SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών GLOPENEL F.C.TAB 75MG/TAB BTx50 (BLISTER PA/ALL/PVC-ALU)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : GLOPENEL F.C.TAB 75MG/TAB BTx50 (BLISTER PA/ALL/PVC-ALU)

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Glopenel 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 75 mg κλοπιδογρέλης (ως clopidogrel besilate).

Έκδοχα: κάθε δισκίο περιέχει 2,6 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική λακτόζη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Glopenel 75 mg είναι ροζ, στρογγυλά,

αμφίκυρτα και επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών

επεισοδίων σε:

• Aσθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι λιγότερο από 35

ημέρες), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες μέχρι λιγότερο από 6

μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.

Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

• Ενήλικες και ηλικιωμένοι

Η κλοπιδογρέλη πρέπει να δίνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg με ή χωρίς

τροφή.

• Φαρμακογενετική

Περιορισμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 σχετίζεται με μειωμένη ανταπόκριση

στην κλοπιδογρέλη. Η βέλτιστη δοσολογία για άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό δεν

έχει καθοριστεί ακόμη (βλ. παράγραφο 5.2).

• Παιδιατρικοί ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης σε παιδιά και εφήβους δεν

έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

• Νεφρική δυσλειτουργία

Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.4).

• Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο, οι

οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

• Ενεργός παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, θα πρέπει να

διενεργείται εγκαίρως μέτρηση των έμμορφων συστατικών του αίματος και/ή άλλες σχετικές

εξετάσεις οποτεδήποτε εμφανίζονται κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν αιμορραγία

κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Όπως με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς

παράγοντες, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που

μπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή

άλλες παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ΑΣΟ, ηπαρίνη,

αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2. Οι ασθενείς θα πρέπει

να παρακολουθούνται στενά για κάθε σημείο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της

λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες εβδομάδες της αγωγής και/ή μετά από

επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή χειρουργική επέμβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση

της κλοπιδογρέλης με από του στόματος αντιπηκτικά δεν συνιστάται επειδή μπορεί να

αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση για

την οποία προσωρινά δεν είναι επιθυμητή αντιαιμοπεταλιακή δράση, η κλοπιδογρέλη θα

πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να

ενημερώνουν τους ιατρούς και τους οδοντιάτρους ότι λαμβάνουν κλοπιδογρέλη πριν από τον

προγραμματισμό κάθε χειρουργικής επέμβασης και πριν από τη λήψη κάθε νέου

φαρμακευτικού προϊόντος. Η κλοπιδογρέλη παρατείνει το χρόνο ροής και θα πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι έχουν βλάβες με τάση να αιμορραγήσουν

(ιδιαίτερα γαστρεντερικές και ενδοφθάλμιες).

Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε

συνδυασμό με ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ’ ό,τι συνήθως προκειμένου να

σταματήσει η αιμορραγία και ότι θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη (ως προς

την εντόπιση ή τη διάρκεια) αιμορραγία στο γιατρό τους.

Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) μετά από χρήση

κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από μικρής διάρκειας έκθεση. Χαρακτηρίζεται από

θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που συνδέεται είτε με

νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία, ή με πυρετό. Η ΤΤP είναι μία δυνητικά

θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί έγκαιρη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της

πλασμαφαίρεσης.

Λόγω της έλλειψης δεδομένων δεν μπορεί να υπάρξει σύσταση για λήψη κλοπιδογρέλης

κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών μετά από οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο (λιγότερες από 7 ημέρες).

Φαρμακογενετική: Βάσει των δεδομένων της βιβλιογραφίας, οι ασθενείς με γενετικά

μειωμένη λειτουργία του CYP2C19 παρουσιάζουν χαμηλότερη συστηματική έκθεση στον

ενεργό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και μειωμένη ανταπόκριση στα αντιαιμοπεταλιακά

φάρμακα, ενώ, σε γενικές γραμμές, παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά καρδιαγγειακών

επεισοδίων μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου σε σύγκριση με τους ασθενείς με

φυσιολογική λειτουργία του CYP2C19 (βλ. παράγραφο 5.2).

Εφόσον η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό της μεταβολίτη εν μέρει από το

CYP2C19, η χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται να

προκαλέσει μείωση των επιπέδων του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και μείωση

της κλινικής αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν το

CYP2C19 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5 για κατάλογο των αναστολέων του

CYP2C19, βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Παρόλο που οι ενδείξεις αναστολής του CYP2C19 ποικίλουν εντός της κατηγορίας των

αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, κλινικές μελέτες υποδεικνύουν μια αλληλεπίδραση

μεταξύ της κλοπιδογρέλης και πιθανόν όλων των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας.

Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να

αποφεύγεται εκτός και αν είναι απολύτως απαραίτητη. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλα

φάρμακα που μειώνουν τα οξέα του στομάχου όπως οι Η2 ανταγωνιστές ή τα αντιόξινα

επηρεάζουν την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.

Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία. Γι’ αυτό η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς

τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο που μπορεί να έχουν

αιμορραγική προδιάθεση. Η κλοπιδογρέλη, επομένως, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή

σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Glopenel περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας

στη γαλακτόζη, έλλειψης λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν

πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Αντιπηκτικά από του στόματος: η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και αντιπηκτικών από του

στόματος δεν συνιστάται διότι μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa: η κλοπιδογρέλη πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να αντιμετωπίζουν κίνδυνο αυξημένης

αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις όπου

λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ): το ΑΣΟ δε μετέβαλε την αναστολή που προκαλεί η

κλοπιδογρέλη στην προκαλούμενη από την ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ η

κλοπιδογρέλη ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το κολλαγόνο

συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500 mg ΑΣΟ δύο φορές

την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση του χρόνου ροής που

προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ

κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.

Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Πάντως, η κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν μαζί για διάστημα μέχρι ένα έτος (βλ.

παράγραφο 5.1).

Ηπαρίνη: σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιή άτομα, η κλοπιδογρέλη δεν κατέστησε

αναγκαία τη μεταβολή της δόσης της ηπαρίνης, ούτε μετέβαλε τη δράση της ηπαρίνης στην

πήξη του αίματος. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηπαρίνης δεν επηρέασε την αναστολή της

συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Μία

φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ηπαρίνης είναι πιθανή, με

αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει

να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβολυτικά: η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης, ειδικών ή μη για το

ινώδες θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ

έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν

παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε όταν τα θρομβολυτικά φάρμακα και η ηπαρίνη

συγχορηγήθηκαν με ΑΣΟ (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιείς

εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ναπροξένης αύξησε τη λανθάνουσα

απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης μελετών

αλληλεπίδρασης με άλλα ΜΣΑΦ είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν υπάρχει αυξημένος

κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ. Συνεπώς, τα ΜΣΑΦ,

συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της COX-2, και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να

συγχορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες:

Εφόσον η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στον ενεργό της μεταβολίτη εν μέρει από το

CYP2C19, η χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται

ότι θα έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και

μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που

αναστέλλουν το CYP2C19 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Μεταξύ των φαρμάκων που αναστέλλουν το CYP2C19 περιλαμβάνεται η ομεπραζόλη και η

εσομεπραζόλη, η φλουβοξαμίνη, η φλουοξετίνη, η μοκλοβεμίδη, η βορικοναζόλη, η

φλουκοναζόλη, η τικλοπιδίνη, η σιπροφλοξασίνη, η σιμετιδίνη, η καρβαμαζεπίνη, η

οξυκαρβαζεπίνη και η χλωραμφαινικόλη.

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων:

Παρόλο που οι ενδείξεις αναστολής του CYP2C19 ποικίλουν εντός της κατηγορίας των

αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, κλινικές μελέτες υποδηλώνουν την αλληλεπίδραση

μεταξύ της κλοπιδογρέλης και πιθανόν όλων των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας.

Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να

αποφεύγεται εκτός και αν είναι απολύτως απαραίτητο. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλα

φάρμακα που μειώνουν τα οξέα του στομάχου όπως οι Η2 ανταγωνιστές ή τα αντιόξινα

επηρεάζουν την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.

Έχουν γίνει διάφορες άλλες κλινικές μελέτες με την κλοπιδογρέλη και άλλα συγχορηγούμενα

φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα φαρμακοδυναμικών και

φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές

φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η κλοπιδογρέλη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη,

νιφεδιπίνη ή με συνδυασμό ατενολόλης και νιφεδιπίνης.

Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δράση της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά με τη

συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης, σιμετιδίνης ή οιστρογόνων.

Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δε μεταβλήθηκε με τη συγχορήγηση της

κλοπιδογρέλης. Επίσης, τα αντιόξινα δε μετέβαλαν το βαθμό της απορρόφησης της

κλοπιδογρέλης.

Στοιχεία από μελέτες με ηπατικά μικροσώματα ανθρώπου έδειξαν ότι ο μεταβολίτης

καρβοξυλικό οξύ της κλοπιδογρέλης θα μπορούσε να αναστείλει την δραστικότητα του

Κυτοχρώματος P

450

2C9. Αυτό θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων

στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων όπως η φαινυτοΐνη, η τολβουταμίδη και τα ΜΣΑΦ,

τα οποία μεταβολίζονται από το Κυτόχρωμα P

450

2C9. Δεδομένα από την μελέτη CAPRIE

υποδεικνύουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια

με την κλοπιδογρέλη.

Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα

που περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της

κλοπιδογρέλης με μερικά φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με

αθηροθρομβωτική νόσο. Ωστόσο, ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές με την

κλοπιδογρέλη έλαβαν μια ποικιλία συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

συμπεριλαμβανομένων των διουρητικών, των β-αναστολέων, των ανταγωνιστών του

μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολείς ΜΕΑ), των ανταγωνιστών διαύλων

ασβεστίου, των παραγόντων μείωσης των επιπέδων χοληστερίνης, των αγγειοδιασταλτικών

των στεφανιαίων αγγείων, των αντιδιαβητικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένης της

ινσουλίνης), των αντιεπιληπτικών παραγόντων, της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και

των ανταγωνιστών των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa χωρίς ευρήματα κλινικά

σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην κλοπιδογρέλη κατά την

εγκυμοσύνη, είναι προτιμότερο να μη χρησιμοποιείται η κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης ως μέτρο προφύλαξης.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη,

στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο

5.3).

Είναι άγνωστο εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε

ζώα κατέδειξαν απέκκριση της κλοπιδογρέλης στο μητρικό γάλα. Ως μέτρο προφύλαξης, η

γαλουχία δεν θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοπιδογρέλη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Glopenel δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και

χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκε σε περισσότερους από 42.000 ασθενείς που

έχουν συμμετάσχει σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 9.000

ασθενών που έκαναν θεραπεία για 1 χρόνο ή περισσότερο. Οι κλινικά σχετικές με το

φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες CAPRIE, CURE,

CLARITY και COMMIT περιγράφονται παρακάτω. Συνολικά, η κλοπιδογρέλη 75 mg

ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με το ΑΣΟ 325 mg ημερησίως στη μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα

από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Επιπλέον της εμπειρίας από τις κλινικές μελέτες,

ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί αυθορμήτως.

Η αιμορραγία είναι η πιο συχνή αντίδραση που αναφέρθηκε τόσο σε κλινικές μελέτες όσο και

με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της κλοπιδογρέλης στην αγορά, όπου

αναφέρθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας.

Σε ασθενείς της μελέτης CAPRIE που έλαβαν θεραπεία είτε με κλοπιδογρέλη είτε με ΑΣΟ, η

συνολική συχνότητα κάθε είδους αιμορραγίας ήταν 9,3%. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών

περιστατικών ήταν 1,4 % για την κλοπιδογρέλη και 1,6 % για το ΑΣΟ.

Στη μελέτη CURE, το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας ήταν για την

κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ δοσοεξαρτώμενο από το ΑΣΟ (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%,

>200mg: 4,9%), όπως και το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας για εικονικό

φάρμακο + ΑΣΟ (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%). Ο κίνδυνος

αιμορραγίας (επικίνδυνης για τη ζωή, μείζονος, ελάσσονος, άλλης) μειώθηκε κατά τη

διάρκεια της δοκιμής: κατά τους μήνες 0-1 (κλοπιδογρέλη: 9,6%, εικονικό φάρμακο: 6,6%),

κατά τους μήνες 1-3 (κλοπιδογρέλη: 4,5%, εικονικό φάρμακο: 2,3%), κατά τους μήνες 3-6

(κλοπιδογρέλη: 3,8%, εικονικό φάρμακο: 1,6%), κατά τους μήνες 6-9 (κλοπιδογρέλη: 3,2%,

εικονικό φάρμακο: 1,5%), κατά τους μήνες 9-12 (κλοπιδογρέλη: 1,9%, εικονικό φάρμακο:

1,0%).

Δεν παρουσιάστηκαν επιπλέον μείζονες αιμορραγίες με τον συνδυασμό κλοπιδογρέλης +

ΑΣΟ σε διάστημα 7 ημερών μετά την επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, σε ασθενείς

που σταμάτησαν τη θεραπεία περισσότερες από 5 ημέρες πριν τη χειρουργική επέμβαση

(4,4% κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ έναντι 5,3% εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ). Σε ασθενείς που

συνέχισαν την αγωγή εντός 5 ημερών από την επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, η

συχνότητα των επεισοδίων ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό

φάρμακο + ΑΣΟ.

Στη μελέτη CLARITY, υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα

κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ (17,4%) έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (12,9%). Η

συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων (1,3% έναντι

1,1% για τις ομάδες κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ, αντίστοιχα). Τα

αποτελέσματα αυτά ισχύουν και για τις υποομάδες ασθενών, όπως ορίζονται από τα

χαρακτηριστικά αναφοράς και από τον τύπο της θεραπείας με θρομβολυτικά ή ηπαρίνη.

Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας ή

εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο εντός και των δύο ομάδων (0,6% έναντι

0,5% για τις ομάδες κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ, αντίστοιχα).

Aνεπιθύμητες ενέργειες που είτε εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, είτε

αναφέρθηκαν αυθορμήτως παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί. Η συχνότητά τους

ορίζεται με βάση τις ακόλουθες παραδοχές: συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000

έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε

κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα

σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία

οργάνου

συστήµατος

Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες

Διαταραχές του

αιμοποιητικού

και του

λεμφικού

συστήματος

Θρομβοπενία,

λευκοπενία,

ηωσινοφιλία

Ουδετεροπενία,

συμπεριλαμβανομένης

της σοβαρής

ουδετεροπενίας

Θρομβωτική

θρομβοπενική πορφύρα

(TTP) (βλ. παράγραφο

4.4), απλαστική

αναιμία,

πανκυτταροπενία,

ακοκκιοκυτταραιμία,

σοβαρή θρομβοπενία,

κοκκιοκυτταροπενία,

αναιμία

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

Ορονοσία,

αναφυλακτοειδείς

αντιδράσεις

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Ψευδαισθήσεις,

σύγχυση

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

Ενδοκρανιακή

αιμορραγία

(αναφέρθηκαν

ορισμένες

περιπτώσεις με

θανατηφόρο έκβαση),

κεφαλαλγία,

παραισθησία, ζάλη

Διαταραχές της γεύσης

Οφθαλμικές

διαταραχές

Αιμορραγίες του

οφθαλμού

(επιπεφυκότος,

ενδοφθάλμια,

αμφιβληστροειδούς)

Διαταραχές του

ωτός και του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος

Αγγειακές

διαταραχές

Αιμάτωμα Σοβαρή αιμορραγία,

αιμορραγία από το

χειρουργικό τραύμα,

αγγειίτιδα, υπόταση

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος,

του θώρακα και

του

μεσοθωρακίου

Επίσταξη Αιμορραγία

αναπνευστικού

(αιμόπτυση,

πνευμονική

αιμορραγία),

βρογχόσπασμος,

διάμεση πνευμονίτιδα

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

συστήματος

Αιμορραγία του

γαστρεντερικού

σωλήνα,

διάρροια,

κοιλιακό άλγος,

δυσπεψία

Γαστρικό έλκος και

δωδεκαδακτυλικό

έλκος, γαστρίτιδα,

έμετος, ναυτία,

δυσκοιλιότητα,

μετεωρισμός

Οπισθοπεριτοναϊκή

αιμορραγία

Γαστρεντερική και

οπισθοπεριτοναϊκή

αιμορραγία με

θανατηφόρο έκβαση,

παγκρεατίτιδα,

κολίτιδα

(συμπεριλαμβανομένης

της ελκώδους ή

λεμφοκυτταρικής

κολίτιδας), στοματίτιδα

Διαταραχές του

ήπατος και των

χοληφόρων

Οξεία ηπατική

ανεπάρκεια, ηπατίτιδα,

μη φυσιολογικές

δοκιμασίες ηπατικής

λειτουργίας

Διαταραχές του

δέρματος και

του υποδόριου

ιστού

Μώλωπες Εξάνθημα, κνησμός,

αιμορραγία από το

δέρμα (πορφύρα)

Πομφολυγώδης

δερματίτιδα (τοξική

επιδερμική νεκρόλυση,

σύνδρομο Stevens-

Johnson, πολύμορφο

ερύθημα),

αγγειοοίδημα,

ερυθηματώδες

εξάνθημα, κνίδωση,

έκζεμα, ομαλός

λειχήνας

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος,

του συνδετικού

ιστού και των

οστών

Μυοσκελετική

αιμορραγία

(αίμαρθρο), αρθρίτιδα,

αρθραλγία, μυαλγία

Διαταραχές των

νεφρών και των

ουροφόρων

οδών

Αιματουρία Σπειραματονεφρίτιδα,

αυξημένη κρεατινίνη

αίματος

Γενικές

διαταραχές και

καταστάσεις της

οδού χορήγησης

Αιμορραγία στη

θέση

παρακέντησης

Πυρετός

Παρακλινικές

εξετάσεις

Παρατεταμένος

χρόνος ροής,

μειωμένος αριθμός

ουδετερόφιλων,

μειωμένος αριθμός

αιμοπεταλίων

4.9 Υπερδοσολογία

Υπερδοσολογία μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του

χρόνου ροής και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν αιμορραγίες, θα

πρέπει να εξεταστεί ποια είναι η κατάλληλη αγωγή.

Δεν έχει βρεθεί αντίδοτο της φαρμακολογικής δράσης της κλοπιδογρέλης. Εάν απαιτείται

άμεση διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου ροής, η μετάγγιση αιμοπεταλίων μπορεί να

αναστρέψει τα αποτελέσματα της κλοπιδογρέλης

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης,

κωδικός ATC: B01AC-04.

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι

αναστολέας της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να μεταβολιστεί από τα

ένζυμα του CYP450 για την παραγωγή του δραστικού μεταβολίτη που αναστέλλει τη

συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ο ενεργός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης αναστέλλει εκλεκτικά

τη σύνδεση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) στον υποδοχέα της P2Y

στην επιφάνεια

των αιμοπεταλίων, καθώς και την προκαλούμενη από την ADP ενεργοποίηση του

συμπλέγματος GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας κατ’ αυτόν το τρόπο τη συσσώρευση των

αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύνδεσης, τα αιμοπετάλια που εκτίθενται στην

κλοπιδογρέλη επηρεάζονται για τον υπόλοιπο χρόνο της ζωής τους (περίπου 7-10 ημέρες) και

η επάνοδος των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικές τιμές επέρχεται με ρυθμό που αντιστοιχεί με

τον κύκλο ζωής των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από

άλλους αγωνιστές εκτός από την ADP αναστέλλεται επίσης αποκλείοντας την ενίσχυση της

ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από την απελευθερούμενη ADP.

Λόγω του ότι ο ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται από τα ένζυμα του CYP450, ορισμένα από

τα οποία είναι πολυμορφικά ή αναστέλλονται από άλλα φάρμακα, δεν θα έχουν όλοι οι

ασθενείς επαρκή αναστολή των αιμοπεταλίων.

Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg ημερησίως προκάλεσαν σημαντική αναστολή της

προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από την πρώτη ημέρα. Η

αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3

ης

και 7

ης

ημέρας. Στη σταθερή κατάσταση, η αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που

παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα ήταν της τάξης του 40% έως 60%. Η συσσώρευση

των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, συνήθως

μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 4 διπλές-

τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 80.000 ασθενείς: στην CAPRIE, μία

μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και στις CURE, CLARITY και

COMMIT, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού φαρμάκου, όπου και τα

δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και μια άλλη καθιερωμένη

θεραπεία.

Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή

εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος

Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση που είχε εκδηλωθεί με

πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (< 35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο (μεταξύ 7 ημερών και 6 μηνών) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο

(ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης 75 mg/ημέρα ή ΑΣΟ

325 mg/ημέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια.

Στην υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν

ΑΣΟ τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επεισοδίων

(σύνθετο καταληκτικό σημείο αξιολόγησης του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του

ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη

με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με σκοπό την θεραπεία, 939

επεισόδια εξετάστηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020 επεισόδια με ΑΣΟ (μείωση

του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 έως 16,4], p = 0,045), που αναλογικά

σημαίνει ότι σε κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή επί 2 χρόνια αντιστοιχούν 10 [ CI: 0

έως 20] επιπρόσθετοι ασθενείς που προφυλάχθηκαν από νέο ισχαιμικό επεισόδιο. Ανάλυση

της συνολικής θνησιμότητας ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο δεν έδειξε κάποια

σημαντική διαφορά μεταξύ της κλοπιδογρέλης (5,8%) και του ΑΣΟ (6,0%).

Σε μια ανάλυση υποομάδων ανά κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο και ΠΑΝ), το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική

διαφορά με p = 0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους

που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 έως 36,2)

και μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από το ΑΣΟ) σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο (RRR = 7,3%, CI: -5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί

στη δοκιμή με μόνη αιτιολογία το πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη

ήταν αριθμητικά κατώτερη αλλά χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR =

-4,0%, CI: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την

ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν

μικρότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤ 75 ετών.

Επειδή η δοκιμή CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των επί

μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη μείωση του σχετικού κινδύνου στην

εκάστοτε κατάσταση είναι πραγματικές ή αποτέλεσμα τύχης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 75 mg την ημέρα, η

κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Τα μέσα ανώτατα επίπεδα της αμετάβλητης

κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (περίπου 2,2-2,5 ng/ml μετά από εφάπαξ από του στόµατος δόση

75 mg) επετεύχθησαν περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η απορρόφηση είναι

τουλάχιστον 50% με βάση την απέκκριση των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Κατανομή

Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται

αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94%, αντίστοιχα) in vitro.

Η in vitro δέσμευση δεν φτάνει σε κορεσµό για ένα ευρύ φάσµα συγκεντρώσεων.

Μεταβολισμός

Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη

μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: μίας που μεσολαβείται από εστεράσες

και οδηγεί σε υδρόλυση στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (85% των

κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μίας που μεσολαβείται από πολλαπλά κυτοχρώματα

P450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται πρώτα στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2-οξο-

κλοπιδογρέλη. Ο επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-οξο-

κλοπιδογρέλη οδηγεί στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, ενός θειολικού παραγώγου

της κλοπιδογρέλης. In vitro, αυτή η οδός μεταβολισμού μεσολαβείται από τα CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 και CYP2B6. Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλης, ο οποίος απομονώθηκε in

vitro, συνδέεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας

έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Απέκκριση

Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με

το 50% περίπου αποβλήθηκε με τα ούρα και το 46% περίπου με τα κόπρανα σε διάστημα 120

ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ από του στόµατος δόση 75 mg, η

κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 6 περίπου ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του κύριου

κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από εφάπαξ και

επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Φαρμακογενετική

Η κλοπιδογρέλη ενεργοποιείται από πολυάριθμα πολυμορφικά ένζυμα του κυτοχρώματος

Ρ450. Το CYP2C19 εμπλέκεται στο σχηματισμό τόσο του ενεργού όσο και του ενδιάμεσου

μεταβολίτη 2-οξο-κλοπιδογρέλη. Η φαρμακοκινητική και η αντιαιμοπεταλιακή δράση του

ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, κατόπιν προδιορισμού με ex vivo δοκιμασίες

συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με τον γονότυπο του CYP2C19. Το

αλληλόμορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό, ενώ τα

αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 αντιστοιχούν σε μειωμένο μεταβολισμό. Τα

αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 ευθύνονται για το 85% των αλληλόμορφων με

μειωμένη λειτουργία στους λευκούς και για το 99% στους Ασιάτες. Άλλα αλληλόμορφα που

σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό περιλαμβάνουν τα CYP2C19*4, *5, *6, *7, και *8,

αλλά αυτά είναι λιγότερο συχνά στο γενικό πληθυσμό. Στον πίνακα που ακολουθεί

παρατίθενται οι δημοσιευμένες συχνότητες για τους συχνούς φαινότυπους και γονότυπους

του CYP2C19.

Συχνότητα φαινότυπου και γονότυπου του CYP2C19

Συχνότητα (%)

Άτομα της

λευκής φυλής

(n=1356)

Άτομα της

μαύρης

φυλής

(n=966)

Κινέζοι

(n=573)

Εκτεταμένος μεταβολισμός: CYP2C19*1/*1

74 66 38

Ενδιάμεσος μεταβολισμός: CYP2C19*1/*2 ή *1/*3

26 29 50

Περιορισμένος μεταβολισμός: CYP2C19*2/*2,

*2/*3 ή *3/*3

2 4 14

Μέχρι σήμερα, οι επιπτώσεις του γονότυπου του CYP2C19 στη φαρμακοκινητική του

ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης έχει εκτιμηθεί σε 227 ασθενείς από 7 αναφερθείσες

μελέτες. Ο μειωμένος μεταβολισμός μέσω του CYP2C19 σε άτομα με ενδιάμεσο και

περιορισμένο μεταβολισμό μείωσε τη C

max

και την AUC του ενεργού μεταβολίτη κατά

30-50% μετά από δόσεις φόρτισης 300 ή 600 mg και δόσεις συντήρησης 75 mg. Η

χαμηλότερη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη οδηγεί σε μικρότερη αναστολή των

αιμοπεταλίων και υψηλότερη υπολειμματική δραστικότητα των αιμοπεταλίων. Μέχρι

σήμερα, έχει διαπιστωθεί μειωμένη ανταπόκριση στο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο

κλοπιδογρέλη σε άτομα με ενδιάμεσο και περιορισμένο μεταβολισμό σε 21 αναφερθείσες

μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 4.520 ασθενείς. Η σχετική διαφορά ως προς την

ανταπόκριση στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα μεταξύ των γονοτυπικών ομάδων ποικίλει

μεταξύ των μελετών ανάλογα με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της

ανταπόκρισης, αλλά είναι συνήθως μεγαλύτερη από 30%.

Ο συσχετισμός μεταξύ του γονότυπου του CYP2C19 και της έκβασης της θεραπείας με

κλοπιδογρέλη εκτιμήθηκε σε 2 αναδρομικές αναλύσεις κλινικών μελετών (υπομελέτες των

μελετών CLARITY [n=465] και TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) και 5 μελέτες κοορτών

(συνολικός n=6.489). Στη μελέτη CLARITY και σε μία από τις μελέτες κοορτών (n=765,

Trenk), τα ποσοστά καρδιαγγειακών επεισοδίων δεν διέφεραν σημαντικά ανάλογα με το

γονότυπο. Στη μελέτη TRITON-TIMI 38 και σε 3 από τις μελέτες κοορτών (n= 3.516, Collet,

Sibbing, Giusti), οι ασθενείς με επηρεασμένη κατάσταση του μεταβολισμού (συνδυασμός

ατόμων με ενδιάμεσο και περιορισμένο μεταβολισμό) είχαν υψηλότερη συχνότητα

καρδιαγγειακών επεισοδίων (θάνατο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο) ή θρόμβωσης της ενδοπρόθεσης (stent) σε σύγκριση με τα άτομα με εκτεταμένο

μεταβολισμό. Στην πέμπτη μελέτη κοορτών (n=2.208, Simon), αυξημένη συχνότητα

επεισοδίων παρατηρήθηκε μόνο στα άτομα με περιορισμένο μεταβολισμό.

Μέσω του φαρμακογενετικού ελέγχου μπορούν να ταυτοποιηθούν γονότυποι που σχετίζονται

με μεταβλητότητα στη δράση του CYP2C19.

Πιθανόν να υπάρχουν γενετικά αλληλόμορφα άλλων ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 που

επηρεάζουν την ικανότητα σχηματισμού του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Η φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε αυτές

τις ειδικές ομάδες ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα σε ασθενείς με

σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15 ml/min), η αναστολή της

συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από

αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν

παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτομα που λάμβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης

την ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα για 10 ημέρες σε

ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης των

αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε

υγιή άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια και στις δύο ομάδες.

Φυλή

Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του γονιδίου CYP2C19 που σχετίζονται με ενδιάμεσο

και περιορισμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή / την εθνικότητα (βλ.

Φαρμακογενετική). Υπάρχουν περιορισμένα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τους

ασιατικούς πληθυσμούς όσον αφορά την αξιολόγηση των κλινικών επιπτώσεων του

προσδιορισμού του γονότυπου αυτού του κυτοχρώματος στα συμβάντα που σχετίζονται με

την κλινική έκβαση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Κατά τη διάρκεια μη κλινικών μελετών σε αρουραίους και σε μπαμπουίνους, οι πιο συχνά

παρατηρούμενες επιδράσεις ήταν ηπατικές αλλοιώσεις. Αυτές παρατηρήθηκαν σε δόσεις που

αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που

λάμβαναν κλινικές δόσεις των 75 mg ημερησίως και ήταν επακόλουθο μιας επίδρασης στα

ηπατικά μεταβολικά ένζυμα. Καμία επίδραση στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα δεν

παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που λάμβαναν κλοπιδογρέλη στις θεραπευτικές δόσεις.

Σε πολύ υψηλές δόσεις, αναφέρθηκε επίσης περιορισμένη γαστρική ανοχή (γαστρίτιδα,

διαβρώσεις του στομάχου και/ή εμετός) της κλοπιδογρέλης στους αρουραίους και τους

μπαμπουίνους.

Δεν υπήρξε καμία ένδειξη καρκινογόνου δράσης όταν η κλοπιδογρέλη χορηγήθηκε για 78

εβδομάδες σε ποντικούς και για 104 εβδομάδες σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι και 77 mg/kg

την ημέρα (η οποία αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση που παρατηρείται

στους ανθρώπους που λαμβάνουν 75 mg ημερησίως).

Η κλοπιδογρέλη έχει δοκιμαστεί σε μία σειρά in vitro και in vivo μελετών γονοτοξικότητας

και δεν έδειξε γονοτοξική δράση.

Η κλοπιδογρέλη δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και των

θηλυκών αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνος ούτε στους αρουραίους, ούτε στα κουνέλια.

Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, η κλοπιδογρέλη προκάλεσε ελαφριά

καθυστέρηση στην ανάπτυξη των νεογνών. Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν με

ραδιοσεσημασμένη κλοπιδογρέλη έδειξαν ότι η μητρική ουσία ή οι μεταβολίτες της

απεκκρίνονται στο γάλα. Επομένως, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια άμεση επίδραση (ήπια

τοξικότητα) ή έμμεση επίδραση (μείωση της γευστικής ικανότητας).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Μαννιτόλη

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Στεατικό οξύ

Τάλκης

Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη (Ε464)

Λακτόζη μονοϋδρική

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Τριακετίνη (E1518)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

14, 28, 30, 50, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα σε κυψέλες από

PVC/PE/PVDC-φύλλο αλουμινίου ή PA/Al/PVC-φύλλο αλουμινίου (Alu – Alu), σε κουτί

από χαρτόνι.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά

τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Aurora Pharmaceuticals Α.Ε.

Έβρου 4 και Μεσσηνίας 2, Γέρακας Αττικής, 153 44

Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

46752/07-07-2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 07-07-2010

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης της άδειας: -

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

10-2-2011