστικών, ιδεασμός αυτοκαταστροφής
Διέγερση, παραλήρημα, εξωπυραμιδικές αντιδράσεις (περιλαμβανομένων δυστονίας και δυσκινησίας), όψιμη δυσκινησία, εγκεφαλική αιμορραγία,
αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά.
Χασμουρητό, βρογχίτιδα, αύξηση του βήχα, δύσπνοια, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρινοκολπίτιδα
Άσθμα, πνευμονική συμφόρηση, ρινορραγία, υπεραερισμός, λαρυγγισμός, λαρυγγίτιδα, πνευμονία, μεταβολή της φωνής
Λόξυγγας, υποαερισμός, υποξία, πλευρίτιδα, νυκτερινή άπνοια, αύξηση των πτυέλων
Πνευμονική ηωσινοφιλία
Αυξημένη εφίδρωση (περιλαμβανομένων των νυκτερινών εφιδρώσεων), κνησμός
Εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, εύθραυστα νύχια, δερματίτιδα εξ’ επαφής, ξηροδερμία. έκζεμα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ψωρίαση, υπερτροφία δέρματος, κνίδωση
Οζώδες ερύθημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα,
λειχηνοειδής δερματίτιδα, πετεχειώδες εξάνθημα,
16
Μη συχνές:
Σπάνιες:
Πολύ σπάνιες:
Απροσδιόριστης συχνότητας:
Αισθητηριακό
Συχνές:
Μη συχνές:
Σπάνιες:
Απροσδιόριστης συχνότητας:
Ουροποιογεννητικό
Συχνές:
φλυκταινώδες εξάνθημα, αποχρωματισμός του
δέρματος, ραβδώσεις του δέρματος,
φυσαλιδοφλυκταινώδες εξάνθημα
Πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson
Κνησμός
Διαταραχή στην προσαρμογή, μυδρίαση, διαταραχές όρασης, διαταραχή του συντονισμού
Διαταραχές γεύσης, επιπεφυκίτιδα, αλλοίωση του κερατοειδή, διπλωπία, ξηροφθαλμία, οφθαλμικός πόνος, υπερακουσία, μέση ωτίτιδα, παροσμία, φωτοφοβία, απώλεια της γεύσης,
διαταραχή του οπτικού πεδίου
Βλεφαρίτιδα, εξώφθαλμος, κώφωση, γλαύκωμα, έξω ωτίτιδα, υπόσφαγμα, ραγοειδίτιδα, διαταραχή του υαλοειδούς
Εμβοές, θάμβος όρασης
Διαταραχές εκσπερμάτισης /οργασμό (άνδρες).
ανοργασμία, διαταραχή της στύσης,
διαταραχή της ούρησης (κυρίως
διστακτικότητα), δυσμηνόρροια,
δυσουρία, ανικανότητα. μητρορραγία,
διαταραχή του προστάτη
(συμπεριλαμβανομένης προστατίτιδας και
υπερτροφίας προστάτη), συχνουρία,
κολπίτιδα
Μη συχνές: Ανώμαλος οργασμός (γυναίκες),
μηνορραγία, κατακράτηση ούρων,
λευκωματουρία. αμηνόρροια, πόνος στην
κύστη, πόνος στους μαστούς, κυστίτιδα,
αιματουρία, λευκόρροια, νυκτερινή
ενούρηση, πολυουρία, ακράτεια ούρων,
συχνουρία, κολπική αιμορραγία
17
Σπάνιες: Ινοκυστικοί μαστοί, γυναικομαστία, πόνος στους
νεφρούς, ωοθηκική κύστη, ολιγουρία,
σπασμός της μήτρας
Γαστρεντερικό
Σπάνιες: υπερχλωρυδρία
Παρατηρήθηκε κατά 2-3 φορές ελάττωση της βαρύτητας (οπτική αναλογική
κλίμακα) της ναυτίας με κάψουλες βενλαφαξίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης
έναντι σε κάψουλες βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης, σε κλινικές
φαρμακολογικές μελέτες με μη καταθλιπτικούς ασθενείς. Στις κλινικές μελέτες
η συχνότητα της ναυτίας και η προσαρμογή σε αυτή φαίνεται ότι βελτιώθηκε
με τις κάψουλες βενλαφαξίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης έναντι σε κάψουλες
βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης.
Η θεραπεία με βενλαφαξίνη συσχετίστηκε με αύξηση αρτηριακής πίεσης σε
μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών πριν την
κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Παρατηρήθηκαν μέσες αυξήσεις της
διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση κατά περίπου 1.2 mmΗg σε ασθενείς
που λάμβαναν θεραπεία με βενλαφαξίνη σε μελέτες πριν την κυκλοφορία στην αγορά
σε σύγκριση με τη μείωση κατά περίπου 0.2mmΗg σε ασθενείς που λάμβαναν
εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που έλαβαν βενλαφαξίνη σε όλες τις κλινικές
μελέτες, το 1,7% κρίθηκε ότι παρουσίασε σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης
σε σύγκριση με το 0.4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε μελέτες με
βενλαφαξίνη, οι αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν δοσοεξαρτώμενες. Γενικά, οι
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ≤200 mg/ημέρα παρουσίασαν μη σημαντικές
αυξήσεις, ενώ σε μία βραχείας διάρκειας μελέτη με κυμαινόμενη δοσολογία, η
μέγιστη δόση (300-375 mg/ημέρα) συσχετίστηκε με μέσες αυξήσεις της διαστολικής
αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση κατά 4 mmΗg την εβδομάδα 4 και κατά 7 mmΗg
την εβδομάδα. Για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη συνιστάται η
τακτική παρακολούθηση της πίεσης του αίματος.
Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί ή χρησιμοποιηθεί σε επαρκή έκταση σε ασθενείς
με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθή καρδιακή πάθηση. Οι
ασθενείς με τέτοια διάγνωση αποκλείστηκαν συστηματικά από οποιαδήποτε κλινική
μελέτη κατά τις κλινικές δοκιμές του προϊόντος. Στο σύνολο των κλινικών μελετών
πριν την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικά
ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα σε ποσοστό 0.8% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε βενλαφαξίνη, σε σύγκριση με ποσοστό 0.5% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές μεταβολές στα
διαστήματα PR, QRS ή QTc σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη
κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών πριν την κυκλοφορία του προϊόντος. Η μέση
καρδιακή συχνότητα αυξήθηκε περίπου κατά 4 παλμούς/λεπτό κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με βενλαφαξίνη.
Κλινικά σημαντική αύξηση ή απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε λιγότερους από 1
18
% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βενλαφαξίνη κατά τη διάρκεια των μελετών
πριν την κυκλοφορία.
Περιστατικά αυτοκτονικόυ ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με «βενλαφαξίνη» ή λίγο μετά τη
διακοπή της θεραπείας (βλεπε παράγραφο 4.4).
Τα συμπτώματα εκ διακοπής έχουν εκτιμηθεί σε ασθενείς με κατάθλιψη.
Απότομη διακοπή, ή μείωση της δοσοληψίας έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την
εμφάνιση νέων συμπτωμάτων, η συχνότητα των οποίων αυξάνεται με τα αυξημένα
επίπεδα δόσης και τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας. Τα συμπτώματα που
αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν άγχος, διέγερση, ανησυχία, σύγχυση, διάρροια, ζάλη,
ξηροστομία, αίσθημα κόπωσης, πονοκέφαλο, υπομανία, αϋπνία ή άλλες διαταραχές
ύπνου, υπνηλία, ανορεξία, ναυτία, νευρικότητα, παραισθησία, εμβοές, εφίδρωση,
σπασμούς, ίλιγγο, και έμετο. Όταν αυτά τα συμπτώματα συνέβησαν ήταν συνήθως
μικρής διάρκειας αλλά σε μερικούς ασθενείς συνεχίζονταν για αρκετές εβδομάδες.
Στην πλειοψηφία τους τα συμπτώματα εκ διακοπής είναι ήπια και αντιμετωπίζονται
χωρίς θεραπεία. Είναι γνωστό ότι εμφανίζονται συμπτώματα από την απότομη
διακοπή γενικά των αντικαταθλιπτικών και γι’ αυτό συνιστάται η βαθμιαία μείωση
της δοσολογίας του NOREZOR και παρακολούθηση του ασθενή. Η περίοδος που
χρειάζεται για τη μείωση της δοσολογίας εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια της
θεραπείας και την ιδιοσυγκρασία του ασθενή (βλ. και 4.4).
4.9 Υπερδοσολογία
Σε τοξικολογικές μελέτες σε ζώα οι τιμές LD
50
στόματος λαμβανόμενης
βενλαφαξίνης ισοδυναμούν με 45-90 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον
άνθρωπο.
Υπήρξαν 2 αναφορές οξείας υπερδοσολογίας με βενλαφαξίνη που λαμβάνονταν μόνο
ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Ο πρώτος ασθενής έλαβε συνδυασμό 6 g
βενλαφαξίνη και 2.5 mg lorazepam. Aυτός ο ασθενής νοσηλεύτηκε, αντιμετωπίστηκε
συμπτωματικά και ανάρρωσε δίχως περαιτέρω ενοχλήματα. Ο δεύτερος ασθενής
έλαβε 2.85g βενλαφαξίνης. Αυτός ο ασθενής ανέφερε πα ρα ι σ θ η σί α και των
τεσσάρων άκρων αλλά ανάρρωσε χωρίς επακόλουθα.
Υπήρξαν 14 αναφορές οξείας υπερδοσολογίας σε κλινικές μελέτες με βενλαφαξίνη
που λαμβανόταν μόνο ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα ή και αλκοόλη. Η
πλειονότητα των αναφορών αφορούσε λήψεις στις οποίες η συνολική δόση της
βενλαφαξίνης υπολογίστηκε ότι ήταν αρκετές φορές υψηλότερη της συνήθους
θεραπευτικής δόσης. Οι 3 ασθενείς, που πήραν τις μεγαλύτερες δόσεις, υπολογίστηκε
ότι είχαν λάβει περίπου 6.75, 2.75 και 2,5g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς
επακόλουθα. Οι περισσότεροι ασθενείς δεν ανέφεραν συμπτώματα. Στους υπόλοιπους
ασθενείς, η υπνηλία ήταν το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα που αναφέρθηκε. Στον
ασθενή που έλαβε 2.75 g βενλαφαξίνης εκδηλώθηκαν 2 γενικευμένοι σπασμοί και
επιμήκυνση του QTc στα 500 msec, σε σύγκριση με τα 405 msec πριν την
υπερδοσολογία. Ακολούθησε κώμα και δημιουργήθηκε ανάγκη καρδιοαναπνευστικής
αναζωογόνησης. Ήπια φλεβοκομβική ταχυκαρδία αναφέρθηκε σε 2 από τους
υπόλοιπους ασθενείς.
19
Σύμφωνα με την αποκτηθείσα εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου,
υπερδοσολογία βενλαφαξίνης αναφέρθηκε κυρίως σε συνδυασμένη χορήγηση με άλλα
φάρμακα ή/και αλκοόλ. Αναφέρθηκαν αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (π.χ.
επιμήκυνση του διαστήματος QT, ημισκελικό αποκλεισμό, επιμήκυνση του QRS),
φλεβοκομβική και κοιλιακή ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπόταση, ίλιγγος, μεταβολή της
διανοητικής κατάστασης (κυμαινόμενη από υπνηλία μέχρι κώμα) και σπασμοί.
Συνήθως τέτοια περιστατικά αποκαθίστανται αφ' εαυτών. Από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία υπάρχουν αναφορές θανάτων σε ασθενείς που έλαβαν υπερδοσολογία
βενλαφαξίνης, κυρίως σε συνδυασμό με αλκοόλ ή/και άλλα φάρμακα.
Αντιμετώπιση της Υπερδοσολογίας
Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά και συμπτωματικά μέτρα. Πρέπει να
παρακολουθούνται η καρδιακή συχνότητα και τα ζωτικά σημεία. Να εξασφαλίζεται μια
ικανοποιητική οδός αερισμού, οξυγόνωση και τεχνητή αναπνοή. Δεν συνιστάται η
πρόκληση εμέτου όταν υφίσταται κίνδυνος εισρόφησης. Πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο πλύσης στομάχου, εάν μπορεί να γίνει σύντομα μετά τη λήψη του
φαρμάκου ή σε συμπτωματικούς ασθενείς, καθώς επίσης και η περίπτωση χορήγησης
ενεργού άνθρακα η οποία μπορεί να περιορίσει την απορρόφηση του φαρμάκου. Δεν
είναι γνωστά ειδικά αντίδοτα για τη βενλαφαξίνη.
Δεν είναι πιθανό να υπάρξει όφελος από πρόκληση διούρησης, αιμοκάθαρσης και
αφαιμαξομετάγγισης.
Τηλ. Κέντρου Δηλητηριάσεων Αθήνας: 210 77 93 777
5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κωδικός ATC : NO 6 AX 16
Η βενλαφαξίνη είναι αντικαταθλιπτικό χωρίς χημική συγγένεια με τις τρικυκλικές,
τετρακυκλικές ή άλλες διαθέσιμες αντικαταθλιπτικές ουσίες.
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Ο μηχανισμός αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης πιστεύεται ότι συνδέεται με
την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός μεταβολίτης της,
ODV, είναι ισχυροί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης.
Η βενλαφαξίνη αναστέλλει επίσης ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης.
Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να μειώσουν τη
διεγερσιμότητα των β-αδρενεργικών υποδοχέων μόνο μετά από χρόνια χορήγηση.
Αντίθετα, η βενλαφαξίνη και η ODV μειώνουν τη β-αδρενεργική διεγερσιμότητα τόσο με
την εφάπαξ όσο και μετά από χρόνια χορήγηση. Το γεγονός αυτό δείχνει μια πιο
γρήγορη έναρξη δράσης για τη βενλαφαξίνη. Η βενλαφαξίνη και η ODV φαίνεται να
είναι ισοδύναμες ως προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των
νευροδιαβιβαστών.
Η βενλαφαξίνη in vitro δεν έχει πρακτικά συγγένεια, με τους μουσκαρινικούς,
20
Π
1
- ισταμινεργικούς ή α
1
- αδρενεργικούς υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου.
Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλει τη δράση της ΜAΟ.
Μελέτες in vitro αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους
υποδοχείς οπίου, βενζοδιαζεπίνης, φαινυλκικλιδίνης (ΡCP) ή με τους υποδοχείς του Ν-
μέθυλ-d-ασπαρτικού οξέος (ΝMDA). H βενλαφαξίνη επίσης δεν προκαλεί
απελευθέρωση νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο. Δεν έχει σημαντική διεγερτική δράση
στο κεντρικό νευρικό σύστημα των τρωκτικών. Σε μελέτες διαφοροποίησης φαρμάκων
με πρωτεύοντα θηλαστικά, η βενλαφαξίνη δεν επέδειξε σημαντική συσχέτιση με
κατάχρηση διεγερτικού ή κατασταλτικού τύπου.
Κατάθλιψη
Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης (υδροχλωρική βενλαφαξίνη καψάκια
παρατεταμένης αποδέσμευσης) για τη θεραπεία της κατάθλιψης περιλαμβανομένης
της κατάθλιψης που σχετίζεται με άγχος τεκμηριώθηκε με δύο μελέτες ελεγχόμενες
με placebo μικρής διάρκειας σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς που
πληρούσαν τα κριτήρια DSM III-R ή DSM-ΙV για μείζονα κατάθλιψη.
Στ η ν πρώτη μελέτη έγινε σύγκριση μεταξύ βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης σε δoσολογία 75mg με 150mg ημερησίως, βενλαφαξίνης άμεσης
αποδέσμευσης (πρωτότυπο προϊόν) σε δοσολογία 75 με 150mg ημερησίως και
εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες. Η βενλαφαξίνη χορηγούμενη σε καψάκια
παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του εικονικού
φαρμάκου από τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία ΗΑΜ-D
και στη βαθμολογία Η A Μ - D το υ καταθλιπτικού συναισθήματος. Από τ ην τρίτη
εβδομάδα στη συνολική βαθμολογία MADRS και από την τέταρτη στην κλίμακα
Κλινικής Σφαιρικής Εντύπωσης (CGΙ) βαρύτητας της νόσου. Όλα τα πλεονεκτήματα
διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Οι κάψουλες ελεγχόμενης
αποδέσμευσης βενλαφαξίνης έδειξαν σημαντικό πλεονέκτημα έναντι δισκίων
άμεσης αποδέσμευσης την 8 και 12 εβδομάδα στην συνολική βαθμολογία
HAM-D και στην κλίμακα CGI βαρύτητας της νόσου για όλες τις παραμέτρους
αποτελεσματικότητας.
Στη δεύτερη μελέτη έγινε σύγκριση μεταξύ βενλαφαξίνης σε δοσολογία 75mg με
225mg ημερησίως και εικονικό φάρμακο για μέχρι 8 εβδομάδες. Συνεχής στατιστική
βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε από τη δεύτερη
εβδομάδα για την κλίμακα βαρύτητας της νόσου CGΙ, από την τέταρτη εβδομάδα για
τη συνολική βαθμολογία ΗΑΜ-D και τη συνολική βαθμολογία ΜADRS και από την
τρίτη εβδομάδα στη βαθμολογία ΗΑΜ-D του καταθλιπτικού συναισθήματος.
Μία μελέτη σε καταθλιπτικούς εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, οι οποίοι είχαν
ανταποκριθεί στη βενλαφαξίνη κατά τη διάρκεια αρχικής φάσης ανοιχτής ( open
label) θεραπείας διάρκειας 8 εβδομάδων και τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της
θεραπείας με βενλαφαξίνη ή εικονικό φάρμακο για 6 μήνες, επέδειξε ένα σημαντικά
χαμηλότερο ποσοστό υποτροπών για τους ασθενείς που λάμβαναν βενλαφαξίνη
συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Αν και υπάρχουν κλινικές μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν τα δισκία άμεσης
21
αποδέσμευσης πρωτότυπου προϊόντος σε δόση έως 375 mg/ημέρα καθώς και μακράς
χορήγησης αυτού για 12 μήνες δεν υπάρχουν αντίστοιχες μελέτες που να αφορούν
την αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης σε μορφή καψακίων παρατεταμένης
αποδέσμευσης.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Βάσει των μελετών (ισορροπίας των μαζών) τουλάχιστον το 92% μιας απλής δόσης
βενλαφαξίνης απορροφάται, υποδεικνύοντας σχεδόν πλήρη απορρόφηση της
βενλαφαξίνης. Ο προ-συστηματικός μεταβολισμός της βενλαφαξίνης (μέσω του οποίου
σχηματίζεται κυρίως ο δραστικός μεταβολίτης ODV) ελαττώνει την απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης στο 40% με 45%. Σε μελέτες εφ' άπαξ δόσης 25
με 150mg απλών δισκίων βενλαφαξίνης, ο μέσος όρος των μέγιστων συγκεντρώσεων
στο πλάσμα C
max
κυμαίνεται από 37 έως 163ng/ml αντιστοίχως και επιτυγχάνεται
εντός 2.1 έως 2.4 ωρών (t
max
).
Μετά τη χορήγηση καψακίων βενλαφαξίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης η
μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της βενλαφαξίνης και της ODV
επιτυγχάνονται στις 5.5 και 9.0 ώρες αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση απλών
δισκίων βενλαφαξίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της
βενλαφαξίνης και της ODV παρουσιάζονται σε 2 και 3 ώρες αντίστοιχα. Ο
ρυθμός απορρόφησης της βενλαφαξίνης από το καψάκιο ελεγχόμενης
αποδέσμευσης είναι βραδύτερος του ρυθμού απελευθέρωσης. Συνεπώς ο
φαινόμενος χρόνος ημιζωής της βενλαφαξίνης μετά τη χορήγηση του καψάκιο
ελεγχόμενης αποδέσμευσης (15 + 6 ώρες) είναι ουσιαστικά ο χρόνος ημιζωής
της απορρόφησης αντί του πραγματικού χρόνου ημιζωής της απελευθέρωσης
(5 + 2 ώρες ) που παρατηρείται με τη χορήγηση των απλών δισκίων.
Όταν χορηγήθηκαν ισοδύναμες ημερήσιες δόσεις βενλαφαξίνης είτε ως δισκία είτε
ως καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, η έκθεση (η επιφάνεια κάτω από την
καμπύλη ΑUC) τόσο της βενλαφαξίνης όσο και της ODV, ήταν παρόμοιες και στις
δύο θεραπείες, και η διακύμανση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν ελαφρά
χαμηλότερη με τα καψάκια βενλαφαξίνης . Συνεπώς τα καψάκια βενλαφαξίνης
προσφέρουν βραδύτερα ρυθμό απορρόφησης αλλά την ίδια έκταση απορρόφησης
(δηλαδή AUC) με το πρωτότυπο προϊόν.
Κατανομή
Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται για την βενλαφαξίνη και την ODV εντός
3 ημερών από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων απλών δισκίων από το