ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Montelukast/Generics 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg montelukast, ως montelukast sodium.
Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 0,0028 mg Sunset yellow (E110).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Μπλε, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο, με λοξοτομημένα άκρα δισκίο το οποίο
φέρει χαραγμένο ανάγλυφα το διακριτικό ‘MO’ προς ‘10’ στη μία όψη του και ‘M’ στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Montelukast/Generics ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος σαν συμπληρωματική θεραπεία
για τους ασθενείς με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με τα
εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών βραχείας δράσης «όταν
χρειάζεται» παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος. Στους ασθματικούς ασθενείς για τους
οποίους ενδείκνυται το Montelukast/Generics για την αντιμετώπιση του άσθματος, το φάρμακο
μπορεί επίσης να τους παρέχει συμπτωματική ανακούφιση της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας.
Το Montelukast/Generics επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα, στο οποίο ο
επικρατέστερος παράγοντας είναι ο βρογχόσπασμος προκαλούμενος από άσκηση.
Τα Montelukast/Generics 10 mg επικαλυμμένα με υμένιο δισκία ενδείκνυνται σε ενήλικες ηλικίας 15
ετών και άνω.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία:
Η δοσολογία για τους ενήλικες ασθενείς ηλικίας 15 ετών και άνω με άσθμα, ή με άσθμα και
συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, είναι ένα δισκίο των 10 mg ημερησίως το οποίο πρέπει
να λαμβάνεται το βράδυ.
Γενικές συστάσεις:
Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Montelukast/Generics στον έλεγχο των παραμέτρων του άσθματος
εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Το Montelukast/Generics μπορεί να ληφθεί συνοδεία ή όχι τροφής.
Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συνεχίζουν τη χορήγηση Montelukast/Generics ακόμη και αν
το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο, καθώς και κατά τις περιόδους επιδείνωσης του άσθματος. Το
Montelukast/Generics δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα που περιέχουν
το ίδιο δραστικό συστατικό, δηλαδή montelukast.
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους, ή για ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια, ή για ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν
2
υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για
άνδρες και γυναίκες ασθενείς.
Παιδιατρικοί πληθυσμοί:
Τα Montelukast/Generics 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν είναι κατάλληλα για παιδιά
και έφηβους ηλικίας κάτω των 15 ετών. Για τη θεραπεία αυτών των ηλικιακών ομάδων, είναι
διαθέσιμες άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές/περιεκτικότητες της δραστικής ουσίας montelukast. Για τη
θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 2 έως 14 χρονών μπορούν να χρησιμοποιηθούν
μασώμενα δισκία περιεκτικότητας 4 mg και 5 mg.
Θεραπεία με Montelukast/Generics και άλλες αγωγές για το άσθμα:
Το Montelukast/Generics μπορεί να προστεθεί στο ήδη υπάρχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς.
Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή:
Η αγωγή με Montelukast/Generics μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική θεραπεία στους
ασθενείς όταν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με β-αγωνιστές βραχείας δράσης
«όταν χρειάζεται» δεν παρέχουν επαρκή κλινικό έλεγχο. Η υποκατάσταση των εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών από το Montelukast/Generics δεν πρέπει να είναι απότομη (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ montelukast από το
στόμα για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης άσθματος και να έχουν άμεσα διαθέσιμη τη συνήθη
κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή διάσωσης. Εάν εμφανισθεί οξεία κρίση άσθματος, πρέπει να
χρησιμοποιηθεί ένας εισπνεόμενος βραχείας δράσης β-αγωνιστής. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν
τη συμβουλή του γιατρού τους το νωρίτερο δυνατόν, εάν χρειασθούν περισσότερες από τις συνήθεις
εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.
Το montelukast δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα εισπνεόμενα ή από του στόματος χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή.
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν ότι τα από του στόματος χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα montelukast.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς σε θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένου
του montelukast, είναι δυνατόν να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία μερικές φορές
εμφανίζεται με τα κλινικά συμπτώματα αγγειίτιδας συμβατής με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία
κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι
περιπτώσεις αυτές συνήθως, αλλά όχι πάντοτε, έχουν συνδεθεί με τη μείωση ή την απόσυρση της
θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Η πιθανότητα, οι ανταγωνιστές
των υποδοχέων των λευκοτριενίων να συσχετίζονται με την εμφάνιση συνδρόμου Churg-Strauss, δεν
μπορεί ούτε να αποκλειστεί ούτε να τεκμηριωθεί. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να είναι σε εγρήγορση
για την περίπτωση εμφάνισης ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας, επιδείνωσης των
πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών και/ή της εμφάνισης νευροπάθειας στους ασθενείς
τους. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να επαναξιολογηθούν και να
εκτιμηθούν τα θεραπευτικά τους σχήματα.
Η αγωγή με το montelukast δε μεταβάλλει στους ασθενείς με ευαίσθητο στην ασπιρίνη άσθμα την
ανάγκη αποφυγής λήψης ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμακευτικών
προϊόντων.
3
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν επίσης sunset yellow (E110), το οποίο μπορεί να
προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το montelukast μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες συνήθεις θεραπείες που χρησιμοποιούνται
για την προφύλαξη και τη θεραπεία του χρόνιου άσθματος. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη της
συγκέντρωσης στο πλάσμα (ΑUC) του montelukast μειώθηκε περίπου κατά 40% σε άτομα που
λάμβαναν ταυτόχρονα φαινοβαρβιτάλη. Επειδή το montelukast μεταβολίζεται από το CYP 3A4, 2C8
και 2C9, απαιτείται προσοχή, ειδικά στα παιδιά, όταν το montelukast συγχορηγείται με επαγωγείς του
CYP 3A4, 2C8 και 2C9 όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και ριφαμπικίνη.
Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συνιστώμενη κλινική δόση του montelukast δεν είχε
κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμάκων: θεοφυλλίνη,
πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (αιθυνυλοιστραδιόλη/
νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη, διγοξίνη και βαρφαρίνη.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το montelukast είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8.
Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που
συμπεριέλαβε montelukast και ροσιγλιταζόνη (ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό για τα
φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP 2C8) έδειξαν ότι
το montelukast δεν αναστέλλει το σύστημα CYP 2C8 in vivo. Γι’ αυτό, το montelukast δεν αναμένεται
να αλλάξει εμφανώς το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτού
του ενζύμου (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και ρεπαγλινίδη).
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το montelukast είναι υπόστρωμα του CYP 2C8, και σε λιγότερο
σημαντικό βαθμό, του 2C9, και του 3A4. Σε μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε
φάρμακο που συμπεριέλαβε montelukast και γεμφιβροζίλη (ένας αναστολέας τόσο του CYP 2C8 όσο
και του 2C9), η γεμφιβροζίλη αύξησε τη συστηματική έκθεση στο montelukast κατά 4,4 φορές. Δεν
απαιτείται τακτική αναπροσαρμογή της δόσης του montelukast κατά τη συγχορήγησή του με τη
γεμφιβροζίλη ή με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8, αλλά ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να
λάβει υπόψη του το ενδεχόμενο αύξησης των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Με βάση τα δεδομένα in vitro, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8 (π.χ. τριμεθοπρίμη). Η συγχορήγηση του montelukast
με την ιτρακοναζόλη, ένα ισχυρό αναστολέα του CYP 3A4, δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική
αύξηση στη συστηματική έκθεση στο montelukast.
4.6 Kύηση και γαλουχία
Χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τις επιδράσεις στην κύηση ή στην
εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη.
Περιορισμένα στοιχεία από διαθέσιμες βάσεις δεδομένων σχετικές με την κύηση δεν υποδηλώνουν
αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ του Montelukast/Generics και των δυσμορφιών (δηλαδή ελλείμματα
άκρων) που έχουν αναφερθεί σπάνια κατά την εμπειρία διεθνώς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Το Montelukast/Generics μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρηθεί ότι
είναι απολύτως απαραίτητο.
Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας
Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το montelukast απεκκρίνεται στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν
είναι γνωστό εάν το montelukast απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
4
Το Montelukast/Generics μπορεί να χορηγηθεί κατά το θηλασμό μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι
απολύτως απαραίτητο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το montelukast δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενούς για οδήγηση ή χειρισμό
μηχανών. Ωστόσο κάποια άτομα έχουν αναφέρει υπνηλία ή ζάλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το montelukast έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, ως εξής:
• τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg σε 4.000 περίπου ενήλικες ασθματικούς
ασθενείς, ηλικίας 15 ετών και άνω.
• τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg σε 400 περίπου ενήλικες ασθματικούς ασθενείς
με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα ηλικίας 15 ετών και άνω.
Οι ακόλουθες, σχετιζόμενες με το φάρμακο, ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες,
αναφέρθηκαν συχνά (≥ 1/100 έως <1/10) σε ασθματικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
montelukast και με μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό
φάρμακο (placebo):
Κατηγορία Συστήματος του
Σώματος
Ενήλικες ασθενείς ηλικίας 15 ετών και άνω
(δύο μελέτες 12 εβδομάδων, n=795)
Διαταραχές του Νευρικού
Συστήματος
κεφαλαλγία
Διαταραχές του Γαστρεντερικού
συστήματος
κοιλιακό άλγος
Σε κλινικές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο αριθμό ενήλικων ασθενών διάρκειας
έως 2 χρόνια, το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε.
Εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφέρονται
ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και ειδική Ορολογία Ανεπιθύμητων Ενεργειών, στον παρακάτω
πίνακα. Οι Κατηγορίες Συχνότητας υπολογίστηκαν από σχετικές κλινικές δοκιμές.
Πολύ συχνές: ≥1/10
Συχνές: ≥1/100 έως <1/10
Όχι συχνές: ≥1/1.000 έως <1/100
Σπάνιες: ≥1/10.000, <1/1.000
Πολύ σπάνιες: <1/10.000
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορία/Οργανικό
Σύστημα
Κατηγορία
Συχνότητας
Ορολογία Ανεπιθύμητων Ενεργειών
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού
1
Διαταραχές του αιμοποιητικού
και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες αυξημένη τάση για αιμορραγία
5
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές αντιδράσεις υπερευαισθησίας
συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας
Πολύ σπάνιες ηπατική ηωσινοφιλική διήθηση
Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές μη φυσιολογικά όνειρα
συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών,
αϋπνία, υπνοβασία, ευερεθιστότητα,
άγχος, ανησυχία, διέγερση
συμπεριλαμβανομένης της επιθετικής
συμπεριφοράς ή εχθρότητας, κατάθλιψη
Σπάνιες τρόμος
Πολύ σπάνιες Ψευδαισθήσεις, αποπροσανατολισμός,
αυτοκτονική σκέψη και αυτοκτονική
συμπεριφορά (αυτοκτονικός ιδεασμός)
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Όχι συχνές ζάλη, υπνηλία,
παραισθησία/υπαισθησία, σπασμοί
Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες αίσθημα παλμών
Διαταραχές του
αναπνευστικού συστήματος,
του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Όχι συχνές επίσταξη
Πολύ σπάνιες Σύνδρομο Churg-Strauss (CSS) (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του
γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές διάρροια
2
, ναυτία
2
, έμετος
2
Όχι συχνές ξηροστομία, δυσπεψία
Διαταραχές του ήπατος και
των χοληφόρων
Συχνές αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών
του ορού (ALT, AST)
Πολύ σπάνιες ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης
χολοστατικής, ηπατοκυτταρικής και
μικτού τύπου ηπατικής βλάβης)
Διαταραχές του δέρματος και
του υποδόριου ιστού
Συχνές εξάνθημα
2
Όχι συχνές μώλωπες, κνίδωση, κνησμός
Σπάνιες αγγειοοίδημα
Πολύ σπάνιες οζώδες ερύθημα, πολύμορφο ερύθημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού συστήματος,
του συνδετικού ιστού και των
οστών
Όχι συχνές αρθραλγία, μυαλγία
συμπεριλαμβανομένων των μυϊκών
κραμπών
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές πυρεξία
2
Όχι συχνές εξασθένιση/κόπωση, αίσθημα κακουχίας,
οίδημα
1
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία αναφέρθηκε ως «πολύ συχνή» σε ασθενείς που έλαβαν
montelukast, αναφέρθηκε επίσης ως «πολύ συχνή» σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν το εικονικό φάρμακο
στις κλινικές δοκιμές.
6
2
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία αναφέρθηκε ως «συχνή» σε ασθενείς που έλαβαν
montelukast, αναφέρθηκε επίσης ως «συχνή» σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν το εικονικό φάρμακο στις
κλινικές δοκιμές.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν είναι διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με montelukast.
Σε μελέτες χρόνιου άσθματος, το montelukast έχει χορηγηθεί σε ασθενείς σε δόσεις έως 200 mg/
ημέρα για 22 εβδομάδες, και σε μικρής διάρκειας μελέτες, σε δόσεις έως 900 mg/ημέρα σε ασθενείς
για περίπου μια εβδομάδα, χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας με τη χρήση μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου και σε κλινικές μελέτες με montelukast. Αυτά περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και
παιδιά με δόσεις υψηλές έως 1.000 mg (περίπου 61 mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών). Τα κλινικά
και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατά με το προφίλ ασφάλειας στους
ενήλικες και στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην
πλειονότητα των αναφορών υπερδοσολογίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν στη
μεγαλύτερη συχνότητα ήταν συμβατές με το προφίλ ασφάλειας του montelukast και περιελάμβαναν
κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα, κεφαλαλγία, έμετο και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.
Δεν είναι γνωστό αν το montelukast υπόκειται σε περιτοναϊκή διύλιση ή αιμοδιύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων
Kωδικός ATC: R03D C03
Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
) είναι ισχυρά εικοσανοειδή που προκαλούν
φλεγμονή και απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων
και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεσολαβητές συνδέονται με τους
κυστεϊνυλικούς υποδοχείς των λευκοτριενίων (CysLT). Οι υποδοχείς CysLT τύπου 1 (CysLT
1
)
βρίσκονται στους ανθρώπινους αεραγωγούς (συμπεριλαμβανομένων των λείων μυικών κυττάρων των
αεραγωγών και των μακροφάγων των αεραγωγών) και σε άλλα προφλεγμονώδη κύτταρα
(συμπεριλαμβανομένων των ηωσινόφιλων και ορισμένων βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών).
Οι CysLT έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας. Στο
άσθμα, οι επιδράσεις που διαμεσολαβούνται από τα λευκοτριένια περιλαμβάνουν βρογχόσπασμο,
έκκριση βλέννης, αγγειακή διαπερατότητα και συσσώρευση ηωσινόφιλων. Στην αλλεργική ρινίτιδα,
οι CysLT απελευθερώνονται από το ρινικό βλεννογόνο μετά από την έκθεση σε αλλεργιογόνο κατά τις
αντιδράσεις τόσο της πρώιμης όσο και της όψιμης φάσης και συσχετίζονται με συμπτώματα
αλλεργικής ρινίτιδας. Η ενδορρινική πρόκληση με CysLT έχει δείξει ότι αυξάνει την αντίσταση των
ρινικών αεραγωγών και τα συμπτώματα της ρινικής απόφραξης.
Το montelukast είναι μία από το στόματος χορηγούμενη ενεργός ένωση που συνδέεται με υψηλή
συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT
1
. Σε κλινικές μελέτες, το montelukast
αναστέλλει σε χαμηλές δόσεις έως 5 mg τη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από εισπνοή LTD
4
.
Βρογχοδιαστολή παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Η
προκαλούμενη βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε αυτή που
προκλήθηκε από το montelukast. H θεραπεία με montelukast ανέστειλε τόσο την πρώϊμη όσο και την
όψιμη φάση της βρογχοσύσπασης που οφείλεται σε πρόκληση αντιγόνου. Το montelukast,
συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο (placebo), μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων
στο αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με
7
montelukast μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα) και
στο περιφερικό αίμα, ενώ βελτίωσε τον έλεγχο του άσθματος σε κλινικό επίπεδο.
Σε μελέτες με ενήλικες, το montelukast στη δόση των 10 mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενο με το
placebo, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πρωινή FEV
1
(10,4 % έναντι 2,7 % μεταβολή από το
αρχικό στάδιο), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3 L/min μεταβολή
από το αρχικό στάδιο) και σημαντική μείωση στη συνολική χορήγηση β-αγωνιστών (-26,1 % έναντι
-4,6 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων του άσθματος
κατά την ημέρα και τη νύχτα, όπως αναφέρθηκαν από τους ασθενείς, ήταν σημαντικά καλύτερη από
το placebo.
Μελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα του montelukast να δρα αθροιστικά στην κλινική
επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολή από το αρχικό στάδιο για εισπνεόμενη
βεκλομεθαζόνη συν montelukast έναντι βεκλομεθαζόνης, έδειξαν αντίστοιχα για την FEV
1
: 5,43 %
έναντι 1,04 %, χρήση β-αγωνιστών: -8,70 % έναντι 2,64 %). Συγκρινόμενο με την εισπνεόμενη
βεκλομεθαζόνη (200 μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με δοσιμετρική συσκευή), το montelukast
επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης 12
εβδομάδων, η βεκλομεθαζόνη παρείχε μια μεγαλύτερη μέση θεραπευτική επίδραση (% μεταβολή από
το αρχικό στάδιο για το montelukast έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για την FEV
1
: 7,49 %
έναντι 13,3 %, χρήση β-αγωνιστή: -28,28 % έναντι -43,89 %). Παρ'όλα αυτά, σε σύγκριση με τη
βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που έλαβαν αγωγή με montelukast είχαν παρόμοιες
κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ., σε 50 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε βεκλομεθαζόνη επιτεύχθηκε
βελτίωση από το αρχικό στάδιο στην FEV
1
κατά 11 % περίπου ή περισσότερο, ενώ σε περίπου 42 %
των ασθενών που τους χορηγήθηκε montelukast επιτεύχθηκε η ίδια ανταπόκριση).
Μία κλινική μελέτη διεξήχθη για την αξιολόγηση του montelukast στη συμπτωματική θεραπεία της
εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας σε ενήλικες ασθματικούς ασθενείς ηλικίας 15 ετών και άνω με
συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα. Σε αυτή τη μελέτη, τα δισκία montelukast των 10 mg
χορηγούμενα μία φορά την ημέρα επέδειξαν μία στατιστικώς σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία
των καθημερινών συμπτωμάτων της ρινίτιδας (Daily Rhinitis Symptoms score), σε σύγκριση με το
placebo. Η βαθμολογία των καθημερινών συμπτωμάτων της ρινίτιδας είναι η μέση τιμή της
βαθμολογίας των ρινικών συμπτωμάτων ημέρας (Daytime Nasal Symptoms score) (μέση τιμή της
βαθμολογίας της ρινικής συμφόρησης, της ρινόρροιας, του φταρνίσματος, του ρινικού κνησμού) και
της βαθμολογίας των ρινικών συμπτωμάτων νύκτας (Nighttime Nasal Symptoms score) (μέση τιμή
της βαθμολογίας της ρινικής συμφόρησης κατά την έγερση, της δυσκολίας έναρξης ύπνου και του
ξυπνήματος κατά τη νύκτα). Η συνολική αξιολόγηση της αλλεργικής ρινίτιδας από τους ασθενείς και
τους θεράποντες ιατρούς βελτιώθηκε σημαντικά, σε σύγκριση με το placebo. Η αξιολόγηση της
αποτελεσματικότητας επί του άσθματος δεν αποτελούσε πρωτεύοντα στόχο στην παραπάνω μελέτη.
Σημαντική μείωση στη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) έδειξε μια μελέτη 12
εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση στη FEV
1
22,33 % για το montelukast έναντι 32,40 % για το
placebo, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις αρχικές τιμές της FEV
1
44,22 min έναντι 60,64 min).
Aυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια της μελέτης των 12 εβδομάδων. Η μείωση στην
ΕΙΒ αποδείχτηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε παιδιατρικούς ασθενείς (μέγιστη πτώση
στην FEV
1
18,27 % έναντι 26,11 %, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις αρχικές τιμές στην FEV
1
17,76 min έναντι 27,98 min). Και στις δύο μελέτες η επίδραση παρουσιάστηκε στο τέλος του
διαστήματος της εφάπαξ ημερησίας δόσης.
Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή
από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με montelukast, συγκρινόμενη με το placebo, είχε ως
αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV
1
8,55 % έναντι -1,74 %
μεταβολή από το αρχικό στάδιο και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή -27,78 % έναντι 2,09 %
μεταβολή από το αρχικό στάδιο).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
8
Απορρόφηση
Το montelukast απορροφάται ταχέως έπειτα από την από του στόματος χορήγηση. Για τα
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
)
επιτυγχάνεται 3 ώρες (Τ
max
) μετά από τη χορήγηση στους ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση
βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 64 %. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από
του στόματος χορήγηση και η C
max
δεν επηρεάζονται από ένα συνηθισμένο γεύμα. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα αποδείχθηκαν σε κλινικές μελέτες όπου η χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό
υμένιο δισκίων των 10 mg έγινε χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος λήψης της τροφής.
Κατανομή
Το montelukast συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος
κατανομής του montelukast σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης κυμαίνεται από 8-11 λίτρα
κατά μέσο όρο. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένο montelukast υποδηλώνουν ελάχιστη
κατανομή κατά μήκος του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις του
ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν ελάχιστες σε όλους τους
υπόλοιπους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Το montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, οι
συγκεντρώσεις των μεταβολιτών του montelukast στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε συνθήκες
σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.
Το κυτόχρωμα P450 2C8 είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό του montelukast. Επιπλέον, τα CYP
3A4 και 2C9 μπορεί να συμμετάσχουν σε μικρό βαθμό, αν και η ιτρακοναζόλη, ένας αναστολέας του
CYP 3A4, έχει δείξει ότι δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του montelukast σε υγιή
άτομα που έλαβαν 10 mg montelukast ημερησίως. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις του montelukast
στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6, σύμφωνα με
αποτελέσματα in vitro μελετών σε μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος. Η συνεισφορά των
μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση του montelukast είναι ελάχιστη.
Αποβολή
Η κάθαρση του montelukast από το πλάσμα, κυμαίνεται κατά μέσο όρο σε 45 ml/min για υγιείς
ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένου montelukast, 86 % της
ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε συλλογές κοπράνων διάρκειας 5 ημερών και ποσοστό <0,2 %
ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας του montelukast που
χορηγείται από το στόμα, φαίνεται ότι το montelukast και οι μεταβολίτες του εκκρίνονται σχεδόν
αποκλειστικά μέσω της χολής.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ή σε ήπια έως μέτρια ηπατική
ανεπάρκεια. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν διεξαχθεί. Επειδή το
montelukast και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται μέσω της χοληφόρου οδού, δεν αναμένεται να είναι
απαραίτητη κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν
δεδομένα για τη φαρμακοκινητική του montelukast σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
(βαθμολογία Child-Pugh >9).
Με υψηλές δόσεις montelukast (20- και 60-φορές τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων),
παρατηρήθηκε μείωση στη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν έχει
εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10 mg εφάπαξ ημερησίως.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον
ορό της ALT, της γλυκόζης, του φωσφόρου και των τριγλυκεριδίων, που ήταν παροδικής φύσεως. Τα
σημεία τοξικότητας στα ζώα εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου, γαστρεντερικά συμπτώματα,
μαλακά κόπρανα και διαταραχή του ισοζυγίου ιόντων. Αυτά συνέβησαν σε δόσεις που παρέχουν >17-
φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινικά συνιστώμενη δοσολογία. Σε πιθήκους,
9
εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (> 232-φορές τη συστηματική
έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση). Στις μελέτες που διεξάχθηκαν στα ζώα, το montelukast
δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για συστηματική έκθεση που
υπερέβαινε την κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από 24-φορές. Μια μικρή μείωση στο
σωματικό βάρος στα βρέφη, παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους με δόση
200 mg/kg/ημέρα (> 69-φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια, μία
υψηλότερη επίπτωση ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση ταυτόχρονα με ζώα αναφοράς,
παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση >24-φορές από την κλινική συστηματική έκθεση που
παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν ανωμαλίες σε αρουραίους. Το montelukast
έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.
Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων του
montelukast sodium μέχρι 5.000 mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους (15.000 mg/m
2
και 30.000
mg/m
2
στα ποντίκια και στους αρουραίους, αντίστοιχα) που είναι οι μέγιστες δόσεις που
δοκιμάστηκαν. Αυτές οι δόσεις είναι ισοδύναμες με 25.000 φορές τη συνιστώμενη ημερήσια δόση για
τους ενήλικες ανθρώπους (βάσει του βάρους 50 kg για ενήλικα ασθενή).
Το montelukast αξιολογήθηκε ότι δεν είναι φωτοτοξικό σε ποντίκια για τις UVA, UVB ή για φάσμα
ορατού φωτός σε δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα (περίπου >200-φορές με βάση τη συστηματική
έκθεση).
Το montelukast δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνο σε in vitro και in vivo δοκιμασίες, ούτε καρκινογόνο σε
είδη τρωκτικών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας:
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Μαννιτόλη, σε κοκκία
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Μαγνήσιο στεατικό
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Πολυδεξτρόζη
Τιτανίου διοξείδιο
Υπρομελλόζη
Τριακετίνη
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Sunset Yellow Aluminium Lake (E110)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
10
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες (blisters) αλουμινίου/αλουμινίου εντός κουτιού από χαρτόνι σε μεγέθη συσκευασίας που
περιέχουν 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες κυψέλες (blisters) αλουμινίου/αλουμινίου μονάδας δόσης εντός κουτιού από χαρτόνι σε
μεγέθη συσκευασίας που περιέχουν 28 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Περιέκτης δισκίων από πολυπροπυλένιο με πώμα από πολυαιθυλένιο ο οποίος περιέχει 28, 30, 56, 60,
84, 90, 100, 112, 120, 180 και 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις
κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος και Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη
Τ.Κ. 164 51, Αθήνα
Τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
84599/28-11-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
28-11-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Νοέμβριος 2011
11