Page 1/17
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩN ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Letropen 2.5mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2.5mg λετροζόλης.
Έκδοχο: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 61.5mg μονοϋδρικής λετροζόλης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παρ. 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Η μια πλευρά φέρει την εκτύπωση L900
και η άλλη την εκτύπωση 2.5.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονοϋποδοχείς πρώιμο καρκίνο μαστού.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου πρώιμου καρκίνου του μαστού σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έχουν λάβει προηγουμένως την καθιερωμένη επικουρική θεραπεία με
ταμοξιφαίνη για 5 έτη.
Ορμονοθεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού,
προχωρημένου σταδίου.
Καρκίνος μαστού προχωρημένου σταδίου σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητά προκληθείσα εμμηνόπαυση μετά
από υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου, οι οποίες έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντιοιστρογόνα.
Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρνητικό για ορμονοϋποδοχείς καρκίνο μαστού.
4.2. Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης
Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση λετροζόλης είναι 2.5 mg μια φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας
στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Αναφορικά με την επικουρική θεραπεία, συνιστάται να συνεχίζεται η αγωγή για 5 έτη ή μέχρι να εμφανιστεί
υποτροπή του όγκου. Στην περίπτωση της επικουρικής θεραπείας, υπάρχει διαθέσιμη κλινική εμπειρία για 2 έτη
μέση διάρκεια θεραπευτικής αγωγής ήταν 25 μήνες).
Στην περίπτωση της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, υπάρχει κλινική εμπειρία 4 ετών (μέση διάρκεια
θεραπευτικής αγωγής).
Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο, η θεραπεία με λετροζόλη πρέπει
να συνεχισθεί μέχρι να είναι προφανής η εξέλιξη του όγκου.
Παιδιά
Δεν χορηγείται.
Ασθενείς με ηπατική και/ή νεφρική βλάβη
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης
μεγαλύτερη από 30mL/min.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερης των
30mL/min ή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παρ. 4.4 & παρ. 5.2).
4.3. Αντενδείξεις
Η λετροζόλη αντενδείκνυται σε:
Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη λετροζόλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
Προεμμηνοπαυσιακή λειτουργικότητα των ενδοκρινών αδένων, κύηση, γαλουχία (βλ. παρ. 4.6 και 5.3).
4.4 Ειδικές Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά τη Χρήση
Σε ασθενείς με ασαφή εμμηνόπαυση θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα των LH, FSH και/ή οιστραδιόλης πριν
την έναρξη της θεραπείας ώστε να επιβεβαιώνεται η εμμηνοπαυσιακή κατάσταση.
Νεφρική Ανεπάρκεια
Η λετροζόλη δεν έχει ερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10mL/min.
Η σχέση κινδύνου/οφέλους θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε αυτούς τους ασθενείς πριν τη χορήγηση
λετροζόλης.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Η λετροζόλη έχει μελετηθεί μόνο σε περιορισμένο αριθμό μη μεταστατικών ασθενών με ποικίλους βαθμούς
ηπατικής λειτουργίας: ήπια έως μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Σε άρρενες εθελοντές χωρίς κακοήθεια με
σοβαρή ηπατική βλάβη (κίρρωση του ήπατος και βαθμός C κατά Child-Pough) η συστηματική έκθεση και ο
τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκαν 2-3 φορές σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Επομένως η λετροζόλη
πρέπει να χορηγείται με προσοχή και μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κινδύνου/οφέλους σε αυτούς τους
ασθενείς (βλ. παρ. 5.2).
Επίδραση στα Οστά
Η λετροζόλη είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων. Στην περίπτωση της επικουρικής και της
παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας η μέση διάρκεια παρακολούθησης των 30 και 49 μηνών αντίστοιχα
αποτελεί ανεπαρκές χρονικό διάστημα για να αξιολογηθεί πλήρως ο κίνδυνος των καταγμάτων που σχετίζονται με
τη μακροχρόνια χρήση της λετροζόλης. Στις ασθενείς με ιστορικό οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων ή σε αυτές
που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να έχει γίνει μέτρηση της οστικής πυκνότητας με
μέτρηση οστικής μάζας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής αγωγής με λετροζόλη
και θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανάπτυξη οστεοπόρωσης κατά τη διάρκεια και μετά το πέρας της αγωγής
με λετροζόλη. Θα πρέπει να ξεκινά ανάλογη θεραπευτική ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση και να
παρακολουθείται προσεκτικά.
Τα δισκία LETROPEN περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην
γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το
φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες κλινικών αλληλεπιδράσεων με σιμετιδίνη και βαρφαρίνη έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση λετροζόλης
με αυτά τα φάρμακα δεν έχει σαν αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.
Επιπλέον, ανασκόπηση των δεδομένων των κλινικών δοκιμών δεν έδειξε ενδείξεις για κλινικής σημασίας
αλληλεπιδράσεις με άλλα συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα.
2
Page 3/17
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση της λετροζόλης σε συνδυασμό με άλλους
αντινεοπλασματικούς παράγοντες.
In vitro η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και ήπια το 2C19 του κυτοχρώματος Ρ450. Τα CYP2A6 και
CYP3A4 δεν έχουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό του φαρμάκου. Γι’ αυτόν τον λόγο πρέπει να δίδεται
προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται κυρίως από αυτά τα
ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης δεν είναι ευρύς.
4.6 Κύηση και Γαλουχία
Γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακές ή με δυνατότητα εγκυμοσύνης
Πριν την έναρξη θεραπείας με λετροζόλη, ο γιατρός θα πρέπει να συζητήσει την αναγκαιότητα διεξαγωγής τεστ
εγκυμοσύνης όπως και της κατάλληλης αντισυλληπτικής αγωγής με τις ασθενείς στις οποίες υπάρχει η δυνατότητα
εγκυμοσύνης (π.χ. γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακές ή με πρόσφατη εμμηνόπαυση) μέχρι να επιβεβαιωθεί πλήρως η
μετεμμηνοπαυσιακή τους κατάσταση (βλ. παρ. 4.4 και 5.3).
Κύηση
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παρ. 4.3 και 5.3).
Γαλουχία
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παρ. 4.3).
4.7 Επιδράσεις στην Ικανότητα Οδήγησης και Χειρισμού Μηχανών
Επειδή με τη χρήση της λετροζόλης έχουν αναφερθεί κόπωση και ζάλη και όχι συχνά υπνηλία, συνιστάται
προσοχή κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανών.
4.8. Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Η λετροζόλη ήταν γενικά καλά ανεκτή σε όλες τις κλινικές μελέτες που χορηγήθηκε σαν πρώτης γραμμής και
δεύτερης γραμμής ορμονοθεραπεία σε προχωρημένο καρκίνο μαστού και ως επικουρική αγωγή του πρώιμου
καρκίνου μαστού. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών στους
οποίους χορηγήθηκε λετροζόλη στη περίπτωση της μεταστατικής νόσου, μέχρι και περίπου στο 70-75% των
ασθενών στην επικουρική θεραπεία (τόσο στην ομάδα της λετροζόλης όσο και στην ομάδα της ταμοξιφαίνης) και
μέχρι και περίπου στο 40% των ασθενών που έλαβαν παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (τόσο στο σκέλος της
λετροζόλης όσο και σε αυτό του εικονικού φαρμάκου). Γενικά, η φύση των παρατηρούμενων ανεπιθύμητων
ενεργειών είναι κυρίως ήπια ή μέτρια. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να αποδίδονται στις
φυσιολογικές φαρμακολογικές συνέπειες της απώλειας των οιστρογόνων (π.χ. εξάψεις).
Στις κλινικές μελέτες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν εξάψεις, αρθραλγία, ναυτία
και κόπωση. Πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να αποδίδονται στις φυσιολογικές φαρμακολογικές συνέπειες
της απώλειας των οιστρογόνων (π.χ. εξάψεις, αλωπεκία και κολπική αιμορραγία).
Μετά από συνήθη επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 28 μήνες,
αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως αιτιότητας, στατιστικά συχνότερα στην ομάδα
της λετροζόλης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου εξάψεις (50.7% έναντι 44.3%), αρθραλγία /
αρθρίτις (28.5% έναντι 23.2%) και μυαλγία (10.2% έναντι 7.0%). Η πλειονότητα αυτών των ανεπιθύμητων
ενεργειών παρατηρήθηκαν κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής. Υπήρξε, όχι στατιστικά σημαντική, υψηλότερη
συχνότητα εμφάνισης οστεοπόρωσης και οστικών καταγμάτων σε ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη σε σχέση με
τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (7.5% έναντι 6.3% και 6.7% έναντι 5.9% αντίστοιχα).
Σε πρόσφατη ανάλυση της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, με μέση διάρκεια θεραπευτικής αγωγής 47
μήνες για την ομάδα της λετροζόλης και 28 μήνες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αναφέρθηκαν οι
ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως αιτιότητας, στατιστικά συχνότερα στην ομάδα της λετροζόλης σε
σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου: εξάψεις (60.3% έναντι 52.6%), αρθραλγία/αρθρίτις (37.9% έναντι
26.8%) και μυαλγία (15.8% έναντι 8.9%). Η πλειονότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκαν
κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής. Στους ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου που άλλαξαν την αγωγή σε
λετροζόλη παρατηρήθηκε παρόμοιο σχήμα γενικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα
εμφάνισης οστεοπόρωσης και οστικών καταγμάτων, οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την τυχαιοποίηση σε
ομάδες, στους ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (12.3% έναντι
7.4% και 10.9% έναντι 7.2%, αντίστοιχα). Σε ασθενείς που άλλαξαν την θεραπεία σε λετροζόλη, νεοδιαγνωσθείσα
οστεοπόρωση, οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την αλλαγή της θεραπείας, αναφέρθηκε στο 3.6% των ασθενών
ενώ κατάγματα αναφέρθηκαν στο 5.1% των ασθενών, οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την αλλαγή της αγωγής.
Στην επικουρική θεραπεία, ανεξαρτήτως αιτιότητας, οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν
οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά τη τυχαιοποίηση στις ομάδες της λετροζόλης και της ταμοξιφαίνης αντίστοιχα:
Θρομβοεμβολικά συμβάματα (1.5% έναντι 3.2% Ρ<0.001), στηθάγχη (0.8% έναντι 0.8%), έμφραγμα του
μυοκαρδίου (0.7% έναντι 0.4%) και καρδιακή ανεπάρκεια (0.9% έναντι 0.4%, Ρ=0.006).
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες του Πίνακα 1 αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με αγωγή με λετροζόλη και
από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες, ακολουθώντας τη
παρακάτω κατάταξη: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), ασυνήθεις (≥ 1/1000 έως <1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων και των μεμονωμένων
αναφορών.
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και μολύνσεις
Ασυνήθεις: Λοίμωξη του ουροποιητικού.
Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα καθώς και μη προσδιοριζόμενα
(συμπεριλαμβανομένων κύστεων και πολυπόδων)
Ασυνήθεις: Πόνος από τον όγκο (δεν εφαρμόζεται στη περίπτωση της επικουρικής και
παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ασυνήθεις: Λευκοπενία.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής
Συνήθεις: Ανορεξία, αύξηση της όρεξης, υπερχοληστερολαιμία.
Ασυνήθεις: Γενικευμένο οίδημα.
4
Page 5/17
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συνήθεις: Κατάθλιψη.
Ασυνήθεις: Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας), ευερεθιστότητα.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη.
Ασυνήθεις: Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης
παραισθησίας και υπαισθησίας), διαταραχές της γεύσης, αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο.
Διαταραχές των οφθαλμών
Ασυνήθεις: Καταρράκτης, ερεθισμός οφθαλμών, θάμβος όρασης.
Καρδιακές διαταραχές
Ασυνήθεις: Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία.
Αγγειακές διαταραχές
Ασυνήθεις: Θρομβοφλεβίτις (συμπεριλαμβανομένης επιπολής και εν τω βάθει
θρομβοφλεβίτιδος), υπέρταση, ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια.
Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, αγγειοεγκεφαλικό έμφρακτο.
Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές
Ασυνήθεις: Δύσπνοια, βήχας.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: Ναυτία, έμετος, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, διάρροια.
Ασυνήθεις: Κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα, ξηροστομία.
Διαταραχές ηπατοχολιφόρων
Ασυνήθεις: Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση.
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου ερυθηματώδους,
κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλλιδώδους εξανθήματος).
Ασυνήθεις: Κνησμός, ξηροδερμία, κνίδωση.
Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές του συνδεστικού ιστού
Πολύ συχνές: Αρθραλγία.
Συχνές: Μυαλγία, οστικό άλγος, οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα.
Ασυνήθεις: Αρθρίτις.
Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος
Ασυνήθεις: Συχνουρία.
Αναπαραγωγικό σύστημα και διαταραχές των μαστών
Ασυνήθεις: Κολπική αιμορραγία, κολπόρροια, ξηρότητα κόλπου, μαστοδυνία.
Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές: Εξάψεις, κόπωση συμπεριλαμβανομένης εξασθένισης.
Συχνές: Αίσθημα κακουχίας, περιφερικό οίδημα.
Ασυνήθεις: Πυρεξία, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα.
Διερευνήσεις
Συχνές: Αύξηση βάρους.
Ασυνήθεις: Απώλεια βάρους.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λετροζόλη.
Δεν είναι γνωστή καμία ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία. Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και
υποστηρικτική.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ενζυμικός αναστολέας
Κωδικός ATC: L02B G04.
Μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης (αναστολέας της βιοσύνθεσης οιστρογόνων), αντινεοπλασματικός
παράγοντας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η εξάλειψη της δια των οιστρογόνων αυξητικής διέγερσης αποτελεί προϋπόθεση για την ανταπόκριση του όγκου
σε περιπτώσεις, όπου η ανάπτυξη του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και
χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από
τη δράση του ενζύμου αρωματάση που μετατρέπει τα επινεφριδικά ανδρογόνα κυρίως την ανδροστενδιόνη και
την τεστοστερόνη σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους
περιφερικούς ιστούς και σ’ αυτόν τον ίδιο τον καρκινικό ιστό μπορεί κατά συνέπεια να επιτευχθεί με την ειδική
αναστολή του ενζύμου αρωματάση.
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση,
δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του κυτοχρώματος Ρ450 της αρωματάσης με αποτέλεσμα τη μείωση της
βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.
Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0.1, 0.5 και 2.5mg λετροζόλης καταστέλλουν την
οιστρόνη και οιστραδιόλη του ορού κατά 75 78% και 78% ως προς τις αρχικές τιμές αντίστοιχα. Η μέγιστη
καταστολή επιτυγχάνεται σε 48 – 78 ώρες.
6
Page 7/17
Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου, ημερήσιες δόσεις 0.1 έως 5mg
καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης, οιστρόνης και θειικής οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75 95% ως
προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με δόσεις 0.5mg και υψηλότερες,
πολλές τιμές της οιστρόνης και της θειικής οιστρόνης είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων,
δείχνοντας ότι μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων επιτυγχάνεται με αυτές τις δόσεις. Η καταστολή των
οιστρογόνων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.
Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης της αρωματάσης. Μείωση της
επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει παρατηρηθεί. Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις
συγκεντρώσεις κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, 17-υδροξυ-προγεστερόνης και ACTH στο
πλάσμα, ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση λετροζόλης 0.1 έως 5mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που
έγινε μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 και 5mg δεν έδειξε
οποιοδήποτε μετριασμό παραγωγής αλδοστερόνης ή κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική
αγωγή με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.
Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη) στο πλάσμα,
μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από εφάπαξ δόσεις 0.1, 0.5 και 2.5mg λετροζόλης ή στις
συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0.1 έως 5mg, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων
δεν οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών προδρόμων. Τα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από
τη λετροζόλη σε ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία λήψης TSH, Τ4
και Τ3.
Επικουρική θεραπεία
Μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη τυχαιοποίησε περισσότερες από 8000 μετεμηνοπαυσιακές γυναίκες με
χειρουργηθέντα πρώιμο καρκίνο μαστού ο οποίος είχε θετικούς ορμονοϋποδοχείς, σε μια από τις παρακάτω
ομάδες:
Επιλογή 1
Α. Ταμοξιφαίνη για 5 έτη
Β. Λετροζόλη για 5 έτη
Γ. Ταμοξιφαίνη για 2 έτη και στη συνέχεια λετροζόλη για 3 έτη
Δ. Λετροζόλη για 2 έτη και στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 έτη
Επιλογή 2
Α. Ταμοξιφαίνη για 5 έτη
Β. Λετροζόλη για 5 έτη
Τα δεδομένα στο Πίνακα 2 αντανακλούν τα αποτελέσματα από τις υποομάδες μονοθεραπείας σε κάθε επιλογή
τυχαιοποίησης και δεδομένα από τις δύο ομάδες που αλλάζουν μέχρι 30 ημέρες από την ημερομηνία αλλαγής. Η
ανάλυση της μονοθεραπείας έναντι της διαδοχικής εφαρμογής ενδοκρινικών αγωγών θα διεξαχθεί όταν
ικανοποιητικός αριθμός περιπτώσεων επιτευχθεί.
Οι ασθενείς έχουν παρακολουθηθεί για ένα μέσο διάστημα 26 μηνών, το 76% των ασθενών για περισσότερα από 2
έτη, και το 16% (1252 ασθενείς) για 5 έτη ή περισσότερο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) που αξιολογήθηκε ως ο
χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την τοπική-περιοχική ή απομακρυσμένη υποτροπή (μετάσταση) της αρχικής
νόσου, την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου στον άλλο μαστό, την εμφάνιση δεύτερου πρωταρχικού όγκου (όχι στο
μαστό) ή το θάνατο οποιαδήποτε αιτιολογίας χωρίς προηγούμενο καρκινικό σύμβαμα. Η λετροζόλη μείωσε τον
κίνδυνο υποτροπής κατά 19% σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (σχετικός κίνδυνος 0.81; Ρ=0.003). Τα ποσοστά
DFS για τα 5 έτη ήταν 84.0% για τη λετροζόλη και 81.4% για την ταμοξιφαίνη. Η βελτίωση στη DFS με τη
λετροζόλη παρατηρείται νωρίτερα από τους 12 μήνες και παραμένει για περισσότερα από 5 έτη. Η λετροζόλη
επίσης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη ανεξάρτητα με το εάν δόθηκε
προηγούμενα επικουρική χημειοθεραπεία (σχετικός κίνδυνος 0.72, Ρ=0.018) ή όχι (σχετικός κίνδυνος 0.84,
Ρ=0.044).
Για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης αναφέρθηκε ένας αριθμός 358 θανάτων συνολικά
(166 στην ομάδα της λετροζόλης και 192 στην ομάδα της ταμοξιφαίνης). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική
διαφορά μεταξύ των αγωγών στη συνολική επιβίωση (σχετικός κίνδυνος 0.86; Ρ=0.15). Η ελεύθερη
απομακρυσμένης νόσου επιβίωση (απομακρυσμένες μεταστάσεις), ένας έμμεσος δείκτης για τη συνολική
επιβίωση, διέφερε στατιστικά στο σύνολο (σχετικός κίνδυνος 0.73; Ρ=0.001) και στις προκαθορισμένες υποομάδες
στρωματοποίησης. Η λετροζόλη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της συστηματικής έκπτωσης κατά 17% σε
σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (σχετικός κίνδυνος 0.83; Ρ=0.02).
Εντούτοις αν και υπήρξε υπεροχή υπέρ της λετροζόλης, μη στατιστικά σημαντική διαφορά επετεύχθη στην
εμφάνιση καρκίνου στον άλλο μαστό (σχετικός κίνδυνος 0.61, Ρ=0.09). Μια επεξηγηματική ανάλυση της
επιβίωσης ελεύθερης νόσου (DFS) ανάλογα με την λεμφαδενική διήθηση έδειξε ότι η λετροζόλη ήταν στατιστικά
ανώτερη της ταμοξιφαίνης στη μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες
(σχετικός κίνδυνος 0.71, 95% CI 0.59, 0,85 Ρ=0.0002) ενώ μια στατιστικά μη σημαντική διαφορά εμφανίστηκε
μεταξύ των ομάδων με αρνητικούς λεμφαδένες (σχετικός κίνδυνος 0.98, 95% CI 0.77, 1.25 Ρ=0.89). Αυτό το
μειωμένο όφελος σε ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες επιβεβαιώθηκε από μια επεξηγηματική ανάλυση
αλληλεπίδρασης (Ρ=0.03).
Οι ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη, σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη, είχαν λιγότερες δευτερογενείς κακοήθειες
(1.9% έναντι 2.4%). Ειδικά η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομήτριου ήταν χαμηλότερη με τη λετροζόλη
σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (0.2% έναντι 0.4%).
Βλ. Πίνακες 2 και 3 που συνοψίζουν τα αποτελέσματα. Οι αναλύσεις που συνοψίζονται στον Πίνακα 4
παραλείπουν τις δύο διαδοχικές ομάδες από την επιλογή της τυχαιοποίησης 1, δηλ. έχουν ληφθεί υπ’ όψιν μόνο οι
ομάδες μονοθεραπείας.
8
Page 9/17
Πίνακας 2 Επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση (ΙΤΤ πληθυσμός)
Λετροζόλη
Ν=4003
Ταμοξιφαίνη
Ν=4007
Σχετικός κίνδυνος
(Hazard Ratio)
(95% CI)
1
P-Value
2
Επιβίωση ελεύθερη νόσου
(πρωτεύον)
- συμβάματα (ορισμός πρωτοκόλλου,
συνολικά)
351 428 0.81 (0.70, 0.93) 0.0030
Επιβίωση ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου
(μεταστάσεις) (δευτερεύον)
184 249 0.73 (0.60, 0.88) 0.0012
Συνολική επιβίωση (δευτερεύον)
- αριθμός θανάτων (συνολικά) 166 192 0.86 (0.70, 1.06) 0.1546
Επιβίωση ελεύθερη συστηματικής νόσου
(δευτερεύον) 323 383 0.83 (0.72, 0.97) 0.0172
Καρκίνος στον άλλο μαστό (διηθητικός)
(δευτερεύον)
19 31 0.61 (0.35, 1.08) 0.0910
1
CI = διάστημα εμπιστοσύνης
2
Logrank test, στρωματοποιημένο κατά την επιλογή τυχαιοποίησης και τη χρήση προηγούμενης
επικουρικής χημειοθεραπείας
Πίνακας 3 Επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση ανάλογα με τη
κατάσταση των λεμφαδένων και προηγούμενη επικουρική
χημειοθεραπεία (ΙΤΤ πληθυσμός)
Σχετικός κίνδυνος (Hazard Ratio), (95% CI)
1
P-Value
2
Επιβίωση ελεύθερη νόσου
Κατάσταση λεμφαδένων
- Θετική
- Αρνητική
0.71 (0.59, 0.85)
0.98 (0.77, 1.25)
0.0002
0.8875
Προηγούμενη επικουρική
χημειοθεραπεία
- Ναι
- Όχι
0.72 (0.55, 0.95)
0.84 (0.71, 1.00)
0.0178
0.0435
Συνολική επιβίωση
Κατάσταση λεμφαδένων
- Θετική
- Αρνητική
0.81 (0.63, 1.05)
0.88 (0.59, 1.30)
0.1127
0.5070
Προηγούμενη επικουρική
χημειοθεραπεία
- Ναι
- Όχι
0.76 (0.51, 1.14)
0.90 (0.71, 1.15)
0.1848
0.3951
Επιβίωση ελεύθερη
απομακρυσμένης νόσου
Κατάσταση λεμφαδένων
- Θετική
- Αρνητική
0.67 (0.54, 0.84)
0.90 (0.60, 1.34)
0.0005
0.5973
Προηγούμενη επικουρική
χημειοθεραπεία
- Ναι
- Όχι
0.69 (0.50, 0.95)
0.75 (0.60, 0.95)
0.0242
0.0184
1
CI = διάστημα εμπιστοσύνης
2
Cox επίπεδο σημαντικότητας
Πίνακας 4 Πρωτογενής κύρια ανάλυση: Καταληκτικά σημεία
αποτελεσματικότητας σύμφωνα με τις ομάδες μονοθεραπείας κατά την
επιλογή τυχαιοποίησης (ΙΤΤ πληθυσμός)
Καταληκτικό σημείο Επιλογή Στατιστική Λετροζόλη Ταμοξιφαίνη
Επιβίωση Ελεύθερη νόσου
(Πρωταρχικό, ορισμός κατά πρωτόκολλο)
1 Συμβάματα / n 100 / 1546 137 / 1548
HR
1
(95% CI
2
), P
3
0.73 (0.56, 0.94), 0.0159
2 Συμβάματα / n 177 / 917 202 / 911
HR (95% CI), P 0.85 (0.69, 1.04), 0.1128
Συνολικά Συμβάματα / n 277 / 2463 339 / 2459
HR (95% CI), P 0.80 (0.68, 0.94), 0.0061
Επιβίωση Ελεύθερη νόσου
(εξαιρούνται οι δευτερογενείς κακοήθειες)
1 Συμβάματα /n 80 / 1546 110 / 1548
HR (95% CI), P 0.73 (0.54, 0.97), 0.0285
2 Συμβάματα / n 159 / 917 187 / 911
HR (95% CI), P 0.82 (0.67, 1.02), 0.0753
Συνολικά Συμβάματα / n 239 / 2463 297 / 2459
HR (95% CI), P 0.79 (0.66, 0.93), 0.0063
Επιβίωση Ελεύθερη απομακρυσμένης
νόσου (Δευτερεύον)
1 Συμβάματα / n 57 / 1546 72 / 1548
HR (95% CI), P 0.79 (0.56, 1.12), 0.1913
2 Συμβάματα / n 98 / 917 124 / 911
HR (95% CI), P 0.77 (0.59, 1.00), 0.0532
Συνολικά Συμβάματα / n 155 / 2463 196 / 2459
HR (95% CI), P 0.78 (0.63, 0.96), 0.0195
Συνολική επιβίωση (Δευτερεύον) 1 Συμβάματα / n 41 / 1546 48 / 1548
HR (95% CI), P 0.86 (0.56, 1.30), 0.4617
2 Συμβάματα / n 98 / 917 116 / 911
HR (95% CI), P 0.84 (0.64, 1.10), 0.1907
Συνολικά Συμβάματα / n 139 / 2463 164 / 2459
HR (95% CI), P 0.84 (0.67, 1.06), 0.1340
1
: HR = σχετικός κίνδυνος
2
: CI = διάστημα εμπιστοσύνης
3
: Η τιμή Ρ βασίζεται στη δοκιμασία logrank, στρωματοποιημένη από τη χημειοθεραπεία στην επικουρική θεραπεία για κάθε
δυνατότητα τυχαιοποίησης και από κάθε δυνατότητα τυχαιοποίησης και για την επικουρική χημειοθεραπεία για όλες τις αναλύσεις.
Η διάμεση διάρκεια θεραπείας (πληθυσμός ασφάλειας) ήταν 25 μήνες, το 73% των ασθενών έλαβαν αγωγή για
10
Page 11/17
χρονικό διάστημα άνω των 2 ετών, το 22% των ασθενών για διάστημα άνω των 4 ετών. Η διάμεση διάρκεια
παρακολούθησης ήταν 30 μήνες και για τις δύο ομάδες λετροζόλης και ταμοξιφαίνης.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανόν σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης αναφέρθηκαν στο 78% των
ασθενών που έλαβαν λετροζόλη σε σύγκριση με το 73% αυτών που έλαβαν ταμοξιφαίνη. Οι πιο συχνές
ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν με τη λετροζόλη ήταν εξάψεις, νυχτερινές εφιδρώσεις, αρθραλγία,
αύξηση βάρους και ναυτία. Από αυτές, μόνο η αρθραλγία παρουσιάστηκε σημαντικά πιο συχνά με τη λετροζόλη
απ’ ότι με τη ταμοξιφαίνη (20% έναντι 13% για την ταμοξιφαίνη). Η θεραπεία με τη λετροζόλη σχετίσθηκε με
υψηλότερο κίνδυνο οστεοπόρωσης (2.2% έναντι 1.2% με ταμοξιφαίνη). Συνολικά, ανεξαρτήτως αιτιότητας, τα
καρδιαγγειακά / αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα αναφέρθηκαν οποιαδήποτε στιγμή μετά τη τυχαιοποίηση για
παρόμοια ποσοστά ασθενών και στις δύο θεραπευτικές ομάδες (10.8% για τη λετροζόλη, 12.2% για τη
ταμοξιφαίνη). Μεταξύ των συμβαμάτων, τα θρομβοεμβολικά συμβάματα αναφέρθηκαν στατιστικά λιγότερο συχνά
με τη λετροζόλη (1.5%) απ ότι με τη ταμοξιφαίνη (3.2%) (Ρ<0.001), ενώ η καρδιακή έκπτωση αναφέρθηκε
στατιστικά πιο συχνά με τη λετροζόλη (0.9%) απότι με τη ταμοξιφαίνη (0.4%) (Ρ=0.006). Μεταξύ των ασθενών
που οι τιμές αναφοράς της ολικής χοληστερόλης ήταν στα φυσιολογικά επίπεδα, οι αυξήσεις στην ολική
χοληστερόλη που ήταν μεγαλύτερες κατά 1.5 φορά της ULN παρατηρήθηκαν στο 5.4% των ασθενών στην ομάδα
της λετροζόλης, σε σύγκριση με το 1.1% στην ομάδα της ταμοξιφαίνης.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία
Σε μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία
πραγματοποιήθηκε σε περισσότερες από 5100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε υποδοχείς ή αγνώστου
κατάστασης πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες ήταν ελεύθερες νόσου μετά την ολοκλήρωση της
επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη (4.5 έως 6 έτη), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στη λετροζόλη ή στο
εικονικό φάρμακο.
Η πρωτογενής ανάλυση που διεξήχθη μετά από μέσο χρόνο παρακολούθησης 28 μηνών περίπου (25% των
ασθενών παρακολουθούνταν για τουλάχιστον 38 μήνες) κατέδειξε ότι η λετροζόλη μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής
κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (σχετικός κίνδυνος [HR] 0.58, Ρ=0.00003). Το στατιστικά
σημαντικό όφελος αναφορικά με την ελεύθερη νόσου επιβίωση υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα
από την παρουσία λεμφαδενικής διήθησης αρνητικοί λεμφαδένες: σχετικός κίνδυνος 0.48, Ρ=0.002, θετικοί
λεμφαδένες: σχετικός κίνδυνος 0.61, Ρ=0.002.
Για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης, αναφέρθηκαν συνολικά 113 θάνατοι (51 στη
λετροζόλη, 62 στο εικονικό φάρμακο). Συνολικά, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των
θεραπειών όσον αφορά στη συνολική επιβίωση (σχετικός κίνδυνος 0.820, Ρ=0.29).
Η μελέτη συνεχίστηκε με μη – τυφλό σχεδιασμό όπου οι ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου μπορούσαν
να αλλάξουν σε λετροζόλη εάν το επιθυμούσαν. Μετά την κατάργηση της τυφλοποίησης, άνω του 60% των
ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που δικαιούνταν να αλλάξουν αγωγή, επέλεξαν να αλλάξουν σε
λετροζόλη. Οι ασθενείς που άλλαξαν σε λετροζόλη από εικονικό φάρμακο παρέμειναν εκτός επικουρικής αγωγής
με ταμοξιφαίνη για διάμεσο διάστημα 31 μηνών (από 14 έως 79 μήνες).
Αναθεωρημένη ανάλυση της πρόθεσης θεραπείας διεξήχθη με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 49 μηνών. Στην
ομάδα της λετροζόλης τουλάχιστον το 30% των ασθενών συμπλήρωσε 5 έτη και το 59% συμπλήρωσε τουλάχιστον
4 έτη παρακολούθησης. Στην αναθεωρημένη ανάλυση του DFS, η λετροζόλη ελάττωσε στατιστικά σημαντικά τον
κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (σχετικός κίνδυνος 0.68, 95%
CI 0.55, 0.83, P=0.0001). Η λετροζόλη μείωσε επίσης στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης νέου
διηθητικού καρκίνου στον άλλο μαστό κατά 41% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πιθανότητα εμφάνισης
0.59, 95% CI 0.36, 0.96, P=0.03). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση ελεύθερη
απομακρυσμένης νόσου ή στην συνολική επιβίωση.
Σε αναθεωρημένη ανάλυση διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 40 μήνες) της υπομελέτης σχετικά με την
οστική πυκνότητα (εισήχθησαν 226 ασθενείς) τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στα 2 χρόνια, σε σύγκριση με τη
βασική τιμή αναφοράς, οι ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη σχετίσθηκαν με υψηλότερες μειώσεις στην οστική
πυκνότητα, σε όλο το ισχίο (μέση τιμή μείωσης 3.8% στην οστική πυκνότητα του ισχίου σε σύγκριση με τη μέση
τιμή μείωσης 2.0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Ρ=0.012 ρυθμισμένο για χρήση σε διφωσφονικά,
Ρ=0.018). Οι ασθενείς που έλαβαν λετροζόλη σχετίσθηκαν με μεγαλύτερη μείωση οστικής πυκνότητας στη
σπονδυλική στήλη παρόλο που δεν υπήρχε στατιστική διαφορά.
Η συγχορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D ήταν υποχρεωτική στην υπομελέτη για την οστική
πυκνότητα.
Τα αναθεωρημένα αποτελέσματα (ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 50 μήνες) από τη υπομελέτη για τα
λιπίδια (εισήχθησαν 347 ασθενείς) έδειξαν μη στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας της λετροζόλης
και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη ή σε κάποιο λιπίδιο.
Στην αναθεωρημένη ανάλυση στο 11.1% των ασθενών στην ομάδα της λετροζόλης αναφέρθηκαν καρδιαγγειακές
ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σύγκριση με 8.6% στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου μέχρι την αλλαγή. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου (λετροζόλη 1.3%,
εικονικό φάρμακο 0.9%), στηθάγχη που απαιτήθηκε χειρουργική επέμβαση (λετροζόλη 1.0%, εικονικό φάρμακο
0.8%), πρωτοεμφανιζόμενη ή επιδεινούμενη στηθάγχη (λετροζόλη 1.7%, εικονικό φάρμακο 1.2%),
θρομβοεμβολικά συμβάματα (λετροζόλη 1.0%, εικονικό φάρμακο 0.6%) και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια
(λετροζόλη 1.7%, εικονικό φάρμακο 1.3%).
Μη στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στις συνολικές βαθμολογίες σχετικά με το άθροισμα φυσικής
και νοητικής κατάστασης, υποδηλώνοντας ότι συνολικά η λετροζόλη δεν χειροτέρεψε την ποιότητα ζωής σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Διαφορές στην θεραπεία υπέρ του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκαν στις
αξιολογήσεις που έγιναν από τις ασθενείς, ειδικά στις μετρήσεις της φυσικής λειτουργικότητας, του σωματικού
πόνου, της ζωτικότητας, των σεξουαλικών και των κινητικών στοιχείων. Αν και οι διαφορές αυτές είναι στατιστικά
σημαντικές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
12
Page 13/17
Θεραπεία πρώτης γραμμής
Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η λετροζόλη 2.5mg με ταμοξιφαίνη 20mg
σαν θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένου σταδίου καρκίνο μαστού. Σε
907 γυναίκες η λετροζόλη ήταν ανώτερη της ταμοξιφαίνης στον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (πρωταρχικό
καταληκτικό σημείο) και στη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, στον χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία και στο
κλινικό όφελος.
Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Αποτελέσματα για μέσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32 μηνών
Μεταβλητή Στατιστική Λετροζόλη
n = 453
Ταμοξιφαίνη
n = 454
Χρόνος μέχρι την
εξέλιξη
Μέση τιμή
(95% CI για μέση τιμή)
9.4 μήνες
(8.9, 11.6 μήνες)
6.0 μήνες
(5.4, 6.3 μήνες)
Σχετικός κίνδυνος (HR)
(95% CI )
P
0.72
(0.62, 0.83)
< 0.0001
Ποσοστό
αντικειμενικής
ανταπόκρισης (ORR)
CR + PR
(95% CI για τον ρυθμό)
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
Λόγος πιθανοτήτων (OR)
(95% CI για λόγο
πιθανοτήτων)
Ρ
1.78
(1.32, 2.40)
0.0002
Ποσοστό συνολικού
κλινικού οφέλους
CR + PR + NC ≥ 24
εβδομάδες
Λόγος πιθανοτήτων (OR)
(95% CI για λόγο
πιθανοτήτων)
Ρ
226 (50%)
1.62
(1.24. 2.11)
0.0004
173 (38%)
Χρόνος μέχρι την
αποτυχία της
θεραπείας
Μέση τιμή
(95% για μέση τιμή)
Σχετικός κίνδυνος (HR)
(95% CI για HR)
P
9.1 μήνες
(8.6, 9.7 μήνες)
0,73
(0.64, 0.84)
< 0.0001
5.7 μήνες
(3.7, 6.1 μήνες)
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και ο ρυθμός ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερος
για τη λετροζόλη απ’ ότι για τη ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με όγκους με άγνωστη κατάσταση υποδοχέων όπως
επίσης και με θετική κατάσταση υποδοχέων. Ομοίως ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και
ο ρυθμός ανταπόκρισης σημαντικά υψηλότερος για τη λετροζόλη ανεξάρτητα από το εάν είχε δοθεί ή όχι
συμπληρωματική θεραπεία με αντιοιστρογόνα.
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη ανεξάρτητα της επικρατούσης
εντόπισης του όγκου. Ο μέσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σχεδόν δύο φορές μεγαλύτερος για τη λετροζόλη σε
ασθενείς με νόσο μαλακών ιστών μόνο (μέση τιμή 12.1 μήνες για τη λετροζόλη, 6.4 μήνες για την ταμοξιφαίνη)
και σε ασθενείς με σπλαγχνικές μεταστάσεις (μέση τιμή 8.3 μήνες για τη λετροζόλη, 4.6 μήνες για την
ταμοξιφαίνη). Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερο για τη λετροζόλη σε ασθενείς με νόσο
μαλακών ιστών μόνο (50% έναντι 34% για τη λετροζόλη και την ταμοξιφαίνη αντίστοιχα), και για ασθενείς με
σπλαγχνικές μεταστάσεις (28% λετροζόλη έναντι 17% ταμοξιφαίνη).
Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεψε στους ασθενείς να αλλάξουν σκέλος θεραπείας επί εξελίξεως της νόσου ή να
διακόψουν τη μελέτη. Περίπου το 50% των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η διασταύρωση
ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την διασταύρωση ήταν 17 μήνες
(λετροζόλη σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (ταμοξιφαίνη σε λετροζόλη).
Η αγωγή με λετροζόλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε προχωρημένο καρκίνο μαστού είχε ως αποτέλεσμα μια
μέση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με 30 μήνες για την ταμοξιφαίνη (logrank test P=0.53, μη
στατιστικά σημαντικό). Η καλύτερη επιβίωση σχετίσθηκε με τη λετροζόλη μέχρι τουλάχιστον τους 24 μήνες. Το
ποσοστό επιβίωσης στους 24 μήνες ήταν 64% για τη θεραπευτική ομάδα της λετροζόλης έναντι 58% για τη
θεραπευτική ομάδα της ταμοξιφαίνης. Η απουσία πλεονεκτήματος για τη λετροζόλη στη συνολική επιβίωση θα
μπορούσε να εξηγηθεί από το σχεδιασμό της μελέτης (διασταυρούμενος τύπος).
Η συνολική διάρκεια της ενδοκρινικής θεραπείας (χρόνος μέχρι τη χημειοθεραπεία) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη
για τη λετροζόλη (μέση τιμή 16.3 μήνες, 95% CI 15 έως 18 μήνες) απ’ ότι με την ταμοξιφαίνη (διάμεση τιμή 9.3
μήνες, 95% CI 8 έως 12 μήνες) (logrank P=0.0047).
Θεραπεία δεύτερης γραμμής
Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έγινε σύγκριση 2 δόσεων λετροζόλης (0.5mg και
2.5mg) με την οξεική μεγεστρόλη και με την αμινογλουτεθιμίδη αντίστοιχα, σε γυναίκες με καρκίνο μαστού
προχωρημένου σταδίου που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντι-οιστρογόνα.
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2.5mg και οξεικής
μεγεστρόλης (Ρ=0.07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε όφελος της λετροζόλης 2.5mg,
συγκρινόμενες με την οξεική μεγεστρόλη, στην γενική αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (24% έναντι 16%,
Ρ=0.04) και στο χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία (Ρ=0.04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική
μεταξύ των 2 ομάδων (Ρ=0.2).
Στην δεύτερη μελέτη ο ρυθμός ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2.5mg και
της αμινογλουτεθιμίδης (Ρ=0.06). Η λετροζόλη 2.5mg ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της αμινογλουτεθιμίδης
για τον χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (Ρ=0.008), το χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία (Ρ=0.003) και για την
συνολική επιβίωση (Ρ=0.002).
14
Page 15/17
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:
99.9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της απορρόφησης (μέση tmax: 1 ώρα χωρίς τροφή, έναντι 2 ωρών με
τροφή και μέση Cmax: 129 ± 20.3 nmol/L χωρίς τροφή έναντι 98.7 ± 18.6 nmol/L με τροφή), αλλά το μέγεθος της
απορρόφησης (AUC) δεν μεταβάλλεται. Η μικρή επίδραση στο ρυθμό της απορρόφησης δε θεωρείται ότι έχει
κλινική σημασία και κατά συνέπεια η λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των γευμάτων να
λαμβάνονται υπόψη.
Κατανομή
Η δέσμευση της λετροζόλης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%, κυρίως από τη λευκωματίνη
(55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80% αυτής στο πλάσμα. Μετά από
χορήγηση 2.5mg λετροζόλης επισημασμένης με άνθρακα 14, περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν
αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι κατά συνέπεια χαμηλή. Η λετροζόλη
κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα στους ιστούς. Ο εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι
περίπου 1.87 ± 0.47 L/kg.
Μεταβολισμός και αποβολή
Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός αποβολής της
λετροζόλης (CL
m
=2.1 L/h), αλλά είναι σχετικά αργή όταν συγκριθεί με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90
L/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος Ρ450 βρέθηκαν ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν
το μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων μη καθορισμένων μεταβολιτών και απευθείας απέκκριση από τα νεφρά
και τα κόπρανα παίζουν μόνο μικρό ρόλο στη γενική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε 2 εβδομάδες μετά τη
χορήγηση 2.5mg λετροζόλης επισημασμένης με άνθρακα 14, σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, 88.2 ±
7.6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 3.8 ± 0.9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον το 75% της
ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι 216 ώρες (84.7 ± 7.8% της δόσης) αποδόθηκε στο γλυκουρονίδιο
του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη καθορισμένους μεταβολίτες και 6% στην αναλλοίωτη
λετροζόλη.
Η εμφανής τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 2 ημέρες. Μετά από ημερήσια χορήγηση 2.5mg τα
επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε
σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρώνται μετά από εφάπαξ
δόση 2.5mg, ενώ είναι 1.5 έως 2 φορές υψηλότερες από τις τιμές σταθερής κατάστασης, που προβλέπονται από τις
συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από μια εφάπαξ δόση, δείχνοντας μια ελάχιστη μη γραμμική
φαρμακοκινητική της λετροζόλης επί ημερήσιας χορήγησης 2.5mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθερής
κατάστασης διατηρούνται με το πέρασμα του χρόνου, συνάγεται ότι δεν παρουσιάζεται συνεχής συσσώρευση της
λετροζόλης.
Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σε μια μελέτη που περιελάμβανε 19 εθελοντές με ποικίλου βαθμού νεφρική λειτουργία (24ωρη κάθαρση
κρεατινίνης 9 116 mL/min), δεν βρέθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από
εφάπαξ δόση 2.5mg. Σε μια παρόμοια μελέτη, που περιελάμβανε άτομα ποικίλου βαθμού ηπατικής λειτουργίας, οι
μέσες τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) των εθελοντών με μέτρια ηπατική έκπτωση (βαθμός C
κατά Child-Pugh) ήταν 37% υψηλότερες από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά ακόμη εντός του φάσματος που
βλέπουμε σε άτομα χωρίς ελάττωση της λειτουργίας. Σε μια μελέτη που συγκρίθηκε η φαρμακοκινητική της
λετροζόλης μετά από εφ’ άπαξ από του στόματος δόση σε οκτώ άρρενες με κίρρωση του ήπατος και σοβαρή
ηπατική βλάβη (βαθμός C κατά Child-Pugh), με αυτή υγιών εθελοντών (Ν=8), η AUC και ο χρόνος ημίσειας ζωής
αυξήθηκαν κατά 95 και 187% αντίστοιχα. Γι’ αυτό τον λόγο η λετροζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή και
μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κινδύνου/οφέλους σε αυτούς τους ασθενείς.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μια ποικιλία προκλινικών μελετών ασφάλειας, που έγιναν σε καθορισμένα είδη ζώων, δεν υπήρξε μαρτυρία
συστημικής τοξικότητας ή τοξικότητας οργάνων στόχων.
Η λετροζόλη έδειξε χαμηλό βαθμό οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά που εκτέθηκαν σε μέχρι 2000mg/kg. Σε
σκύλους η λετροζόλη προκάλεσε σημεία μέτριας τοξικότητας στα 100mg/kg.
Σε μελέτες τοξικότητας επανειλημμένης δόσης σε αρουραίους και σκύλους μέχρι 12 μηνών, τα κύρια ευρήματα
που παρατηρήθηκαν μπορούν να αποδοθούν στη φαρμακολογική δράση της ένωσης. Το χωρίς ανεπιθύμητη δράση
επίπεδο ήταν 0.3mg/kg και στα δύο είδη.
In vitro και in vivo έρευνες της μεταλλαξιογόνου δυνατότητας της λετροζόλης δεν αποκάλυψαν ενδείξεις
οποιασδήποτε γονοτοξικότητας.
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης 104 εβδομάδων σε αρουραίους δεν σημειώθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία
όγκοι σε άρρενες αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους βρέθηκε μια μειωμένη συχνότητα καλοήθων και
κακοήθων μαστικών όγκων σε όλες τις δόσεις της λετροζόλης.
Η από το στόμα χορήγηση της λετροζόλης σε εγκύους θηλυκούς αρουραίους είχε σαν αποτέλεσμα μια ελαφρά
αύξηση στην εμφάνιση εμβρυικών δυσμορφιών στα υπό θεραπεία πειραματόζωα. Όμως δεν ήταν δυνατόν να
προσδιοριστεί εάν αυτό ήταν μια έμμεση συνέπεια των φαρμακολογικών ιδιοτήτων (αναστολή της βιοσύνθεσης
των οιστρογόνων) ή μια άμεση επίδραση της ίδιας της λετροζόλης (βλ. παρ. 4.3 και 4.6).
Οι προκλινικές παρατηρήσεις περιορίστηκαν σε εκείνες που είχαν σχέση με την αναγνωρισμένη φαρμακολογική
δράση, όπου εστιάζεται αποκλειστικά το ενδιαφέρον ως προς την ασφάλεια όσον αφορά την ανθρώπινη χρήση και
που εξάγεται από μελέτες σε ζώα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος Εκδόχων
Έκδοχα δισκίου : Lactose monohydrate, cellulose microcrystalline (E460), maize starch, pregelatinised, sodium
starch glycolate, magnesium stearate (E572), colloidal silicon dioxide (E551).
Επικάλυψη: Macrogol (PEG 8000), talc (E553b), hypromellose (E464), titanium dioxide (E171), iron oxide yellow
(E172).
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν αναφέρονται.
6.3. Διάρκεια Ζωής
2 χρόνια.
6.4. Ιδιαίτερες Προφυλάξεις κατά την Φύλαξη του Προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
16
Page 17/17
6.5. Φύση και Συστατικά του Περιέκτη
Συσκευασίες blister από PVC / aluminium.
Μεγέθη συσκευασίας: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 δισκία σε χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες χρήσης/χειρισμού.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΕΝΟΡΑΣΙΣ Α.Ε.
Τραπεζούντος 17 & Α. Παπανδρέου
151 27 Μελίσσια
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
17636/13-5-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
23-6-2009