1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ:

HEART - FREE 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ:

Τα δισκία HEART - FREE 75 mg είναι ροζ, στρογγυλά, επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο, φέρουν

χαραγµένο το <<75>> στη µία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ:

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις:

Το HEART - FREE ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών

επεισοδίων σε:

• Ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι λιγότερο από 35

ημέρες), ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες μέχρι λιγότερο από 6 μήνες), ή

εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.

Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να αναφερθείτε στην παράγραφο 5.1.

τεκμηριωθεί.

• Νεφρική ανεπάρκεια:

Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4.).

• Ηπατική ανεπάρκεια:

Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

νόσο που μπορεί να έχουν αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο 4.4.).

4.3. Αντενδείξεις:

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρμακευτικού

προϊόντος.

τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8.). Όπως με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς

παράγοντες, η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί

να είναι σε κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες

παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ

(ΑΣΟ), ηπαρίνη, αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη

φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox-2.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κάθε σημείο αιμορραγίας

συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες εβδομάδες της

αγωγής και/ή μετά από επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή χειρουργείο. Η σύγχρονη

κάθε χειρουργικής επέμβασης και πριν από τη λήψη κάθε νέου φαρμάκου. Η κλοπιδογρέλη

παρατείνει το χρόνο ροής και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι

έχουν παθήσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και

ενδοφθάλμιες).

Oι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε

συνδυασμό με ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ' ότι συνήθως προκειμένου να

σταματήσει η αιμορραγία και ότι πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη αιμορραγία

(σημείο ή διάρκεια) στο γιατρό τους.

Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) μετά από χρήση

κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από μικρής διάρκειας έκθεση. Χαρακτηρίζεται από

ανεπάρκεια. Γι’ αυτό η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς τους

ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2.).

Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο που μπορεί να έχουν

αιμορραγική προδιάθεση. Η κλοπιδογρέλη λοιπόν πρέπει να χορηγείται με προσοχή σ' αυτούς

τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2.).

Η κλοπιδογρέλη περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας

στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει

να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης:

Αντιπηκτικά από το στόμα:

κλοπιδογρέλη στην προκαλούμενη από την ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ η

κλοπιδογρέλη ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το κολλαγόνο

συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500 mg ΑΣΟ δύο φορές

την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση του χρόνου ροής που

προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ

κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.

Συνεπώς, η συγχορήγησή τους πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4.). Πάντως,

η κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν μαζί για περισσότερο από ένα χρόνο (βλ.

παράγραφο 5.1.).

Ηπαρίνη

Θρομβολυτικά:

για το ινώδες θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ

έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν

αιμορραγίας από το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ. Συνεπώς τα ΜΣΑΦ

συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox-2 και η κλοπιδογρέλη πρέπει

να συγχορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4.).

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες:

κλοπιδογρέλη και άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα

φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων. Καμία κλινικά αξιοσημείωτη

φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση δεν παρατηρήθηκε όταν η κλοπιδογρέλη συγχορηγήθηκε

με ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή με ατενολόλη και νιφεδιπίνη μαζί. Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική

δράση της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά με τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης,

σιμετιδίνης ή οιστρογόνων.

μεταβολίζονται από το Κυτόχρωμα P450 2C9. Δεδομένα από την μελέτη CAPRIE δείχνουν ότι

η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια με την

κλοπιδογρέλη.

Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φάρμακα που

περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της κλοπιδογρέλης με

μερικά γνωστά φάρμακα που χορηγούνται σε ασθενείς με αθηροθρομβωτική ασθένεια.

Ωστόσο ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες με την κλοπιδογρέλη έλαβαν μια

ποικιλία συγχορηγούμενων φαρμάκων συμπεριλαμβανομένων διουρητικών, β-αναστολέων,

ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEI), ανταγωνιστών διαύλων

ασβεστίου, παραγόντων μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης, αγγειοδιασταλτικών των

προφύλαξης.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη,

στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο

5.3.).

Δεν είναι γνωστό εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα

έχουν δείξει ότι η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο γάλα.

Ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια θεραπείας με

κλοπιδογρέλη.

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων:

Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και

COMMIT περιγράφονται παρακάτω.

Η συνολική ανοχή της κλοπιδογρέλης 75 mg ημερησίως ήταν παρόμοια με εκείνη του ΑΣΟ

325 mg ημερησίως στη μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή.

ολική συχνότητα κάθε είδους αιμορραγίας ήταν 9,3%. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών

περιστατικών ήταν 1,4% για την κλοπιδογρέλη και 1,6% για το ΑΣΟ.

Στη μελέτη CURE το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας ήταν για την

κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ δοσοεξαρτώμενο από το ΑΣΟ (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%,

>200 mg: 4,9%) όπως και το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας για εικονικό

φάρμακο + ΑΣΟ (<100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%).

Ο κίνδυνος αιμορραγίας (επικίνδυνης για τη ζωή, μείζονος, ελάσσονος, άλλης) ελαττώθηκε

κατά τη διάρκεια της μελέτης: 0-1 μήνες (κλοπιδογρέλη: 9,6%, εικονικό φάρμακο: 6,6%), 1-3

μήνες (κλοπιδογρέλη: 4,5%, εικονικό φάρμακο: 2,3%), 3-6 μήνες (κλοπιδογρέλη: 3,8%,

εικονικό φάρμακο: 1,6%), 6-9 μήνες (κλοπιδογρέλη: 3,2%, εικονικό φάρμακο: 1,5%), 9-12

ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ.

Στη μελέτη CLARITY υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα κλοπιδογρέλης

+ ΑΣΟ (17,4%) έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (12,9%). Η συχνότητα

εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων (1,3% έναντι 1,1%

για τις ομάδες κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ, αντίστοιχα). Τα

αποτελέσματα αυτά ισχύουν και για τις υποομάδες ασθενών όπως ορίζονται από baseline

χαρακτηριστικά και από τον τύπο της ινωδολυτικής ή ηπαρινικής θεραπείας.

Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας ή

εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο εντός των δύο ομάδων (0,6% έναντι

0,5% για τις ομάδες κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ, αντίστοιχα).

Κατηγορία

Συστήματος -

Οργάνου

Διαταραχές του

αιμοποιητικού

και του λεμφικού

συστήματος

Διαταραχές

ανοσοποιητικού

συστήματος

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Διαταραχές

νευρικού

συστήματος

διαταραχές

Διαταραχές ωτός

και λαβυρίνθου

Αγγειακές

διαταραχές

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

αιμοπεταλίων. Ο μεταβολισμός της κλοπιδογρέλης είναι απαραίτητος, προκειμένου να

αιμοπεταλιακής λειτουργίας εμφανίζεται με ρυθμό που αντιστοιχεί με τον κύκλο ζωής των

αιμοπεταλίων.

Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της

προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από τη πρώτη ημέρα. Η

αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης και

7ης ημέρας. Σε σταθερά επίπεδα, η αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που

παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα, ήταν της τάξης του 40% έως 60%. Η συσσώρευση

των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα

σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 4 διπλές-

Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση, που είχε εκδηλωθεί με

πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (< 35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο

(μεταξύ 7 ημερών και 6 μηνών) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε

τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης 75 mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ημέρα και

η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην υποομάδα με έμφραγμα του

μυοκαρδίου οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά

το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επεισοδίων

(σύνθετο τελικό σημείο αξιολόγησης εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού εγκεφαλικού

επεισοδίου και αγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο

(5,8%) και του ΑΣΟ (6,0%).

Σε μια ανάλυση υποομάδας με χαρακτηρισμένη κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου,

ισχαιμικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική

διαφορά p = 0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που

είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) (RRR = 23,7%, CΙ: 8,9 έως 36,2) και

μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς με εγκεφαλικό (RRR = 7,3%,

CΙ: -5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη με μόνη

αιτιολογία πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά

κατώτερη αλλά όχι στατιστικά διαφορετική από το ΑΣΟ (RRR = -4,0%, CΙ: -22,5 έως 11,7

[p=0,639]). Επιπλέον η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος

Μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από το στόμα, η κλοπιδογρέλη

απορροφάται ταχύτατα. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του αρχικού μορίου στο πλάσμα είναι

πολύ χαμηλές και κάτω από το ανιχνεύσιμο όριο (0,00025 mg/l) μετά από 2 ώρες. Η

mg) εμφανίστηκε περίπου 1 ώρα μετά από τη λήψη της δόσης.

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο. Ο ενεργός μεταβολίτης, ένα παράγωγο θειόλης,

σχηματίζεται από την οξείδωση της κλοπιδογρέλης σε 2-oxo-clopidogrel και την

επακολουθούσα υδρόλυση. Το στάδιο οξείδωσης ρυθμίζεται κυρίως από τα ισοένζυμα 2Β6 και

3Α4 του Κυτοχρώματος P450, και σε μικρότερη έκταση από το 1Α1, 1Α2 και 2C19. Ο ενεργός

μεταβολίτης θειόλης, ο οποίος απομονώθηκε

με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτός ο

μεταβολίτης δεν ανιχνεύθηκε στο πλάσμα.

Η κινητική του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη ήταν γραμμική (οι συγκεντρώσεις στο

πλάσμα αυξήθηκαν ανάλογα με τη δόση) σε δόσεις κλοπιδογρέλης μεταξύ 50 mg και 150 mg.

μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από την εφ’ άπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα, τα επίπεδα του

κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε άτομα με σοβαρή

νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15 ml/min) συγκριτικά με άτομα που είχαν

μέτρια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 30 μέχρι 60 ml/min) και με τα επίπεδα που

παρατηρούνται σε άλλες μελέτες με υγιή άτομα. Αν και η αναστολή της συσσώρευσης των

αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από αυτή που

παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με εκείνη που

καταγράφηκε σε υγιή άτομα που ελάμβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα. Επιπροσθέτως,

η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.

Η κλοπιδογρέλη δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και των

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ:

6.1. Κατάλογος εκδόχων:

Starch, Pregelatinized, Cellulose microcrystalline, Crospovidone, Silica colloidal anhydrous,

Stearic acid, Lactose monohydrate, HPMC 2910/Hypromellose, Titanium dioxide, Triacetin,

Iron oxide red, Carnauba wax.

6.2. Ασυμβατότητες:

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής:

24 μήνες χωρίς ιδιαίτερες συνθήκες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος:

Καµία ειδική υποχρέωση.

7. ΕΠΩΝΥΜΙΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

Σ.Μ. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΕΠΕ, Αγίου Όρους 43-45, Τ.Κ. 18545 Πειραιάς, τηλ.

210 4284211.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 51319/13-07-2009.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ:13-7-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:-