SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών NEPEZIL F.C.TAB 5MG/TAB BTx30 (BLIST 3x10)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : NEPEZIL F.C.TAB 5MG/TAB BTx30 (BLIST 3x10)

NEPEZIL

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NEPEZIL

Donepezil hydrochloride 5 mg/tab & 10 mg/tab

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NEPEZIL 5 & 10 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

• Δισκία 5mg: Κάθε δισκίο περιέχει ποσότητα 5 mg donepezil hydrochloride

ισοδύναμη προς 4,56mg ελεύθερης βάσης donepezil.

Επίσης περιέχει 91,75 mg λακτόζης ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

• Δισκία 10mg: Κάθε δισκίο περιέχει ποσότητα 10 mg donepezil

hydrochloride ισοδύναμη προς 9,12 mg ελεύθερης βάσης donepezil.

Επίσης περιέχει 183,5 mg λακτόζης ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το NEPEZIL ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας

βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία αρχίζει με χορήγηση 5mg ως εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.

Το NEPEZIL πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα το βράδυ, αμέσως πριν από την

κατάκλιση. Η ημερήσια δόση των 5mg πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον 1

μήνα ώστε να εκτιμηθεί η αρχική κλινική αντίδραση στη θεραπεία με NEPEZIL και

να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Μετά από εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης σε θεραπεία ενός μήνα με 5mg

NEPEZIL, η εφάπαξ ημερήσια δόση NEPEZIL μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg. Η

μέγιστη ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 10mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες

με δόσεις μεγαλύτερες των 10mg την ημέρα.

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να

πραγματοποιείται σύμφωνα με τα αποδεκτά κριτήρια (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η

θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εφόσον υπάρχει άτομο που θα

φροντίζει τον ασθενή και θα ελέγχει τακτικά τη λήψη του φαρμάκου. Η θεραπεία

συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχουν θεραπευτικά οφέλη

για τον ασθενή. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να

επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η πιθανότητα διακοπής της θεραπείας πρέπει να

εξετάζεται όταν δεν παρατηρείται πλέον θεραπευτική δράση. Η ατομική

ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν είναι δυνατόν να προκαθοριστεί.

Σε περίπτωση διακοπής του φαρμάκου παρατηρείται μια σταδιακή μείωση των

ευεργετικών αποτελεσμάτων του NEPEZIL.

Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με

νεφρική ανεπάρκεια, καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν

επηρεάζεται από αυτήν την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπιας έως μέτριας

βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2) αύξηση της δόσης μπορεί

να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενούς. Δεν υπάρχουν

δεδομένα για ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια.

Χρήση σε παιδιά

Το NEPEZIL δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά.

4.3. Αντενδείξεις

Το φάρμακο αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην

υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα

που περιέχονται στη σύνθεσή του.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του NEPEZIL σε ασθενείς με βαριάς μορφής άνοια Alzheimer, άλλων

μορφών άνοιας ή άλλων δυσλειτουργιών της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της

γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει ερευνηθεί.

Αναισθησία: το NEPEZIL, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να

επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της

αναισθησίας.

NEPEZIL

Καρδιοαγγειακές Καταστάσεις: Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι

αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικομιμητική δράση

στην καρδιακή συχνότητα (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της

δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με σύνδρομο

νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής

αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Υπάρχουν αναφορές αιφνίδιας απώλειας συνειδήσεως και σπασμών. Κατά τη μελέτη

των ασθενών αυτών πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ανάπτυξης κολποκοιλιακού

αποκλεισμού ή μακρών διακοπών της αγωγιμότητας ως συνέπεια διαταραχών του

φλεβόκομβου.

Γαστρεντερικές Καταστάσεις: Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση έλκους,

π.χ. αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή

αντιφλεγμονώδη φάρμακα, πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν εμφάνιση

σχετικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με NEPEZIL δεν έδειξαν καμία

αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), της συχνότητας ανάπτυξης

πεπτικού έλκους ή αιμορραγίας από το γαστρεντερικό στους ασθενείς.

Ουροποιογεννητικό: Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με NEPEZIL,

τα χολινεργικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη του αυχένα της

ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις: Σπασμοί: Τα χολινεργικά φάρμακα πιστεύεται ότι έχουν

τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η εμφάνιση

σπασμών μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν

εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Πνευμονικές Καταστάσεις: Λόγω της χολινεργικής δράσης τους, οι αναστολείς της

χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό

άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του NEPEZIL με άλλους αναστολείς της

ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος

πρέπει να αποφεύγεται.

Βαριάς μορφής ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με βαριάς

μορφής ηπατική ανεπάρκεια.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια

κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, σε έλλειψη λακτάσης Lapp ή

σε δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 3

φάρμακο.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας

Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές, διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν

άτομα που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια NINDS-AIREN, για πολύ πιθανή ή

πιθανή αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι

σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται

μόνο σε αγγειακά αίτια κα να αποκλείουν ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Στην

πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1.0%) υπό θεραπεία με

υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 5/206 (2,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 10mg και 7/199 (3,5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη

δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) υπό θεραπεία με

υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 3/215 (1,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 10mg και 1/193 (0.5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη

μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) υπό θεραπεία με

υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg και 0/326 (0%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο

(p<0,02). Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις συνδυασμένες μελέτες VaD στην

ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό

της ομάδας υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή

δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που

λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη ή εικονικό φάρμακο, φαίνεται ότι απορρέει

από διάφορες αγγειακά συσχετιζόμενες αιτίες, που θα μπορούσαν να είναι

αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκειμενική αγγειακή νόσο.

Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών

συμβαμάτων, δεν υπέδειξε διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα

υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε σχέση με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό

φάρμακο.

Σε αθροιστικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν αυτές οι μελέτες

της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων

των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας

στις ομάδες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υπερέβαινε αριθμητικά το ποσοστό

των ομάδων υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

NEPEZIL

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον

μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης ή διγοξίνης στον άνθρωπο.

Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την

ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης ή διγοξίνης. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι στο

μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος

Ρ450 και σε μικρότερο βαθμό τα ισοένζυμα 2D6. Μελέτες αλληλεπιδράσεων που

πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, ουσίες-

αναστολείς του CYP 3A4 και 2D6 αντίστοιχα , αναστέλλουν το μεταβολισμό της

δονεπεζίλης. Επομένως, αυτές και άλλες ουσίες-αναστολείς του CYP 3Α4, όπως η

ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, καθώς και οι αναστολείς του CYP 2D6, όπως η

φλουοξετίνη μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μία

μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τη μέση συγκέντρωση της

δονεπεζίλης περίπου κατά 30%. Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η

φαινυτοϊνη, η καρβαμαζεπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα

της δονεπεζίλης. Μια και το μέγεθος ενός ανασταλτικού ή επαγωγικού

αποτελέσματος δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να

χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που έχουν

αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης πιθανότητα συνεργικής δράσης σε

ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα, όπως σουκινυλοχολίνη και

άλλους αναστολείς της νευρομυϊκής σύναψης ή χολινεργικούς αγωνιστές ή βήτα

αναστολείς που έχουν επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα.

4.6. Κύηση και γαλουχία

Χρήση στη κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν παρουσιάσει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει περί

και μεταγεννητική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την

ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το NEPEZIL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν

είναι απολύτως απαραίτητο.

Χρήση στη γαλουχία:

Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η

υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και δεν υπάρχουν

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 5

μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια το NEPEZIL δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται από τη θηλάζουσα μητέρα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανών.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της ικανότητας οδήγησης ή χειρισμού

μηχανών. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές

κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός

θα πρέπει να εκτιμά ανά τακτά διαστήματα την ικανότητα των ασθενών που

βρίσκονται υπό θεραπεία με δονεπεζίλη, να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται

πολύπλοκες μηχανές.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι, διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση,

ναυτία, εμετός και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από μία μεμονωμένες

περιπτώσεις, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανάλογα με τη

συχνότητα εμφάνισης τους σε: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10),) όχι

συχνές (≥1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες

(<1/10000) και άγνωστη (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα διαθέσιμα στοιχεία).

Οργανικό

σύστημα

Πολύ

συχνές

Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

Κοινό

κρυολόγημα

Διαταραχές του

μεταβολισμού και

της θρέψης

Ανορεξία

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Ψευδαισθήσεις

**,

Ψυχοκινητική

διέγερση**,

Επιθετική

συμπεριφορά**

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

Συγκοπτικό

επεισόδιο*,

Ζάλη,

Αϋπνία

Σπασμοί* Εξωπυραμιδικά

συμπτώματα

Καρδιακές

διαταραχές

Βραδυκαρδία Φλεβοκομβο-

κολπικός

αποκλεισμός,

Κολποκοιλιακός

αποκλεισμός

Γαστρεντερικές Διάρροια, Έμετος, Γαστρεντερική

NEPEZIL

διαταραχές Ναυτία, Κοιλιακές

Διαταραχές

αιμορραγία,

Γαστρικό και

Δωδεκαδακτυ-

λικό έλκος

Διαταραχές του

ήπατος και των

χοληφόρων

Ηπατική

δυσλειτουργία,

συμπεριλαμβαν

ομένης της

ηπατίτιδας***

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα,

Κνησμός

Διαταραχές

μυοσκελετικού

συστήματος,

συνδετικού ιστού

και οστών

Μυϊκές

κράμπες

Διαταραχές των

νεφρών και των

ουροφόρων οδών

Ακράτεια ούρων

Γενικές διαταραχές

και καταστάσεις

της οδού

χορήγησης

Κεφαλαλγία Κόπωση, Άλγος

Παρακλινικές

εξετάσεις

Μικρή αύξηση

της

συγκέντρωσης

της μυϊκής

κινάσης της

κρεατίνης στον

ορό

Κακώσεις και

δηλητηριάσεις

Ατύχημα

* Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπτικού επεισοδίου ή σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η

πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμέων φλεβοκομβικών παύσεων.

** Περιστατικά ψευδαισθήσεων, ψυχοκινητικής διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς,

που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

*** Σε περιπτώσεις εμφάνισης ανεξήγητων ηπατικών διαταραχών πρέπει να εξεταστεί το

ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπολογισθείσα μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης, μετά

από χορήγηση μίας απλής, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους

είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές μεγαλύτερη της

μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των 10mg την ημέρα. Σημεία

χολινεργικής διέγερσης, δοσοεξαρτώμενα, παρατηρήθηκαν σε ζώα και

περιλαβμάνουν μειωμένη αυτόματη κινητικότητα, πρηνή θέση, ασταθή βηματισμό,

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 7

δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας,

σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μείωση επιφανειακής θερμοκρασίας

σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε

χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, εμετό, σιελόρροια,

εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, collapsus και

σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να οδηγήσει σε

θάνατο εάν προσβληθούν οι αναπνευστικοί μυς. Όπως σε όλες τις περιπτώσεις

υπερδοσολογίας, γενικά μέτρα υποστήριξης πρέπει να εφαρμοστούν. Τριτοταγή

αντιχολινεργικά όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν αντίδοτα σε

περίπτωση υπερδοσολογίας με NEPEZIL. Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση

θειïκής ατροπίνης με τιτλοποίηση της δόσης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό

αποτέλεσμα: μια αρχική δόση των 1.0 με 2.0 mg IV και ακολουθούν δόσεις που

βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Μη τυπικές ανταποκρίσεις στην πίεση του

αίματος και στην καρδιακή συχνότητα έχουν αναφερθεί με άλλα χολινεργικά

φάρμακα όταν χορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά όπως glycopyrrolate.

Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν

να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή

αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα κατά της άνοιας, αναστολέας

ακετυλοχολινεστεράσης, κωδικός ATC: N06DA02.

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας της

ακετυλοχολινεστεράσης, που αποτελεί την προέχουσα χολινεστεράση στον

εγκέφαλο. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές

πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου από τη βουτυρυλχολινεστεράση, ένα

ένζυμο που υπάρχει κυρίως εκτός του Κ.Ν.Σ.

Άνοια Alzheimer

Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμές, χορήγηση

εφ’ άπαξ ημερησίων δόσεων των 5 ή 10mg NEPEZIL είχε σαν αποτέλεσμα την

αναστολή της δραστικότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (στις μεμβράνες των

ερυθροκυττάρων) σε σταθεροποιημένα επίπεδα, που ήταν ίση προς 63,6% και

77,3% αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση των δόσεων. Η

NEPEZIL

προκαλούμενη από την υδροχλωρική δονεπεζίλη, αναστολή της

αεκτυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται

με αλλαγές της ADAS-cog, μίας ευαίσθητης κλίμακας που εξετάζει εκλεκτικά κάποιες

πλευρές της γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης

να τροποποιεί την πορεία της υποκειμενικής νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί.

Κατά συνέπεια το NEPEZIL δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποιο αποτέλεσμα επί

της εξέλιξης της ασθένειας.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με NEPEZIL έχει μελετηθεί σε τέσσερις

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, δύο μελέτες διάρκειας 6 μηνών και δύο

μελέτες διάρκειας ενός έτους.

Έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών εξάμηνης θεραπείας με

δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας συνδυασμό τριών κριτηρίων αποτελεσματικότητας:

της ADAS-cog κλίμακα της γνωστικής λειτουργίας), της CIBIC (κριτήριο της

συνολικής λειτουργικότητας), και την Υποκλίμακα ADL της Κλίμακας Κλινικής

Σταδιοποίησης της Άνοιας (κριτήριο ικανότητας σε θέματα κοινωνικά, οικιακά,

προσωπικού ενδιαφέροντος καθώς και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι

στη θεραπεία:

Ανταπόκριση = - Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθμών στην κλίμακα ADAS-cog

- Μη επιδείνωση της CIBIC

- Μη επιδείνωση στην Υποκλίμακα ADL της

Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας

% Ανταπόκριση

Σύνολο

Προγραμματισμένων

Ασθενών για Θεραπεία

(ITT analysis)

Πληθυσμός που

αξιολογήθηκε

Placebo Group

n=365

10%

n=352

10%

Donepezil 5-mg Group 18%* 18%*

Donepezil 10-mg Group 21%* 22%**

*p<0.05

**p<0.01

Τα δισκία Donepezil προκάλεσαν μία δοσοεξαρτώμενη στατιστικά σημαντική

αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη

θεραπεία.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3-4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 9

ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η συγκέντρωση στο πλάσμα και η

ΑUC αυξάνονται ανάλογα με τη δόση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της

κατανομής του φαρμάκου στον οργανισμό είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η

χορήγηση πολλαπλών εφ’ άπαξ ημερήσιων δόσεων οδηγεί βαθμιαία σε

σταθεροποιημένη κατάσταση. Κατά προσέγγιση, η σταθεροποιημένη κατάσταση

επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μετά την

επίτευξή της, οι συγκεντρώσεις, της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα και η

σχετική φαρμακοδυναμική της δραστηριότητα παρουσιάζουν πολύ μικρή

διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Κατανομή

: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσμεύεται σε ποσοστό περίπου 95% με τις

πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν είναι γνωστός ο βαθμός δέσμευσης του ενεργού

μεταβολίτη 6-Ο-απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η

κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωματικούς ιστούς δεν

έχει μελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε μία μελέτη με αντικείμενο τη συνολική

κατανομή του φαρμάκου στο σώμα (“mass balance”) που έγινε σε υγιείς άρρενες

εθελοντές, 240 ώρες μετά τη χορήγηση απλής δόσης 5mg 14C-ραδιοσημασμένης

υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της ραδιοσημασμένης ποσότητας που

παρέμενε στον οργανισμό. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι η υδροχλωρική

δονεπεζίλη και/ή μεταβολίτες της μπορούν να παραμείνουν στον οργανισμό για

περισσότερο από 10 ημέρες.

Μεταβολισμός / Απέκκριση

: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφ’ ενός μεν

αναλλοίωτη στα ούρα, αφ’ ετέρου δε μεταβολίζεται από το σύστημα του

κυτοχρώματος Ρ450 σε διάφορους μεταβολίτες, εκ των οποίων ορισμένοι δεν

έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης 5mg 14C – σημασμένης

υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενεργή δραστηριότητα στο πλάσμα, σαν ποσοστό

της χορηγούμενης δόσης, οφείλεται κυρίως στην αναλλοίωτη υδροχλωρική

δονεπεζίλη (30%), στην 6-Ο-απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη (11% - ο μόνος

μεταβολίτης που επιδεικνύει παρόμοια δράση με την υδροχλωρική δονεπεζίλη), στο

donepezil-cis-N-oxide (9%), στην 5-Ο-απομεθυλιωμένη δονεπεζίλη (7%) και στο

συνεζευγμένο γλυκουρονίδιο της 5-Ο-απομεθυλιωμένης δονεπεζίλης (3%).

Ποσοστό 57% περίπου της ολικής ραδιενεργού δόσης απομακρύνθηκε μέσω των

ούρων (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη ) και 14,5% απομακρύνθηκε μέσω των

κοπράνων, υποδεικνύοντας ότι ο βιομεταβολισμός και η απέκκριση δια των ούρων

είναι οι κύριες απεκκριτικές οδοί. Δεν υπάρχουν ενδείξεις εντεροηπατικής

επανακυκλοφορίας της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή των μεταβολιτών της. Ο

NEPEZIL

χρόνος ημιζωής της δονεπεζίλης στο πλάσμα είναι περίπου 70 ώρες.

Το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη ιστορικού καπνίσματος δεν έχουν κλινικώς

σημαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο

πλάσμα. Η φαρμακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει μελετηθεί επίσημα σε υγιή

ηλικιωμένα άτομα ή ασθενείς με Alzheimer ή σε ασθενείς με αγγειακή άνοια.

Ωστόσο, η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα των ασθενών ήταν παρόμοια σε μεγάλο

βαθμό με τη μέση συγκέντρωση στο πλάσμα των νεαρών υγιών εθελοντών.

Ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια εμφάνισαν

αυξημένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση, αύξηση

της μέσης AUC κατά 48% και της μέσης C

max

κατά 39% (βλέπε παράγραφο 4.2)

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εκτεταμένοι έλεγχοι σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η δονεπεζίλη έχει ελάχιστες

επιδράσεις εκτός από την επιθυμητή φαρμακολογική δράση της, που είναι

σύμφωνη με το ρόλο της ως χολινεργικός διεγέρτης (βλέπε παράγραφο 4.9). Η

δονεπεζίλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος σε δοκιμασίες μετάλλαξης με βακτηριακά

κύτταρα ή κύτταρα θηλαστικών. Θραύση χρωματοσωμάτων

In vitro

παρουσιάστηκε σε κάποιο βαθμό, σε συγκεντρώσεις εμφανώς τοξικές για τα

κύτταρα και περισσότερο από 3000 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στη

σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκε θραύση

χρωματοσωμάτων ή άλλες γονιδιοτοξικές επιδράσεις στο μοντέλο μελέτης

μικροπυρήνων κυττάρων ποντικών in vivo. Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης

που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και σε ποντίκια, δεν έδειξαν πιθανή

ογκογόνο δράση.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καμία επίδραση επί της γονιμότητας σε

αρουραίους και δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους ή κουνέλια,

αλλά είχε μικρή επίδραση στον αριθμό των θνησιγενών εμβρύων και των νεογνών

που επιβίωσαν, όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις 50 φορές

μεγαλύτερη της ανθρώπινης δόσης (βλέπε παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Έκδοχα: Lactose monohydrate, maize starch, microcrystalline cellulose,

hydroxypropylcellulose, magnesium stearate.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 11

Επικάλυψη: hypromellose, titanium dioxide (E171), polyethylene glycol 400.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30ºC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία 5 mg : Τα δισκία συσκευάζονται σε blisters (PVC-PVDC/Aluminium foil) με

τυπωμένα τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και τα χαρακτηριστικά της παρτίδας.

Κάθε blister περιέχει 10 ή 14 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 28, 30, 56, 60, 98 ή 120

δισκία και ένα φύλλο οδηγιών για το χρήστη.

Δισκία 10 mg : Τα δισκία συσκευάζονται σε blisters (PVC-PVDC/Aluminium foil) με

τυπωμένα τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και τα χαρακτηριστικά της παρτίδας.

Κάθε blister περιέχει 10 ή 14 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 28, 30, 56, 60, 98 ή 120

δισκία και ένα φύλλο οδηγιών για το χρήστη.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Verisfield (UK) Ltd, 41 Chalton Street, London, NW1 1JD, UK.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

5 MG: 21349/19-3-2009

10 MG: 21350/19-3-2009

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ THΣ ΑΔΕΙΑΣ

19-3-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

3/2009