ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Voxafen 75 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
Voxafen 150 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Voxafen 75 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά:
Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό περιέχει 75 mg
βενλαφαξίνης (ως βενλαφαξίνη υδροχλωρική).
Voxafen 150 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά:
Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό περιέχει 150 mg
βενλαφαξίνης (ως βενλαφαξίνη υδροχλωρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό.
Voxafen 75 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης χρώματος ανοιχτό ροζ το οποίο περιέχει σφαιρίδια
χρώματος λευκού προς υπόλευκο.
Voxafen 150 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης χρώματος καστανέρυθρου το οποίο περιέχει
σφαιρίδια χρώματος λευκού προς υπόλευκο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία των µειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων.
Για την πρόληψη της επανεµφάνισης νέων επεισοδίων µείζονος
κατάθλιψης.
Θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.
Θεραπεία της Κοινωνικής Αγχώδους Διαταραχής.
Θεραπεία της διαταραχής πανικού, µε ή χωρίς αγοραφοβία
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Επεισόδια µείζονος κατάθλιψης
Η συνιστώµενη δόση έναρξης της βενλαφαξίνης παρατεταµένης αποδέσµευσης
είναι 75 mg, χορηγούµενη µία φορά ηµερησίως. Οι ασθενείς που δεν
ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ηµέρα, µπορεί να ωφεληθούν
από αυξήσεις στη δόση µέχρι τη µέγιστη δόση των 375 mg/ηµέρα. Οι αυξήσεις
της δόσης µπορεί να γίνονται ανά διαστήµατα 2 εβδοµάδων ή περισσότερο.
Εάν η σοβαρότητα του συµπτώµατος το δικαιολογεί κλινικά, αυξήσεις της
1
δόσης µπορεί να γίνουν σε πιο συχνά διαστήµατα, που δεν είναι µικρότερα των
4 ηµερών.
Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύµητων ενεργειών που συνδέονται µε τη
δόση, οι αυξήσεις της
δόσης πρέπει να γίνονται μόνο µετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο
4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσµατική δόση.
Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για αρκετό χρονικό
διάστηµα, συνήθως αρκετούς µήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να
επαναξιολογείται τακτικά σε εξατοµικευµένη βάση. Μπορεί να είναι
κατάλληλη η µακροχρόνια θεραπεία για την πρόληψη της επανεµφάνισης των
επεισοδίων µείζονος κατάθλιψης (MDE). Στις περισσότερες περιπτώσεις, η
συνιστώµενη δόση για την πρόληψη της επανεµφάνισης των επεισοδίων
µείζονος κατάθλιψης είναι η ίδια µε αυτή που χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια
του υπάρχοντος επεισοδίου.
Τα αντικαταθλιπτικά φαρµακευτικά προϊόντα πρέπει να συνεχιστούν για
τουλάχιστον 6 µήνες µετά από υποχώρηση συµπτωµάτων.
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τη βενλαφαξίνη παρατεταμένης
αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που δεν
ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα μπορεί να ωφεληθούν από
αυξήσεις της δόσης έως τη μέγιστη δόση των 225 mg/ημέρα. Οι αυξήσεις των
δόσεων θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά διαστήματα των 2 εβδομάδων ή
περισσότερο.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης δοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών,
αυξήσεις των δόσεων θα πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο μετά από κλινική
αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη
αποτελεσματική δόση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά για μία επαρκή
χρονική περίοδο, συνήθως αρκετών μηνών ή και μεγαλύτερη.
Η θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά, κατά περίπτωση.
Κοινωνική Αγχώδης Διαταραχή (ΚΑΔ)
Η συνιστώµενη δόση της βενλαφαξίνης παρατεταµένης αποδέσµευσης είναι 75
mg, χορηγούµενη µία φορά ηµερησίως. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα ότι υψηλότερες
δόσεις θα οδηγήσουν σε επιπρόσθετο όφελος.
Ωστόσο, σε µεµονωµένους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική
δόση των 75 mg/ηµέρα, µπορεί να απαιτούνται αυξήσεις µέχρι τη µέγιστη δόση
των 225 mg/ηµέρα. Οι αυξήσεις της δόσης µπορεί να γίνονται ανά διαστήµατα
2 εβδοµάδων ή περισσότερο.
Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύµητων ενεργειών που συνδέονται µε τη
δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο µετά από κλινική
αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη
αποτελεσµατική δόση.
Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για αρκετό χρονικό
διάστηµα, συνήθως αρκετούς µήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να
επαναξιολογείται τακτικά και εξατοµικευµένα.
Διαταραχή Πανικού
2
Συνιστάται η δόση των 37,5 mg/ηµέρα βενλαφαξίνης παρατεταµένης
αποδέσµευσης να χορηγηθεί επί 7 ηµέρες. Mετά η δόση θα πρέπει να αυξηθεί
στα 75 mg/ηµέρα. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη δόση των 75
mg/ηµέρα, µπορεί να ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση µέχρι τη µέγιστη δόση
των 225 mg/ηµέρα. Οι αυξήσεις της δόσης µπορεί να γίνονται ανά διαστήµατα
2 εβδοµάδων ή περισσότερο.
Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύµητων ενεργειών που συνδέονται µε τη
δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται µετά από κλινική αξιολόγηση
(βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσµατική δόση.
Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για αρκετό χρονικό
διάστηµα, συνήθως αρκετούς µήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να
επαναξιολογείται τακτικά και εξατοµικευµένα.
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
∆εν θεωρείται απαραίτητη καµία προσαρµογή στη δόση της βενλαφαξίνης βάσει
της ηλικίας του ασθενή µόνο. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή κατά την
αντιµετώπιση των ηλικιωµένων (π.χ. εξαιτίας της πιθανότητας νεφρικής
ανεπάρκειας, της δυνατότητας µεταβολών της ευαισθησίας και συγγένειας του
νευροδιαβιβαστή που επέρχεται µε την ηλικία). Πρέπει πάντοτε να χορηγείται η
ελάχιστη αποτελεσµατική δόση και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά όταν απαιτείται αύξηση της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
∆εν συνιστάται η χορήγηση της βενλαφαξίνης σε παιδιά και εφήβους.
Ελεγχόµενες κλινικές µελέτες σε παιδιά και εφήβους µε µείζονα καταθλιπτική
διαταραχή απέτυχαν να αποδείξουν αποτελεσµατικότητα και δεν υποστηρίζουν
τη χρήση της βενλαφαξίνης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και
4.8).
Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της βενλαφαξίνης για άλλες ενδείξεις
σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί.
Χορήγηση σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική ανεπάρκεια, γενικώς η δόση πρέπει να
µειωθεί κατά 50%. Ωστόσο, λόγω της διακύµανσης της κάθαρσης σε
διαφορετικά άτοµα, µπορεί να είναι επιθυµητή η εξατοµίκευση της δοσολογίας.
Υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία για ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Συνιστάται προσοχή και µείωση της δόσης σε ποσοστό µεγαλύτερο του 50%. Το
ενδεχόµενο όφελος πρέπει να υπολογίζεται έναντι του κινδύνου στη θεραπεία
ασθενών µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Χορήγηση σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια
Αν και δεν χρειάζεται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ρυθµό
σπειραµατικής διήθησης (GFR) µεταξύ 30-70 ml/min, συνιστάται προσοχή. Σε
ασθενείς που χρειάζονται αιµοκάθαρση και σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική
ανεπάρκεια (GFR < 30 ml/min), η δόση πρέπει να µειωθεί κατά 50%. Εξαιτίας
της διακύµανσης της κάθαρσης σε διαφορετικά άτοµα, µπορεί να είναι
επιθυµητή η εξατοµίκευση της δοσολογίας.
Σύνδροµο στέρησης που εµφανίζεται µε τη διακοπή της βενλαφαξίνης
Η απότοµη διακοπή πρέπει να αποφεύγεται. Όταν διακόπτεται η θεραπεία µε
βενλαφαξίνη, η δόση πρέπει να µειώνεται βαθµιαία για µια περίοδο
τουλάχιστον µιας µε δύο εβδοµάδων ώστε να µειωθεί ο κίνδυνος των
3
συµπτώµατων εκ διακοπής (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν εµφανισθούν µη
ανεκτά συµπτώµατα ως επακόλουθο της µείωσης της δόσης ή της διακοπής της
θεραπείας, µπορεί να επαναληφθεί η προηγουµένως συνταγογραφούµενη δόση.
Εποµένως, ο γιατρός µπορεί να συνεχίζει τη βαθµιαία µείωση της δόσης αλλά
µε διαφορετικό ρυθµό.
Από του στόµατος χρήση.
Συνιστάται η λήψη των καψακίων παρατεταµένης αποδέσµευσης βενλαφαξίνης
µε τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ηµέρα. Τα καψάκια πρέπει να
καταπίνονται ολόκληρα µε τη βοήθεια υγρού και δεν πρέπει να διαιρούνται, να
θρυµµατίζονται να µασώνται ή να διαλύονται.
Οι ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε δισκία άµεσης αποδέσµευσης
βενλαφαξίνης µπορούν να αλλάξουν σε καψάκια παρατεταµένης αποδέσµευσης
βενλαφαξίνης στην πλησιέστερη ισοδύναµη ηµερήσια δόση. Για παράδειγµα, τα
δισκία βενλαφαξίνης άµεσης αποδέσµευσης 37,5 mg δύο φορές ηµερησίως
µπορούν να αλλάξουν σε καψάκια βενλαφαξίνης παρατεταµένης αποδέσµευσης
75 mg µία φορά ηµερησίως. Μπορεί να απαιτηθούν εξατοµικεύσεις στη ρύθµιση
της δοσολογίας.
Τα καψάκια παρατεταµένης αποδέσµευσης βενλαφαξίνης περιέχουν σφαιρίδια,
τα οποία αποδεσµεύουν αργά τη δραστική ουσία µέσα στο πεπτικό σύστηµα. Το
αδιάλυτο τµήµα αυτών των σφαιριδίων αποβάλλεται και µπορεί να εµφανισθεί
στα κόπρανα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η συγχορήγηση µε µη αναστρέψιµους αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης
(ΜΑΟ) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου εµφάνισης του συνδρόµου
σεροτονίνης µε συµπτώµατα όπως διέγερση, τρόµος και υπερθερµία. Η
βενλαφαξίνη δεν πρέπει να ξεκινήσει µέχρι να παρέλθουν τουλάχιστον 14
ηµέρες µετά τη διακοπή της θεραπείας µε έναν µη αναστρέψιµο αναστολέα της
ΜΑΟ.
Η βενλαφαξίνη πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 7 ηµέρες πριν την
έναρξη της θεραπείας µε µη αναστρέψιµο αναστολέα ΜΑΟ (βλ. παραγράφους
4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονία/σκέψεις αυτοκτονίας ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων,
αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο
κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς
μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων
εβδομάδων θεραπείας ή περισσότερων, οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη γενική
κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα
στάδια ανάρρωσης.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες η βενλαφαξίνη
συνταγογραφείται μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο
4
επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις
μπορεί να συνυπάρχουν με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Για το λόγο αυτό,
οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή, θα πρέπει να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία
ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.
Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που
παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη
της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών
σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και γι’ αυτό θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με
αντικαταθλιπτικά φάρμακα, σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές,
έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Στενή παρακολούθηση των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι
ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε
επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική
επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και οποιεσδήποτε
ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή
άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Χορήγηση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών
Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων
κάτω των 18 ετών. Η εµφάνιση αυτοκτονικής συµπεριφοράς (απόπειρες
αυτοκτονίας και σκέψεις αυτοκτονίας) καθώς και η εµφάνιση εχθρικής
συµπεριφοράς (κυρίως επιθετικότητα, εναντιωτική συµπεριφορά και θυµός)
παρατηρήθηκαν µε µεγαλύτερη συχνότητα σε κλινικές δοκιµές µε παιδιά και
εφήβους που λάµβαναν αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση µε εκείνους που
λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Εάν, εντούτοις, αποφασιστεί να χορηγηθεί
σχετική αγωγή, λόγω κλινικής ανάγκης, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται
µε προσοχή για την πιθανότητα εµφάνισης αυτοκτονικών συµπτωµάτων.
Επιπλέον,
δεν υπάρχουν µεγάλης χρονικής διάρκειας στοιχεία ασφάλειας σε παιδιά και
εφήβους όσον αφορά τη
σωµατική τους ανάπτυξη, την ωρίµανση, τη διανοητική ανάπτυξη και την
ανάπτυξη της συµπεριφοράς.
Σύνδροµο σεροτονίνης
Όπως και µε άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, κατά τη θεραπεία µε
βενλαφαξίνη µπορεί να παρατηρηθεί σύνδροµο σεροτονίνης, μια δυνητικά
απειλητική για τη ζωή κατάσταση, ιδιαίτερα µε την ταυτόχρονη χρήση άλλων
παραγόντων, που µπορεί να επηρεάζουν το σύστηµα σεροτονινεργικής
νευροδιαβίβασης (που περιλαµβάνουν τις τριπτάνες, τους SSRIs, τους SNRIs,
το λίθιο, τη σιµπουτραµίνη, το βαλσαμόχορτο (St. John's Wort [Hypericum
perforatum]), τη φαιντανύλη και τα ανάλογά της, τραμαδόλη,
δεξτρομεθορφάνη, ταπενταδόλη, πεθιδίνη, μεθαδόνη και πενταζοσίνη), µε
φάρµακα, τα οποία επηρεάζουν το µεταβολισµό της σεροτονίνης όπως οι
αναστολείς ΜΑΟ π.χ. κυανούν του μεθυλενίου, µε πρόδροµες ουσίες της
σεροτονίνης (όπως τα συµπληρώµατα τρυπτοφάνης) ή με αντιψυχωσικά ή
άλλους ντοπαμινικούς ανταγωνιστέςλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
5
Τα συµπτώµατα του συνδρόµου σεροτονίνης µπορεί να περιλαµβάνουν αλλαγές
στην νοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώµα), αστάθεια από
το αυτόνοµο (π.χ. ταχυκαρδία, ασταθή πίεση αίµατος, υπερθερµία), διαταραχές
της νευροµυικής λειτουργίας (π.χ. αύξηση αντανακλαστικών, έλλειψη
συντονισµού) και/ή γαστρεντερικά συµπτώµατα (ναυτία, έµετος, διάρροια). Το
Σύνδρομο Σεροτονίνης στην πλέον σοβαρή μορφή του, μπορεί να μιμείται το
Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο που περιλαμβάνει υπερθερμία, μυϊκή
ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος υσαυτονομία) με
πιθανή ταχεία διακύμανση των ζωτικών σημείων και μεταβολές της
διανοητικής κατάστασης.
Αν απαιτείται κλινικά η θεραπεία µε βενλαφαξίνη ταυτόχρονα με άλλους
παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάζουν το σεροτονινεργικό ή/και το
ντοπαμινεργικό σύστημα νευροδιαβίβασης, συνιστάται η προσεκτική
παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και
τις αυξήσεις της δόσης.
Η ταυτόχρονη χρήση της βενλαφαξίνης µε πρόδροµες ουσίες της σεροτονίνης
(όπως συµπληρώµατα τρυπτοφάνης) δεν συνιστάται.
Γλαύκωµα κλειστής γωνίας
Μπορεί να παρατηρηθεί µυδρίαση, που σχετίζεται µε τη βενλαφαξίνη.
Συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς µε αυξηµένη ενδοφθάλµια
πίεση ή ασθενείς σε κίνδυνο για γλαύκωµα κλειστής γωνίας.
Αρτηριακή πίεση
∆οσοεξαρτώµενες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης έχουν αναφερθεί συχνά µε
βενλαφαξίνη. Σε µερικές περιπτώσεις, σοβαρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης
χρήζουσας άµεσης αντιµετώπισης έχει αναφερθεί από την εµπειρία µετά την
κυκλοφορία του φαρµάκου. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για
υψηλή αρτηριακή πίεση και η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται
πριν την έναρξη της θεραπείας. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται
περιοδικά µετά την έναρξη της θεραπείας και µετά από αυξήσεις της δόσης.
Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα, τα οποία µπορεί
να επιδεινωθούν από αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης, π.χ. σε αυτούς µε
διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας.
Καρδιακή συχνότητα
Μπορεί να συµβούν αυξήσεις της καρδιακής συχνότητας, ιδιαίτερα µε
υψηλότερες δόσεις. Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα
νοσήµατα που µπορεί να επιδεινωθούν από αύξησεις της καρδιακής
συχνότητας.
Καρδιοπάθεια και κίνδυνος αρρυθµίας
Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς µε πρόσφατο ιστορικό
εµφράγµατος του µυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιοπάθειας. Ως εκ τούτου, θα
πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Σύµφωνα µε την αποκτηθείσα εµπειρία µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου,
θανατηφόρες καρδιακές αρρυθµίες έχουν αναφερθεί µε τη χρήση βενλαφαξίνης
ιδιαίτερα σε υπερδοσολογία. Πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το ισοζύγιο
κινδύνου και οφέλους πριν τη συνταγογράφηση της βενλαφαξίνης σε ασθενείς
µε αυξηµένο κίνδυνο σοβαρής καρδιακής αρρυθµίας.
Σπασµοί
6
Μπορεί να παρατηρηθούν σπασµοί µε τη θεραπεία βενλαφαξίνης. Όπως και όλα
τα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε
ασθενείς µε ιστορικό σπασµών, και οι ασθενείς υπό αγωγή θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε κάθε ασθενή
που εµφανίζει σπασµούς.
Υπονατριαιµία
Με τη βενλαφαξίνη µπορεί να παρατηρηθεί υπονατριαιµία και/ή Σύνδροµο
Απρόσφορης Έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορµόνης (Syndrome of Inappropriate
Antidiuretic Hormone secretion SIADH). Αυτό παρατηρείται πιο συχνά σε ασθενείς µε
υποογκαιµία, ή αφυδατωµένους ασθενείς. Ηλικιωµένοι, ασθενείς που
λαµβάνουν διουρητικά, και ασθενείς µε υποογκαιµία µπορεί να είναι σε
µεγαλύτερο κίνδυνο για αυτό το γεγονός.
Μη φυσιολογική αιµορραγία
Φάρµακα που αναστέλλουν την πρόσληψη σεροτονίνης µπορεί να οδηγήσουν σε
διαταραχές της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων. Τα αιμορραγικά επεισόδια
που σχετίζονται με τη χρήση SSRI και SNRI κυμαίνονται από εκχυμώσεις,
αιματώματα, επίσταξη, και πετέχειες έως γαστρεντερική αιµορραγία και
απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες. Ο κίνδυνος αιµορραγίας µπορεί να
αυξηθεί στους ασθενείς που λαµβάνουν βενλαφαξίνη. Όπως και µε άλλους
αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, η βενλαφαξίνη πρέπει να
χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε αιµορραγική προδιάθεση,
συµπεριλαµβάνοντας τους ασθενείς που λαµβάνουν αντιπηκτικά φάρµακα και
αναστολείς αιµοπεταλίων.
Χοληστερόλη ορού
Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο (placebo) και διάρκειας
τουλάχιστον 3 µηνών, αναφέρθηκαν κλινικώς σηµαντικές αυξήσεις στην
χοληστερόλη του ορού σε 5,3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε
βενλαφαξίνη και σε 0,0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό
φάρµακο (placebo). Κατά τη διάρκεια µακρόχρονης θεραπείας, πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόµενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης.
Συγχορήγηση µε φάρµακα κατά της παχυσαρκίας
∆εν έχει τεκµηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της θεραπείας µε
βενλαφαξίνη όταν χορηγείται σε συνδυασµό µε φάρµακα κατά της
παχυσαρκίας, συµπεριλαµβανοµένης της φαιντερµίνης. Η συγχορήγηση
βενλαφαξίνης και φαρµάκων κατά της παχυσαρκίας δεν συνιστάται. Η
βενλαφαξίνη δεν ενδείκνυται για µείωση σωµατικού βάρους είτε από µόνη της
είτε σε συνδυασµό µε άλλα προϊόντα.
Μανία/υποµανία
Μανία/υποµανία µπορεί να εκδηλωθεί σε µικρό ποσοστό ασθενών µε
διαταραχές διάθεσης οι οποίοι λάµβαναν αντικαταθλιπτικά,
συµπεριλαµβανοµένης της βενλαφαξίνης. Όπως µε άλλα αντικαταθλιπτικά, η
βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό ή
οικογενειακό ιστορικό διπολικής διαταραχής.
Επιθετικότητα
Επιθετικότητα µπορεί να εκδηλωθεί σε µικρό αριθµό ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκαν αντικαταθλιπτικά, συµπεριλαµβανοµένης της βενλαφαξίνης. Αυτό
αναφέρθηκε στην έναρξη, στις αλλαγές της δόσης και στη διακοπή της
θεραπείας.
7
Όπως και µε άλλα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται
µε προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό επιθετικότητας.
Διακοπή της θεραπείας
Όταν η θεραπεία διακόπτεται παρατηρούνται συχνά τα συµπτώµατα στέρησης,
ειδικά εάν η διακοπή είναι απότοµη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές µελέτες,
οι ανεπιθύµητες ενέργειες που παρουσιάζονται στη διακοπή της θεραπείας
(σταδιακή µείωση και µετά τη σταδιακή µείωση) εµφανίζονται περίπου στο
31% των ασθενών στους οποίους χορηγείται βενλαφαξίνη και στο 17% των
ασθενών που λαµβάνουν εικονικό φάρµακο (placebo).
Ο κίνδυνος των συµπτωµάτων στέρησης µπορεί να εξαρτάται από διάφορους
παράγοντες, συµπεριλαµβανοµένης της διάρκειας και της δόσης της θεραπείας
καθώς και του ρυθµού µείωσης της δόσης. Οι πιο συνηθισµένες αντιδράσεις
που αναφέρονται είναι η ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας
(συµπεριλαµβανοµένης της παραισθησίας), διαταραχές ύπνου
(συµπεριλαµβανοµένης αϋπνίας και έντονων ονείρων), διέγερση ή άγχος,
ναυτία και/ή έµετος, τρόµος και κεφαλαλγία. Γενικά, αυτά τα συµπτώµατα
είναι ήπια έως µέτρια, ωστόσο σε µερικούς ασθενείς µπορεί η ένταση να είναι
μεγάλου βαθμού.
Αυτά συνήθως εκδηλώνονται µέσα στις πρώτες ηµέρες από τη διακοπή της
θεραπείας, αλλά υπάρχουν πολύ σπάνιες αναφορές αυτών των συµπτωµάτων
σε ασθενείς που έχουν χάσει ακούσια µια δόση. Γενικά, αυτά τα συµπτώµατα
είναι αυτοπεριοριζόµενα και συνήθως υποχωρούν µέσα σε 2 εβδοµάδες, αν και
σε µερικούς ασθενείς τα συµπτώµατα αυτά µπορεί να παραταθούν (2-3 µήνες ή
περισσότερο). Εποµένως, συνιστάται η βενλαφαξίνη να µειώνεται βαθµιαία
όταν διακόπτεται η θεραπεία πάνω από µια περίοδο αρκετών εβδοµάδων ή
µηνών, σύµφωνα µε τις ανάγκες του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2).
Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία
Η χρήση βενλαφαξίνης έχει συνδεθεί µε την εµφάνιση ακαθησίας,
χαρακτηριζόµενη από υποκειµενική δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και την
ανάγκη για συχνή κίνηση, συνοδευόµενη από ανικανότητα να καθίσετε ή να
σταθείτε ακίνητοι. Αυτό πιθανόν να συµβεί µέσα στις πρώτες εβδοµάδες της
θεραπείας. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτά τα συµπτώµατα η αύξηση της
δόσης µπορεί να είναι επιβλαβής.
Ξηροστοµία
Ξηροστοµία αναφέρεται στο 10% των ασθενών που λαµβάνουν βενλαφαξίνη.
Αυτό µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της τερηδόνας και οι ασθενείς πρέπει να
ενημερώνονται για τη σημασία της υγιεινής των δοντιών.
Διαβήτης
Σε ασθενείς με διαβήτη, η θεραπεία με έναν αναστολέα επαναπρόσληψης
σεροτονίνης (SSRI) ή με βενλαφαξίνη, ενδέχεται να αλλοιώσει τον γλυκαιμικό
έλεγχο. Ίσως χρειαστεί ρύθμιση της ινσουλίνης και/ή της από του στόματος
αντιδιαβητικής δοσολογίας.
Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου- Εργαστηριακών Αναλύσεων
Έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικά αποτελέσματα ανοσολογικής ανίχνευσης της
φαινυκυκλιδίνης (PCP) και αμφεταμίνης στα ούρα ασθενών που λαμβάνουν
βενλαφαξίνη. Αυτό οφείλεται στην έλλειψη εξειδίκευσης των αναλύσεων
ανίχνευσης. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα στις αναλύσεις μπορεί να
αναμένονται για αρκετές ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας με
βενλαφαξίνη. Οι έλεγχοι επιβεβαίωσης, όπως η
αεριοχρωματογραφία/φασματομετρία μάζας, θα διακρίνουν τη βενλαφαξίνη
8
από την PCP και την αμφεταμίνη.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αναστολείς της
μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ)
Μη αναστρέψιµοι, µη εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ
Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε µη
αναστρέψιµους, µη εκλεκτικούς αναστολείς της ΜΑΟ. Η βενλαφαξίνη δεν
πρέπει να ξεκινήσει για τουλάχιστον 14 ηµέρες µετά τη διακοπή της θεραπείας
µε έναν µη αναστρέψιµο µη εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ. Η βενλαφαξίνη
πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 7 ηµέρες πριν ξεκινήσει η θεραπεία µε
έναν µη αναστρέψιµο µη εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ (βλ. παραγράφους 4.3
και 4.4).
Αναστρέψιµος, εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ-Α (µοκλοβεµίδη)
∆εν συνιστάται ο συνδυασµός βενλαφαξίνης µε έναν αναστρέψιµο και
εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ όπως είναι η µοκλοβεµίδη λόγω του κινδύνου
συνδρόµου σεροτονίνης. Μετά τη θεραπεία µε έναν αναστρέψιµο αναστολέα
της ΜΑΟ, µια περίοδος απόσυρσης του φαρµάκου µικρότερη των 14 ηµερών
µπορεί να χρησιµοποιηθεί πριν την έναρξη της θεραπείας µε βενλαφαξίνη.
Συνιστάται η διακοπή βενλαφαξίνης για τουλάχιστον 7 ηµέρες πριν την έναρξη
της θεραπείας µε έναν αναστρέψιµο αναστολέα της ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστρέψιµος, µη εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ (λινεζολίδη)
Το αντιβιοτικό λινεζολίδη είναι ένας ασθενής αναστρέψιµος µη εκλεκτικός
αναστολέας της ΜΑΟ και δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς που υπεβλήθησαν
σε θεραπεία µε βενλαφαξίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς, οι οποίοι πρόσφατα διέκοψαν τη χρήση ενός αναστολέα της ΜΑΟ
και ξεκίνησαν τη χρήση βενλαφαξίνης, ή που πρόσφατα διέκοψαν τη θεραπεία
µε βενλαφαξίνη πριν την έναρξη της λήψης ενός αναστολέα της ΜΑΟ, έχουν
αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύµητες αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές
περιελάµβαναν τρόµο, µυόκλωνο, εφίδρωση, ναυτία, έµετο, έξαψη, ζάλη και
υπερθερµία, µε χαρακτηριστικά που προσοµοιάζουν µε το κακόηθες
νευροληπτικό σύνδροµο, σπασµούς και θάνατο.
Σύνδροµο σεροτονίνης
Όπως και µε άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, κατά τη θεραπεία µε
βενλαφαξίνη µπορεί να παρατηρηθεί σύνδροµο σεροτονίνης, μια δυνητικά
απειλητική για τη ζωή κατάσταση, ιδιαίτερα µε την ταυτόχρονη χρήση άλλων
παραγόντων, που µπορεί να επηρεάζουν το σύστηµα σεροτονινεργικής
νευροδιαβίβασης (που περιλαµβάνουν τις τριπτάνες, τους SSRIs, τους SNRIs,
το λίθιο, τη σιµπουτραµίνη, την τραµαδόλη ή το Βότανο του Αγ. Ιωάννη (St.
John's Wort [Hypericum perforatum]), τη φαιντανύλη και τα ανάλογά της,
τραμαδόλη, δεξτρομεθορφάνη, ταπενταδόλη, πεθιδίνη, μεθαδόνη και
πενταζοσίνη), µε φάρµακα, τα οποία επηρεάζουν το µεταβολισµό της
σεροτονίνης (όπως οι αναστολείς ΜΑΟ π.χ. κυανούν του μεθυλενίου), µε
πρόδροµες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συµπληρώµατα τρυπτοφάνης) ή με
αντιψυχωσικά ή άλλους ντοπαμινικούς ανταγωνιστές (βλ. παραγράφους 4.3
και 4.5).
Αν απαιτείται κλινικά η θεραπεία µε βενλαφαξίνη ταυτόχρονα µε έναν SSRI,
έναν SNRI ή έναν αγωνιστή του υποδοχέα της σεροτονίνης (τριπτάνη),
συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την
9
έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Η ταυτόχρονη χρήση της
βενλαφαξίνης µε πρόδροµες ουσίες της σεροτονίνης (όπως συµπληρώµατα
τρυπτοφάνης) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ
Ο κίνδυνος της χρήσης της βενλαφαξίνης σε συνδυασµό µε άλλες ουσίες που
δρουν στο ΚΝΣ δεν έχει εκτιµηθεί συστηµατικά. Εποµένως, συνιστάται
προσοχή όταν συγχορηγείται βενλαφαξίνη µε ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ.
Αιθανόλη
Η χορήγηση βενλαφαξίνης δεν ενίσχυσε τα ψυχοκινητικά και ψυχοµετρικά
αποτελέσµατα που προκαλούσε η αιθανόλη. Παρόλα αυτά, όπως µε όλες τις
ουσίες που επενεργούν στο ΚΝΣ, συνιστάται στους ασθενείς να µη γίνεται
κατανάλωση αλκοόλ.
Επίδραση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων στη βενλαφαξίνη
Κετοκοναζόλη (αναστολέας του CYP3A4)
Μία φαρµακοκινητική µελέτη µε κετοκοναζόλη σε άτοµα µε εκτεταµένο (EM)
και περιορισµένο (PM) δια του CYP2D6 µεταβολισµό, κατέδειξε υψηλότερη
AUC (επιφάνεια κάτω από την καµπύλη) βενλαφαξίνης (70% και 21% του
CYP2D6 σε άτοµα µε PM και EM, αντίστοιχα) και Ο- δυσµεθυλβενλαφαξίνης
(33% και 23% του CYP2D6 σε άτοµα µε PM και EM, αντίστοιχα) µετά τη
χορήγηση της κετοκοναζόλης. Η ταυτόχρονη χορήγηση των αναστολέων του
CYP3A4 (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθροµυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη,
βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη,
σακουϊναβίρη, τελιθροµυκίνη) και της βενλαφαξίνης µπορεί να οδηγήσει σε
αύξηση των επιπέδων της βενλαφαξίνης και της Ο-δυσµεθυλβενλαφαξίνης.
Εποµένως, απαιτείται προσοχή αν η θεραπεία του ασθενή περιλαµβάνει
συγχορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και της βενλαφαξίνης.
Επίδραση της βενλαφαξίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Δ μ μ ραστικές ουσίες που εταβολίζονται από τα ισοένζυ α του
μ κυτοχρώ ατος P450
μΟι ελέτες in vivo δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη είναι ένας σχετικά ασθενής
αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει το CYP3A4 ( μαλπραζολά η
μ ),και καρβα αζεπίνη το CYP1A2 ( ) καφεΐνη και το CYP2C9 ( μ ) τολβουτα ίδη ή το
CYP2C19 ( μ ) διαζεπά η in vivo.
Λίθιο
Κατά τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης µε λίθιο µπορεί να παρατηρηθεί
σύνδροµο σεροτονίνης (βλ. Σύνδροµο Σεροτονίνης).
Διαζεπάµη
Η βενλαφαξίνη δεν είχε καµία επίδραση στη φαρµακοκινητική και
φαρµακοδυναµική της διαζεπάµης και του ενεργού µεταβολίτη της, της
δυσµεθυλδιαζεπάµης. Η διαζεπάµη δεν φαίνεται να επιδρά στη
φαρµακοκινητική είτε της βενλαφαξίνης είτε της Ο-δυσµεθυλβενλαφαξίνης.
Είναι άγνωστο εάν υπάρχει φαρµακοκινητική και/ή φαρµακοδυναµική
αλληλεπίδραση µε άλλες βενζοδιαζεπίνες.
Ιµιπραµίνη
Η βενλαφαξίνη δεν επηρέασε τη φαρµακοκινητική της ιµιπραµίνης και της 2-
ΟΗ-ιµιπραµίνης. Υπήρξε µια δοσοεξαρτώµενη αύξηση της AUC της 2-ΟΗ-
δεσιπραµίνης από 2,5 έως 4,5 φορές όταν η βενλαφαξίνη χορηγήθηκε από 75
10
mg έως 150 mg ηµερησίως. Η ιµιπραµίνη δεν επηρέασε τη φαρµακοκινητική
της βενλαφαξίνης και της Ο-δυσµεθυλβενλαφαξίνης. Η κλινική σηµασία αυτής
της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή. Απαιτείται προσοχή κατά τη
συγχορήγηση της βενλαφαξίνης µε την ιµιπραµίνη.
Αλοπεριδόλη
Μια φαρµακοκινητική µελέτη µε την αλοπεριδόλη έδειξε ότι η αλοπεριδόλη
µειώνει κατά 42% την ολική κάθαρση της από του στόµατος χορήγησης,
αυξάνει κατά 70% την AUC, αυξάνει κατά 88% τη Cmax, αλλά δεν προκαλεί
καµία µεταβολή στον χρόνο ηµιζωής της. Τα παραπάνω θα πρέπει να
λαµβάνονται υπόψιν σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία
αλοπεριδόλης και βενλαφαξίνης. Η κλινική σηµασία αυτής της
αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.
Ρισπεριδόνη
H βενλαφαξίνη προκάλεσε αύξηση της AUC της ρισπεριδόνης κατά 50% αλλά
δεν προκάλεσε σηµαντική µεταβολή στο φαρµακοκινητικό προφίλ της ολικής
δραστικής ουσίας ισπεριδόνη και 9- υδροξυρισπεριδόνη). Η κλινική σηµασία
αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.
Μετοπρολόλη
Η ταυτόχρονη χορήγηση της βενλαφαξίνης και της µετοπρολόλης σε υγιείς
εθελοντές σε µια φαρµακοκινητική µελέτη αλληλεπίδρασης και για τα δύο
φάρµακα, οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων µετοπρολόλης στο πλάσµα
κατά 30-40% περίπου χωρίς να µεταβληθούν οι συγκεντρώσεις του ενεργού
µεταβολίτη της στο πλάσµα, της α-υδροξυµετοπρολόλης. Η κλινική σηµασία
του ευρήµατος αυτού σε υπερτασικούς ασθενείς δεν είναι γνωστή. Η
µετοπρολόλη δεν άλλαξε το φαρµακοκινητικό προφίλ της βενλαφαξίνης ή του
ενεργού της µεταβολίτη, Ο- δυσµεθυλβενλαφαξίνη. Απαιτείται προσοχή κατά τη
συγχορήγηση της βενλαφαξίνης µε τη µετοπρολόλη.
Ινδιναβίρη
Μια φαρµακοκινητική µελέτη µε ινδιναβίρη έδειξε 28% µείωση της AUC και
36% µείωση της Cmax για την ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη δεν επηρέασε τη
φαρµακοκινητική της βενλαφαξίνης και της Ο- δυσµεθυλβενλαφαξίνης. Η
κλινική σηµασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.
μ Από του στό ατος αντισυλληπτικά
μ μ μ Κατά την ε πειρία ετά την κυκλοφορία του φαρ άκου έχουν αναφερθεί
μ μ μ μ ανεπιθύ ητες εγκυ οσύνες σε άτο α που λα βάνουν αντισυλληπτικά από του
μ , μ . Δ στό ατος ενώ βρίσκονται σε αγωγή ε βενλαφαξίνη εν υπάρχουν σαφείς
μ μ ενδείξεις εάν αυτές οι εγκυ οσύνες ήταν αποτέλεσ α της αλληλεπίδρασης του
μ μ . Δ μ μφαρ άκου ε τη βενλαφαξίνη εν έχει διεξαχθεί ελέτη αλληλεπίδρασης ε
μ .ορ ονικά αντισυλληπτικά
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
∆εν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα από τη χρήση της βενλαφαξίνης σε εγκύους
γυναίκες.
Μελέτες σε πειραµατόζωα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ.
παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Η
11
βενλαφαξίνη πρέπει να χορηγείται σε εγκύους γυναίκες µόνο αν τα
αναµενόµενα οφέλη αντισταθµίζουν τους πιθανούς κινδύνους.
Όπως και µε άλλους αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης
(SSRIs/SNRIs), αν η βενλαφαξίνη χρησιµοποιηθεί µέχρι τη γέννηση ή για
διάστηµα µέχρι λίγο πριν τη γέννηση, µπορεί να παρατηρηθούν σε νεογνά,
συµπτώµατα από τη διακοπή. Ορισµένα νεογνά που εκτέθηκαν στη
βενλαφαξίνη κατά το τέλος του τρίτου τριµήνου ανέπτυξαν επιπλοκές, για τις
οποίες απαιτήθηκε η παρεντερική σίτιση, η αναπνευστική υποστήριξη ή η
παρατεταµένη νοσηλεία σε νοσοκοµείο. Οι επιπλοκές αυτές µπορούν να
προκύψουν αµέσως µετά τον τοκετό.
Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση SSRIs κατά τη διάρκεια
της κύησης, ιδίως στα τελευταία στάδια, ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο
εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης στο νεογνό (PPHN). Παρ’ όλο που δεν
έχουν διεξαχθεί μελέτες που να ερευνούν πιθανή σχέση της PPHN με τη
θεραπεία με SSRIs, ο παραπάνω δυνητικός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί
με τη βενλαφαξίνη, λαμβάνοντας υπόψη τον σχετιζόμενο μηχανισμό δράσης
(αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης).
Τα ακόλουθα συµπτώµατα µπορεί να παρατηρηθούν σε νεογέννητα εάν η
µητέρα λάµβανε έναν SSRI/SNRI στο τέλος της κύησης: ευερεθιστότητα,
τρόµος, υποτονία, επίµονο κλάµα και δυσκολία στο θηλασµό ή στον ύπνο.
Αυτά τα συµπτώµατα µπορεί να είναι είτε λόγω σεροτονεργικών επιδράσεων
είτε συµπτώµατα έκθεσης. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, αυτές οι
επιπλοκές παρατηρούνται αµέσως ή µέσα σε 24 ώρες µετά τον τοκετό.
Θηλασμός
Η βενλαφαξίνη και ο ενεργός µεταβολίτης της, Ο-δυσµεθυλβενλαφαξίνη,
απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία
του φαρμάκου για παιδιά που θήλασαν και παρουσίασαν κλάμα,
ευερεθιστότητα, και ακανόνιστο ύπνο. Συμπτώματα σύμφωνα με τη διακοπή
της βενλαφαξίνης έχουν επίσης αναφερθεί μετά τη διακοπή του θηλασμού. ∆εν
µπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για τα µωρά που θηλάζουν. Ωστόσο, πρέπει
να αποφασίζεται αν θα συνεχισθεί/σταµατήσει ο θηλασµός, ή θα
συνεχισθεί/διακοπεί η θεραπεία µε τη βενλαφαξίνη, λαµβάνοντας υπόψη τα
οφέλη από το θηλασµό για το παιδί και τα οφέλη από τη θεραπεία µε τη
βενλαφαξίνη για τη γυναίκα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Οποιοδήποτε ψυχοδραστικό φαρµακευτικό προϊόν µπορεί να βλάψει την κρίση,
τη σκέψη, και την κινητική δεξιότητα. Επομένως, κάθε ασθενής που λαµβάνει
βενλαφαξίνη πρέπει να είναι προσεκτικός όσον αφορά την ικανότητά του για
οδήγηση ή χειρισµό επικίνδυνων µηχανηµάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες σε κλινικές
µελέτες ήταν ναυτία, ξηροστοµία, κεφαλαλγία και εφίδρωση
(περιλαµβανοµένων και των νυκτερινών εφιδρώσεων).
Οι ανεπιθύµητες ενέργειες ταξινοµούνται στον κάτωθι πίνακα ανά κατηγορία
οργανικού συστήματος και συχνότητα.
12
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000),
µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα).
Οργανικό
Σύστηµα
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι
Συχνές
Σπάνιε
ς
Μη γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητικο
ύ και του
λεμφικού
συστήματος
Θροµβοπενία,
Διαταραχές του
αίµατος
(περιλαµβάνοντ
αι
ακκοκιοκυττάρ
ωση, απλαστική
αναιµία,
ουδετεροπενία
και
πανκυτοπενία)
Διαταραχές
του
ανοσοποιητικ
ού
συστήματος
Αναφυλακτική
αντίδραση
Διαταραχές
του
ενδοκρινικού
συστήματος
Σύνδρομο
Απρόσφορης
Έκκρισης
Αντιδιουρητικής
Ορμόνης
(SIADH)
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
Μειωμένη
όρεξη
Υπονατριαιµία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Σύγχυση,
Αποπροσωπ
ο-ποίηση,
Ανοργασμί
α,
Μειωµένη
λίµπιντο,Ν
ευρικότητα,
Αϋπνία, Μη
φυσιολογικ
ά όνειρα
Ψευδαισθή
σεις,
Αποπραγμα
το-ποίηση,
Διέγερση,
Μη
φυσιολογικ
ός
οργασμός
(γυναικείος
), Απάθεια,
Υπομανία,
Τριγμός
των
οδόντων
Μανία Αυτοκτονικός
ιδεασμός και
αυτοτραυματική
συμπεριφορά*,
Παραλήρημα,
Επιθετικότητα,*
*
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγ
ία***,
Ζάλη
Υπνηλία,
Υπερτονία,
Παραισθησί
α,
Ακαθησία,
Ψυχοκινητι
κή
ανησυχία,
Συγκοπή,
Σπασµο
ί
Κακόηθες
Νευροληπτικό
Σύνδροµο
(ΝΜS),
Σεροτονινεργικ
13
Τρόµος,
Μυοκλονία
,
Μη
φυσιολογικ
ός
συντονισµό
ς,
Διαταραχή
ισορροπίας,
Δυσγευσία
ό σύνδροµο,
Εξωπυραµιδική
διαταραχή(συµπ
ερι-
λαµβανοµένης
της δυστονίας
και της
δυσκινησίας),
Βραδυκινησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Διαταραχές
της
όρασης,
περιλαμβαν
ο-μένης της
θαμπής
όρασης
Μυδρίαση,
Διαταραχή
της
προσαρμογ
ής των
οφθαλμών
Γλαύκωμα
κλειστής
γωνίας
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
Εμβοές Ίλιγγος
Καρδιακές
διαταραχές
Αίσθηµα
παλµών
Ταχυκαρδί
α
Κοιλιακή
µαρµαρυγή,
κοιλιακή
ταχυκαρδία
(συµπεριλαµβαν
ο-µένης της
κοιλιακής
ταχυκαρδίας
δίκην ριπιδίου)
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση,
Αγγειοδιασ
τολή
(κυρίως
εξάψεις)
Ορθοστατικ
ή υπόταση
Υπόταση,
Αιμορραγία
(αιμορραγία του
βλεννογόνιου
υμένα)
Διαταραχές
του
αναπνευστικ
ού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκιο
υ
Χασµουρητ
ό
Δύσπνοια Πνευµονική
ηωσινοφιλία
14
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
Ναυτία,
Ξηροστο-
μία
∆υσκοιλιότ
ητα,
Έµετος,
Διάρροια
Αιμορραγία
του
γαστρεντερ
ικού
σωλήνα
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτιδα,
Μη φυσιολογική
δοκιμή της
ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Υπερίδρωσ
η
(περιλαµβα
-νοµένων
των
νυκτερινώ
ν
εφιδρώσεω
ν)
Εξάνθηµα,
Αλωπεκία,
Αγγειοοίδη
μα,
Αντίδραση
φωτοευαισ
θη-σίας,
Εκχύμωση
Πολύµορφο
ερύθηµα,
Τοξική
επιδερµική
νεκρόλυση,
Σύνδροµο
Stevens-
Johnson,
Κνησµός,
Κνίδωση
Διαταραχές
του
μυοσκελετικο
ύ
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Ραβδοµυόλυση
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Δυσουρία
(κυρίως
δυσκολία
στην
ούρηση),
Αυξηµένη
συχνότητα
ούρησης
Κατακράτη
ση ούρων
Ακράτε
ια
ούρων
Διαταραχές
του
αναπαραγωγι
κού
συστήματος
και του
μαστού
Διαταραχή
εκσπερµάτισ
ης,
Στυτική
δυσλειτουργ
ία,
∆ιαταραχές
εµµήνου
ρύσης που
συνοδεύοντ
αι
από
αυξηµένη
αιµορραγία
ή αυξηµένη
µη κανονική
αιµορραγία
15
(π.χ.
µηνορραγία,
µηνοµητρορ
ρα-γία)
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Αίσθημα
αδυναμίας,
Κόπωση,
Ρίγη
Παρακλινικέ
ς εξετάσεις
Χοληστερό
λη αίματος
αυξημένη
Σωματικό
βάρος
αυξημένο,
Σωματικό
βάρος
μειωμένο
QT
παρατεταμένο
στο
ηλεκτροκαρ-
διογράφημα,
Χρόνος ροής
παρατεταμένος,
Προλακτίνη
αίματος
αυξημένη
* Περιστατικά αυτοκτονικού ιδεασµού και αυτοκτονικών συµπεριφορών έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε βενλαφαξίνη ή λίγο µετά τη
διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
** Βλέπε παράγραφο 4.4
*** Σε συγκεντρωτικές κλινικές µελέτες, η πιθανότητα της κεφαλαλγίας ήταν
παρόμοια για τη βενλαφαξίνη και το εικονικό φάρµακο (placebo).
Η διακοπή της βενλαφαξίνης (ειδικά όταν είναι αιφνίδια) συνήθως οδηγεί σε
συµπτώµατα στέρησης. Ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας (περιλαµβανοµένης
της παραισθησίας), διαταραχές ύπνου (περιλαµβανοµένης της αϋπνίας και
έντονων ονείρων), διέγερση ή άγχος, ναυτία και/ή έµετος, τρόµος, ίλιγγος,
κεφαλαλγία και σύνδροµο γρίπης, είναι οι πιο συνήθεις αντιδράσεις που
αναφέρονται. Γενικά, αυτά τα συµπτώµατα είναι ήπια έως µέτρια και
αυτοπεριοριζόµενα. Ωστόσο, σε µερικούς ασθενείς µπορεί να είναι σοβαρά
και/ή παρατεταµένα. Εποµένως, συνιστάται βαθµιαία µείωση και διακοπή της
δόσης όταν η θεραπεία µε βενλαφαξίνη δεν απαιτείται πια (βλ. παραγράφους
4.2 και 4.4).
Παιδιατρικοί ασθενείς
Γενικά, το προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών της βενλαφαξίνης (σε ελεγχόµενες
µε εικονικό φάρµακο (placebo) κλινικές δοκιµές σε παιδιά και εφήβους
(ηλικίας 6 έως 17 ετών) ήταν παρόµοιο µε εκείνο που παρατηρήθηκε στους
ενήλικες. Όπως και µε τους ενήλικες, παρατηρήθηκαν µειωµένη όρεξη, απώλεια
βάρους, αυξηµένη αρτηριακή πίεση και αυξηµένη χοληστερόλη ορού (βλ.
παράγραφο 4.4).
Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιµές αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες, που
σχετίζονταν µε τον αυτοκτονικό ιδεασµό. Υπήρξαν επίσης αυξηµένες αναφορές
εχθρικής συµπεριφοράς και ιδιαίτερα σε άτοµα µε µείζονα καταθλιπτική
διαταραχή, αναφορές αυτοτραυµατισµού.
16
Επιπλέον, οι παρακάτω ανεπιθύµητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε
παιδιατρικούς ασθενείς: κοιλιακός πόνος, διέγερση, δυσπεψία, εκχύµωση,
επίσταξη και µυαλγία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284, Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Σύµφωνα µε την αποκτηθείσα εµπειρία µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου,
υπερδοσολογία βενλαφαξίνης αναφέρθηκε κυρίως σε συγχορήγηση µε αλκοόλ
ή/και άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Οι συχνότερα αναφερόµενες ενέργειες
όσον αφορά την υπερδοσολογία περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, αλλαγές στο
επίπεδο της συνείδησης (που κυµαίνονται από υπνηλία έως κώµα), µυδρίαση,
σπασµούς και έµετο. Αναφέρθηκαν δε και άλλες ενέργειες, που περιλαµβάνουν
αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφηµα (π.χ. επιµήκυνση του διαστήµατος QT,
ηµισκελικός αποκλεισµός, επιµήκυνση του διαστήµατος QRS), κοιλιακή
ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπόταση, ίλιγγος και θάνατος.
∆ηµοσιευµένες αναδροµικές µελέτες αναφέρουν ότι η λήψη βενλαφαξίνης σε
υπερδοσολογία, µπορεί να συσχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο θανατηφόρων
εκβάσεων, σε σύγκριση µε εκείνες που παρατηρούνται µε τα αντικαταθλιπτικά
σκευάσµατα µε SSRI, αλλά µικρότερο από εκείνων των τρικυκλικών
αντικαταθλιπτικών. Επιδηµιολογικές µελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε βενλαφαξίνη έχουν υψηλότερη επιβάρυνση από
παράγοντες κινδύνου για αυτοκτονία σε σχέση µε τους ασθενείς, που
λαµβάνουν SSRI. Ο βαθµός στον οποίο το εύρηµα αυτό του αυξηµένου κινδύνου
για θανατηφόρες εκβάσεις µπορεί να αποδοθεί στην τοξικότητα της
βενλαφαξίνης όταν λαµβάνεται σε υπερδοσολογία, σε συνάρτηση µε ορισµένα
χαρακτηριστικά των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία µε βενλαφαξίνη,
δεν είναι γνωστός. Η βενλαφαξίνη πρέπει να συνταγογραφείται στη µικρότερη
ποσότητα του φαρµάκου που αντιστοιχεί στην καλή θεραπευτική αντιµετώπιση
του ασθενούς προκειµένου να µειωθεί ο κίνδυνος υπερδοσολογίας.
Συνιστώµενη θεραπεία
Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά και συµπτωµατικά µέτρα, ενώ πρέπει να
παρακολουθούνται ο καρδιακός ρυθµός και τα ζωτικά σηµεία. ∆εν συνιστάται
η πρόκληση εµέτου όταν υφίσταται κίνδυνος εισρόφησης. Πρέπει να εξετάζεται
το ενδεχόµενο πλύσης στοµάχου, εάν µπορεί να γίνει σύντοµα µετά τη λήψη
του φαρµάκου ή σε συµπτωµατικούς ασθενείς. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα
µπορεί να περιορίσει την απορρόφηση της δραστικής ουσίας. ∆εν είναι πιθανό
να υπάρξει όφελος από την πρόκληση διούρησης, την αιµοκάθαρση, την
αιµοπροσρόφηση και την αφαιµαξοµετάγγιση. ∆εν είναι γνωστά ειδικά
αντίδοτα για τη βενλαφαξίνη.
17
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά
Κωδικός ATC: N06A X16
Μηχανισμός δράσης
Ο µηχανισµός αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης στους ανθρώπους
πιστεύεται ότι συνδέεται µε την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής
δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. Προκλινικές µελέτες έδειξαν
ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός µεταβολίτης της, Ο- δυσµεθυλβενλαφαξίνη
(ODV), είναι αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και
νοραδρεναλίνης. Η βενλαφαξίνη είναι επίσης ασθενής αναστολέας της
επαναπρόσληψης ντοπαµίνης. Η βενλαφαξίνη και ο βασικός µεταβολίτης της,
µειώνουν την β-αδρενεργική διεγερσιµότητα µετά την εφάπαξ (απλή δόση) και
τη χρόνια χορήγηση αµφότερα. H βενλαφαξίνη και η ODV είναι ισοδύναµες ως
προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών και στη
σύνδεση του υποδοχέα.
Η βενλαφαξίνη
in vitro
δεν έχει πρακτικά συγγένεια µε τους µουσκαρινικούς,
χολινεργικούς, Η1 ισταµινεργικούς ή α1-αδρενεργικούς υποδοχείς του
εγκεφάλου του αρουραίου. Η φαρµακολογική δραστηριότητα σε αυτούς τους
υποδοχείς µπορεί να συνδέεται µε διάφορες ανεπιθύµητες ενέργειες, όπως
αντιχολινεργικές, ηρεµιστικές και καρδιαγγειακές ανεπιθύµητες ενέργειες που
εµφανίζονται µε άλλα αντικαταθλιπτικά φαρµακευτικά προϊόντα.
Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τη δράση του υποδοχέα της µονοαµινοξειδάσης
(ΜΑΟ).
Μελέτες
in vitro
αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια
µε τους ευαίσθητους υποδοχείς οπίου ή βενζοδιαζεπίνης.
Επεισόδια μείζονος κατάθλιψης
Η αποτελεσµατικότητα της βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσµευσης για τη
θεραπεία των επεισοδίων µείζονος κατάθλιψης τεκµηριώθηκε µε πέντε
τυχαιοποιηµένες, διπλά τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο (placebo),
µικρής διάρκειας µελέτες, 4 έως 6 εβδοµάδων, για δόσεις έως 375 mg/ηµέρα. Η
αποτελεσµατικότητα της παρατεταµένης αποδέσµευσης βενλαφαξίνης ως
θεραπεία για τα επεισόδια µείζονος κατάθλιψης αποδείχθηκε σε δύο
ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο (placebo), µικρής διάρκειας µελέτες 8 και 12
εβδοµάδων, µε εύρος δόσης από 75 έως 225 mg/ηµέρα.
Σε µια µελέτη µεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, ενήλικες εξωνοσοκοµειακοί
ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά την ανοικτή κλινική δοκιµή µε
την βενλαφαξίνη παρατεταµένης αποδέσµευσης (75, 150, ή 225 mg) διάρκειας
8 εβδοµάδων, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν να λαµβάνουν την ίδια δόση
βενλαφαξίνης παρατεταµένης αποδέσµευσης ή εικονικού φαρµάκου (placebo),
για παρακολούθηση µέχρι 26 εβδοµάδες, για τυχόν εκδήλωση υποτροπής.
Σε µια δεύτερη µελέτη µεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, η
αποτελεσµατικότητα της βενλαφαξίνης στην πρόληψη της επανεµφάνισης νέων
επεισοδίων κατάθλιψης, διάρκειας 12 µηνών αποδείχθηκε σε µια ελεγχόµενη
µε εικονικό φάρµακο (placebo), διπλά τυφλή κλινική δοκιµή σε ενήλικες
εξωνοσοκοµειακούς ασθενείς µε µείζονα κατάθλιψη, του υποτροπιάζοντος
18
τύπου, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία της βενλαφαξίνης (100 έως
200 mg/ηµέρα, σε σχήµα b.i.d.) κατά το τελευταίο επεισόδιο κατάθλιψης.
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως θεραπείας για τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (GAD)
τεκμηριώθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 8
εβδομάδων, μελέτες καθορισμένης δόσης (75 έως 225 mg/ημέρα), μία
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 6 μηνών, μελέτη καθορισμένης
δόσης (75 έως 225 mg/ημέρα) και μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
διάρκειας 6 μηνών, μελέτη κυμαινόμενης δόσης (37,5, 75 και 150 mg/ημέρα) σε
ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς.
Αν και υπήρχαν ενδείξεις ανωτερότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου ακόμη
και για τη δόση των 37,5 mg/ημέρα, αυτή η δόση δεν ήταν τόσο σταθερά
αποτελεσματική όσο οι υψηλότερες δόσεις.
Κοινωνική Αγχώδης Δ ιαταραχή
Η αποτελεσµατικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταµένης
αποδέσµευσης ως θεραπεία της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής
τεκµηριώθηκε µε τέσσερις διπλά-τυφλές, µε παράλληλες οµάδες, πολυκεντρικές
µελέτες, κυµαινόµενης δόσης, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο, διάρκειας 12
εβδοµάδων και µία διπλά-τυφλή, µε παράλληλες οµάδες,
καθορισµένης/κυµαινόµενης δόσης ελεγχόµενης µε εικονικό φάρµακο
διάρκειας 6-µηνών µελέτη σε ενήλικες εξωνοσοκοµειακούς ασθενείς. Οι
ασθενείς έλαβαν δόσεις από 75 έως 225 mg/ηµέρα. ∆εν υπήρξε κανένα στοιχείο
για µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα στην οµάδα που λάµβανε 150 έως 225
mg/ηµέρα συγκριτικά µε την οµάδα που λάµβανε 75 mg/ηµέρα στη µελέτη
διάρκειας 6 µηνών.
Διαταραχή Πανικού
Η αποτελεσµατικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταµένης
αποδέσµευσης ως θεραπεία της διαταραχής πανικού τεκµηριώθηκε µε δύο
διπλά-τυφλές, 12 εβδοµάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο
µελέτες σε ενήλικες εξωνοσοκοµειακούς ασθενείς µε διαταραχή πανικού, µε ή
χωρίς αγοραφοβία. Η αρχική δόση στις µελέτες διαταραχής πανικού ήταν 37,5
mg/ηµέρα για 7 ηµέρες. Οι ασθενείς τότε έλαβαν καθορισµένες δόσεις των 75 ή
150 mg/ηµέρα στη µία µελέτη και των 75 ή 225 mg/ηµέρα στην άλλη µελέτη.
Η αποτελεσµατικότητα τεκµηριώθηκε επίσης µε µία µακρόχρονη, διπλά-τυφλή,
ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο, µε παράλληλες οµάδες µελέτη, για την
µακροχρόνια ασφάλεια, αποτελεσµατικότητα και πρόληψη της υποτροπής σε
εξωνοσοκοµειακούς ενήλικες ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία
ανοιχτής φάσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαµβάνουν την ίδια δόση
βενλαφαξίνης παρατεταµένης αποδέσµευσης που είχαν λάβει στο τέλος της
ανοιχτής φάσης (75, 150 ή 225 mg)
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η βενλαφαξίνη µεταβολίζεται εκτεταµένα, κυρίως στον ενεργό της µεταβολίτη
Ο- δυσµεθυλβενλαφαξίνη (ODV). Ο χρόνος ηµιζωής (µέσος όρος ±SD) της
βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσµα είναι 5±2 ώρες και 11±2 ώρες,
αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιηµένης κατάστασης της
βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνονται εντός 3 ηµερών από την θεραπεία
µε πολλαπλές χορηγούµενες δόσεις από το στόµα. Η βενλαφαξίνη και η ODV
διαθέτουν γραµµική κινητική σε δοσολογικό εύρος 75 mg έως 450 mg/ηµέρα.
19
Απορρόφηση
Τουλάχιστον το 92% µιας απλής από του στόματος δόσης βενλαφαξίνης
άµεσης αποδέσµευσης απορροφάται.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα είναι 40% µε 45% εξαιτίας του προσυστηµατικού
µεταβολισµού. Μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης άµεσης αποδέσµευσης, οι
µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα της βενλαφαξίνης και της ODV
παρατηρούνται σε 2 και 3 ώρες, αντιστοίχως. Μετά τη χορήγηση της
βενλαφαξίνης σε καψάκια παρατεταµένης αποδέσµευσης, η µέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσµα της βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνονται στις
5,5 και στις 9 ώρες αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται ισοδύναµες ηµερήσιες
δόσεις βενλαφαξίνης είτε ως δισκία άµεσης αποδέσµευσης ή ως καψάκια
παρατεταµένης αποδέσµευσης, το καψάκιο παρατεταµένης αποδέσµευσης
παρέχει βραδύτερο ρυθµό απορρόφησης, αλλά τον ίδιο βαθµό απορρόφησης σε
σύγκριση µε το δισκίο άµεσης αποδέσµευσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη
βιοδιαθεσιµότητα της βενλαφαξίνης και της ODV.
Κατανοµή
Η βενλαφαξίνη και η ODV συνδέονται σε ελάχιστο βαθµό σε θεραπευτικές
συγκεντρώσεις µε τις πρωτεΐνες του ανθρωπίνου πλάσµατος (27% και 30%,
αντιστοίχως). Ο όγκος κατανοµής της βενλαφαξίνης σε σταθεροποιηµένη
κατάσταση είναι 4,4±1,6 L/kg µετά την ενδοφλέβια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταµένο µεταβολισµό στο ήπαρ. Σε µελέτες
in
vitro
και
in vivo
φαίνεται ότι η βενλαφαξίνη βιοµετατρέπεται στον κύριο ενεργό
της µεταβολίτη ODV από το CYP2D6. Σε µελέτες
in vitro
και
in vivo
φαίνεται
ότι η βενλαφαξίνη µεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα, λιγότερο ενεργό
µεταβολίτη, την N-δυσµεθυλβενλαφαξίνη, από το CYP3A4. Σε µελέτες
in vitro
και
in vivo
φαίνεται ότι βενλαφαξίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η
βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2C9, ή CYP3A4.
Απέκκριση
Η βενλαφαξίνη και οι µεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως µέσω των
νεφρών. Περίπου το 87% µιας δόσης βενλαφαξίνης εµφανίζεται στα ούρα σε 48
ώρες είτε ως αµετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), είτε ως µη συζευγµένη ODV (29%),
είτε ως συζευγµένη ODV (26%), ή µε τη µορφή άλλων αδρανών µεταβολιτών
µικρής σηµασίας (27%). Η µέση τιµή ± SD της κάθαρση της βενλαφαξίνης και
της ODV στο πλάσµα είναι 1,3±0,6 L/h/kg και 0,4±0,2 L/h/kg, αντιστοίχως.
Ειδικοί Πληθυσµοί
Ηλικία και φύλο
Η ηλικία και το φύλο των ασθενών δεν επηρεάζουν σηµαντικά την
φαρµακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV.
Άτοµα µε έντονη/µειωµένη µεταβολική ικανότητα του CYP2D6
Οι συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης στο πλάσµα είναι υψηλότερες σε άτοµα µε
µειωµένη µεταβολική ικανότητα του CYP2D6 απ' ότι σε άτοµα µε έντονη
µεταβολική ικανότητα. Καθώς η συνολική έκθεση (AUC) της βενλαφαξίνης και
της ODV είναι παρόµοια σε άτοµα τόσο µε µειωµένη όσο και µε έντονη
µεταβολική ικανότητα, δεν απαιτείται να χορηγηθούν διαφορετικά δοσολογικά
σχήµατα βενλαφαξίνης στις δύο αυτές οµάδες.
Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια
Σε άτοµα µε Child-Pugh A (ήπια ηπατική ανεπάρκεια ) και Child-Pugh Β
(µετρίου βαθµού ηπατική ανεπάρκεια) οι χρόνοι ηµιζωής της βενλαφαξίνης και
20
της ODV παρατάθηκαν σε σύγκριση µε τα υγιή άτοµα. Η κάθαρση της από του
στόµατος χορηγούµενης βενλαφαξίνης και ODV µειώθηκε. Παρατηρήθηκε
σηµαντικός βαθµός διακύµανσης µεταξύ των ατόµων. Υπάρχουν περιορισµένα
δεδοµένα σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς που υφίστανται αιµοκάθαρση, ο χρόνος ηµιζωής της βενλαφαξίνης
επιµηκύνθηκε κατά περίπου 180% και η κάθαρση µειώθηκε κατά περίπου 57%
σε σύγκριση µε υγιή άτοµα, ενώ για την ODV, ο χρόνος ηµιζωής επιµηκύνθηκε
κατά περίπου 142% και η κάθαρση µειώθηκε κατά περίπου 56%. Απαιτείται
προσαρµογή της δόσης στους ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε
ασθενείς που υφίστανται αιµοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες µε βενλαφαξίνη σε ποντίκια και αρουραίους δεν έδειξαν στοιχεία
καρκινογένεσης. Η βενλαφαξίνη δεν ήταν µεταλλαξιογόνος σε ένα ευρύ φάσµα
in vitro
και
in vivo
δοκιµών.
Σε µελέτες τοξικότητας σε πειραµατόζωα κατά την αναπαραγωγή,
παρατηρήθηκε µείωση του βάρους των απογόνων των αρουραίων, αύξηση του
αριθµού των θνησιγενών νεογνών, και αύξηση στους θανάτους των νεογνών
τις 5 πρώτες ηµέρες της γαλουχίας. Το αίτιο των θανάτων δεν είναι γνωστό. Οι
ενέργειες αυτές παρατηρήθηκαν στα 30 mg/kg/ηµέρα, 4 φορές την ανθρώπινη
ηµερήσια δόση των 375 mg βενλαφαξίνης (βασισµένη σε mg/kg). Η µη
αποτελεσµατική δόση για αυτά τα ευρήµατα ήταν 1,3 φορές την ανθρώπινη
δόση. Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.
Μειωµένη γονιµότητα παρατηρήθηκε σε µια µελέτη κατά την οποία τόσο
θηλυκοί όσο και αρσενικοί αρουραίοι εκτέθηκαν στην ODV. Η έκθεση αυτή ήταν
περίπου 1 έως 2 φορές µεγαλύτερη της ανθρώπινης δόσης των 375 mg ανά
ηµέρα. Η σηµασία αυτού του ευρήµατος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο καψακίου:
Πυρήνες σφαριδίων:
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική,
Υπρομελλόζη
Επικάλυψη σφαιριδίων:
Κητοστεατυλική αλκοόλη,
Συμπολυμερές αιθυλεστέρα ακρυλικού - μεθυλεστέρα ακρυλικού,
Νονοξυνόλη,
Πολυαιθυλενογλυκόλη,
Tάλκης
Κέλυφος καψακίου:
Voxafen 75 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά:
Ζελατίνη,
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172),
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172),
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
21
Voxafen 150 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά:
Ζελατίνη,
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172),
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172),
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
30 μήνες.
Μετά το άνοιγμα της φιάλης: 2 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30
o
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες (blisters) από PVC/PVDC//Aλουμίνιο.
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) η οποία φέρει πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP).
Μεγέθη συσκευασίας:
Κυψέλες (Blisters): 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 και 100x1
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά.
Φιάλες: 60, 100, 250 και 500 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl,
Αυστρία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Voxafen 75 mg: 17497/7-3-2012
Voxafen 150 mg: 17498/7-3-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 11-11-2008
Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 7-3-2012
22
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23