ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
(SPC)
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
ASTRAZOL
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 1 mg αναστροζόλης.
Για τα έκδοχα βλέπε 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Αντιμετώπιση προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με αρνητικούς ορμονοϋποδοχείς,
εκτός εάν είχαν προηγούμενη θετική κλινική ανταπόκριση στην ταμοξιφαίνη.
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρώιμο διηθητικό καρκίνο του
μαστού και θετικούς ορμονοϋποδοχείς.
Επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
με θετικούς ορμονοϋποδοχείς που έχουν λάβει για 2 έως 3 έτη επικουρική θεραπεία με
ταμοξιφαίνη.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων:
Ένα δισκίο του 1 mg μία φορά την ημέρα από το στόμα.
Παιδιά: Δεν συνιστάται η χρήση στα παιδιά.
Νεφρική ανεπάρκεια: Δεν συνίσταται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή
μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν συνιστάται τροποποίηση της δασολογίας σε ασθενείς με ήπια
ηπατική νόσο.
Στην πρώιμη νόσο, η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 5 χρόνια.
4.3. Αντενδείξεις
Το Astrazol αντενδείκνυται σε:
- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
- εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν
- ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 20
ml/min)
- ασθενείς με μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική νόσο
- ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην αναστροζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θεραπείες που περιλαμβάνουν οιστρογόνα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το Astrazol
διότι αναιρούν την φαρμακολογική του δράση.
Ταυτόχρονη θεραπεία με ταμοξιφαίνη (βλ. 4.5).
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η αναστροζόλη δεν συνιστάται για χρήση στα παιδιά καθώς η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτήν την ομάδα των ασθενών.
Η εμμηνόπαυση πρέπει να προσδιορίζεται βιοχημικά σε όποια ασθενή υπάρχει αμφιβολία
για την ορμονική της κατάσταση.
Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφαλή χρήση της αναστροζόλης σε ασθενείς με μέτρια ή
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από 20 ml/min).
Σε γυναίκες με οστεοπόρωση ή με κίνδυνο οστεοπόρωσης πρέπει να εκτιμηθεί η οστική
μάζα με οστεοπυκνομετρία π.χ. μέθοδος διπλής απορρόφησης ακτινών Χ (DEXA scanning)
κατά την έναρξη της θεραπείας και σε τακτικά διαστήματα στη συνέχεια. Η κατάλληλη
θεραπεία ή πρόληψη της οστεοπόρωσης πρέπει να αρχίσει, αν απαιτείται, και να
παρακολουθείται προσεκτικά.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της αναστροζόλης με LHRH ανάλογα. Ο
συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών δοκιμών.
Η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων και συνεπώς μπορεί
να προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας. Δεν είναι διαθέσιμα προς το παρόν
επαρκή δεδομένα που να δείχνουν την επίδραση των διφωσφονικών στην ελάττωση της
οστικής πυκνότητας που προκλήθηκε από την αναστροζόλη, ή τη χρησιμότητά τους όταν
χρησιμοποιούνται ως προφύλαξη.
Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας
στη γαλακτόζη, έλλειψης Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν
πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με αντιπυρίνη και σιμετιδίνη έδειξαν ότι η συγχορήγηση
της αναστροζόλης με άλλα φάρμακα θεωρείται απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές
φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, στις οποίες μεσολαβεί κυτόχρωμα Ρ450.
Η ανασκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες δεν απεκάλυψε
στοιχεία κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστροζόλη
μαζί με άλλα συνήθως χορηγούμενα φάρμακα.
Με την αναστροζόλη δεν πρέπει να συγχορηγούνται θεραπείες που περιλαμβάνουν
οιστρογόνα διότι ελαττώνουν τη φαρμακολογική της δράση.
Η ταμοξιφαίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με την αναστροζόλη, γιατί μπορεί να ελαττώσει
την φαρμακολογική της δράση (βλ. 4.3).
4.6. Κύηση και γαλουχία
Η αναστροζόλη αντενδείκνυται σε εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν.
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης & χειρισμού μηχανημάτων
Η αναστροζόλη θεωρείται απίθανο να επιδράσει αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη χρήση της αναστροζόλης έχει αναφερθεί
αδυναμία και υπνηλία και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό
μηχανημάτων για όσο διάστημα επιμένουν αυτά τα συμπτώματα.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Πολύ συχνές
( 10%)
Αγγειακό: Εξάψεις, κυρίως ήπιου έως μετρίου
βαθμού
Συχνές
( 1% και < 10%)
Γενικές: Αδυναμία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Μυοσκελετικό, συνδετικός ιστός και
οστά:
Αρθραλγίες, δυσκαμψία αρθρώσεων, κυρίως ήπιες έως
μετρίου βαθμού
Αναπαραγωγικό και μαστός: Ξηρότητα του κόλπου, κυρίως ήπια έως μετρίου
βαθμού
Δέρμα και υποδόριος ιστός: Τριχόπτωση, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Εξάνθημα, κυρίως ήπιο έως μετρίου βαθμού
Γαστρεντερικό: Ναυτία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Διάρροια, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Νευρικό Σύστημα: Κεφαλαλγία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Μη συχνές
( 0,1% - < 1%)
Αναπαραγωγικό σύστημα και μαστός: Κολπική αιμορραγία*, κυρίως ήπια έως μετρίου
βαθμού
Μεταβολισμός και διατροφή: Ανορεξία, κυρίως ήπιου βαθμού
Υπερχοληστερολαιμία, κυρίως ήπια έως μετρίου
βαθμού
Γαστρεντερικό σύστημα: Έμετος, κυρίως ήπιος έως μετρίου βαθμού
Νευρικό σύστημα: Υπνηλία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Πολύ σπάνιες (< 0,01%) Δέρμα και υποδόριος ιστός: Πολύμορφο ερύθημα
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου
αγγειοοιδήματος, κνίδωσης και αναφυλαξίας.
*Έχει αναφερθεί, όχι συχνά, κολπική αιμορραγία, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο
καρκίνο του μαστού, κατά τις πρώτες εβδομάδες μετά την αλλαγή από την τρέχουσα
ορμονική θεραπεία σε αγωγή με αναστροζόλη. Εάν η αιμορραγία επιμένει, πρέπει να γίνει
περαιτέρω έλεγχος.
Καθώς η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, μπορεί να
προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας με πιθανό επακόλουθο, αυξημένο κίνδυνο
κατάγματος (βλέπε λήμμα 4.4.).
Αυξημένη γ GT και αλκαλική φωσφατάση έχουν αναφερθεί όχι συχνά ( 0,1% - < 1%). Δεν
έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση για αυτές τις αλλαγές.
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τη συχνότητα των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων
συμβάντων στην μελέτη ATAC, ανεξάρτητα από την αιτιότητα, που αναφέρθηκαν σε
ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν τη θεραπεία της μελέτης και έως 14 ημέρες μετά τη διακοπή
της θεραπείας της μελέτης.
Ανεπιθύμητες Ενέργειες Anastrozole Tamoxifen
(Ν=3092) (Ν=3094)
Εξάψεις 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Αρθραλγίες / Δυσκαμψία αρθρώσεων 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Διαταραχές της διάθεσης 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Κόπωση / Ασθένεια 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Ναυτία και έμετος 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Κατάγματα 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Κατάγματα της σπονδυλικής στήλης, ισχίου, ή
καρπού / κατάγματα Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Κατάγματα καρπού/ κατάγματα Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Κατάγματα σπονδυλικής στήλης 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Κατάγματα ισχίου 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Καταρράκτης 182 (5,9%) 213 (6,9% )
Κολπική αιμορραγία 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Ισχαιμική Καρδιαγγειακή νόσος 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Στηθάγχη 71 (2,3 %) 51 (1,6%)
Έμφραγμα του μυοκαρδίου 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Στεφανιαία νόσος 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ισχαιμία του μυοκαρδίου 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Κολπικές εκκρίσεις 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Οποιοδήποτε φλεβικό θρομβοεμβολικό επεισόδιο 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
συμπεριλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Καρκίνος του ενδομητρίου 4 (0,2%) 13 (0,6%)
Παρατηρήθηκαν συχνότητες καταγμάτων 22 ανά 1000 έτη ασθενών και 15 ανά 1000 έτη
ασθενών για τις ομάδες της αναστροζόλης και της ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, μετά από μία
μέση παρακολούθηση 68 μηνών. Η συχνότητα καταγμάτων που παρατηρήθηκε για την
αναστροζόλη είναι παρόμοια με το εύρος που αναφέρεται σε αντίστοιχους ηλικιακά
πληθυσμούς μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Δεν έχει προσδιοριστεί εάν το ποσοστό
καταγμάτων και οστεοπόρωσης που παρατηρήθηκαν στην ΑΤAC σε ασθενείς που
υποβάλλονταν σε θεραπεία με αναστροζόλη αντικατοπτρίζουν μία προστατευτική επίδραση
της ταμοξιφαίνης, μία ειδική επίδραση της αναστροζόλης ή και τα δύο.
Η συχνότητα εμφάνισης της οστεοπόρωσης ήταν 10,5% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με αναστροζόλη και 7,3% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
ταμοξιφαίνη.
4.9. Υπερδοσολογία
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τυχαία υπερδοσολογία. Σε μελέτες σε ζώα η
αναστροζόλη εμφάνισε χαμηλή οξεία τοξικότητα. Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με
διάφορες δόσεις αναστροζόλης, έως 60 mg σε μία εφάπαξ δόση σε υγιείς άρρενες εθελοντές
και έως 10 mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του
μαστού. Αυτές οι δοσολογίες ήταν καλά ανεκτές. Μια εφάπαξ δόση αναστροζόλης που
οδηγεί σε συμπτώματα επικίνδυνα για τη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει ειδικό
αντίδοτο και σε περίπτωση υπερδοσολογίας η αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική.
Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα να έχουν
ληφθεί πολλά σκευάσματα. Εάν η ασθενής βρίσκεται σε εγρήγορση μπορεί να προκληθεί
έμετος. Η αιμοδιύλιση μπορεί να βοηθήσει επειδή η αναστροζόλη δε συνδέεται σε μεγάλο
βαθμό με τις πρωτεΐνες. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική αγωγή, συμπεριλαμβανόμενου
συχνού ελέγχου των ζωτικών σημείων και στενή παρακολούθηση της ασθενούς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΠΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κωδικός ΑTC : L02BG03
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Η αναστροζόλη είναι ένας ισχυρός και σε μεγάλο βαθμό εκλεκτικός μη-στεροειδής
αναστολέας της αρωματάσης. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η οιστραδιόλη προέρχεται
κυρίως από τη μετατροπή της ανδροστενδιόνης σε οιστρόνη μέσω του συμπλέγματος του
ενζύμου αρωματάση, σε περιφερικούς ιστούς. Η οιστρόνη στην συνέχεια μετατρέπεται σε
οιστραδιόλη. Η ελάττωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης εμφανίζει θετική
επίδραση σε γυναίκες με καρκίνο μαστού. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστροζόλη
σε ημερήσια δόση 1 mg προκάλεσε καταστολή της οιστραδιόλης σε ποσοστό μεγαλύτερο
του 80%, όπως προέκυψε από έλεγχο με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας.
Η αναστροζόλη δεν εμφανίζει προγεσταγονική, ανδρογονική ή οιστρογονική δράση.
Ημερήσιες δόσεις αναστροζόλης έως 10 mg δεν έχουν καμία επίδραση στην απέκκριση της
κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, οι οποίες μετρήθηκαν πριν ή μετά από τη συνηθισμένη
δοκιμασία πρόκλησης ACTH. Επομένως, δεν απαιτείται η συμπληρωματική χορήγηση
κορτικοειδών.
Πρωτοπαθής επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού
Σε μια μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε 9366 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού, και οι οποίες υποβάλλονταν σε θεραπεία επί 5 χρόνια, η
αναστροζόλη αποδείχθηκε στατιστικά ανώτερη της ταμοξιφαίνης ως προς την ελεύθερη
νόσου επιβίωση. Ένας μεγαλύτερος βαθμός οφέλους παρατηρήθηκε στην ελεύθερη νόσου
επιβίωση υπέρ της αναστροζόλης σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη, για τον πληθυσμό με
θετικούς ορμονοϋποδοχείς, ο οποίος προσδιορίστηκε προοπτικά. Η αναστροζόλη ήταν
στατιστικά ανώτερη από την ταμοξιφαίνη όσον αφορά στο χρόνο υποτροπής. Η διαφορά
ήταν ακόμη μεγαλύτερη από ότι στην ελεύθερη νόσου επιβίωση τόσο για τον πληθυσμό με
πρόθεση για θεραπεία (Intention to treat population) όσο και για τον πληθυσμό με θετικούς
ορμονοϋποδοχείς.
Η αναστροζόλη ήταν στατιστικά ανώτερη από την ταμοξιφαίνη όσον αφορά στο χρόνο
εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων.
Η συχνότητα εμφάνισης αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού μειώθηκε στατιστικά με
την αναστροζόλη σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη. Μετά από 5 χρόνια θεραπείας η
αναστροζόλη είναι τουλάχιστον τόσο αποτελεσματική όσο η ταμοξιφαίνη αναφορικά με τη
συνολική επιβίωση.
Ωστόσο, εξαιτίας των χαμηλών ποσοστών θανάτων, απαιτείται επιπρόσθετη παρακολούθηση
για να καθοριστεί ακριβέστερα η μακροχρόνια επιβίωση για την αναστροζόλη σε σχέση με
την ταμοξιφαίνη. Με μέσο διάστημα παρακολούθησης 68 μηνών, οι ασθενείς στην μελέτη
ATAC δεν έχουν παρακολουθηθεί για αρκετό διάστημα μετά τα 5 χρόνια θεραπείας, ώστε να
επιτραπεί η σύγκριση των μακροχρόνιων αποτελεσμάτων μετά τη θεραπεία με αναστροζόλη
σε σχέση με την ταμοξιφαίνη.
ΑΤAC περίληψη καταληκτικών σημείων: Τελική ανάλυση πενταετούς θεραπείας
Καταληκτικά σημεία
αποτελεσματικότητας
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Πληθυσμός με πρόθεση για
θεραπεία
Θετικοί Ορμονο-υποδοχείς
Κατάσταση του όγκου
Anastrozole Tamoxifen Anastrozole Tamoxifen
(Ν=3125) (Ν=3116) (Ν=2618) (Ν=2598)
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
a
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Λόγος κινδύνου 0,87 0,83
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,78 έως 0,97 0,73 έως 0,94
Τιμή Ρ 0,0127 0,0049
Μακροχρόνια ελεύθερη νόσου
επιβίωση
b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Λόγος κινδύνου 0,94 0,93
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,83 έως 1,06 0,80 έως 1,07
Τιμή Ρ 0,2850 0,2838
Χρόνος μέχρι την υποτροπή
d
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Λόγος κινδύνου 0,79 0,74
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,70 έως 0,90 0,64 έως 0,87
Τιμή Ρ 0,0005 0,0002
Χρόνος μέχρι την όψιμη
υποτροπή
d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Λόγος κινδύνου 0,86 0,84
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,74 έως 0,99 0,70 έως 1,00
Τιμή Ρ 0,0427 0,0559
Πρωτοπαθής
αμφοτερόπλευρος μαστού
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Λόγος Odds 0,59 0,47
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,39 έως 0,89 0,30 έως 0,76
Τιμή Ρ 0,0131 0,0018
Συνολική επιβίωση
e
411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Λόγος κινδύνου 0,97 0,97
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,85 έως 1,12 0,83 έως 1,14
Τιμή Ρ 0,7142 0,7339
a Η ελεύθερη νόσου επιβίωση περιλαμβάνει όλα τα επεισόδια υποτροπής και ορίζεται ως το
πρώτο περιστατικό τοπο-περιοχικής υποτροπής, αμφοτερόπλευρου νέου καρκίνου του
μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου (οποιασδήποτε αιτιολογίας).
b Μακροχρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση ορίζεται ως το πρώτο περιστατικό όψιμης
υποτροπής ή θανάτου (οποιασδήποτε αιτιολογίας).
c Χρόνος μέχρι την υποτροπή ορίζεται ως το πρώτο επεισόδιο τοπο-περιοχικής υποτροπής,
αμφοτερόπλευρου νέου καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου λόγω
του καρκίνου του μαστού.
d Χρόνος μέχρι την απομακρυσμένη υποτροπή ορίζεται ως το πρώτο περιστατικό της
απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου λόγω του καρκίνου του μαστού.
e Αριθμός (%) των ασθενών που έχουν πεθάνει.
Όπως και σε όλες τις αποφάσεις για επιλογή θεραπείας οι γυναίκες με καρκίνο του μαστού
και ο γιατρός τους θα πρέπει να εκτιμήσουν τα σχετικά οφέλη και τους κινδύνους της
θεραπείας.
Όταν η αναστροζόλη συγχορηγήθηκε με ταμοξιφαίνη, η αποτελεσματικότητα και η
ασφάλεια ήταν παρόμοια με την αναφερόμενη για την ταμoξιφαίνη, όταν χορηγείται ως
μονοθεραπεία, ανεξάρτητα από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων. Ο ακριβής
μηχανισμός δεν έχει διευκρινισθεί. Δεν θεωρείται ότι οφείλεται σε μείωση του βαθμού
καταστολής της οιστραδιόλης που προκαλείται από την αναστροζόλη.
Επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί
σε επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (ABCSG 8) που διεξήχθη σε 2579 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
πρώιμο καρκίνο του μαστού και θετικούς ορμονοϋποδοχείς που είχαν υποβληθεί σε
επέμβαση με ή χωρίς ακτινοθεραπεία και χωρίς να λάβουν χημειοθεραπεία, η αλλαγή σε
αναστροζόλη μετά από 2 χρόνια επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη ήταν στατιστικά
ανώτερη όσον αφορά στην επιβίωση ελεύθερη νόσου συγκριτικά με την παραμονή σε
ταμοξιφαίνη, μετά από διάμεση περίοδο παρακολούθησης 24 μηνών.
Ο χρόνος μέχρι την οποιαδήποτε υποτροπή, ο χρόνος μέχρι την τοπική ή την όψιμη
υποτροπή επιβεβαίωσαν μία στατιστική υπεροχή για την αναστροζόλη, που είναι σύμφωνη
με τα αποτελέσματα της επιβίωσης ελεύθερης νόσου. Η συχνότητα εμφάνισης
αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού ήταν πολύ χαμηλή στα δύο σκέλη της θεραπείας με
μία αριθμητική υπεροχή για την αναστροζόλη. Η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια και για
τις δύο ομάδες θεραπείας.
ABCSG 8 μελέτη: Περίληψη καταληκτικών σημείων και αποτελεσμάτων
Καταληκτικά σημεία
αποτελεσματικότητας
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Anastrozole Tamoxifen
(Ν=1297) (Ν=1282)
Ελεύθερη νόσου επιβίωση 65 (5,0) 93 (7,3)
Λόγος κινδύνου 0,67
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,49 έως 0,92
Τιμή p 0,014
Χρόνος μέχρι την υποτροπή 36 (2,8) 66 (5,1)
Λόγος κινδύνου 0,53
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,35 έως 0,79
Τιμή p 0,002
Χρόνος μέχρι την τοπική ή
όψιμη υποτροπή
29 (2,2) 51 (4,0)
Λόγος κινδύνου 0,55
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,35 έως 0,87
Τιμή p 0,011
Χρόνος μέχρι την όψιμη
υποτροπή
22 (1,7) 41 (3,2)
Λόγος κινδύνου 0,52
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,31 έως 0,88
Τιμή p 0,015
Νέοςαμφοτερόπλευρος
καρκίνος του μαστού
7 (0,5) 15 (1,2)
Λόγος Odds 0,46
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,19 έως 1,13
Τιμή p 0,090
Συνολική επιβίωση 43 (3,3) 45 (3,5)
Λόγος κινδύνου 0,96
Διπλής κατεύθυνσης 95%
διαστήματα εμπιστοσύνης
0,63 έως 1,46
Τιμή p 0,840
Δύο επιπλέον παρόμοιες μελέτες (GABG/ARNO 95 και ITA), σε μία από τις οποίες οι
ασθενείς είχαν υποβληθεί σε επέμβαση και χημειοθεραπεία, καθώς επίσης και μία
συνδυασμένη ανάλυση των μελετών ABCSG 8 και GABG/ARNO 95, ενίσχυσαν τα
αποτελέσματα αυτά.
Το προφίλ ασφάλειας της αναστροζόλης σε αυτές τις 3 μελέτες ήταν σύμφωνο με το γνωστό
προφίλ ασφάλειας που έχει τεκμηριωθεί σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο
καρκίνο του μαστού και θετικούς ορμονοϋποδοχείς.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η απορρόφηση της αναστροζόλης είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
επιτυγχάνονται συνήθως μέσα σε δύο ώρες από τη χορήγηση (σε νηστεία). Η αναστροζόλη
αποβάλλεται αργά με χρόνο ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα 40 έως 50 ώρες.
Η τροφή ελαττώνει λίγο το ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης. Η μικρή αλλαγή
στο ρυθμό απορρόφησης δεν αναμένεται να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική επίδραση στις
συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με μια δόση αναστροζόλης ημερησίως. Περίπου το 90 έως 95% της
συγκέντρωσης της αναστροζόλης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση
επιτυγχάνεται μετά από 7 ημερήσιες δόσεις. Δεν υπάρχουν στοιχεία για εξάρτηση των
φαρμακοκινητικών παραμέτρων της αναστροζόλης από το χρόνο ή τη δόση.
Η φαρμακοκινητική της αναστροζόλης είναι ανεξάρτητη από την ηλικία στις
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Φαρμακοκινητικές μελέτες δεν έχουν γίνει σε παιδιά.
Η αναστροζόλη συνδέεται μόνο σε ποσοστό 40% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η αναστροζόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και λιγότερο
από 10% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα αναλλοίωτο μέσα σε 72 ώρες από τη χορήγηση.
Ο μεταβολισμός της αναστροζόλης γίνεται με Ν-απαλκυλίωση, υδροξυλίωση και μέσω
γλυκουρονιδίων. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τα ούρα. Η τριαζόλη, ο κύριος
μεταβολίτης στο πλάσμα, δεν αναστέλλει την αρωματάση.
Η φαινόμενη κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης αναστροζόλης σε εθελοντές με
σταθερή κίρρωση του ήπατος ή νεφρική ανεπάρκεια ήταν μέσα στο εύρος τιμών που
παρατηρήθηκε στους υγιείς εθελοντές.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα
Σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά η μέση θανατηφόρος δόση αναστροζόλης ήταν
μεγαλύτερη από 100mg/kg/ημέρα μετά από χορήγηση από το στόμα και μεγαλύτερη από
50mg/kg/ημέρα μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Σε μια μελέτη οξείας τοξικής
αντίδρασης σε σκύλους, μετά από χορήγηση από το στόμα, η μέση θανατηφόρος δόση ήταν
μεγαλύτερη από 45mg/kg/ημέρα.
Χρόνια τοξικότητα
Τοξικολογικές μελέτες πολλαπλών δόσεων έγιναν σε αρουραίους και σκύλους. Στις μελέτες
αυτές δεν καθορίσθηκαν τα επίπεδα αναστροζόλης που δεν είχαν καμία επίδραση, αλλά οι
επιδράσεις αυτές που παρατηρήθηκαν σε χαμηλές δόσεις (l mg/kg/ημέρα) και σε μεσαίες
δόσεις (σκύλους: 3mg/kg/ημέρα, αρουραίους: 5mg/kg/ημέρα), συσχετίσθηκαν είτε με τις
φαρμακολογικές της ιδιότητες είτε με τις ιδιότητές της ως επαγωγέα ενζύμων, και δεν
συνοδεύονταν από σημαντικές τοξικές ή εκφυλιστικές αλλαγές.
Μεταλλαξιογένεση
Γενετικές τοξικολογικές μελέτες έδειξαν ότι η αναστροζόλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος και
δεν εμφανίζει ιδιότητες κατακερματισμού γονιδίων.
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Χορήγηση αναστροζόλης από το στόμα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια δε προκάλεσε
τερατογόνο επίδραση σε δόσεις έως 1,0 και 0,2 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Οι επιδράσεις που
εμφανίσθηκαν (διόγκωση του πλακούντα στους αρουραίους και αποβολή στα κουνέλια),
συσχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας.
Η επιβίωση νεογνών αρουραίων που έλαβαν αναστροζόλη σε δόσεις 0,02mg/kg/ημέρα και
άνω (από την 17
η
ημέρα της κύησης μέχρι την 22
η
ημέρα μετά τον τοκετό), επηρεάστηκε
αρνητικά. Οι επιδράσεις αυτές σχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας κατά
τον τοκετό.
Καρκινογένεση
Σε μελέτη ογκογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους, προέκυψε αύξηση στην συχνότητα
εμφάνισης ηπατικών νεοπλασμάτων και πολυπόδων του στρώματος της μήτρας στους
θηλυκούς και θυροειδικών αδενωμάτων στους αρσενικούς αρουραίους, μόνο στην υψηλή
δόση (25mg/kg/ημέρα). Αυτές οι αλλαγές προέκυψαν σε δόση που αντιπροσωπεύει 100
φορές μεγαλύτερη έκθεση από αυτήν που παρατηρείται στις θεραπευτικές δόσεις που
χορηγούνται στον άνθρωπο και δεν θεωρείται ότι σχετίζονται κλινικά με την θεραπεία
ασθενών με αναστροζόλη.
Σε μελέτη ογκογένεσης σε ποντίκια, διάρκειας 2 ετών, προέκυψε επαγωγή καλοήθων
ωοθηκικών όγκων και διαταραχή στη συχνότητα εμφάνισης λεμφοδικτυωτών νεοπλασμάτων
(λιγότερα ιστιοκυτταρικά σαρκώματα στα θήλεα και περισσότεροι θάνατοι ως αποτέλεσμα
λεμφωμάτων). Αυτές οι αλλαγές θεωρούνται ειδικές επιδράσεις της αναστολής της
αρωματάσης στα ποντίκια και δε σχετίζονται κλινικά με τη θεραπεία ασθενών με
αναστροζόλη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Lactose monohydrate, sodium starch glycollate (sodium starch glycollate Type A), povidone (E1201)
K25, magnesium stearate (vegetable origin)
Σύνθεση επικάλυψης: hypromellose, macrogol 6000, cotton seed oil, modified starch, titanium
dioxide E 171 CI 77891
6.2 Ασυμβατότητες
Καμία
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτί των 28 δισκίων συσκευασμένα σε δύο (2) blister PCV/αλουμινίου που περιέχουν 14 δισκία.
6.6 Οδηγίες Χρήσης / χειρισμού
Καμία
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
SANTA PHARMA ΑΕ
Ασκληπιού 4, 145 68 ΚΡΥΟΝΕΡΙ, ΑΤΤΙΚΗ
Τηλ.: 210 6220854
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 63236/09/11-2-10
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
5 Ιανουαρίου 2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:
Ιανουάριος 2009