SPC :
MYFETIL CAPS 250MG/CAP BTx100 (BLIST 10x10)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Myfetil 250 mg καψάκια.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο περιέχει 250 mg μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκια, σκληρά.
Myfetil καψάκια: ανοιχτό γαλάζιο/ροδακινί σκληρά καψάκια ζελατίνης, με δύο
γραμμές στο καπάκι και το σώμα, που περιέχουν λευκή έως υπόλευκη σκόνη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και
κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε
ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά μοσχεύματα.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται
από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.
Δοσολογία
Χρήση σε μεταμόσχευση νεφρού
Ενήλικες: η από στόματος χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να
αρχίζει εντός 72 ωρών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς
που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές
την ημέρα (2 g ημερήσια δόση).
Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 2 έως 18 ετών: η συνιστώμενη δόση
μυκοφαινολάτης μοφετίλ είναι 600 mg/m
2
χορηγούμενη από στόματος δύο
φορές την ημέρα (έως το πολύ 2 g την ημέρα). Τα καψάκια μυκοφαινολάτης
μοφετίλ θα πρέπει να συνταγογραφούνται μόνο σε ασθενείς με επιφάνεια
σώματος τουλάχιστον 1,25 m
2
. Σε ασθενείς με επιφάνεια σώματος μεταξύ 1,25
1
έως 1,5 m
2
μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια μυκοφαινολάτης
μοφετίλ σε δόση 750 mg δύο φορές την ημέρα (1,5 g ημερήσια δόση). Σε
ασθενείς με επιφάνεια σώματος μεγαλύτερη του 1,5 m
2
μπορούν να
συνταγογραφούνται τα καψάκια μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 1 g δύο
φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση). Επειδή κάποιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις
λαμβάνουν χώρα με αυξημένη συχνότητα στην ηλικιακή αυτή ομάδα (βλέπε
παράγραφο 4.8) συγκριτικά με τους ενήλικες, μπορεί να απαιτηθεί παροδική
μείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι σχετικοί
κλινικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της βαρύτητας της αντίδρασης.
Παιδιατρικός πληθυσμός < 2 ετών: τα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και
την αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι
περιορισμένα. Τούτα είναι ανεπαρκή για την υπόδειξη συνιστώμενης
δοσολογίας, ως εκ τούτου δε συνιστάται η χρήση του προϊόντος σε αυτή την
ηλικιακή ομάδα.
Χρήση σε μεταμόσχευση καρδιάς:
Ενήλικες: η από στόματος χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να
αρχίζει εντός 5 ημερών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς
που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο
φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).
Παιδιατρικός πληθυσμός: δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιατρικούς
ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.
Χρήση σε μεταμόσχευση ήπατος
Ενήλικες: θα πρέπει να χορηγείται μυκοφαινολάτη μοφετίλ ενδοφλεβίως για τις
πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος. Αμέσως μετά, χορηγείται
μυκοφαινολάτη μοφετίλ από στόματος, μόλις αυτό μπορεί να γίνει ανεκτό. Η
από στόματος συνιστώμενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g
ημερήσια δόση).
Παιδιατρικός πληθυσμός: δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιατρικούς
ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος.
Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι: η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για
ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και του 1,5 g
χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.
Νεφρική δυσλειτουργία: σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία
(ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml • min-1 • 1,73 m
-2
) που έχουν υποβληθεί
σε μεταμόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1
g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως
2
μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να
παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε
ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία του
νεφρικού μοσχεύματος (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν
υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία: δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση νεφρού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με
σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση
καρδιάς.
Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης: το μυκοφαινολικό οξύ (MPA)
είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του
νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA,
ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Δεν υπάρχει καμία βάση για προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης
μοφετίλ μετά από απόρριψη του καρδιακού μοσχεύματος. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη του ηπατικού
μοσχεύματος.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χορήγηση
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του
φαρμακευτικού προϊόντος
Λόγω του ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις
σε επίμυς και
κουνέλια, τα καψάκια Myfetil δεν θα πρέπει να ανοίγονται ή να συνθλίβονται,
ώστε να αποφεύγεται
η εισπνοή ή η άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, της κόνεως που
περιέχεται στα
καψάκια Myfetil. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και
νερό. Ξεπλύνετε τα
μάτια με καθαρό νερό.
4.3 Αντενδείξεις
Το Myfetil δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη
μυκοφαινολάτη
μοφετίλ, το μυκοφαινολικό οξύ ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται
στην παράγραφο 6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας
στο Myfetil (βλ. παράγραφο 4.8).
To Myfetil δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία,
οι οποίες δεν
3
χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ.
παράγραφο 4.6).
Η θεραπεία με Myfetil δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε
αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας
κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ.
παράγραφο 4.6).
Το Myfetil δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν
υπάρχει κατάλληλη
εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ.
παράγραφο 4.6).
Το Myfetil δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ.
παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Νεοπλάσματα
Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς
παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων,
συμπεριλαμβανομένου της μυκοφαινολάτη μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του
δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται
περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη
χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Ως γενική συμβουλή και με σκοπό
την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση
στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας
προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη
προστασίας.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά,
συμπεριλαμβανομένου της
μυκοφαινολάτη μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές
λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα),
θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε αυτού του
είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας
ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας
C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς (νεφροπάθεια
σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)
σχετιζόμενη με τον ιό JC ). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης
της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό
θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες
με την επιβαρυμένη συνολική ανοσοκαταστολή και μπορεί να οδηγήσουν σε
σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει
να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε
4
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με
νευρολογικά συμπτώματα.
Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας σχετιζόμενες με υποτροπιάζουσες
λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό
με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η
αντικατάσταση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με ένα εναλλακτικό
ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG ορού να επιστρέψουν
στις φυσιολογικές τιμές τους. Στους ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη
μοφετίλ και αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να ελέγχονται
τα επίπεδα ανοσοσφαιρινών στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης,
κλινικά σχετικής υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να θεωρείται κατάλληλη
κλινική πράξηλαμβάνοντας υπόψη την ισχυρή κυτταροστατική επίδραση που
έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.
Έχουν δημοσιευθεί αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν
μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε
ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η αντικατάσταση της μυκοφαινολάτης
μοφετίλ με άλλο ανοσοκατασταλτικό οδήγησε σε βελτίωση των
αναναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχιεκτασιών μπορεί να
συνδέεται με την υπογαμμασφαιριναιμία ή με μια άμεση επίδραση στον
πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας
και πνευμονικής ίνωσης, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες (βλέπε
παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς που αναπτύσσουν επίμονα πνευμονικά
συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια, να ελέγχονται.
Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να ελέγχονται
για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη μυκοφαινολάτη
μοφετίλ, ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή, λοιμώξεις από ιούς ή κάποιο
συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη
μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά
την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το
δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα για
τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο
τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν
αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη
μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον
οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί
να αντιμετωπισθεί με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με
μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ
πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους
αποδέκτες μοσχεύματος (βλέπε παράγραφο 4,8)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να
καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη
5
αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση καταστολής
του μυελού των οστών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο
αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους
οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγονται (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός
κατά του ιού της γρίπης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που
συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις
εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίπης.
Γαστρεντερικό
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με μια αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα,
συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής
οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού
συστήματος.
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση
της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH). Θεωρητικά λοιπόν θα πρέπει να
αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική
έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης
(HGPRT) όπως στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και Kelley-Seegmiller.
Αλληλεπιδράσεις
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας
συνδυασμού από σχήματα
που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική
επανακυκλοφορία
του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη, σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη
επίδραση, π.χ.
σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως
αποτέλεσμα αλλαγές στην
έκθεση του MPA. Τα φάρμακα άλλων κατηγοριών που παρεμβαίνουν στον
εντεροηπατικό κύκλο του
MPA π.χ. χολεστυραμίνη, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή εξαιτίας
της πιθανότητάς τους
να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητα της
μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
Συνιστάται ότι δε θα πρέπει να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ
ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει
μελετηθεί.
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ωφέλεια σε σχέση με τον κίνδυνο της μυκοφαινολάτης
μοφετίλ σε συνδυασμό με το τακρόλιμους ή το σιρόλιμους (βλέπε επίσης
παράγραφο 4.5).
6
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
ανεπιθύμητων
ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής
νόσου των ιστών από
κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό
οίδημα, σε σύγκριση με
νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).
Τερατογόνες επιδράσεις
Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν
αναφερθεί αυτόματες
αποβολές (ποσοστό 45-49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό
23-27%) μετά από την
έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου,
η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν
κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης
μοσχεύματος. Οι γυναίκες και οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα
πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις
που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία
κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη
μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες και οι άνδρες
που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το
βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να
συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.
Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)
Λόγω του γενοτοξικού και τερατογόνου δυναμικού της μυκοφαινολάτης
μοφετίλ, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν
ταυτόχρονα δύο αξιόπιστες μορφές αντισύλληψης πριν από την έναρξη της
θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για
έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η
μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες συνιστάται να χρησιμοποιούν προφυλακτικά
κατά τη διάρκεια της
θεραπείας και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η
χρήση προφυλακτικού
έχει εφαρμογή τόσο για άνδρες με αναπαραγωγική ικανότητα, όσο και για
άνδρες που έχουν
υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου, καθώς οι κίνδυνοι που σχετίζονται με
τη μεταφορά
σπερματικού υγρού ισχύουν επίσης και για τους άνδρες που έχουν υποβληθεί σε
εκτομή σπερματικού
πόρου. Επιπρόσθετα, οι γυναίκες σύντροφοι ανδρών ασθενών υπό θεραπεία με
μυκοφαινολάτη μοφετίλ συνιστάται να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής
αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για συνολικά 90
ημέρες μετά την τελευταία δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
7
Εκπαιδευτικά υλικά
Ο κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά
υλικά στους
επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους
ασθενείς να αποφύγουν
την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές
πληροφορίες
ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με
την τερατογόνο δράση
της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν
από την έναρξη της
θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης.
Πλήρης πληροφόρηση
σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα
πρέπει να παρέχεται
από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την
περίπτωση, σε άνδρες
ασθενείς.
Επιπρόσθετες προφυλάξεις
Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή
για τουλάχιστον 6
εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να
δωρίζουν σπέρμα κατά
τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της
μυκοφαινολάτης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ακυκλ o βίρη:
Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν
χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη
χορήγηση της ακυκλοβίρης χωριστά. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του
MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA), δηλαδή η αύξηση του MPAG κατά
8%, ήταν ελάχιστες και δε θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι
συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής
δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το
ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη ή τα προφάρμακά της,
π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και
μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο
ουσιών.
Αντιόξινα και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs):
Μειωμένη έκθεση σε MPA έχει παρατηρηθεί όταν αντιόξινα, όπως υδροξείδια
μαγνησίου και αργιλίου, και PPIs, όπως λανσοπραζόλη και παντοπραζόλη,
χορηγήθηκαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Όταν συνέκριναν τα ποσοστά της
απόρριψης μοσχεύματος ή τα ποσοστά της απώλειας μοσχεύματος, μεταξύ των
ασθενών που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ και PPIs έναντι ασθενών που
8
λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ χωρίς PPIs, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές
διαφορές. Αυτά τα δεδομένα ενισχύουν την επέκταση αυτού του ευρήματος και
σε όλα τα αντιόξινα, διότι η μείωση της έκθεσης όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ
συγχορηγήθηκε με υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου είναι σημαντικά
μικρότερη από ό,τι όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με PPIs.
Χολεστυραμίνη: μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ
σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή
με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία μείωση
της AUC του MPA κατά 40% (βλέπε παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2).
Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας
μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία: θα
πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην
εντεροηπατική κυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την
αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Κυκλοσπορίνη Α
H φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη
μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε
αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης, πρέπει να
αναμένεται αύξηση της
AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική
ανακύκλωση του ΜΡΑ,
οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30-50% στους ασθενείς που έχουν
υποβληθεί σε
μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και
CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη
και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την
αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν
παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.
Τελμισαρτάνη
Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε
σε μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ περίπου 30%. Η τελμισαρτάνη αλλάζει
την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του γάμμα PPAR
(ενεργοποιημένος υποδοχέας γάμμα υπεροξεισωματικού
πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και
δραστηριότητα του
UGT1A9. Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των
ποσοστών απώλειας
μοσχεύματος ή των προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς
της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή
τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.
9
Γκανσικλοβίρη: με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ
δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης
στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής
δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλέπε
παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη
χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους
μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα
την αύξηση των συγκεντρώσεων της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν
αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και
γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη
δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά.
Από στόματος αντισυλληπτικά: οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές
ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη
συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλέπε επίσης παράγραφο 5.2).
Ριφαμπικίνη: σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η
συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως
αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC0-12 ώρες) από 18% σε 70%.
Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να
προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να
διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται
ταυτόχρονα.
Σεβελαμέρη: μείωση στη Cmax του ΜΡΑ και AUC0-12 κατά 30% και 25%
αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με
σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ. απόρριψη μοσχεύματος).
Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον
μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να
ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν
δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου
εκτός της σεβελαμέρης.
Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη: δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη
βιοδιαθεσιμότητα του MPA.
Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη: σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε
καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε
ταυτόχρονα νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο
συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσαν την έκθεση του MPA
κατά 30% μετά από εφάπαξ δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Σιπροφλοξασίνη και αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ: Μειώσεις στις
(ελάχιστες) συγκεντρώσεις
MPA περίπου κατά 50% πριν τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού
μοσχεύματος στις
10
μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενη
σιπροφλοξασίνης ή
αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση τείνει να μειωθεί με
συνεχή χρήση
αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των
αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν τη δόση μπορεί να μην
αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως,
αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη
ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή
κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του
συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.
Τακρόλιμους: σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με
μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του
ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά
από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20% αύξηση
της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις
μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες
ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες
νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δε φάνηκε να
μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Άλλες αλληλεπιδράσεις: ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και
μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του
MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται
νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και
ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της
άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.
Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς: τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δε θα
πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με κατεσταλμένη ανοσολογική απόκριση. Η
απόκριση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να μειωθεί (βλέπε επίσης
παράγραφο 4.4).
4.6 Κύηση και γαλουχία
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική
ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής
αποτελεσματικότητας.
Λόγω της γενοτοξικής και τερατογόνου δυναμικής της μυκοφαινολάτης
μοφετίλ, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν
ταυτόχρονα δύο αξιόπιστες μορφές αντισύλληψης πριν από την έναρξη της
θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για
έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η
μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες συνιστάται να χρησιμοποιούν προφυλακτικά
κατά τη διάρκεια της
11
θεραπείας και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η
χρήση προφυλακτικού
έχει εφαρμογή τόσο για άνδρες με αναπαραγωγική ικανότητα, όσο και για
άνδρες που έχουν
υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου, καθώς οι κίνδυνοι που σχετίζονται με
τη μεταφορά
σπερματικού υγρού ισχύουν επίσης και για τους άνδρες που έχουν υποβληθεί σε
εκτομή σπερματικού
πόρου. Επιπρόσθετα, οι γυναίκες σύντροφοι ανδρών ασθενών υπό θεραπεία με
μυκοφαινολάτη μοφετίλ συνιστάται να χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής
αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για συνολικά 90
ημέρες μετά την τελευταία δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Κύηση
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός
εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της
απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να
προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να
αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση.
Οι γυναίκες και οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να
γνωρίζουν τον αυξημένο
κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και
πρέπει να ενημερώνονται
σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι γυναίκες σε
αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να υποβληθούν σε δοκιμασία κύησης
προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση του εμβρύου στη μυκοφαινολάτη.
Συνιστώνται δύο δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον
25mIU/mL. Η δεύτερη δοκιμασία θα πρέπει να διενεργείται 8-10 ημέρες μετά
την πρώτη και αμέσως πριν από την έναρξη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι
δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να
επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά
οποιασδήποτε διακοπής στην
αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να
συζητούνται με την
ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται
αμέσως το γιατρό τους, εάν
προκύψει κύηση.
Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με
αυξημένο κίνδυνο
αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά
τη διάρκεια της
κύησης:
• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων
γυναικών που
εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό
μεταξύ 12 και
12
33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν
θεραπεία με άλλα
ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες συνέβησαν σε ποσοστό 23 έως
27% των
γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη
μοφετίλ κατά τη
διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2% έως 3% των γεννήσεων ζώντων
νεογνών στο συνολικό
πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε
ασθενείς με
μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα
ανοσοκατασταλτικά, εκτός από
τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ).
Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών
δυσπλασιών, έχουν
παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που
είχαν εκτεθεί σε
μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη
διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη
συχνότητα:
• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω/μέσου
ωτός), ατρησία
του έξω ακουστικού πόρου,
• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του
μεσοκοιλιακού
διαφράγματος,
• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγώχειλο), υπερωιοσχιστία
(λυκόστομα),
μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών
κογχών,
• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),
• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),
• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),
• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,
• Ανωμαλίες των νεφρών
Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:
• Μικροφθαλμία,
• συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,
• αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,
• αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ.
παράγραφο 5.3).
Θηλασμός:
Έχει καταδειχθεί ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων
που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό εάν η ουσία αυτή απεκκρίνεται στο ανθρώπινο
13
γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων από τη
μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, το Myfetil αντενδείκνυται σε
μητέρες που θηλάζουν (βλέπε παράγραφο 4.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η φαρμακοδυναμική εικόνα και οι
αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις υποδεικνύουν ότι κάποια τέτοια
επίδραση δεν είναι πιθανή.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες καλύπτουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις από
κλινικές μελέτες:
Οι κύριες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση της
μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή
περιλαμβάνουν διάρροια, λευκοπενία, σηψαιμία και έμετο, ενώ υπάρχουν
ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Κακοήθειες:
Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς
παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων,
συμπεριλαμβανομένου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του
δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που
είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού (δεδομένα για 2 g), καρδιάς και
ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος,
αναπτύχθηκε λεμφοϋπερπλαστική νόσος ή λέμφωμα σε ποσοστό 0,6% των
ασθενών που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) σε
συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Καρκινώματα του δέρματος (εκτός
μελανώματος) εμφανίστηκαν στο 3,6% των ασθενών, ενώ άλλοι τύποι
κακοήθειας εμφανίστηκαν στο 1,1% των ασθενών. Δεδομένα ασφάλειας τριών
ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς
δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης
κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν
υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για
διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.
Ευκαιριακές λοιμώξεις:
Όλοι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με
το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε ελεγχόμενες
κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού
(δεδομένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση
για 1 τουλάχιστον έτος, οι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε
ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα
ανοσοκατασταλτικά ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο
14
CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με
ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν 13,5%.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Σε μια κλινική μελέτη επί 92 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 2 έως 18 ετών
στους οποίους χορηγούνταν από στόματος 600 mg/m
2
μυκοφαινολάτης μοφετίλ
δύο φορές την ημέρα, το είδος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων
ήταν γενικώς παρόμοια προς εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς,
οι οποίοι λάμβαναν 1 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Πάντως
τα ακόλουθα, σχετιζόμενα με τη θεραπεία, ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν
συχνότερα στον παιδιατρικό πληθυσμό, ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6
ετών, συγκριτικά με τους ενήλικες: διάρροια, σηψαιμία, λευκοπενία, αναιμία
και λοίμωξη.
Ηλικιωμένοι:
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οφείλονται στην
ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη
μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής
αγωγής, μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων
λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από
κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού
οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.
Άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις:
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που πιθανόν ή δυνατόν να σχετίζονται με τη
μυκοφαινολάτη μοφετίλ και αναφέρθηκαν σε ≥1/10 και σε ≥1/100 έως <1/10
των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε μυκοφαινολάτη μοφετίλ στις
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση νεφρού (δεδομένα για 2 g), καρδιάς και ήπατος παρουσιάζονται
στον ακόλουθο πίνακα.
Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις που Πιθανόν ή Δυνατόν να Σχετίζονται με
τη Μυκοφαινολάτη Μοφετίλ και Αναφέρθηκαν σε Ασθενείς που
Ακολούθησαν Αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε Συνδυασμό με
Κυκλοσπορίνη και Κορτικοστεροειδή κατά τη Διάρκεια των Κλινικών
Νεφρικών, Καρδιακών και Ηπατικών Μελετών
Εντός των κατηγοριών οργάνου συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται υπό επικεφαλίδες συχνότητας, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες
κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), άγνωστης συχνότητας (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα
διαθέσιμα στοιχεία). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Κατηγορία οργάνου συστήματος Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Πολύ
συχνές
Σηψαιμία, γαστρεντερική
καντιντίαση, ουρολοίμωξη, έρπης
15
απλός, έρπης ζωστήρας
Συχνές Πνευμονία, γρίπη, λοίμωξη του
αναπνευστικού συστήματος,
μονιλίαση αναπνευστικού
συστήματος, γαστρεντερική λοίμωξη,
καντιντίαση, γαστρεντερίτιδα,
λοίμωξη, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα,
κολπίτιδα, μυκητιασική δερματική
λοίμωξη, δερματική κάντιντα,
κολπική καντιντίαση, ρινίτιδα
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Καρκίνος δέρματος, καλόηθες
νεόπλασμα δέρματος
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ
συχνές
Λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία
Συχνές Πανκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Οξέωση, υπερκαλιαιμία,
υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία,
υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία,
υπερχοληστερολαιμία,
υπερλιπιδαιμία, υποφωσφοραιμία,
υπερουριχαιμία, ουρική αρθρίτιδα,
ανορεξία
Ψυχιατρικές διαταραχές Πολύ
συχνές
-
Συχνές Διέγερση, συγχυτική κατάσταση,
κατάθλιψη, άγχος, σκέψη μη
φυσιολογική, αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Σπασμός, υπερτονία, τρόμος, υπνηλία,
μυασθενικό σύνδρομο, ζάλη,
κεφαλαλγία, παραισθησία, δυσγευσία
Καρδιακές διαταραχές Πολύ
συχνές
-
Συχνές Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές Πολύ
συχνές
-
Συχνές Υπόταση, υπέρταση, αγγειοδιαστολή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Πολύ
συχνές
Συχνές
-
Υπεζωκοτική συλλογή, δύσπνοια,
βήχας
Κατηγορία οργάνου συστήματος Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
16
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ
συχνές
΄Εμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια,
ναυτία
Συχνές Αιμορραγία του γαστρεντερικού
σωλήνα, περιτονίτιδα διαπυητική,
ειλεός, κολίτιδα, γαστρικό έλκος,
γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος,
γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα,
στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα,
δυσπεψία, μετεωρισμός, ερυγή
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Ηπατίτιδα, ίκτερος,
υπερχολερυθριναιμία
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Υπερτροφία δέρματος, εξάνθημα,
ακμή, αλωπεκία
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
Συνδετικού ιστού
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Αρθραλγία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Νεφρική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πολύ
συχνές
-
Συχνές Οίδημα, πυρεξία, ρίγη, άλγος, αίσθημα
κακουχίας, εξασθένιση
Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ
συχνές
-
Συχνές Αύξηση τιμών ηπατικών ενζύμων,
κρεατινίνη αίματος αυξημένη,
γαλακτική αφυδρογονάση αίματος
αυξημένη, ουρία αίματος αυξημένη,
αλκαλική φωσφατάση αίματος
αυξημένη, σωματικό βάρος μειωμένο
Σημείωση: στις μελέτες φάσης III για την πρόληψη απόρριψης σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς
και ήπατος, αντιμετωπίστηκαν 501 (2 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ ημερησίως), 289 (3 g
μυκοφαινολάτης μοφετίλ ημερησίως) και 277 (2 g ενδοφλεβίως/3 g από στόματος
μυκοφαινολάτης μοφετίλ ημερησίως) ασθενείς, αντιστοίχως.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες καλύπτουν τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις
που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία της μυκοφαινολάτης μοφετίλ:
Το είδος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της μυκοφαινολάτης μοφετίλ που
αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του, είναι παρόμοιο εκείνων που
παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες σε μεταμοσχεύσεις νεφρού, καρδιάς και
ήπατος. Ακολούθως περιγράφονται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που
17
αναφέρθηκαν επιπλέον μετά την κυκλοφορία, με τις αναφερθείσες συχνότητες,
εφόσον είναι γνωστές, εντός παρενθέσεως.
Γαστρεντερικό: Υπερπλασία των ούλων (≥1/100 έως <1/10), κολίτιδα
συμπεριλαμβανομένης κολίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό, (≥1/100 έως <1/10),
παγκρεατίτιδα, (≥1/100 έως <1/10) και ατροφία της εντερικής λάχνης.
Λοιμώξεις
Σοβαρές λοιμώξεις, απειλητικές για τη ζωή, συμπεριλαμβάνουσες μηνιγγίτιδα,
ενδοκαρδίτιδα,
φυματίωση και άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με
τον ιό ΒΚ
νεφροπάθειας όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC
προϊούσας πολυεστιακής
14 λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με
ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.
Έχουν αναφερθεί ακοκκιοκυτταραιμία (≥1/1000 έως <1/100) και
ουδετεροπενία, ως εκ τούτου
συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν
μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Υπήρξαν αναφορές απλαστικής
αναιμίας και καταστολής του μυελού των οστών σε ασθενείς που λάμβαναν
μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν
αναφερθεί σε ασθενείς
που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων,
συμπεριλαμβανομένης της
επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που
ακολουθούν αγωγή με
μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη
λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια
«αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές
εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη
μοφετίλ.
Υπερευαισθησία: έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας,
συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής
αντίδρασης.
Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματων αποβολών σε ασθενείς που
εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη
μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.
Συγγενείς διαταραχές
18
Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου,
σε παιδιά γονέων που
εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα
ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου:
Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής
ίνωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε
συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες ήταν
θανατηφόρες. Υπήρξαν επίσης αναφορές για βρογχιεκτασίες σε παιδιά και
ενήλικες.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Υπογαμμασφαιριναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562,
Χολαργός, Τηλ.: + 30 213-2040200, Φαξ: + 30 210-6549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr ).
4.9 Υπερδοσολογία
Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από
κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε αυτές τις περιπτώσεις της υπερδοσολογίας στις
οποίες αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάματα εμπίπτουν στα
πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος.
Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε
πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού
συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού
των οστών (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία
του Myfetil θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλέπε παράγραφο
4.4).
Η αιμοδιύλιση δε θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές
ποσότητες του MPA και του MPAG. Τα απολύματα του χολικού οξέος, όπως η
χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την
εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.2).
19
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός
ATC: L04AA06
Μηχανισμός δράσης
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το
MPA είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος
αναστολέας της αφυδρογονάσης της μονοφωσφορικής ινοσίνης και συνεπώς
αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης
χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα εξαρτώνται
άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των
πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς
διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των
λεμφοκυττάρων απ’ ότι σε άλλα κύτταρα.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία
και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη μεταβολισμό πριν εισέλθει στη
συστηματική κυκλοφορία σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται
από την καταστολή της οξείας απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η
ανοσοκατασταλτική δράση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σχετίζεται με τη
συγκέντρωση του ΜΡΑ. H μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος
χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, σύμφωνα με την AUC του MPA, είναι
94% σε σχέση με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η τροφή
δεν είχε καμία επίδραση στο βαθμό απορρόφησης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ
(AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ημέρα σε
ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική μεταμόσχευση. Πάντως, το Cmax του
ΜΡΑ μειώθηκε κατά 40% παρουσία τροφής. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είναι
συστηματικώς μετρήσιμη στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση.
Κατανομή
Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται
συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε
περίπου 6-12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του
40 % περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g
τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που αποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό
ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις,
το MPA συνδέεται σε ποσοστό 97 % με τη λευκωματίνη του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή
UGT1A9) προς
σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG).
In vivo
, το
MPAG
20
μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής
επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται,
επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι
φαρμακολογικά ενεργό και
πιθανολογείται ότι ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες του
MMF (διάρροια,
λευκοπενία).
Αποβολή
Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα
ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ
έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της
χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το
μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα
ούρα ως MPAG.
Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν
απομακρύνονται με αιμοκάθαρση. Πάντως, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο
πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG.
Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρμάκου ουσίες που
δεσμεύουν το
χολικό οξύ, όπως η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. παράγραφο
4.9).
Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια
μεταφοράς οργανικού
ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα
πρωτεΐνη 2 (MRP2)
εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη
αντίστασης καρκίνου του
μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των
γλυκουρονιδίων. Η
πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να
μεταφέρει MPA, αλλά
η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο
νεφρό, το ΜΡΑ και οι
μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών
ανιόντων.
Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική
μεταμόσχευση, και κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40
ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι μέσες τιμές της AUC του ΜΡΑ ήταν περίπου
30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40% χαμηλότερες σε σχέση με αυτές
που παρατηρήθηκαν κατά την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (3-6 μήνες
μετά).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία:
21
Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα), η μέση τιμή της AUC του MPA στο
πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία
(ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 mL/min/1,73 m
2
) ήταν 28-75% υψηλότερη
σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή
σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Πάντως, η μέση τιμή
της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη
σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ότι σε άτομα με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική
απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε
ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική
δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.
Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος:
Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη
μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC (0-12 ώρες) του MPA ήταν συγκρίσιμη με
αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη
λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC(0-12 ώρες) του MPAG στο
πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ότι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς
επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη
λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί
παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο
πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δε φαίνεται να
είναι απαραίτητη.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής
σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική
ηπατική νόσο. Τα αποτελέσματα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή
πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Πάντως, ηπατική νόσος που
προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να
επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε 49 παιδιατρικούς ασθενείς
που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν
από στόματος 600 mg/m
2
μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Με τη
δόση αυτή παρατηρήθηκαν τιμές AUC του MPA παρόμοιες με εκείνες που
παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση
νεφρού και λάμβαναν 1 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ δύο φορές την ημέρα κατά την
πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Οι τιμές AUC του MPA
κατά την πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση ήταν παρόμοιες
μεταξύ των ηλικιακών ομάδων.
Ηλικιωμένοι:
Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ηλικιωμένους
ασθενείς δεν έχει επίσημα αξιολογηθεί.
22
Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά
Οι φαρμακοκινητικές
ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν από τη
συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Μια
μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την
ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν
αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως
0,15 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία
διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν
άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν
έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην
κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών.
Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν
σημαντικά.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε πειραματικά μοντέλα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν προκάλεσε την
εμφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις μελέτες
καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2 - 3 φορές τη συστηματική έκθεση
(AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση νεφρού με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα, και 1,3-2
φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που
είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς με τη συνιστώμενη κλινική δόση των
3 g/ημέρα.
Δύο γενοτοξικές μετρήσεις (in
vitro μέτρηση λεμφώματος μυός και in
vivo
μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό οστών μυός) έδειξαν δυναμικό της
μυκοφαινολάτης μοφετίλ για πρόκληση χρωμοσωματικών εκτροπών. Τα
αποτελέσματα αυτά μπορεί να συσχετιστούν με το φαρμακοδυναμικό τρόπο
δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα
κύτταρα. Άλλες in
vitro δοκιμασίες για την ανίχνευση της μετάλλαξης των
γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα.
Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των
αρσενικών επίμυων, σε από στόματος χορηγούμενες δόσεις έως και 20
mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σ’ αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3
φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για
ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και 1,3-2 φορές την
κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα για ασθενείς που
έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς. Σε μία μελέτη για τη γονιμότητα
των θηλυκών και την αναπαραγωγή που διεξήχθη σε επίμυς, από στόματος
χορηγούμενες δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες
(συμπεριλαμβανομένων της ανοφθαλμίας, αγναθίας και του υδροκεφάλου) στην
πρώτη γενεά απογόνων, απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική
έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη
συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές της κλινικής έκθεσης στη
συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
23
μεταμόσχευση καρδιάς. Καμία επίδραση επί της γονιμότητας ή των παραμέτρων
αναπαραγωγής δεν ήταν εμφανής στις μητέρες των ζώων, ή στην επακόλουθη
γενιά.
Σε μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδρομες
κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίμυς στα 6 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων
της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90
mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών και νεφρικών
ανωμαλιών, όπως έκτοπος καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγματοκήλη
και ομφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε
αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναμη με ή λιγότερη από 0,5 φορές την
κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για ασθενείς που
έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική
έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα, για ασθενείς που έχουν
υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς (βλέπε παράγραφο 4.6).
Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν
στις τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε
επίμυ, μυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα
συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την
κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 2 g/ημέρα για αποδέκτες νεφρικού
μοσχεύματος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε
επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική
έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που
συμφωνούν με την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην
υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή υψηλότερα
από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της μη κλινικής τοξικότητας της
μυκοφαινολάτης μοφετίλ φαίνεται να είναι σύμφωνη με τα ανεπιθύμητα
συμβάματα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες
τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά
με τον πληθυσμό των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.8).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Myfetil
καψάκια:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Avicel PH 101)
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Ποβιδόνη K90
Νατριούχος κροσκαρμελλόζη,
Τάλκης
Στεατικό Μαγνήσιο
Κελύφη καψακίων:
Ζελατίνη «ελεύθερη ΜΣΕ»
Νερό
Λαουρυλοθειικό νάτριο
24
Μπλε χρωστική FD&C 2 (E132)
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Σώμα καψακίων
Ζελατίνη «ελεύθερη ΜΣΕ»
Νερό
Λαουρυλοθειικό νάτριο
Οξείδιο του σιδήρου κόκκινο (E172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Καψάκια συσκευασμένα σε κυψέλες από PVC/PVdC/Aluminium σε συσκευασίες
των 100 καψακίων
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Επειδή η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνο δράση σε επίμυς και
κουνέλια, τα καψάκια Myfetil δεν πρέπει να ανοίγονται ή να συνθλίβονται.
Αποφύγετε την εισπνοή ή την απευθείας επαφή με το δέρμα ή τους
βλεννογόνους, της κόνεως που περιέχεται στα καψάκια Myfetil. Εάν συμβεί
τέτοια επαφή, πλύνετε πολύ καλά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με
καθαρό νερό.
Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή άχρηστο υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα
με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Specifar ABEE,
28
ης
Οκτωβρίου 1,
1235 51 Αγία Βαρβάρα,
Αθήνα.
25
Τηλ: 210 54 01 500
Ε-mail: info@specifar.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
30728/25-5-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
25-5-2010 / 06-10-2015
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
26
