ENASTROS
(Anastrozole)
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
ENASTROS επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 1 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ
Κάθε δισκίο περιέχει 1 mg αναστροζόλης
Για τα έκδοχα, βλέπε 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Αντιμετώπιση προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με αρνητικούς ορμονοϋποδοχείς, εκτός
εάν είχαν προηγούμενη θετική κλινική ανταπόκριση στην ταμοξιφαίνη.
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρώιμο διηθητικό καρκίνο του μαστού
και θετικούς ορμονοϋποδοχείς.
Επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
θετικούς ορμονοϋποδοχείς που έχουν λάβει για 2 έως 3 έτη επικουρική θεραπεία με
ταμοξιφαίνη.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων: Ένα δισκίο του 1 mg μια φορά την ημέρα
από το στόμα.
Παιδιά: To Enastros δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά λόγω ανεπαρκών στοιχείων για την
ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.1 & 5.2).
Νεφρική Ανεπάρκεια: Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή
μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια
ηπατική νόσο.
Στην πρώιμη νόσο, η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 5 χρόνια.
4.3. Αντενδείξεις
To Enastros αντενδείκνυται σε:
- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
- εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν
- ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από
20 ml/min)
- ασθενείς με μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική νόσο
- ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην αναστροζόλη ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θεραπείες που περιλαμβάνουν οιστρογόνα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το
Enastros διότι αναιρούν την φαρμακολογική του δράση
Ταυτόχρονη θεραπεία με ταμοξιφαίνη (βλ. 4.5).
4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις & ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:
Η αναστροζόλη δεν συνιστάται για χρήση στα παιδιά καθώς η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτήν την ομάδα των ασθενών (βλέπε
παράγραφο 5.1 & 5.2).
Η αναστροζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αγόρια με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης
επιπλέον της θεραπείας με αυξητική ορμόνη. Στην κεντρική κλινική μελέτη, δεν αποδείχτηκε η
αποτελεσματικότητα και δεν επικυρώθηκε η ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 5.1). Καθώς η
αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα της οιστραδιόλης, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε κορίτσια
με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης επιπλέον της θεραπείας με αυξητική ορμόνη. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα ασφαλείας σε παιδιά και εφήβους.
Η εμμηνόπαυση πρέπει να προσδιορίζεται βιοχημικά σε όποια ασθενή υπάρχει αμφιβολία για
την ορμονική της κατάσταση.
Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφαλή χρήση της αναστροζόλης σε ασθενείς με μέτρια ή
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από 20ml/min).
Σε γυναίκες με οστεοπόρωση ή με κίνδυνο οστεοπόρωσης πρέπει να εκτιμηθεί η οστική μάζα
με οστεοπυκνομετρία π.χ. μέθοδος διπλής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA scanning) κατά την
έναρξη της θεραπείας και σε τακτικά διαστήματα στη συνέχεια. Η κατάλληλη θεραπεία ή
πρόληψη της οστεοπόρωσης πρέπει να αρχίσει, αν απαιτείται και να παρακολουθείται
προσεκτικά.
∆εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της αναστροζόλης με LHRH ανάλογα. Ο
συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών δοκιμών.
Η αναστροζόλη μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων και συνεπώς μπορεί να
προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας, που συνεπάγεται πιθανό αυξημένο κίνδυνο
κατάγματος. ∆εν είναι διαθέσιμα προς το παρόν επαρκή δεδομένα που να δείχνουν την
επίδραση των διφωσφονικών στην ελάττωση της οστικής πυκνότητας που προκλήθηκε από την
αναστροζόλη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και θα μπορούσε να εξετασθεί.
Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας
στη γαλακτόζη, έλλειψης Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει
να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης:
Κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με αντιπυρίνη και σιμετιδίνη έδειξαν ότι η συγχορήγηση της
αναστροζόλης με άλλα φάρμακα θεωρείται απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές
φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, στις οποίες μεσολαβεί κυτόχρωμα Ρ450.
Η ανασκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες δεν απεκάλυψε
στοιχεία κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων σε ασθενείς που ελάμβαναν αναστροζόλη μαζί
με άλλα συνήθως χορηγούμενα φάρμακα. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με
τα διφωσφονικά (βλ.5.1).
Με το Enastros δεν πρέπει να συγχορηγούνται θεραπείες που περιλαμβάνουν οιστρογόνα διότι
ελαττώνουν τη φαρμακολογική του δράση.
Η ταμοξιφαίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με το Enastros, γιατί μπορεί να ελαττώσει τη
φαρμακολογική της δράση (βλ. 4.3).
4.6. Χορήγηση κατά τη κύηση και γαλουχία:
To Enastros αντενδείκνυται σε εγκύους ή γυναίκες που θηλάζουν.
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων:
Η αναστροζόλη θεωρείται απίθανο να επιδράσει αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη χρήση της αναστροζόλης έχει αναφερθεί αδυναμία
και υπνηλία και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμού μηχανημάτων για
όσο διάστημα επιμένουν αυτά τα συμπτώματα.
4.8.
Παρ
ατη
ρήθ
ηκα
ν
συχ
νότη
τες
κατ
αγμ
άτω
ν 22
ανά
100
0
έτη
ασθ
ενώ
ν
και
15
ανά
100
0
έτη
ασθ
ενώ
ν
για
τις
ομά
δες
της
ανα
στρ
οζόλ
ης
και
της
ταμ
οξιφ
αίνη
ς,
αντί
στοι
χα,
μετά
από
μία
μέσ
η
παρ
ακο
λού
θησ
Ανεπιθύμητες ενέργειες:
Εκτός αν έχει καθορισθεί αλλιώς, οι παρακάτω κατηγορίες συχνότητας υπολογίσθηκαν από τον
αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε μία μεγάλη μελέτη φάσης III που
διεξήχθη σε 9366 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με εγχειρήσιμο καρκίνό του μαστού, και οι
οποίες υποβάλλονταν σε θεραπεία επί 5 χρόνια (μελέτη ATAC)
Πολύ συχνές (≥10%)
Αγγειακό:
Εξάψεις, κυρίως ήπιου έως μετρίου βαθμού
Γενικές:
Αδυναμία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Μυοσκελετικό, συνδετικός ιστός και οστά:
Αρθραλγίες, δυσκαμψία αρθρώσεων, κυρίως ήπιες έως μετρίου βαθμού
Νευρικό Σύστημα:
Κεφαλαλγία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Γαστρεντερικό:
Ναυτία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Δέρμα και υποδόριος ιστός:
Εξάνθημα, κυρίως ήπιο έως μετρίου βαθμού
Συχνές
(≥1% και <10%)
Δέρμα και υποδόριος ιστός:
Τριχόπτωση (Αλωπεκία), κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Αλλεργικές αντιδράσεις
Γαστρεντερικό:
Διάρροια, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Έμετος, κυρίως ήπιος έως μετρίου βαθμού
Νευρικό Σύστημα:
Υπνηλία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Αυξήσεις στην αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση
Αναπαραγωγικό και μαστός:
Ξηρότητα του κόλπου, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Κολπική αιμορραγία*, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
η 68
μην
ών.
Η
συχ
νότη
τα
κατ
αγμ
άτω
ν
που
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
για
την
ανα
στρ
οζόλ
η
είνα
ι
παρ
όμοι
α με
το
εύρ
ος
που
ανα
φέρ
εται
σε
αντί
στοι
χους
ηλικ
ιακά
πλη
θυσ
μού
ς
μετε
μμη
νοπ
αυσι
ακώ
ν
γυν
αικ
ών.
∆εν
έχει
προ
Μεταβολισμός και διατροφή:
Ανορεξία, κυρίως ήπιου βαθμού
Υπερχοληστερολαιμία, κυρίως ήπια έως μετρίου βαθμού
Μη συχνές
(>0,1% - <1%)
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Αυξήσεις στην γ-GT και χολερυθρίνη
Ηπατίτιδα
Δέρμα και υποδόριος ιστός:
Κνίδωση
Μυοσκελετικό, συνδετικός ιστός και οστά:
Εκτινασσόμενος δάκτυλος
Σπάνιες
(> 0,01% - < 0,1%)
Δέρμα και υποδόριος ιστός:
Πολύμορφο ερύθημα
Αναφυλακτοειδής αντίδραση
Μη γνωστές
Δέρμα. και υποδόριος ιστός:
Σύνδρομο Stevens-Johnson**
Αγγειοοίδημα**
* Έχει αναφερθεί, όχι συχνά, κολπική αιμορραγία, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένο
καρκίνο του μαστού, κατά τις πρώτες εβδομάδες μετά την αλλαγή από την τρέχουσα ορμονική
θεραπεία σε αγωγή με αναστροζόλη. Εάν η αιμορραγία επιμένει, πρέπει να γίνει περαιτέρω
έλεγχος.
**Δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα στοιχεία.
Καθώς το Enastros μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, μπορεί να
προκαλέσει ελάττωση της οστικής πυκνότητας με πιθανό επακόλουθο, αυξημένο κίνδυνο
κατάγματος (βλέπε λήμμα 4.4.)
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τη συχνότητα των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων
συμβάντων στην μελέτη ΑTAC, ανεξάρτητα από την αιτιότητα, που αναφέρθηκαν σε ασθενείς
οι οποίοι ελάμβαναν τη θεραπεία της μελέτης και έως 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας
της μελέτης.
Ανεπιθύµητες Ενέργειες
σδιο
ριστ
εί
εάν
το
ποσ
οστ
ό
κατ
αγμ
άτω
ν
και
οστε
οπό
ρωσ
ης
που
παρ
ατη
ρήθ
ηκα
ν
στη
ν
ATA
C σε
ασθ
ενεί
ς
που
υπο
βάλ
λοντ
αν
σε
θερ
απεί
α με
ανα
στρ
αζόλ
η
αντι
κατ
οπτρ
ίζου
ν
μία
προ
στατ
ευτι
κή
επίδ
ρασ
η
Anastrozole (Ν=3092)
Tamoxifen (Ν=3094)
Εξάψεις
1104 (35,7%)
1264 (40,9%)
Αρθραλγίες / ∆υσκαμψία αρθρώσεων
1100 (35,6%)
911 (29,4%)
∆ιαταραχές της διάθεσης
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Κόπωση /Ασθένεια
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Ναυτία και έμετος
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Κατάγματα
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Κατάγματα της σπονδυλικής στήλης, ισχίου, ή καρπού / κατάγματα Colles
133 (4,3%)
91 (2,9%)
Κατάγματα καρπού/ κατάγματα Colles
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Κατάγματα σπονδυλικής στήλης
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Κατάγματα ισχίου
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Καταρράκτης
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Κολπική αιμορραγία
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Ισχαιμική Καρδιαγγειακή νόσος
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Στηθάγχη
της
ταμ
οξιφ
αίνη
ς ,
μία
ειδι
κή
επίδ
ρασ
η
της
ανα
στρ
οζόλ
ης ή
και
τα
δύο.
Η
συχ
νότη
τα
εμφ
άνισ
ης
της
οστε
οπό
ρωσ
ης
ήταν
10,5
%
σε
ασθ
ενεί
ς
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α με
ανα
στρ
οζόλ
η
και
7,3
%
σε
ασθ
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Στεφανιαία νόσος
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Ισχαιμία του μυοκαρδίου
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Κολπικές εκκρίσεις
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Οποιοδήποτε φλεβικό θρομβοεμβολικό επεισόδιο
87 (2,8%)
140 (4,5%)
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση συμπεριλαμβανομένης πνευμονικής εμβολής
48 (1,6%)
74 (2,4%)
Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Καρκίνος του ενδομητρίου
4 (0,2%)
13 (0,6%)
ενεί
ς
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α με
ταμ
οξιφ
αίνη
.
4.9. Υπερδοσολογία:
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τυχαία υπερδοσολογία. Σε μελέτες σε ζώα η
αναστροζόλη εμφάνισε χαμηλή οξεία τοξικότητα. Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με διάφορες
δόσεις αναστροζόλης, έως 60 mg σε μία εφάπαξ δόση σε υγιείς άρρενες εθελοντές και έως 10
mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Αυτές
οι δοσολογίες ήταν καλά ανεκτές. Μια εφάπαξ δόση αναστροζόλης που οδηγεί σε συμπτώματα
επικίνδυνα για τη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο και σε περίπτωση
υπερδοσολογίας η αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική.
Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα να έχουν
ληφθεί πολλά σκευάσματα. Εάν η ασθενής βρίσκεται σε εγρήγορση μπορεί να προκληθεί
έμετος. Η αιμοδιύλιση μπορεί να βοηθήσει επειδή η αναστροζόλη δε συνδέεται σε μεγάλο
βαθμό με τις πρωτεΐνες. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική αγωγή, συμπεριλαμβανόμενου
συχνού ελέγχου των ζωτικών σημείων και στενή παρακολούθηση της ασθενούς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κωδικός ATC:L02BG03
5.1.
Δύο
επιπ
λέον
παρ
όμοι
ες
μελέ
τες
(GA
BG/
AR
NO
95
και
ITA
), σε
μία
από
τις
οποί
ες οι
ασθ
Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες:
Η αναστροζόλη είναι ένας ισχυρός και σε μεγάλο βαθμό εκλεκτικός μη-στεροειδής αναστολέας
της αρωματάσης. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η οιστραδιόλη προέρχεται κυρίως από τη
μετατροπή της ανδροστενδιόνης σε οιστρόνη μέσω του συμπλέγματος του ενζύμου αρωματάση,
σε περιφερικούς ιστούς. Η οιστρόνη στην συνέχεια μετατρέπεται σε οιστραδιόλη. Η ελάττωση
των επιπέδων της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης εμφανίζει θετική επίδραση σε γυναίκες με
καρκίνο μαστού. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστροζόλη σε ημερήσια δόση 1 mg
προκάλεσε καταστολή της οιστραδιόλης σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80%, όπως προέκυψε από
έλεγχο με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας.
Η αναστροζόλη δεν εμφανίζει προγεσταγονική, ανδρογονική ή οιστρογονική δράση.
Ημερήσιες δόσεις αναστροζόλης έως 10 mg δεν έχουν καμία επίδραση στην απέκκριση της
κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, οι οποίες μετρήθηκαν πριν ή μετά από τη συνηθισμένη
δοκιμασία πρόκλησης ACTH. Επομένως, δεν απαιτείται η συμπληρωματική χορήγηση
κορτικοειδών.
Πρωτοπαθής επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού
Σε μια μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε 9366 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού, και οι οποίες υποβάλλονταν σε θεραπεία επί 5 χρόνια, η
αναστροζόλη αποδείχθηκε στατιστικά ανώτερη της ταμοξιφαίνης ως προς την ελεύθερη νόσου
επιβίωση. Ένας μεγαλύτερος βαθμός οφέλους παρατηρήθηκε στην ελεύθερη νόσου επιβίωση
υπέρ της αναστροζόλης σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη, για τον πληθυσμό με θετικούς
ενεί
ς
είχα
ν
υπο
βλη
θεί
σε
επέμ
βασ
η
και
χημ
ειοθ
ερα
πεία
,
καθ
ώς
επίσ
ης
και
μία
συν
δυα
σμέ
νη
ανά
λυσ
η
των
μελε
τών
AB
CS
G 8
και
GA
BG/
AR
NO
95,
ενίσ
χυσ
αν
τα
απο
τελέ
σμα
τα
αυτ
ά.
Το
προ
φίλ
ορμονοϋποδοχείς ο οποίος προσδιορίστηκε προοπτικά. Η αναστροζόλη ήταν στατιστικά
ανώτερη από την ταμοξιφαίνη όσον αφορά στο χρόνο υποτροπής. Η διαφορά ήταν ακόμη
μεγαλύτερη από ότι στην ελεύθερη νόσου επιβίωση τόσο για τον πληθυσμό με πρόθεση για
θεραπεία (Intention to treat population) όσο και για τον πληθυσμό με θετικούς
ορμονοϋποδοχείς.
Η αναστροζόλη ήταν στατιστικά ανώτερη από την ταμοξιφαίνη όσον αφορά στο χρόνο
εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων.
Η συχνότητα εμφάνισης αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού μειώθηκε στατιστικά με την
αναστροζόλη σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη. Μετά από 5 χρόνια θεραπείας η αναστροζόλη
είναι τουλάχιστον τόσο αποτελεσματική όσο η ταμοξιφαίνη αναφορικά με τη συνολική
επιβίωση.
Ωστόσο , εξαιτίας των χαμηλών ποσοστών θανάτων, απαιτείται επιπρόσθετη παρακολούθηση
για να καθοριστεί ακριβέστερα η μακροχρόνια επιβίωση για την αναστροζόλη σε σχέση με την
ταμοξιφαίνη. Με μέσο διάστημα παρακολούθησης 68 μηνών, οι ασθενείς στην μελέτη ATAC
δεν έχουν παρακολουθηθεί για αρκετό διάστημα μετά τα 5 χρόνια θεραπείας, ώστε να επιτραπεί
η σύγκριση των μακροχρόνιων αποτελεσμάτων μετά τη θεραπεία με αναστροζόλη σε σχέση με
την ταμοξιφαίνη.
ATAC περίληψη καταληκτικών σημείων: Τελική ανάλυση πενταετούς θεραπείας
Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία
Θετικοί Ορμονο-υποδοχείς Κατάσταση του όγκου
Anastrozole
(Ν=3125)
Tamoxifen (N=3116)
Anastrozole
(Ν=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
a
575 (18,4)
651 (20,.9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Λόγος κινδύνου
0,87
0,83
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,78 to 0,97
0,73 to 0,94
Τιµή p
0,0127
0,0049
ασφ
άλει
ας
της
ανα
στρ
οζόλ
ης
σε
αυτέ
ς τις
3
μελέ
τες
ήταν
σύμ
φων
ο με
το
γνω
στό
προ
φίλ
ασφ
άλει
ας
που
έχει
τεκμ
ηρι
ωθεί
σε
μετε
μμη
νοπ
αυσι
ακές
γυν
αίκε
ς με
πρώ
ιμο
καρ
κίνο
του
μασ
τού
και
θετι
κούς
ορμ
ονο
ϋπο
δοχε
ίς.
Μακροχρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση
b
·
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Λόγος κινδύνου
0,94
0,93
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,83 to 1,06
0,80 to 1,07
Τιµή p
0,2850
0,2838
Χρόνος μέχρι την υποτροπή
c
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Λόγος κινδύνου
0,79
0,74
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,70 to 0,90
0,64 to 0,87
Τιµή p
0,0005
0,0002
Χρόνος μέχρι την όψιμη υποτροπή
d
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Λόγος κινδύνου
0,86
0,84
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,74 to 0,99
0,70 to 1,00
Τιµή p
0,0427
0,0559
Πρωτοπαθής
αµφοτερόπλευρος µαστού
Μελ
έτη
της
ανα
στρ
οζόλ
ης
με
το
διφ
ωσφ
ονικ
ό
ρισε
δρο
νάτη
(SA
BR
E)
Οστ
ική
πυκ
νότη
τα
Στη
ν
μελέ
τη
SA
BR
E
φάσ
ης
III/I
V,
234
μετε
μμη
νοπ
αυσι
ακές
γυν
αίκε
ς με
πρώ
ιμο
καρ
κίνο
του
μασ
τού
και
θετι
κούς
ορμ
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
Λόγος Odds
0,59
0,47
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,39 to 0,89
0,30 to 0,76
Τιµή p
0,0131
0,0018
Συνολική επιβίωση
e
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Λόγος κινδύνου
0,97
0,97
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης
0,85 to 1,12
0,83 to 1,14
Τιµή p
0,7142
0,7339
a Η ελεύθερη νόσου επιβίωση περιλαµβάνει όλα τα επεισόδια υποτροπής και ορίζεται ως το
πρώτο περιστατικό τοπο-περιοχικής υποτροπής, αµφοτερόπλευρου νέου καρκίνου του µαστού,
αποµακρυσµένης υποτροπής ή θανάτου (οποιασδήποτε αιτιολογίας).
b Mακροχρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση ορίζεται ως το πρώτο περιστατικό όψιµης υποτροπής
ή θανάτου (οποιασδήποτε αιτιολογίας).
c Xρόνος µέχρι την υποτροπή ορίζεται ως το πρώτο επεισόδιο τοπο-περιοχικής υποτροπής,
αµφοτερόπλευρου νέου καρκίνου του µαστού, αποµακρυσµένης υποτροπής ή θανάτου λόγω
του καρκίνου του µαστού.
d Χρόνος μέχρι την απομακρυσμένη υποτροπή ορίζεται ως το πρώτο περιστατικό της
απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου λόγω του καρκίνου του μαστού.
e Αριθμός (%) των ασθενών που έχουν πεθάνει.
Όπως και σε όλες τις αποφάσεις για επιλογή θεραπείας οι γυναίκες με καρκίνο του μαστού και
ο γιατρός τους θα πρέπει να εκτιμήσουν τα σχετικά οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας.
Όταν η αναστροζόλη συγχορηγήθηκε με ταμοξιφαίνη, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια
ήταν παρόμοια με την αναφερόμενη για την ταμοξιφαίνη, όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία,
ανεξάρτητα από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων. Ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει
ονο
ϋπο
δοχε
ίς,
οι
οποί
ες
προ
γρα
μμα
τίστ
ηκα
ν να
λάβ
ουν
θερ
απεί
α με
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg/
ημέ
ρα,
ταξι
νομ
ήθη
καν
σε
ομά
δες
χαμ
ηλο
ύ,
μετρ
ίου
και
υψη
λού
κινδ
ύνο
υ
σύμ
φων
α με
τον
υπά
ρχον
τα
κίνδ
υνο
του
κατ
άγμ
ατος
διευκρινισθεί. ∆εν θεωρείται ότι οφείλεται σε μείωση του βαθμού καταστολής της οιστραδιόλης
που προκαλείται από την αναστροζόλη.
Επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
επικουρική θεραπεία μ ε ταμοξιφαίνη.
Σε μία μελέτη φάσης III (ABCSG 8) που διεξήχθη σε 2579 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
πρώιμο καρκίνο του μαστού και θετικούς ορμονοϋποδοχείς που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση
με ή χωρίς ακτινοθεραπεία και χωρίς να λάβουν χημειοθεραπεία, η αλλαγή σε αναστροζόλη
μετά από 2 χρόνια επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη ήταν στατιστικά ανώτερη όσον
αφορά την επιβίωση ελεύθερη νόσου συγκριτικά με την παραμονή σε ταμοξιφαίνη, μετά από
διάμεση περίοδο παρακολούθησης 24 μηνών.
Ο χρόνος μέχρι την οποιαδήποτε υποτροπή, ο χρόνος μέχρι την τοπική ή την όψιμη υποτροπή
και ο χρόνος μέχρι την όψιμη υποτροπή επιβεβαίωσαν μία στατιστική υπεροχή για την
αναστροζόλη, που είναι σύμφωνη με τα αποτελέσματα της επιβίωσης ελεύθερης νόσου. Η
συχνότητα εμφάνισης αμφοτερόπλευρου καρκίνου του μαστού ήταν πολύ χαμηλή στα δύο
σκέλη της θεραπείας με μία αριθμητική υπεροχή για την αναστροζόλη. H συνολική επιβίωση
ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.
ABCSG 8 μελέτη: Περίληψη καταληκτικών σημείων και αποτελεσμάτων
Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητος
Αριθμός συμβαμάτων (συχνότητα)
Anastrozole
(Ν=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
65(5.0)
93(7.3)
Λόγος κινδύνου
0.67
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.49 to 0.92
Τιμή p
0.014
Χρόνος μέχρι την υποτροπή
36(2.8)
66(5.1)
Λόγος κινδύνου
0.53
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.35 to 0.79
Τιμή p
0.002
ευθρ
αυσ
τότη
τας
που
υπή
ρχε
σε
αυτέ
ς τις
γυν
αίκε
ς. Η
πρω
ταρχ
ική
παρ
άμετ
ρος
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
ς
ήταν
η
ανά
λυσ
η
της
οστι
κής
πυκ
νότη
τας
της
οσφ
υϊκή
ς
μοίρ
ας
χρη
σιμο
ποι
ώντ
ας
μέθ
οδο
διπλ
ής
απο
ρρό
φησ
ης
ακτί
Χρόνος μέχρι την τοπική ή όψιμη υποτροπή
29(2.2)
51(4.0)
Λόγος κινδύνου
0.55
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.35 to 0.87
Τιμή p
0.011
Χρόνος μέχρι την όψιμη υποτροπή
22 (1.7)
41(3.2)
Λόγος κινδύνου
0.52
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.31 to 0.88
Τιμή p
0.015
Νέος αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού
7 (0.5)
15(1.2)
Λόγος Odds
0.46
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.19 to 1.13
Τιμή p
0.090
Συνολική επιβίωση
43(3.3)
45(3.5)
Λόγος κινδύνου
0.96
∆ιπλής κατεύθυνσης 95% διαστήματα εμπιστοσύνης
0.63 to 1.46
Τιμή p
0.840
νων
X
(DE
XA
scan
ning
).
Όλο
ι οι
ασθ
ενεί
ς
ελά
μβα
ναν
θερ
απεί
α με
βιτα
μίνη
D
και
ασβ
έστι
ο.
Οι
ασθ
ενεί
ς
της
ομά
δας
χαμ
ηλο
ύ
κινδ
ύνο
υ
έλα
βαν
ανα
στρ
οζόλ
η ως
μον
οθερ
απεί
α
(Ν=
42),
οι
ασθ
ενεί
ς
της
ομά
δας
μετρ
ίου
κινδ
ύνο
υ
τυχα
ιοπο
ιήθη
καν
με
ανα
στρ
οζόλ
η
και
ρισε
δρο
νάτη
35
mg
μία
φορ
ά
την
εβδο
μάδ
α
(Ν=
77)
ή
ανα
στρ
οζόλ
η
και
εικο
νικό
φάρ
μακ
ο
(Ν=
77)
και
οι
ασθ
ενεί
ς
της
ομά
δας
υψη
λού
κινδ
ύνο
υ
έλα
βαν
ανα
στρ
οζόλ
η
και
ρισε
δρο
νάτη
35
mg
μία
φορ
ά
την
εβδο
μάδ
α
(Ν=
38).
To
πρω
ταρχ
ικό
κατ
αλη
κτικ
ό
σημ
είο
ήταν
η
διαφ
ορά
από
την
αρχι
κή
τιμή
στη
ν
οστι
κή
πυκ
νότη
τα
της
οσφ
υϊκή
ς
μοίρ
ας
σε
12
μήν
ες.
Η
κύρι
α
ανά
λυσ
η
διάρ
κεια
ς 12
μην
ών
έχει
δείξ
ει
ότι
οι
ασθ
ενεί
ς
που
ήταν
πρω
τύτε
ρα
σε
μέτρ
ιο
έως
υψη
λό
κίνδ
υνο
κατ
άγμ
ατος
ευθρ
αυσ
τότη
τας,
δεν
εμφ
άνισ
αν
μείω
ση
στη
ν
οστι
κή
τους
πυκ
νότη
τα
(εκτ
ιμώ
μεν
ης
με
την
οστι
κή
πυκ
νότη
τα
της
οσφ
υϊκή
ς
μοίρ
ας
χρη
σιμο
ποι
ώντ
ας
DE
XA
scan
ning
)
όταν
έλα
βαν
θερ
απεί
α με
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg/
ημέ
ρα
σε
συν
δυα
σμό
με
ρισε
δρο
νάτη
35
mg
μία
φορ
ά
την
εβδο
μάδ
α.
Επιπ
λέον
, μία
μείω
ση
στη
ν
οστι
κή
πυκ
νότη
τα,
η
οποί
α
δεν
ήταν
στατ
ιστι
κά
σημ
αντι
κή,
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
στη
ν
ομά
δα
χαμ
ηλο
ύ
κινδ
ύνο
υ
που
έλα
βε
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg/
ημέ
ρα
ως
μον
οθερ
απεί
α.
Αυτ
ά τα
ευρ
ήμα
τα
αντι
κατ
οπτρ
ίζον
ταν
στη
δευτ
ερεύ
ουσ
α
μετα
βλητ
ή
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
ς
της
αλλ
αγής
,
από
την
αρχι
κή
τιμή
της
συν
ολικ
ής
οστι
κής
πυκ
νότη
τας
του
ισχί
ου
σε
12
μήν
ες.
Αυτ
ή η
μελέ
τη
παρ
έχει
στοι
χεία
ότι
η
χρή
ση
των
διφ
ωσφ
ονικ
ών
πρέ
πει
να
εξετ
ασθ
εί
στη
ν
αντι
μετ
ώπι
ση
πιθα
νής
οστι
κής
ελάτ
τωσ
ης
σε
μετε
μμη
νοπ
αυσι
ακές
γυν
αίκε
ς, με
πρώ
ιμο
καρ
κίνο
του
μασ
τού,
οι
οποί
ες
προ
γρα
μμα
τίστ
ηκα
ν να
λάβ
ουν
θερ
απεί
α με
ανα
στρ
οζόλ
η.
Λιπί
δια
Στη
μελέ
τη
SA
BR
E
δεν
υπή
ρξε
επίδ
ρασ
η
στα
λιπί
δια
πλά
σμα
τος
σε
αυτ
ούς
τους
ασθ
ενεί
ς
που
έλα
βαν
ανα
στρ
οζόλ
η
και
ρισε
δρο
νάτη
.
Παι
διατ
ρική
Η
ανα
στρ
οζόλ
η
δεν
συνι
στάτ
αι
για
χρή
ση
σε
παιδ
ιά.
Η
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
δεν
έχει
απο
δειχ
θεί
σε
παιδ
ιατρ
ικού
ς
πλη
θυσ
μού
ς
που
μελε
τήθ
ηκα
ν
(βλέ
πε
παρ
ακά
τω).
Ο
αριθ
μός
των
παιδ
ιών
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α
ήταν
πολ
ύ
περι
ορισ
μένο
ς
ώστ
ε να
εξαχ
θού
ν
αξιό
πιστ
α
συμ
περ
άσμ
ατα
για
την
ασφ
άλει
α.
Δεν
υπά
ρχο
υν
διαθ
έσιμ
α
στοι
χεία
για
την
πιθα
νή
μακ
ροχ
ρόνι
α
επίδ
ρασ
η
της
θερ
απεί
ας
με
ανα
στρ
οζόλ
η σε
παιδ
ιά
(βλέ
πε
επίσ
ης
παρ
άγρ
αφο
5.3).
Ο
Ευρ
ωπα
ϊκός
Οργ
ανισ
μός
Φαρ
μάκ
ων
έχει
άρει
την
υπο
χρέ
ωση
προ
σκό
μιση
ς
των
απο
τελε
σμά
των
μελε
τών
με
ανα
στρ
οζόλ
η σε
μία
ή
ορισ
μένε
ς
υπο
ομά
δες
του
παιδ
ιατρ
ικού
πλη
θυσ
μού
με
χαμ
ηλό
ανά
στη
μα
λόγ
ω
ανεπ
άρκ
ειας
αυξ
ητικ
ής
ορμ
όνης
(GH
D),
τεστ
οτοξ
ίκω
σης,
γυν
αικο
μασ
τίας
και
συν
δρό
μου
Mc
Cun
e-
Albr
ight.
Χαμ
ηλό
ανά
στη
μα
λόγ
ω
ανεπ
άρκ
ειας
αυξ
ητικ
ής
ορμ
όνης
Μια
τυχα
ιοπο
ιημέ
νη,
διπλ
ά-
τυφ
λή
πολ
υκεν
τρικ
ή
μελέ
τη
αξιο
λόγ
ησε
52
αγό
ρια
στη
ν
εφη
βεία
(ηλι
κίας
11-
16
ετώ
ν
συμ
περι
λαμ
βαν
ομέν
ων)
με
GH
D
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α
για
12
έως
36
μήν
ες
με
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg/
ημέ
ρα ή
με
εικο
νικό
φάρ
μακ
ο,
σε
συν
δυα
σμό
με
αυξ
ητικ
ή
ορμ
όνη.
Μόν
ο 14
ασθ
ενεί
ς σε
ανα
στρ
οζόλ
η
συμ
πλή
ρωσ
αν
36
μήν
ες.
Μετ
ά
από
3
χρόν
ια η
ανα
στρ
οζόλ
η
βρέθ
ηκε
ότι
επιβ
ραδ
ύνει
στατ
ιστι
κώς
σημ
αντι
κά
την
ωρί
μαν
ση
των
οστ
ών
σε
αγό
ρια
στη
ν
εφη
βεία
υπό
θερ
απεί
α με
αυξ
ητικ
ή
ορμ
όνη.
Δεν
παρ
ατη
ρήθ
ηκα
ν
στατ
ιστι
κώς
σημ
αντι
κές
διαφ
ορές
με
το
εικο
νικό
φάρ
μακ
ο ως
προς
τις
σχετ
ικές
με
την
ανά
πτυξ
η
παρ
αμέτ
ρους
του
προ
βλε
πόμ
ενου
ύψο
υς
στη
ν
ενηλ
ικίω
ση,
του
ύψο
υς,
της
βαθ
μολ
ογία
ς
τυπι
κής
από
κλισ
ης
ύψο
υς
και
της
ταχύ
τητα
ς
ύψο
υς.
Δεν
υπή
ρχαν
διαθ
έσιμ
α
δεδο
μέν
α
τελι
κού
ύψο
υς.
Ενώ
ο
αριθ
μός
των
παιδ
ιών
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α
ήταν
πολ
ύ
περι
ορισ
μένο
ς
ώστ
ε να
εξαχ
θού
ν
αξιό
πιστ
α
συμ
περ
άσμ
ατα
για
την
ασφ
άλει
α,
υπή
ρχε
ένα
αυξ
ημέ
νο
ποσ
οστ
ό
κατ
αγμ
άτω
ν
και
μια
τάσ
η
για
μειω
μέν
η
οστι
κή
πυκ
νότη
τα
στη
ν
ομά
δα
της
ανα
στρ
οζόλ
ης
σε
σύγ
κρισ
η με
του
εικο
νικο
ύ
φαρ
μάκ
ου.
Τεστ
οτοξ
ίκω
ση
Μία
ανοι
χτή,
μη-
συγ
κριτ
ική,
πολ
υκεν
τρικ
ή
μελέ
τη
αξιο
λόγ
ησε
14
άντρ
ες
ασθ
ενεί
ς
(ηλι
κίας
2-9)
με
οικο
γενή
πρώ
ιμη
ήβη
που
αφο
ρά
απο
κλει
στικ
ά
άρρ
ενες
,
επίσ
ης
γνω
στή
ως
τεστ
οτοξ
ίκω
ση,
που
υπο
βλή
θηκ
αν
σε
θερ
απεί
α με
συν
δυα
σμό
ανα
στρ
οζόλ
ης
και
βικα
λουτ
αμίδ
ης.
Ο
αρχι
κός
στόχ
ος
ήταν
ο
προ
σδιο
ρισμ
ός
της
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
ς
και
ασφ
άλει
ας
αυτ
ής
της
συν
δυα
σμέ
νης
θερ
απε
υτικ
ής
αγω
γής
για
12
μήν
ες.
Δεκ
ατρε
ίς
από
τους
14
ασθ
ενεί
ς
που
εντά
χθη
καν
στη
μελέ
τη
συμ
πλή
ρωσ
αν
τους
12
μήν
ες
της
συν
δυα
σμέ
νης
θερ
απε
υτικ
ής
αγω
γής
(ένα
ς
ασθ
ενής
χάθ
ηκε
από
την
παρ
ακο
λού
θησ
η).
Δεν
υπή
ρχε
σημ
αντι
κή
διαφ
ορά
στο
ποσ
οστ
ό
της
ανά
πτυξ
ης
μετά
από
12
μήν
ες
θερ
απεί
ας,
σε
σχέ
ση
με
το
ποσ
οστ
ό
ανά
πτυξ
ης
κατ
ά τη
διάρ
κεια
των
6
μην
ών
πριν
από
την
εισα
γωγ
ή
στη
μελέ
τη.
Τρει
ς
κλιν
ικές
μελέ
τες
διεξ
ήχθ
ησα
ν σε
παιδ
ιατρ
ικού
ς
ασθ
ενεί
ς (2
μελέ
τες
σε
έφη
βους
με
γυν
αικο
μασ
τία
και
1
μελέ
τη
σε
κορί
τσια
με
Σύν
δρο
μο
Mc
Cun
e-
Albr
ight)
.
Μελ
έτες
γυν
αικο
μασ
τίας
Η
Μελ
έτη
000
6
ήταν
μία
τυχα
ιοπο
ιημέ
νη,
διπλ
ά
τυφ
λή,
πολ
υκεν
τρικ
ή
μελέ
τη
από
82
έφη
βους
(ηλι
κίας
11
έως
και
18
ετώ
ν)
που
είχα
ν
γυν
αικο
μασ
τία
με
διάρ
κεια
μεγ
αλύτ
ερης
των
12
μην
ών,
που
έλα
βαν
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg/
ημέ
ρα,
ή
εικο
νικό
φάρ
μακ
ο
ημε
ρησί
ως
για
διάσ
τημ
α
έως
6
μήν
ες.
Καμ
ία
σημ
αντι
κή
διαφ
ορά
δεν
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
στον
αριθ
μό
των
ασθ
ενώ
ν
που
είχα
ν
μία
μείω
ση
50%
ή
μεγ
αλύτ
ερη
στο
συν
ολικ
ό
όγκ
ο
του
μασ
τού
μετά
από
θερ
απεί
α 6
μην
ών
μετα
ξύ
της
ομά
δας
που
ελά
μβα
ναν
ανα
στρ
οζόλ
η 1
mg
και
της
ομά
δας
που
ελά
μβα
νε
εικο
νικό
φάρ
μακ
ο.
Η
μελέ
τη
000
1
ήταν
μία
ανοι
κτή,
πολ
λαπ
λής
δόσ
ης
φαρ
μακ
οκιν
ητικ
ή
μελέ
τη
της
ανα
στρ
οζόλ
ης 1
mg/
ημέ
ρα
σε
36
έφη
βους
που
είχα
ν
γυν
αικο
μασ
τία
με
διάρ
κεια
μικρ
ότερ
η
των
12
μην
ών
Οι
δευτ
ερεύ
οντε
ς
στόχ
οι
ήταν
να
εκτι
μήσ
ουμ
ε
την
ανα
λογί
α
των
ασθ
ενώ
ν με
μειώ
σεις
από
την
αρχι
κή
τιμή
στον
υπο
λογι
σμέ
νο
όγκ
ο
της
γυν
αικο
μασ
τίας
και
των
δύο
μασ
τών,
σε
συν
δυα
σμό
τουλ
άχισ
τον
50%
μετα
ξύ
της
1
ης
ημέ
ρας
και
μετά
από
6
μήν
ες
της
θερ
απεί
ας,
και
της
ανεκ
τικό
τητα
ς
και
της
ασφ
άλει
ας
του
ασθ
ενού
ς.
Σε
αυτ
ή τη
μελέ
τη
έχει
επιλ
εγεί
ένας
φαρ
μακ
οδυ
ναμι
κός
υπο
πλη
θυσ
μός
από
25
αγό
ρια,
για
να
διερ
ευνή
σει
τα
πιθα
νά
οφέ
λη
της
ανα
στρ
οζόλ
ης.
Σημ
ειώθ
ηκε
μία
μείω
ση
50%
ή
και
παρ
απά
νω
στο
συν
ολικ
ό
όγκ
ο
του
μασ
τού
μέσ
α σε
6
μήν
ες
που
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
στο
55,6
%
των
αγο
ριών
(που
μετρ
ήθη
καν
με
υπε
ρηχ
ογρ
άφη
μα)
και
στο
77,8
%
των
αγο
ριών
(που
μετρ
ήθη
καν
με
cali
per)
(σε
αυτ
ά τα
απο
τελέ
σμα
τα
δεν
διεξ
ήχθ
η
στατ
ιστι
κή
ανά
λυσ
η,
μόν
ο
στοι
χεία
παρ
ατή
ρησ
ης
υπά
ρχο
υν).
Σύν
δρο
μο
Mc
Cun
e -
Albr
ight
Η
μελέ
τη
004
6
ήταν
μία
διεθ
νής,
πολ
υκεν
τρικ
ή,
ανοι
κτή
εξερ
ευνη
τική
μελέ
τη
της
ανα
στρ
οζόλ
ης
σε
28
κορί
τσια
(ηλι
κίας
2
έως
≤ 10
ετώ
ν)
με
σύν
δρο
μο
Mc
Cun
e-
Albr
ight
(M
AS).
O
πρω
ταρχ
ικός
στόχ
ος
ήταν
να
εκτι
μήσ
ουμ
ε
την
ασφ
άλει
α
και
την
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
της
ανα
στρ
οζόλ
ης 1
mg/
ημέ
ρα
σε
ασθ
ενεί
ς με
σύν
δρο
μο
Mc
Cun
e-
Albr
ight.
H
απο
τελε
σμα
τικό
τητα
της
θερ
απεί
ας
βασί
σθη
κε
στη
ν
ανα
λογί
α
των
ασθ
ενώ
ν
που
πλη
ρού
ν τα
καθ
ορισ
μέν
α
κριτ
ήρια
που
ανα
φέρ
οντα
ι
στη
ν
κολ
πική
αιμο
ρρα
γία,
οστι
κή
ηλικ
ία,
και
ταχύ
τητα
ανά
πτυξ
ης.
Δεν
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
καμί
α
στατ
ιστι
κά
σημ
αντι
κή
αλλ
αγή
στη
συχ
νότη
τα
των
ημε
ρών
της
κολ
πική
ς
αιμο
ρρα
γίας
κατ
ά τη
διάρ
κεια
της
θερ
απεί
ας.
Δεν
υπή
ρχαν
κλιν
ικά
σημ
αντι
κές
αλλ
αγές
στο
στά
διο
κατ
ά
Tan
ner,
το
μέσ
ο
όγκ
ο
της
ωοθ
ήκη
ς, ή
το
μέσ
ο
όγκ
ο
της
μήτ
ρας.
Δεν
παρ
ατη
ρήθ
ηκε
καμί
α
στατ
ιστι
κά
σημ
αντι
κή
αλλ
αγή
στο
ρυθ
μό
αύξ
ηση
ς
της
οστι
κής
ηλικ
ίας
κατ
ά τη
διάρ
κεια
της
θερ
απεί
ας,
σε
σύγ
κρισ
η με
το
ρυθ
μό
κατ
ά τη
διάρ
κεια
της
αρχι
κής
τιμή
ς. Ο
ρυθ
μός
ανά
πτυξ
ης
(σε
εκατ
οστ
ά/έτ
ος)
μειω
νότα
ν
σημ
αντι
κά
(p<0
.05)
από
το
διάσ
τημ
α
προ
της
θερ
απεί
ας
από
το
μήν
α 0
έως
το
μήν
α
12,
και
από
το
διάσ
τημ
α
προ
της
θερ
απεί
ας
στο
υς
δεύτ
ερο
υς 6
μήν
ες
(από
το
μήν
α 7
έως
το
μήν
α
12).
Από
τους
ασθ
ενεί
ς με
κολ
πική
αιμο
ρρα
γία
στη
ν
αρχι
κή
τιμή
,
στο
28%
παρ
ουσι
άσθ
ηκε
μία
μείω
ση ≥
50%
στη
συχ
νότη
τα
των
ημε
ρών
της
αιμο
ρρα
γίας
κατ
ά τη
διάρ
κεια
της
θερ
απεί
ας,
στο
40%
παρ
ουσι
άσθ
ηκε
μια
διακ
οπή
για
πάν
ω
από
6
μήν
ες,
και
στο
12%
παρ
ουσι
άσθ
ηκε
μία
διακ
οπή
για
πάν
ω
από
12
μήν
ες.
Η
συν
ολικ
ή
εκτί
μησ
η
των
ανεπ
ιθύμ
ητω
ν
ενερ
γειώ
ν σε
παιδ
ιά
ηλικ
ίας
κάτ
ω
των
18
ετώ
ν
δεν
προ
κάλ
εσε
ανη
συχί
ες
ασφ
άλει
ας
και
ανεκ
τικό
τητα
ς.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες:
Η απορρόφηση της αναστροζόλης είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
επιτυγχάνονται συνήθως μέσα σε δύο ώρες από τη χορήγηση (σε νηστεία). Η αναστροζόλη
αποβάλλεται αργά με χρόνο ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα 40 έως 50 ώρες. Η
τροφή ελαττώνει λίγο το ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης. Η μικρή αλλαγή στο
ρυθμό απορρόφησης δεν αναμένεται να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική επίδραση στις
συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με μια δόση αναστροζόλης ημερησίως. Περίπου το 90 έως 95% της συγκέντρωσης της
αναστροζόλης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 7
ημερήσιες δόσεις. Δεν υπάρχουν στοιχεία για εξάρτηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων
της αναστροζόλης από το χρόνο ή τη δόση.
Η φαρμακοκινητική της αναστροζόλης είναι ανεξάρτητη από την ηλικία στις
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Σε αγόρια με εφηβική γυναικομαστία, η απορρόφηση της αναστροζόλης ήταν ταχεία, η
κατανομή ήταν ευρεία, και η αποβολή ήταν αργή με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ημέρες. Η
κάθαρση της αναστροζόλης ήταν χαμηλότερη στα κορίτσια από ότι στα αγόρια και η έκθεση
υψηλότερη. Στα κορίτσια η κατανομή ήταν ευρεία και η αποβολή ήταν αργή με εκτιμώμενο
χρόνο ημίσειας ζωής 0,8 ημέρες.
Η αναστροζόλη συνδέεται μόνο σε ποσοστό 40% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η αναστροζόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και λιγότερο από
10% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα αναλλοίωτο μέσα σε 72 ώρες από τη χορήγηση. Ο
μεταβολισμός της αναστροζόλης γίνεται με Ν-απαλκυλίωση, υδροξυλίωση και μέσω
γλυκουρονιδίων. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τα ούρα. Η τριαζόλη, ο κύριος
μεταβολίτης στο πλάσμα, δεν αναστέλλει την αρωματάση.
Η φαινόμενη κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης αναστροζόλης σε εθελοντές με
σταθερή κίρρωση του ήπατος ή νεφρική ανεπάρκεια ήταν μέσα στο εύρος τιμών που
παρατηρήθηκε στους υγιείς εθελοντές.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια:
Οξεία τοξικότητα
Σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά η μέση θανατηφόρος δόση αναστροζόλης ήταν
μεγαλύτερη από 100mg/kg/ημέρα μετά από χορήγηση από το στόμα και μεγαλύτερη από
50mg/kg/ημέρα μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Σε μια μελέτη οξείας τοξικής αντίδρασης
σε σκύλους, μετά από χορήγηση από το στόμα, η μέση θανατηφόρος δόση ήταν μεγαλύτερη
από 45 mg/kg/ημέρα.
Χρόνια τοξικότητα
Τοξικολογικές μελέτες πολλαπλών δόσεων έγιναν σε αρουραίους και σκύλους. Στις μελέτες
αυτές δεν καθορίσθηκαν τα επίπεδα αναστροζόλης που δεν είχαν καμία επίδραση, αλλά οι
επιδράσεις αυτές που παρατηρήθηκαν σε χαμηλές δόσεις (1mg/kg/ημέρα) και σε μεσαίες δόσεις
(σκύλους: 3mg/kg/ημέρα, αρουραίους: 5mg/kg/ημέρα), συσχετίσθηκαν είτε με τις
φαρμακολογικές της ιδιότητες είτε με τις ιδιότητες της ως επαγωγέα ενζύμων, και δεν
συνοδεύονταν από σημαντικές τοξικές ή εκφυλιστικές αλλαγές.
Μεταλλαξιογένεση
Γενετικές τοξικολογικές μελέτες έδειξαν ότι η αναστροζόλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος και δεν
εμφανίζει ιδιότητες κατακερματισμού γονιδίων.
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Σε μελέτες γονιμότητας απογαλακτισμένοι αρσενικοί αρουραίοι έλαβαν από του στόματος 50 ή
400 mg/l αναστροζόλης μέσω του πόσιμου νερού τους για 10 εβδομάδες. Η μετρηθείσα μέση
συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 44,4 (± 14,7)ng/ml και 165 (± 90)ng/ml, αντίστοιχα. Οι δείκτες
ζευγαρώματος επηρεάστηκαν ανεπιθύμητα και στις δύο δοσολογικές ομάδες, ενώ η μείωση της
γονιμότητας ήταν εμφανής μόνο στο δοσολογικό επίπεδο των 400 mg/1. H μείωση ήταν
παροδική καθώς όλες οι παράμετροι ζευγαρώματος και γονιμότητας ήταν παρόμοιες με τις
τιμές της ομάδας ελέγχου μετά από μια περίοδο αποθεραπείας 9 εβδομάδων ελεύθερης-
θεραπείας.
Η χορήγηση από του στόματος της αναστροζόλης σε θηλυκούς αρουραίους προκάλεσε μεγάλη
συχνότητα εμφάνισης στειρότητας στη δοσολογία του 1 mg/kg/ημέρα και αυξημένες
προεμφυτευτικές απώλειες στα 0,02 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα αυτά εμφανίσθηκαν με
δόσεις που επιτυγχάνονται κλινικά. Μία επίδραση στον άνθρωπο δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Τα
αποτελέσματα αυτά συσχετίσθηκαν με την φαρμακολογική δράση της ουσίας και
αντιστράφηκαν τελείως μετά από περίοδο απόσυρσης της ουσίας 5 εβδομάδων.
Χορήγηση αναστροζόλης από το στόμα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια δε προκάλεσε
τερατογόνο επίδραση σε δόσεις έως 1,0 και 0,2 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα. Οι επιδράσεις που
εμφανίσθηκαν (διόγκωση του πλακούντα στους αρουραίους και αποβολή στα κουνέλια),
συσχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας.
Η επιβίωση νεογνών αρουραίων που έλαβαν αναστροζόλη σε δόσεις 0,02mg/kg/ημέρα και άνω
(από την 17
η
ημέρα της κύησης μέχρι την 22
η
ημέρα μετά τον τοκετό), επηρεάστηκε αρνητικά.
Οι επιδράσεις αυτές σχετίσθηκαν με τη φαρμακολογική δράση της ουσίας κατά τον τοκετό.
Καρκινογένεση
Σε μελέτη ογκογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους, προέκυψε αύξηση στη συχνότητα
εμφάνισης ηπατικών νεοπλασμάτων και πολυπόδων του στρώματος της μήτρας στους θηλυκούς
και θυροειδικών αδενωμάτων στους αρσενικούς αρουραίους, μόνο στην υψηλή δόση
(25mg/kg/ημέρα). Αυτές οι αλλαγές προέκυψαν σε δόση που αντιπροσωπεύει 100 φορές
μεγαλύτερη έκθεση από αυτήν που παρατηρείται στις θεραπευτικές δόσεις που χορηγούνται
στον άνθρωπο και δεν θεωρείται ότι σχετίζονται κλινικά με την θεραπεία ασθενών με
αναστροζόλη.
Σε μελέτη ογκογένεσης σε ποντίκια, διάρκειας 2 ετών, προέκυψε επαγωγή καλοήθων
ωοθηκικών όγκων και διαταραχή στη συχνότητα εμφάνισης λεμφοδικτυωτών νεοπλασμάτων
(λιγότερα ιστιοκυτταρικά σαρκώματα στα θήλεα και περισσότεροι θάνατοι ως αποτέλεσμα
λεμφωμάτων). Αυτές οι αλλαγές θεωρούνται ειδικές επιδράσεις της αναστολής της αρωματάσης
στα ποντίκια και δε σχετίζονται κλινικά με τη θεραπεία ασθενών με αναστροζόλη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1. Κατάλογος Εκδόχων:
Lactose monohydrate, sodium starch glycolate (type A), povidone K-value 25, magnesium
stearate.
Σύνθεση επικάλυψης:
Hypromellose, macrogol 6000, cotton seed oil, modified starch, titanium dioxide E171.
6.2. Aσυμβατότητες:
Καμία
6.3. Διάρκεια ζωής:
3 χρόνια.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος:
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 30°C.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη:
Κουτί των 28 δισκίων (BT 2x14) συσκευασμένα σε blister PVC/αλουμινίου.
6.6. Οδηγίες χρήσης/χειρισμού:
Καμία
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
AURORA PHARMACEUTICALS A.E
Έβρου 4 και Μεσσηνίας 2, 153 44 Γέρακας Αττικής
τηλ.: 210.61 35 564 fax: 210.61 32 467
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
11841/8-6-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ/ Ή ΤΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΣΤΗΝ
ΕΛΛΑΔΑ: 5-1-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
5-7-2010