SPC :
VALSARTAN/ACTAVIS F.C.TAB 80MG/TAB BTx14 BLISTER (PVC/PE/PVDC-AL)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Valsartan/Actavis 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Valsartan/Actavis 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Valsartan/Actavis 160 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg βαλσαρτάνης.
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg βαλσαρτάνης.
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης.
Έκδοχα: Κάθε Valsartan/Actavis 40 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 21,11 mg
μονοϋδρικής λακτόζης και 0,126 mg λεκιθίνης (περιέχει έλαιο σόγιας).
Κάθε Valsartan/Actavis 80 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 42,22 mg
μονοϋδρικής λακτόζης και 0,252 mg λεκιθίνης (περιέχει έλαιο σόγιας).
Κάθε Valsartan/Actavis 160 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 84,44 mg
μονοϋδρικής λακτόζης και 0,504 mg λεκιθίνης (περιέχει έλαιο σόγιας).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Δισκία Valsartan/Actavis 40 mg: Κίτρινου χρώματος, οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία, 9 x 4,5 mm με χαραγή στη μία πλευρά και την ένδειξη “V” στην άλλη.
Δισκία Valsartan/Actavis 80 mg: Ροζ χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία, διαμέτρου 8 mm, με χαραγή και στις δύο πλευρές και την ένδειξη “V” στη μία πλευρά.
Δισκία Valsartan/Actavis 160 mg: Κίτρινου χρώματος, οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία, 15 x 6,5 mm με χαραγή στη μία πλευρά και την ένδειξη “V” στην άλλη.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση
Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Θεραπεία κλινικά σταθερών ενήλικων ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή ασυμπτωματική
συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από πρόσφατο (12 ώρες έως 10 ημέρες) έμφραγμα του
μυοκαρδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Θεραπεία της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ενήλικους ασθενείς όταν δεν μπορούν να
χρησιμοποιηθούν αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), ή ως επιπρόσθετη
θεραπεία στους αναστολείς ΜΕΑ όταν δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν β-αποκλειστές (βλ. παραγράφους
4.4 και 5.1).
Υπέρταση
1
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενηλίκους και της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως
18 ετών.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Θεραπεία κλινικά σταθερών ενήλικων ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή ασυμπτωματική
συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από πρόσφατο (12 ώρες έως 10 ημέρες) έμφραγμα του
μυοκαρδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Θεραπεία της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ενήλικους ασθενείς όταν δεν μπορούν να
χρησιμοποιηθούν αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), ή ως επιπρόσθετη
θεραπεία στους αναστολείς ΜΕΑ όταν δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν β-αποκλειστές (βλ. παραγράφους
4.4 και 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ήδη από τις 12 ώρες μετά ένα έμφραγμα του
μυοκαρδίου. Μετά μία αρχική δόση 20 mg δις ημερησίως, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να τιτλοποιείται στα 40
mg, 80 mg και 160 mg δις ημερησίως κατά τη διάρκεια των επόμενων λίγων εβδομάδων. Η αρχική δόση
παρέχεται με το διαιρούμενο δισκίο των 40 mg. Η στοχευόμενη μέγιστη δόση είναι 160 mg δις ημερησίως.
Εν γένει συνιστάται οι ασθενείς να φθάνουν στο δοσολογικό επίπεδο των 80 mg δις ημερησίως στις δύο
εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη στοχευόμενη μέγιστη δόση των 160 mg δις ημερησίως
στους τρεις μήνες, με βάση την ανεκτικότητα του ασθενούς. Εάν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση ή
νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλη θεραπεία μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου, π.χ. θρομβολυτικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, β-αποκλειστές, στατίνες και διουρητικά. Ο
συνδυασμός με αναστολείς ΜΕΑ δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει να περιλαμβάνει πάντοτε
αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Valsartan/Actavis είναι 40 mg δις ημερησίως. Η αύξηση της δόσης σε
80 mg και 160 mg δις ημερησίως θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα τουλάχιστον δύο
εβδομάδων έως την υψηλότερη δόση, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς. Θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των συγχορηγούμενων διουρητικών. Η μέγιστη ημερήσια δόση που
χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες είναι 320 mg σε διαιρεμένες δόσεις.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί μαζί με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, ο
τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και της βαλσαρτάνης δεν συνιστάται (βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.1). Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να περιλαμβάνει
πάντοτε αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.
Υπέρταση
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Valsartan/Actavis είναι 80 mg άπαξ ημερησίως. Η αντιυπερτασική δράση
είναι ουσιωδώς αισθητή εντός 2 εβδομάδων και οι μέγιστες επιδράσεις επιτυγχάνονται εντός 4 εβδομάδων.
Σε ορισμένους ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς, η δόση μπορεί να αυξηθεί
στα 160 mg και κατά μέγιστο στα 320 mg.
Το Valsartan/Actavis μπορεί επίσης να χορηγηθεί μαζί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες. Η
προσθήκη ενός διουρητικού όπως η υδροχλωροθειαζίδη θα μειώσει την αρτηριακή πίεση ακόμη
περισσότερο σε αυτούς τους ασθενείς.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ήδη από τις 12 ώρες μετά ένα έμφραγμα του
μυοκαρδίου. Μετά από μία αρχική δόση 20 mg δις ημερησίως, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να τιτλοποιείται στα
40 mg, 80 mg και 160 mg δις ημερησίως κατά τη διάρκεια των επόμενων λίγων εβδομάδων. Η αρχική δόση
2
παρέχεται με το διαιρούμενο δισκίο των 40 mg. Η στοχευόμενη μέγιστη δόση είναι 160 mg δις ημερησίως.
Εν γένει συνιστάται οι ασθενείς να φθάνουν στο δοσολογικό επίπεδο των 80 mg δις ημερησίως στις δύο
εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη στοχευόμενη μέγιστη δόση των 160 mg δις ημερησίως
στους τρεις μήνες, με βάση την ανεκτικότητα του ασθενούς. Εάν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση ή
νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλη θεραπεία μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου, π.χ. θρομβολυτικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, β-αποκλειστές, στατίνες και διουρητικά. Ο
συνδυασμός με αναστολείς ΜΕΑ δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει να περιλαμβάνει πάντοτε
αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Valsartan/Actavis είναι 40 mg δις ημερησίως. Η αύξηση της δόσης σε
80 mg και 160 mg δις ημερησίως θα πρέπει να πραγματοποιείται σε διαστήματα τουλάχιστον δύο
εβδομάδων έως την υψηλότερη δόση, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς. Θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των συγχορηγούμενων διουρητικών. Η μέγιστη ημερήσια δόση που
χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες είναι 320 mg σε διαιρεμένες δόσεις.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί μαζί με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, ο
τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και της βαλσαρτάνης δεν συνιστάται (βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.1). Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να περιλαμβάνει
πάντοτε αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.
Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται οποιαδήποτε ρύθμιση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται οποιαδήποτε ρύθμιση της δόσης σε ενήλικους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min.
(βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2)
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Valsartan/Actavis αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε
ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, χωρίς χολόσταση, η δόση της βαλσαρτάνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική υπέρταση
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 18 ετών
Η αρχική δόση είναι 40 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά που ζυγίζουν κάτω από 35 kg
και 80 mg άπαξ ημερησίως για εκείνα που ζυγίζουν 35 kg ή περισσότερο.
Η δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης.
Για τις μέγιστες δόσεις που μελετήθηκαν σε κλινικές μελέτες, ανατρέξτε στον πιο
κάτω πίνακα.
Δόσεις μεγαλύτερες από εκείνες που αναφέρονται δεν έχουν μελετηθεί και συνεπώς
δεν συνιστώνται.
Σωματικό βάρος Μέγιστη δόση που έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες
≥ 18 kg έως < 35 kg 80 mg
≥ 35 kg έως < 80 kg 160 mg
≥ 80 kg έως ≤160 kg 320 mg
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
3
Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Ωστόσο, η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης σε παιδιά ηλικίας 1 έως 6
ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία
Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και σε
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί.
Συνεπώς, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται
οποιαδήποτε ρύθμιση της δοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό θα
πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία
Όπως και στους ενηλίκους, το Valsartan/Actavis αντενδείκνυται στους παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση, καθώς και στους ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3,
4.4 και 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική πείρα με τη χρήση της βαλσαρτάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς
τους ασθενείς.
Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή του πρόσφατου εμφράγματος
του μυοκαρδίου σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων ασφαλείας και
αποτελεσματικότητας.
Τρόπος χορήγησης
Το Valsartan/Actavis μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα και θα πρέπει να χορηγείται με νερό.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες), το έλαιο σόγιας, το αραχιδέλαιο ή σε κάποιο από τα
έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπερκαλιαιμία
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλους παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα
καλίου (ηπαρίνη, κ.λπ.).
Η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου θα πρέπει να πραγματοποιείται όπως προβλέπεται.
Ασθενείς με ένδεια νατρίου ή/και μειωμένο όγκο υγρών
Σε ασθενείς με σοβαρή ένδεια νατρίου ή/και μειωμένο όγκο υγρών, όπως εκείνοι που λαμβάνουν υψηλές
δόσεις διουρητικών, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση μετά την έναρξη
της θεραπείας με βαλσαρτάνη.
Η ένδεια νατρίου ή/και ο μειωμένος όγκος υγρών θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της
θεραπείας με Valsartan/Actavis, για παράδειγμα μέσω μείωσης της δόσης των διουρητικών.
Στένωση νεφρικής αρτηρίας
Η ασφάλεια της χρήσης της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή
στένωση σε μονήρη νεφρό δεν έχει τεκμηριωθεί.
Η βραχυχρόνια χορήγηση βαλσαρτάνης σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση οφειλόμενη σε
μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας δεν προκάλεσε οποιαδήποτε σημαντική μεταβολή στις νεφρικές
αιμοδυναμικές παραμέτρους, την κρεατινίνη ορού ή το άζωτο ουρίας αίματος (BUN). Ωστόσο, καθώς άλλοι
παράγοντες που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ουρίας
4
αίματος και κρεατινίνης ορού σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας, συνιστάται
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όταν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει επί του παρόντος πείρα σχετικά με την ασφαλή χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς που έχουν
υποβληθεί πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη,
καθώς το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης δεν είναι ενεργοποιημένο σε αυτούς.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Όπως και με όλους τους άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, ιδιαίτερη προσοχή ενδείκνυται σε
ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
Δεν υπάρχει επί του παρόντος πείρα σχετικά με την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
<10 ml/min και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται οποιαδήποτε ρύθμιση της δοσολογίας
σε ενήλικους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Κύηση
Η θεραπεία με Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης II (AIIRA) δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη
διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που
προγραμματίζουν να μείνουν έγκυοι θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με
εδραιωμένο προφίλ ασφαλείας για τη χρήση τους κατά την κύηση. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με
AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική
θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Ο συνδυασμός καπτοπρίλης και βαλσαρτάνης δεν έχει επιδείξει οποιοδήποτε επιπρόσθετο κλινικό όφελος,
ενώ αντίθετα ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκε σε σύγκριση με τις αντίστοιχες
θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Συνεπώς, ο συνδυασμός βαλσαρτάνης με έναν αναστολέα ΜΕΑ
δεν συνιστάται.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου. Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει να περιλαμβάνει
πάντοτε αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Η χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου συνήθως προκαλεί κάποια
μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης συμπτωματικής
υπότασης δεν είναι συνήθως απαραίτητη, υπό την προϋπόθεση ότι οι δοσολογικές οδηγίες ακολουθούνται
(βλ. παράγραφο 4.2).
Καρδιακή Ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και
της βαλσαρτάνης δεν έχει επιδείξει οποιοδήποτε κλινικό όφελος (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτός ο συνδυασμός
φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και συνεπώς δεν συνιστάται.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η
αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να περιλαμβάνει πάντοτε αξιολόγηση της
νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2). Η χρήση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
συνήθως προκαλεί κάποια μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω
συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης δεν είναι συνήθως απαραίτητη, υπό την προϋπόθεση ότι οι
δοσολογικές οδηγίες ακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.2).
5
Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και προοδευτική
αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο. Καθώς η βαλσαρτάνη
είναι ένας ανταγωνιστής της αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η χρήση της βαλσαρτάνης
μπορεί να συσχετίζεται με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Ο συνδυασμός καπτοπρίλης και βαλσαρτάνης δεν έχει επιδείξει οποιοδήποτε επιπρόσθετο κλινικό όφελος,
ενώ αντίθετα ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκε σε σύγκριση με τις αντίστοιχες
θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Συνεπώς, ο συνδυασμός βαλσαρτάνης με έναν αναστολέα ΜΕΑ
δεν συνιστάται.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου. Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει να περιλαμβάνει
πάντοτε αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Η χρήση βαλσαρτάνης σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου συνήθως προκαλεί κάποια μείωση
της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης δεν
είναι συνήθως απαραίτητη, υπό την προϋπόθεση ότι οι δοσολογικές οδηγίες ακολουθούνται (βλ. παράγραφο
4.2).
Καρδιακή Ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός β-αποκλειστή και
της βαλσαρτάνης δεν έχει επιδείξει οποιοδήποτε κλινικό όφελος (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτός ο συνδυασμός
φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και συνεπώς δεν συνιστάται.
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η
αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει να περιλαμβάνει πάντοτε
αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2). Η χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια συνήθως προκαλεί κάποια μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η διακοπή της
θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης δεν είναι συνήθως απαραίτητη, υπό την
προϋπόθεση ότι οι δοσολογικές οδηγίες ακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και προοδευτική
αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο. Καθώς η βαλσαρτάνη
είναι ένας ανταγωνιστής της αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η χρήση της βαλσαρτάνης
μπορεί να συσχετίζεται με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και σε παιδιατρικούς ασθενείς που
υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους
ασθενείς. Δεν απαιτείται οποιαδήποτε ρύθμιση της δοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2) Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον
ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλσαρτάνη. Αυτό ισχύει
κυρίως για περιπτώσεις όπου η βαλσαρτάνη χορηγείται όταν υφίστανται και άλλες συνθήκες (πυρετός,
αφυδάτωση) που είναι πολύ πιθανό να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία.
Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία
Όπως και στους ενηλίκους, το Valsartan/Actavis αντενδείκνυται στους παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή
ηπατική βλάβη, χολική κίρρωση, καθώς και στους ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική πείρα με τη χρήση της βαλσαρτάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς
τους ασθενείς.
Δυσανεξία στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
6
Οι ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές διαταραχές δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Λεκιθίνη
Εάν ένας ασθενής εμφανίζει υπερευαισθησία στα φιστίκια ή τη σόγια, το φάρμακο αυτό δεν θα πρέπει να
χρησιμοποιείται.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του προϊόντος
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό, καθώς και τοξικότητα, έχουν αναφερθεί κατά
τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ. Λόγω της έλλειψης πείρας με την ταυτόχρονη
χρήση βαλσαρτάνης και λιθίου, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδειχθεί
απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό.
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλες
ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου
Εάν η χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου κρίνεται απαραίτητη σε
συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στο πλάσμα.
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων COX-
2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε δόση >3 g/ημέρα και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ
Όταν ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ μπορεί να σημειωθεί εξασθένηση
της αντιυπερτασικής δράσης. Επί πλέον, η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ
μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και σε αύξηση των
επιπέδων καλίου στον ορό. Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη
της θεραπείας, καθώς επίσης και επαρκής ενυδάτωση του ασθενούς.
Άλλες
Σε μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη βαλσαρτάνη, δεν έχουν βρεθεί κλινικά σημαντικές
αλληλεπιδράσεις με τη βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη,
φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη και γλιβενκλαμίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στην υπέρταση σε παιδιά και εφήβους, όπου υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες είναι
συνήθεις, συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης και άλλων
ουσιών που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, γεγονός
το οποίο μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα καλίου στον ορό. Η νεφρική λειτουργία και τα
επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η χρήση Ανταγωνιστών Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της
κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των AIIRA αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της
κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ
κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε ασφαλή συμπεράσματα. Ωστόσο, μία
μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά
δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο από τη χρήση των AIIRA, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υφίστανται για
αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA κρίνεται απαραίτητη, οι
7
ασθενείς που προγραμματίζουν να μείνουν έγκυοι θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές
θεραπείες με εδραιωμένο προφίλ ασφαλείας για τη χρήση τους κατά την κύηση. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η
θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται κατάλληλο, θα πρέπει να ξεκινά
εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε AIIRA κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης, είναι γνωστό ότι
προκαλεί εµβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράµνιο, καθυστέρηση
της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία)
(βλ. επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια»).
Εάν υπάρξει έκθεση στους AIIRA κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός
έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου του εμβρύου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση
υπότασης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
Επειδή δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού,
η χορήγηση Valsartan/Actavis δεν συνιστάται, ενώ είναι προτιμότερες εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα
τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαιτέρως κατά τον θηλασμό ενός
νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Η βαλσαρτάνη δεν είχε οποιαδήποτε αρνητική επίδραση στην αναπαραγωγική απόδοση αρσενικών ή
θηλυκών αρουραίων σε από του στόματος χορηγούμενες δόσεις έως και 200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση
είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο στη βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί υποθέτουν μία
από του στόματος χορηγούμενη δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή 60 κιλών).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης. Κατά την οδήγηση
οχημάτων ή κατά τον χειρισμό μηχανών θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι μπορεί να εμφανιστεί
περιστασιακά ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς με υπέρταση, η συνολική επίπτωση των
ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ADR) ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του εικονικού φαρμάκου και συνάδει με τη
φαρμακολογία της βαλσαρτάνης. Η επίπτωση ADR δεν φάνηκε να συνδέεται με τη δόση ή με τη διάρκεια
της θεραπείας, ενώ δεν καταδείχθηκε επίσης οποιαδήποτε συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
Οι ADR που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες, την πείρα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και τα
εργαστηριακά ευρήματα παρατίθενται πιο κάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισης, με πρώτες τις πιο
συνήθεις, με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συνήθεις (≥1/10), συνήθεις (≥1/100 έως <1/10),
ασυνήθεις (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000),
συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες
αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Για όλες τις ADR που αναφέρθηκαν από την πείρα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και τα
εργαστηριακά ευρήματα, δεν είναι δυνατόν να αποδοθεί κάποια συχνότητα εμφάνισης ADR και συνεπώς
αυτές αναφέρονται ως «άγνωστης συχνότητας».
Υπέρταση
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Άγνωστης συχνότητας Μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης, μείωση του
αιματοκρίτη, ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Άγνωστης συχνότητας Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της
8
ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Άγνωστης συχνότητας Αύξηση των επιπέδων καλίου ορού, υπονατριαιμία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Ασυνήθεις Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Άγνωστης συχνότητας Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Ασυνήθεις Βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Ασυνήθεις Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Άγνωστης συχνότητας Αύξηση στις τιμές των εξετάσεων ηπατικής
λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης
των επιπέδων χολερυθρίνης ορού
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Άγνωστης συχνότητας Αγγειοοίδημα, εξάνθημα, κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Άγνωστης συχνότητας Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Άγνωστης συχνότητας Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία, αύξηση
των επιπέδων κρεατινίνης ορού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Ασυνήθεις
Κόπωση
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές κλινικές
μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών. Με την εξαίρεση μεμονωμένων
γαστρεντερικών διαταραχών (όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος) και της ζάλης, δεν έχουν ταυτοποιηθεί
σχετικές διαφορές ως προς τον τύπο, τη συχνότητα και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ
του προφίλ ασφαλείας για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών και εκείνου που είχε
προηγουμένως αναφερθεί για τους ενήλικους ασθενείς.
Η νευρογνωσιακή και αναπτυξιακή αξιολόγηση των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως 16 ετών δεν
αποκάλυψε οποιονδήποτε συνολικό κλινικά σχετικό αρνητικό αντίκτυπο μετά από θεραπεία με βαλσαρτάνη
για έως και ένα έτος.
Σε μία διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών, η οποία ακολουθήθηκε από
μία ανοιχτή επέκταση διάρκειας ενός έτους, παρατηρήθηκαν δύο θάνατοι και μεμονωμένα περιστατικά
σημαντικών αυξήσεων στις ηπατικές τρανσαμινάσες. Αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν σε έναν πληθυσμό
που είχε σημαντικές συννοσηρότητες. Δεν έχει εδραιωθεί μία αιτιολογική σχέση με τη βαλσαρτάνη. Σε μία
δεύτερη μελέτη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 75 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών δεν εμφανίστηκαν σημαντικές
αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαμινάσες ή θάνατος με τη θεραπεία με βαλσαρτάνη.
Υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε πιο συχνά σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών με υποκείμενη χρόνια
νεφρική νόσο.
Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς μετά από
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και με καρδιακή ανεπάρκεια διαφέρει από το συνολικό προφίλ ασφαλείας που
παρατηρήθηκε σε υπερτασικούς ασθενείς. Αυτό μπορεί να συνδέεται με την υποκείμενη νόσο των ασθενών.
Οι ADR που εμφανίστηκαν σε ενήλικες ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και με καρδιακή
ανεπάρκεια αναφέρονται πιο κάτω:
9
Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια (έχει μελετηθεί μόνο σε
ενήλικες ασθενείς)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Άγνωστης συχνότητας Θρομβοκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Άγνωστης συχνότητας Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της
ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Ασυνήθεις
Υπερκαλιαιμία
Άγνωστης συχνότητας Αύξηση των επιπέδων καλίου ορού, υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συνήθεις Ζάλη, ορθοστατική ζάλη
Ασυνήθεις Συγκοπή, κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Ασυνήθεις Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Ασυνήθεις Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συνήθεις Υπόταση, ορθοστατική υπόταση
Άγνωστης συχνότητας Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Ασυνήθεις Βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Ασυνήθεις Ναυτία, διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Άγνωστης συχνότητας Αύξηση στις τιμές των εξετάσεων ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Ασυνήθεις Αγγειοοίδημα
Άγνωστης συχνότητας Εξάνθημα, κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Άγνωστης συχνότητας Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συνήθεις Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία
Ασυνήθεις Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αύξηση των επιπέδων
κρεατινίνης ορού
Άγνωστης συχνότητας Αύξηση των επιπέδων αζώτου ουρίας αίματος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Ασυνήθεις
Εξασθένηση, κόπωση
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Η υπερδοσολογία με το Valsartan/Actavis μπορεί να προκαλέσει σημαντική υπόταση, η οποία θα μπορούσε
να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική κατέρρειψη ή/και σοκ.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από τον χρόνο απορρόφησης και τον τύπο και τη βαρύτητα των
συμπτωμάτων, ενώ η σταθεροποίηση της λειτουργίας του κυκλοφορικού είναι καίριας σημασίας.
Εάν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση, και να υποβάλλεται σε
διόρθωση του όγκου αίματος.
Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης.
10
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές Αγγειοτασίνης ΙΙ, απλοί Κωδικός ATC: C09CA03
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός, ισχυρός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υποτύπο του υποδοχέα AT
1
, ο οποίος ευθύνεται για τις γνωστές
δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Τα αυξημένα επίπεδα αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα μετά από τον
αποκλεισμό του υποδοχέα AT
1
από τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα
AT
2
, ο οποίος φαίνεται ότι εξισορροπεί τις επιδράσεις του υποδοχέα AT
1
.
Η βαλσαρτάνη δεν επιδεικνύει οποιαδήποτε δράση μερικού αγωνιστή στον υποδοχέα ΑΤ
1
και έχει πολύ
μεγαλύτερη (σχεδόν κατά 20.000 φορές) συγγένεια με τον υποδοχέα AT
1
από ό,τι με τον υποδοχέα AT
2
. Η
βαλσαρτάνη είναι γνωστό ότι δεν συνδέεται ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους
ιόντων που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικοί στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Η βαλσαρτάνη
δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (επίσης γνωστό και ως κινινάση ΙΙ), το οποίο μετατρέπει την Ang I σε Ang II και
αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και δεν υφίσταται ενίσχυση της
βραδυκινίνης ή της ουσίας P, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με την
εμφάνιση βήχα. Σε κλινικές μελέτες όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα ΜΕΑ, η επίπτωση
του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (P<0,05) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη σε
σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9%,
αντίστοιχα). Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με
αναστολείς ΜΕΑ, 19,5% των ασθενών της μελέτης που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη και 19,0%
εκείνων που λάμβαναν ένα θειαζιδικό διουρητικό εμφάνισαν βήχα σε σύγκριση με 68,5% εκείνων που
λάμβαναν θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ (P<0,05).
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Η VALIANT (VALsartan In Acute Myocardial iNfarcTion Trial – Μελέτη της Βαλσαρτάνης στο Οξύ
Έμφραγμα του Μυοκαρδίου) ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική, διπλά τυφλή μελέτη σε
14.703 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και σημεία, συμπτώματα ή ακτινολογικές ενδείξεις
συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή/και ενδείξεις συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (η
οποία είχε εκδηλωθεί ως κλάσμα εξώθησης ≤ 40% σύμφωνα με τη ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία ή ≤ 35%
σύμφωνα με ηχοκαρδιογραφία ή αγγειογραφία κοιλιών με σκιαγραφικό μέσο). Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν, εντός 12 ωρών έως 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων του εμφράγματος του
μυοκαρδίου, σε ομάδες για να λάβουν βαλσαρτάνη, καπτοπρίλη ή τον συνδυασμό και των δύο. Η μέση
διάρκεια της θεραπείας ήταν δύο έτη. Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως τη θνησιμότητα πάσης
αιτιολογίας.
Η βαλσαρτάνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καπτοπρίλη ως προς τη μείωση της θνησιμότητας πάσης
αιτιολογίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια στις
ομάδες της βαλσαρτάνης (19,9%), της καπτοπρίλης (19,5%) και του συνδυασμού βαλσαρτάνης και
καπτοπρίλης (19,3%). Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης δεν επέφερε επιπρόσθετο όφελος έναντι
της χορήγησης μόνο καπτοπρίλης.
Δεν σημειώθηκε διαφορά μεταξύ της βαλσαρτάνης και της καπτοπρίλης ως προς τη θνησιμότητα πάσης
αιτιολογίας με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τις θεραπείες που λαμβάνονταν κατά την έναρξη της
μελέτης ή την υποκείμενη νόσο. Η βαλσαρτάνη ήταν επίσης αποτελεσματική ως προς την παράταση του
χρόνου έως την εμφάνιση θνησιμότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας και τη μείωση της θνησιμότητας
καρδιαγγειακής αιτιολογίας, τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, την υποτροπή του εμφράγματος του
μυοκαρδίου, την καρδιακή ανακοπή με καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση και το μη θανατηφόρο αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο (δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο). Το προφίλ ασφαλείας της βαλσαρτάνης
εναρμονιζόταν με την κλινική πορεία των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου. Σε σχέση με τη νεφρική λειτουργία, παρατηρήθηκε διπλασιασμός των επιπέδων κρεατινίνης
ορού στο 4,2% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη, στο 4,8% των ασθενών που λάμβαναν
τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και στο 3,4% των ασθενών που λάμβαναν καπτοπρίλη.
Διακοπή της θεραπείας λόγω της εμφάνισης διαφόρων τύπων νεφρικής δυσλειτουργίας σημειώθηκε στο
1,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη, στο 1,3% των ασθενών που λάμβαναν τον
συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και στο 0,8% των ασθενών που λάμβαναν καπτοπρίλη. Μία
11
αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να περιλαμβάνεται στην αξιολόγηση των ασθενών μετά από
έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε διαφορά ως προς τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας και τη θνησιμότητα ή τη
νοσηρότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά τη συγχορήγηση β-αποκλειστών με τον συνδυασμό
βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης, με τη βαλσαρτάνη μόνο ή με την καπτοπρίλη μόνο. Ανεξάρτητα από τη
θεραπεία, η θνησιμότητα ήταν χαμηλότερη στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν β-αποκλειστές, γεγονός
το οποίο υποδηλώνει ότι το γνωστό όφελος των β-αποκλειστών σε αυτόν τον πληθυσμό διατηρήθηκε στη
συγκεκριμένη μελέτη.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η Val-HeFT ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική κλινική μελέτη της βαλσαρτάνης σε
σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως προς τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε 5.010 ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια τάξης ΙΙ (62%), τάξης III (36%) και τάξης IV (2%) κατά NYHA, οι οποίοι λάμβαναν τη συνήθη
θεραπεία και είχαν κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας (LVEF) <40% και εσωτερική διάμετρο αριστεράς
κοιλίας κατά τη διαστολική φάση (LVIDD) >2,9 cm/m
2
. Η θεραπεία κατά την έναρξη της μελέτης
περιλάμβανε αναστολείς ΜΕΑ (93%), διουρητικά (86%), διγοξίνη (67%) και β-αποκλειστές (36%). Η
διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν σχεδόν δύο έτη. Η μέση ημερήσια δόση της βαλσαρτάνης στη
Val-HeFT ήταν 254 mg. Η μελέτη είχε δύο κύρια τελικά σημεία: τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας (χρόνος
έως τον θάνατο) και το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και νοσηρότητας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας
(χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου νοσηρού συμβάματος), το οποίο οριζόταν ως θάνατος, αιφνίδιος
θάνατος με καρδιοπνευμονική ανάνηψη, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή ενδοφλέβια χορήγηση
ινότροπων ή αγγειοδιασταλτικών παραγόντων για τέσσερις ώρες ή περισσότερο χωρίς νοσηλεία.
Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,7%) και του
εικονικού φαρμάκου (19,4%). Το κύριο όφελος ήταν μία μείωση του κινδύνου κατά 27,5% (95% CI: 17%
έως 37%) για τον χρόνο έως την πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (13,9% έναντι 18,5%).
Αποτελέσματα που φαίνεται ότι ευνοούν το εικονικό φάρμακο (το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και
νοσηρότητας ήταν 21,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 25,4% στην ομάδα της βαλσαρτάνης)
παρατηρήθηκαν για εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν τον τριπλό συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ,
ενός β-αποκλειστή και βαλσαρτάνης. Σε μία υποομάδα ασθενών που δεν λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ
(n=366), τα οφέλη ως προς τη νοσηρότητα ήταν τα μεγαλύτερα. Σε αυτήν την υποομάδα, η θνησιμότητα
πάσης αιτιολογίας ήταν σημαντικά μειωμένη με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά
33% (95% CI: –6% έως 58%) (17,3% για τη βαλσαρτάνη έναντι 27,1% για το εικονικό φάρμακο) και ο
κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά
44% (24,9% για τη βαλσαρτάνη έναντι 42,5% για το εικονικό φάρμακο). Στους ασθενείς που λάμβαναν
αναστολέα ΜΕΑ χωρίς β-αποκλειστή, η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες
της βαλσαρτάνης (21,8%) και του εικονικού φαρμάκου (22,5%). Ο κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου
θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά 18,3% (95% CI: 8% έως 28%) με τη
βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (31,0% έναντι 36,3%).
Στον συνολικό πληθυσμό της Val-HeFT, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη επέδειξαν
σημαντική βελτίωση της τάξης κατά NYHA και των σημείων και συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας,
συμπεριλαμβανομένων της δύσπνοιας, της κόπωσης, του οιδήματος και των ρόγχων, σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής,
όπως καταδείχθηκε από τη μεταβολή στη βαθμολογία της Ποιότητας Ζωής με την Καρδιακή Ανεπάρκεια της
Minnesota, από την έναρξη έως το τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το
κλάσμα εξώθησης στους ασθενείς που λάμβαναν βαλσαρτάνη ήταν σημαντικά αυξημένο και η LVIDD ήταν
σημαντικά μειωμένη από την έναρξη της μελέτης έως το τελικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο.
Υπέρταση
Η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να
επηρεάζεται η συχνότητα παλμών.
Στους περισσότερους ασθενείς, μετά τη χορήγηση μίας και μόνης δόσης από του στόματος, η έναρξη της
αντιυπερτασικής δράσης προκύπτει εντός 2 ωρών και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται εντός 4-6 ωρών. Η αντιυπερτασική δράση εμμένει για διάστημα 24 ωρών μετά τη χορήγηση.
Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η αντιυπερτασική δράση είναι ουσιωδώς αισθητή εντός
2 εβδομάδων και οι μέγιστες επιδράσεις επιτυγχάνονται εντός 4 εβδομάδων και διατηρούνται κατά τη
12
διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη επιτυγχάνεται μία σημαντική
επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Η αιφνίδια διακοπή της χορήγησης βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με επανεμφάνιση της υπέρτασης ή
άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάματα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η βαλσαρτάνη έχει καταδειχθεί
ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL (Μείωση της
Μικρολευκωματινουρίας με τη Βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης της λευκωματίνης στα
ούρα (UAE) με τη χρήση βαλσαρτάνης (80-160 mg/od) έναντι της χρήσης αμλοδιπίνης (5-10 mg/od) σε
332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 έτη, 265 άνδρες) και μικρολευκωματινουρία
(βαλσαρτάνη: 58 μg/min, αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και
διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η UAE ήταν
μειωμένη (p<0,001) κατά 42% (–24,2 μg/min, 95% CI: –40,4 έως –19,1) με τη βαλσαρτάνη και περίπου
κατά 3% (–1,7 μg/min, 95% CI: –5,6 έως 14,9) με την αμλοδιπίνη παρά τα παρόμοια ποσοστά μείωσης της
αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.
Η μελέτη DROP (Μείωση της Πρωτεϊνουρίας με τη Βαλσαρτάνη) εξέτασε περαιτέρω την
αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης ως προς τη μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς
(ΑΠ=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου 2, λευκωματινουρία (μέση τιμή=102 μg/min, 20-700 μg/min) και
διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία
από τις 3 δόσεις της βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg/od) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο
σκοπός της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της βέλτιστης δόσης της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε
υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Στις 30 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UAE ήταν
σημαντικά μειωμένη κατά 36% από την έναρξη της θεραπείας με βαλσαρτάνη 160 mg (95% CI: 22 έως
47%) και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95% CI: 31 έως 54% Εξήχθη το συμπέρασμα ότι μία δόση
160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσε κλινικά σχετικές μειώσεις της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με
διαβήτη τύπου 2.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
Η μελέτη VALIANT (Μελέτη της Βαλσαρτάνης στο Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου) ήταν μία
τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική, διπλά τυφλή μελέτη σε 14.703 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του
μυοκαρδίου και σημεία, συμπτώματα ή ακτινολογικές ενδείξεις συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή/και
ενδείξεις συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (η οποία είχε εκδηλωθεί ως κλάσμα εξώθησης
≤ 40% σύμφωνα με ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία ή ≤ 35% σύμφωνα με ηχοκαρδιογραφία ή αγγειογραφία
κοιλιών με σκιαγραφικό μέσο). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, εντός 12 ωρών έως 10 ημερών από την
έναρξη των συμπτωμάτων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, σε ομάδες για να λάβουν βαλσαρτάνη,
καπτοπρίλη ή τον συνδυασμό και των δύο. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν δύο έτη. Το κύριο τελικό
σημείο ήταν ο χρόνος έως τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας.
Η βαλσαρτάνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καπτοπρίλη ως προς τη μείωση της θνησιμότητας πάσης
αιτιολογίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια στις
ομάδες της βαλσαρτάνης (19,9%), της καπτοπρίλης (19,5%) και του συνδυασμού βαλσαρτάνης και
καπτοπρίλης (19,3%). Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης δεν επέφερε επιπρόσθετο όφελος έναντι
της χορήγησης μόνο καπτοπρίλης.
Δεν σημειώθηκε διαφορά μεταξύ της βαλσαρτάνης και της καπτοπρίλης ως προς τη θνησιμότητα πάσης
αιτιολογίας με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τις θεραπείες που λαμβάνονταν κατά την έναρξη της
μελέτης ή την υποκείμενη νόσο. Η βαλσαρτάνη ήταν επίσης αποτελεσματική ως προς την παράταση του
χρόνου έως την εμφάνιση θνησιμότητας καρδιαγγειακής αιτιολογίας και τη μείωση της θνησιμότητας
καρδιαγγειακής αιτιολογίας, τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, την υποτροπή του εμφράγματος του
μυοκαρδίου, την καρδιακή ανακοπή με καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση και το μη θανατηφόρο αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο (δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο).
Το προφίλ ασφαλείας της βαλσαρτάνης εναρμονιζόταν με την κλινική πορεία των ασθενών που λάμβαναν
θεραπεία μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σε σχέση με τη νεφρική λειτουργία, παρατηρήθηκε
διπλασιασμός των επιπέδων κρεατινίνης ορού στο 4,2% των ασθενών που λάμβαναν βαλσαρτάνη, το 4,8%
των ασθενών που λάμβαναν τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και το 3,4% των ασθενών που
λάμβαναν καπτοπρίλη. Διακοπή της θεραπείας λόγω της εμφάνισης διαφόρων τύπων νεφρικής
δυσλειτουργίας σημειώθηκε στο 1,1% των ασθενών που λάμβαναν βαλσαρτάνη, το 1,3% των ασθενών που
λάμβαναν τον συνδυασμό βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης και το 0,8% των ασθενών που λάμβαναν
καπτοπρίλη. Μία αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να περιλαμβάνεται στην αξιολόγηση των
ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.
13
Δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε διαφορά ως προς τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας και τη θνησιμότητα ή τη
νοσηρότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά τη συγχορήγηση β-αποκλειστών με τον συνδυασμό
βαλσαρτάνης και καπτοπρίλης, με τη βαλσαρτάνη μόνο ή με την καπτοπρίλη μόνο. Ανεξάρτητα από τη
θεραπεία, η θνησιμότητα ήταν χαμηλότερη στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν β-αποκλειστές, γεγονός
το οποίο υποδηλώνει ότι το γνωστό όφελος των β-αποκλειστών σε αυτόν τον πληθυσμό διατηρήθηκε στη
συγκεκριμένη μελέτη.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η Val-HeFT ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική κλινική μελέτη της βαλσαρτάνης σε
σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως προς τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε 5.010 ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια τάξης ΙΙ (62%), τάξης III (36%) και τάξης IV (2%) κατά NYHA, οι οποίοι λάμβαναν τη συνήθη
θεραπεία και είχαν κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας (LVEF) <40% και εσωτερική διάμετρο αριστεράς
κοιλίας κατά τη διαστολική φάση (LVIDD) >2,9 cm/m
2
. Η θεραπεία κατά την έναρξη της μελέτης
περιλάμβανε αναστολείς ΜΕΑ (93%), διουρητικά (86%), διγοξίνη (67%) και β-αποκλειστές (36%). Η
διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν σχεδόν δύο έτη. Η μέση ημερήσια δόση της βαλσαρτάνης στη
Val-HeFT ήταν 254 mg. Η μελέτη είχε δύο κύρια τελικά σημεία: τη θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας (χρόνος
έως τον θάνατο) και το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και νοσηρότητας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας
(χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου νοσηρού συμβάματος), το οποίο οριζόταν ως θάνατος, αιφνίδιος
θάνατος με καρδιοπνευμονική ανάνηψη, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή ενδοφλέβια χορήγηση
ινότροπων ή αγγειοδιασταλτικών παραγόντων για τέσσερις ώρες ή περισσότερο χωρίς νοσηλεία.
Η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,7%) και του
εικονικού φαρμάκου (19,4%). Το κύριο όφελος ήταν μία μείωση του κινδύνου κατά 27,5% (95% CI: 17%
έως 37%) για τον χρόνο έως την πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (13,9% έναντι 18,5%).
Αποτελέσματα που φαίνεται ότι ευνοούν το εικονικό φάρμακο (το σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας και
νοσηρότητας ήταν 21,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 25,4% στην ομάδα της βαλσαρτάνης)
παρατηρήθηκαν για εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν τον τριπλό συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ,
ενός β-αποκλειστή και βαλσαρτάνης.
μία υποομάδα ασθενών που δεν λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ (n=366), τα οφέλη ως προς τη νοσηρότητα
ήταν τα μεγαλύτερα. Σε αυτήν την υποομάδα, η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν σημαντικά μειωμένη
με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 33% (95% CI: –6% έως 58%) (17,3% για τη
βαλσαρτάνη έναντι 27,1% για το εικονικό φάρμακο) και ο κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου
θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά 44% (24,9% για τη βαλσαρτάνη έναντι
42,5% για το εικονικό φάρμακο).
Στους ασθενείς που λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ χωρίς β-αποκλειστή, η θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας ήταν
παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της βαλσαρτάνης (21,8%) και του εικονικού φαρμάκου (22,5%). Ο κίνδυνος
του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητας και νοσηρότητας ήταν σημαντικά μειωμένος κατά 18,3% (95%
CI: 8% έως 28%) με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (31,0% έναντι 36,3%).
Στον συνολικό πληθυσμό της Val-HeFT, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη επέδειξαν
σημαντική βελτίωση της τάξης κατά NYHA και των σημείων και συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας,
συμπεριλαμβανομένων της δύσπνοιας, της κόπωσης, του οιδήματος και των ρόγχων, σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαλσαρτάνη είχαν καλύτερη ποιότητα ζωής,
όπως καταδείχθηκε από τη μεταβολή στη βαθμολογία της Ποιότητας Ζωής με την Καρδιακή Ανεπάρκεια της
Minnesota, από την έναρξη έως το τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το
κλάσμα εξώθησης στους ασθενείς που λάμβαναν βαλσαρτάνη ήταν σημαντικά αυξημένο και η LVIDD ήταν
σημαντικά μειωμένη από την έναρξη έως το τελικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Οι αντιυπερτασικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης έχουν αξιολογηθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλά
τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 18 ετών και σε 165
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 και 6 ετών. Νεφρικές και ουροποιητικές διαταραχές και
παχυσαρκία ήταν οι συχνότερες υποκείμενες ιατρικές παθήσεις που συνέβαλλαν δυνητικά στην υπέρταση
για τα παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.
14
Κλινική πείρα σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω
Σε μία κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 261 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και
16 ετών, οι ασθενείς με σωματικό βάρος <35 kg λάμβαναν δισκία βαλσαρτάνης 10, 40 ή 80 mg ημερησίως
(χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση), ενώ οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥35 kg λάμβαναν δισκία
βαλσαρτάνης 20, 80 και 160 mg ημερησίως (χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση). Κατά την ολοκλήρωση
των 2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση με
δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Συνολικά, τα τρία δοσολογικά επίπεδα της βαλσαρτάνης (χαμηλή, ενδιάμεση και
υψηλή δόση) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10 και 12 mm Hg από την έναρξη
της μελέτης, αντίστοιχα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την
ίδια δόση βαλσαρτάνης είτε για να αλλάξουν σε εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που συνέχισαν να
λαμβάνουν την ενδιάμεση και την υψηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στα κατώτατα
επίπεδά της ήταν κατά 4 και 7 mm Hg, αντίστοιχα, χαμηλότερη από ό,τι στους ασθενείς που λάμβαναν
εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που λάμβαναν τη χαμηλή δόση της βαλσαρτάνης, η συστολική
αρτηριακή πίεση στα κατώτατα επίπεδά της ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στους ασθενείς
που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης
ήταν σταθερή σε όλες τις δημογραφικές υποομάδες.
Σε μία άλλη κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 300 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μεταξύ
6 και 18 ετών, κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για
12 εβδομάδες. Τα παιδιά με σωματικό βάρος μεταξύ ≥18 kg και <35 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 80 mg ή
εναλαπρίλη 10 mg, εκείνα με σωματικό βάρος μεταξύ ≥35 kg και <80 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 160 mg ή
εναλαπρίλη 20 mg, ενώ εκείνα με σωματικό βάρος ≥80 kg λάμβαναν βαλσαρτάνη 320 mg ή εναλαπρίλη 40
mg. Οι μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση ήταν συγκρίσιμες στους ασθενείς που λάμβαναν
βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη (14 mm Hg) (τιμή p μη κατωτερότητας <0,0001). Σταθερά
αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική αρτηριακή πίεση με μειώσεις κατά 9,1 mmHg και 8,5
mmHg, αντίστοιχα, με τη βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη.
Κλινική πείρα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Δύο κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 και 6 ετών με 90 και 75 ασθενείς,
αντίστοιχα. Δεν εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους. Στην πρώτη μελέτη, η
αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης επιβεβαιώθηκε σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αλλά δεν ήταν
δυνατόν να καταδειχθεί ανταπόκριση στη δόση. Στη δεύτερη μελέτη, οι υψηλότερες δόσεις της βαλσαρτάνης
σχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ αλλά η τάση της ανταπόκρισης στη δόση δεν ήταν στατιστικά
σημαντική και η διαφορά της θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική. Λόγω
αυτών των ασυνεπειών, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με τη βαλσαρτάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού
στην καρδιακή ανεπάρκεια και στην καρδιακή ανεπάρκεια μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Μετά από χορήγηση μόνο βαλσαρτάνης από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο
πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2–4 ώρες με δισκία και σε 1-2 ώρες με σκευάσματα σε μορφή διαλύματος. Η
μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με δισκία και σκευάσματα σε μορφή διαλύματος,
αντίστοιχα. Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40%
και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) κατά περίπου 50%, αν και από τις 8 περίπου ώρες μετά τη
χορήγηση οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που
έχουν καταναλώσει τροφή και την ομάδα των ασθενών που βρίσκονται σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η
μείωση της AUC δεν συνοδεύεται, ωστόσο, από μία κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική επίδραση
και κατά συνέπεια η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται είτε με είτε χωρίς τροφή.
Κατανομή:
15
Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου
17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη
δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του ορού (94–97%) και κυρίως από τη λευκωματίνη ορού.
Βιομετατροπή:
Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται βιομετατροπή σε μεγάλο βαθμό, καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης
ανακτάται με τη μορφή μεταβολιτών. Ένας υδρόξυ μεταβολίτης έχει ταυτοποιηθεί στο πλάσμα σε χαμηλές
συγκεντρώσεις (κάτω από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά
αδρανής.
Απέκκριση:
Η βαλσαρτάνη παρουσιάζει πολυεκθετική κινητική διάσπασης (t
½α
<1 ώρα και t
½ß
περίπου 9 ώρες). Η
βαλσαρτάνη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο μέσω χολικής απέκκρισης στα κόπρανα (περίπου 83% της
δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα (περίπου 13% της δόσης), κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική
της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της
βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια:
Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης της βαλσαρτάνης σε
ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Οι
τιμές AUC και C
max
της βαλσαρτάνης είναι σχεδόν αναλογικές με την αύξηση της δόσης εντός του κλινικού
δοσολογικού εύρους (40 έως 160 mg δις ημερησίως). Ο μέσος συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 1,7.
Η φαινομενική κάθαρση της βαλσαρτάνης μετά από χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 4,5 l/h. Η
ηλικία δεν επηρεάζει τη φαινομενική κάθαρση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια:
Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης της βαλσαρτάνης σε
ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοιοι με εκείνους που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. Οι
τιμές AUC και C
max
της βαλσαρτάνης είναι σχεδόν αναλογικές με την αύξηση της δόσης εντός του κλινικού
δοσολογικού εύρους (40 έως 160 mg δις ημερησίως). Ο μέσος συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 1,7.
Η φαινομενική κάθαρση της βαλσαρτάνης μετά από χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 4,5 l/h. Η
ηλικία δεν επηρεάζει τη φαινομενική κάθαρση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Μία κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε ορισμένους ηλικιωμένους
ασθενείς σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτό δεν καταδείχθηκε να έχει κλινική
σημαντικότητα.
Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
Όπως ήταν αναμενόμενο για ένα σύμπλοκο για το οποίο η νεφρική κάθαρση ευθύνεται μόνο για το 30% της
συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν έχει παρατηρηθεί οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής
λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Συνεπώς, δεν απαιτείται κάποια ρύθμιση της
δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min). Δεν υπάρχει επί του
παρόντος πείρα σχετικά με την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και σε
ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο
βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι απίθανο να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Περίπου το 70% της απορροφηθείσας δόσης απεκκρίνεται στη χολή, κυρίως σε αμετάβλητη μορφή. Η
βαλσαρτάνη δεν υπόκειται σε αξιοσημείωτη βιομετατροπή. Διπλασιασμός της έκθεσης (AUC)
παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ωστόσο,
δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα και του
βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας. Η βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
16
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 16 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε
μία και μόνη δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση δόση: 0,9 έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση 80 mg), η
κάθαρση (λίτρα/ώρα/kg) της βαλσαρτάνης ήταν συγκρίσιμη σε ολόκληρο το ηλικιακό εύρος από 1 έως 16
έτη και παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων που λάμβαναν το ίδιο σκεύασμα.
Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και σε παιδιατρικούς ασθενείς που
υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους
ασθενείς. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30
ml/min. Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ.
παραγράφους 4.2 και 4.4).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κάποιον ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους, με βάση
συμβατικές φαρμακολογικές μελέτες ασφαλείας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δοσολογίας,
γονοτοξικότητας ή καρκινογένεσης.
Σε αρουραίους, οι τοξικές δόσεις για τη μητέρα (600 mg/kg/ημέρα) κατά τη διάρκεια των τελευταίων
ημερών κυοφορίας και γαλουχίας προκάλεσαν χαμηλότερη επιβίωση, χαμηλότερη πρόσληψη σωματικού
βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (απόσχιση ακουστικού πτερυγίου και διάνοιξη του ακουστικού πόρου)
στους απογόνους. Αυτές οι δόσεις στους αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές η μέγιστη
συνιστώμενη ανθρώπινη δόση στη βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί υποθέτουν μία από του στόματος
χορηγούμενη δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή με σωματικό βάρος 60 kg).
Σε μη κλινικές μελέτες ασφαλείας, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως 600 mg/kg σωματικού βάρους) σε
αρουραίους προκάλεσαν μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα,
αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και ενδείξεις μεταβολών στις νεφρικές αιμοδυναμικές παραμέτρους (μικρή
αύξηση της ουρίας στο πλάσμα και υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων και βασεοφιλία σε αρσενικούς
αρουραίους). Αυτές οι δόσεις στους αρουραίους (200 και 600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές η
μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση στη βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί υποθέτουν μία από του στόματος
χορηγούμενη δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή με σωματικό βάρος 60 kg).
Σε πιθήκους marmoset σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες αλλά μεγαλύτερης βαρύτητας,
ιδιαίτερα ως προς τη νεφρική λειτουργία, όπου οι μεταβολές προκάλεσαν την ανάπτυξη νεφροπάθειας που
περιλάμβανε αυξημένα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης.
Υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης και στα δύο είδη. Όλες οι
μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης, η οποία οδηγεί σε
παρατεταμένη υπόταση, ιδιαίτερα στους πιθήκους marmoset. Για τις θεραπευτικές δόσεις της βαλσαρτάνης
στους ανθρώπους, η υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων δεν φαίνεται να έχει κάποια
συνάφεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η καθημερινή χορήγηση σε νεογέννητους/νεαρούς αρουραίους (από την ημέρα 7 έως την ημέρα 70 μετά τη
γέννηση) από του στόματος βαλσαρτάνης σε χαμηλές δόσεις ακόμη και 1 mg/kg/ημέρα (περίπου το 10-35%
της μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσης των 4 mg/kg/ημέρα στη βάση της συστηματικής έκθεσης)
προκάλεσε εμμένουσα, μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη. Οι προαναφερθείσες επιδράσεις αντιπροσωπεύουν
μία αναμενόμενη υπερβολική φαρμακολογική επίδραση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτασίνης και των αποκλειστών τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ. Οι επιδράσεις αυτές παρατηρούνται εάν
οι αρουραίοι λαμβάνουν θεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 13 ημερών της ζωής τους.
Η περίοδος αυτή συμπίπτει με τις 36 εβδομάδες κυοφορίας στους ανθρώπους, η οποία θα μπορούσε
ορισμένες φορές να επεκταθεί σε έως και 44 εβδομάδες μετά τη σύλληψη στους ανθρώπους. Οι αρουραίοι
στη μελέτη της βαλσαρτάνης σε νεαρά πειραματόζωα έλαβαν δόσεις έως και την ημέρα 70 και δεν μπορούν
να αποκλειστούν επιδράσεις στην ωρίμανση των νεφρών (4-6 εβδομάδες μετά τη γέννηση). Η λειτουργική
ωρίμανση των νεφρών είναι μία εξελισσόμενη διαδικασία εντός του πρώτου έτους της ζωής στους
ανθρώπους. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποια κλινική συνάφεια σε παιδιά ηλικίας <1 έτους, ενώ
τα προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν κάποια ανησυχία ως προς την ασφάλεια για παιδιά ηλικίας άνω
του 1 έτους.
17
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Νατριούχος κροσκαρμελλόζη
Ποβιδόνη K29-K32
Ταλκ
Στεαρικό Μαγνήσιο
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλική αλκοόλη
Μακρογόλη 3350
Ταλκ
Λεκιθίνη (περιέχει έλαιο σόγιας) (E322)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172) [μόνο για τα δισκία των 80 mg και 160 mg]
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια για τα δισκία που συσκευάζονται σε συσκευασίες blister PVC/PE/PVDC-Αλουμινίου.
3 χρόνια για τα δισκία που συσκευάζονται σε περιέκτες από πολυαιθυλένιο
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Συσκευασίες blister PVC/PE/PVDC-Αλουμινίου: Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 30°C. Να
φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προφυλάσσεται από το φως και την υγρασία.
Περιέκτες από πολυαιθυλένιο: Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προφυλάσσεται από το φως
και την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες blister PVC/PE/PVDC-Αλουμινίου:
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία/αποκεντρωμένη διαδικασία: 7, 14, 28, 30, 56, 98 και 280
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική Αγορά: 7, 14, 28, 30, 56, 98 και 280 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Περιέκτης δισκίων από πολυαιθυλένιο (PE) με πώμα πολυαιθυλενίου snap on ή πώμα πολυπροπυλενίου
twist-off.
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία/αποκεντρωμένη διαδικασία: 7, 14, 28, 30, 56, 98 και 280
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική Αγορά: 7, 14, 28, 30, 56, 98 και 280 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
18
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους
ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Ισλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
<{ΗΗ/MM/ΕΕΕΕ}> <{ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}>
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<{MM/ΕΕΕΕ}>
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
19
