SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών MONTELUKAST/GENERICS CHW.TAB 5MG/TAB BTx30 σε BLISTERS (AL/AL)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : MONTELUKAST/GENERICS CHW.TAB 5MG/TAB BTx30 σε BLISTERS (AL/AL)

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Montelukast/Generics 5 mg μασώμενα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Μασώμενο δισκίο 5 mg:

Ένα μασώμενο δισκίο περιέχει montelukast sodium, το οποίο ισοδυναμεί με 5 mg montelukast.

Έκδοχα: κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει 2,0 mg Ασπαρτάμης (Ε 951).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Μασώμενο δισκίο

Μασώμενα δισκία 5 mg: Χρώματος λευκού προς υπόλευκου, ωοειδή, αμφίκυρτα δισκία, τα οποία

φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά «Μ» στη μια όψη τους και «MS2» στην άλλη όψη τους.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Montelukast/Generics 5 mg ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος ως συμπληρωματική

θεραπεία για τους ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν

ελέγχονται επαρκώς με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών

βραχείας δράσης “όταν χρειάζεται” παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Το Montelukast/Generics 5 mg μπορεί επίσης να αποτελεί μία εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι

των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών με ήπιο

επιμένον άσθμα, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων, όπου να

απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει αποδειχθεί ότι

δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το Montelukast/Generics 5 mg επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα σε ασθενείς

ηλικίας 6 έως 14 ετών, στο οποίο ο επικρατέστερος παράγοντας είναι βρογχοσύσπαση προκαλούμενη

από άσκηση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης:

Για από του στόματος χρήση.

Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-14 ετών είναι ένα μασώμενο δισκίο 5 mg

ημερησίως που λαμβάνεται το βράδυ.

Σε σχέση με την τροφή, το Montelukast/Generics 5 mg πρέπει να λαμβάνεται είτε 1 ώρα προ του

φαγητού ή 2 ώρες μετά. Για αυτή την ηλικιακή ομάδα δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε

προσαρμογή της δοσολογίας.

Γενικές συστάσεις. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Montelukast/Generics 5 mg στον έλεγχο των

παραμέτρων του άσθματος εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να

συνεχίζουν τη λήψη του Montelukast/Generics 5 mg ακόμη και αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο,

καθώς και στις περιόδους επιδείνωσής του.

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή για

ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς

με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για άνδρες και γυναίκες ασθενείς.

Το Montelukast/Generics 5 mg ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων

εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για ήπιο, επιμένον άσθμα:

Το Montelukast/Generics 5 mg δεν συνιστάται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μέτριο επιμένον

άσθμα. Η χρήση της montelukast ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων

εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε παιδιά με ήπιο, επιμένον άσθμα θα πρέπει να εξετάζεται μόνο

για ασθενείς, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων, όπου να

απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει καταδειχθεί ότι

δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.1). Το ήπιο

επιμένον άσθμα ορίζεται ως συμπτώματα άσθματος περισσότερο από μία φορά την εβδομάδα αλλά

λιγότερο από μία φορά την ημέρα, συμπτώματα κατά τη νύκτα περισσότερο από δύο φορές το μήνα

αλλά λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα, φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων μεταξύ των

επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος του άσθματος κατά την παρακολούθηση,

(συνήθως εντός ενός μηνός), θα πρέπει να αξιολογηθεί η ανάγκη για μία επιπλέον ή διαφορετική

αντιφλεγμονώδη θεραπεία βασιζόμενη στο σύστημα σταδιακής θεραπευτικής αντιμετώπισης του

άσθματος. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τον έλεγχο του άσθματος.

Θεραπεία με Montelukast/Generics 5mg σε σχέση με άλλες αγωγές για το άσθμα.

Όταν η αγωγή με το Montelukast/Generics 5mg χρησιμοποιείται ως θεραπεία που προστίθεται στα

εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, το Montelukast/Generics 5 mg δεν πρέπει να υποκαταστήσει

απότομα τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διατίθενται δισκία περιεκτικότητας 10 mg για ενήλικες ηλικίας 15 ετών και άνω.

Διατίθενται μασώμενα δισκία περιεκτικότητας 5 mg για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14

ετών.

Διατίθενται μασώμενα δισκία περιεκτικότητας 4 mg για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ από του στόματος

montelukast για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης άσθματος αλλά να έχουν διαθέσιμη τη συνήθη

κατάλληλη αγωγή διάσωσης για αυτό το σκοπό. Εάν εμφανισθεί οξεία κρίση άσθματος, θα πρέπει να

χρησιμοποιηθεί ένας εισπνεόμενος βραχείας δράσης β-αγωνιστής. Οι ασθενείς θα πρέπει να

αναζητήσουν τη συμβουλή του γιατρού τους το νωρίτερο δυνατόν εάν χρειασθούν περισσότερες από

τις συνήθεις εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.

Το Montelukast/Generics 5 mg δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα τα εισπνεόμενα ή από του

στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν ότι τα από του στόματος χορηγούμενα

κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα montelukast.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς σε θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες,

συμπεριλαμβανομένης της montelukast, είναι δυνατόν να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η

οποία μερικές φορές εμφανίζεται με τα κλινικά συμπτώματα αγγειίτιδας συμβατής με το σύνδρομο

Churg-Strauss, μία κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με τη συστηματική χορήγηση

κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές συνήθως, αλλά όχι πάντοτε, έχουν συνδεθεί με τη μείωση

ή τη διακοπή της θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Η πιθανότητα

οι ανταγωνιστές του υποδοχέα των λευκοτριενίων να συσχετίζονται με την εμφάνιση συνδρόμου

Churg-Strauss δεν μπορεί ούτε να αποκλειστεί ούτε να τεκμηριωθεί. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να

είναι σε εγρήγορση για την περίπτωση εμφάνισης ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας,

επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών και/ή της εμφάνισης

νευροπάθειας στους ασθενείς τους. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να

επαναξιολογηθούν και να εκτιμηθούν τα θεραπευτικά σχήματά τους.

Το Montelukast/Generics 5 mg περιέχει ασπαρτάμη, η οποία είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Ασθενείς με

φαινυλκετονουρία θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν ότι κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει

φαινυλαλανίνη σε ποσότητα αντίστοιχη με 1,12 mg φαινυλαλανίνης ανά δόση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το Montelukast/Generics 5 mg μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες συνήθεις θεραπείες που

χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη και τη χρόνια θεραπεία του άσθματος. Σε μελέτες

αλληλεπίδρασης φαρμάκων η συνιστώμενη κλινική δόση της montelukast δεν είχε κλινικώς

σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζoλόνη, από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (αιθυλική

οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη, διγοξίνη και βαρφαρίνη.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της συγκέντρωσης της montelukast στο πλάσμα μειώθηκε

περίπου κατά 40% σε ασθενείς που έπαιρναν ταυτόχρονα φαινοβαρβιτάλη. Επειδή η montelukast

μεταβολίζεται από το CYP 3A4, απαιτείται προσοχή ειδικά στα παιδιά, όταν η montelukast

συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και ριφαμπικίνη.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η montelukast είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8.

Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που συμπεριλαμβάνει

montelukast και ροσιγλιταζόνη (ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό για τα

φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP 2C8) έδειξαν

ότι η montelukast δεν αναστέλλει το σύστημα CYP 2C8 in vivo. Για το λόγο αυτό, η montelukast δεν

αναμένεται να αλλάξει εμφανώς το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται

μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και ρεπαγλινίδη).

4.6 Kύηση και γαλουχία

Χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τις επιδράσεις στην κύηση ή στην

εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Περιορισμένα στοιχεία από διαθέσιμες βάσεις δεδομένων σχετικές με την κύηση δεν υποστηρίζουν

αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της montelukast και των δυσμορφιών (δηλ. ελλείμματα άκρων) που

έχουν αναφερθεί σπάνια κατά την εμπειρία διεθνώς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Το Montelukast/Generics 5 mg μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρηθεί

ότι είναι σαφώς απαραίτητο.

Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας

Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η montelukast εκκρίνεται στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν

είναι γνωστό εάν η montelukast εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Το Montelukast/Generics 5 mg μπορεί να χορηγηθεί σε μητέρες που θηλάζουν μόνο εάν θεωρηθεί ότι

είναι σαφώς απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Montelukast/Generics 5 mg δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενούς για

οδήγηση ή χειρισμό μηχανών. Ωστόσο, σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, κάποια άτομα ανέφεραν

υπνηλία ή ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η montelukast έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες ως εξής:

• Tα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg σε περίπου 4000 ενήλικες ασθενείς ηλικίας 15

ετών και άνω

• Tα μασώμενα δισκία 5 mg σε περίπου 1750 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών, και

• Τα μασώμενα δισκία 4 mg σε 851 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο σε κλινικές μελέτες

αναφέρθηκαν συχνά (≥1/100 έως < 1/10 ) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με montelukast και με

μεγαλύτερη συχνότητα από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο:

Κατηγορία

συστήματος

σώματος

Ενήλικες Ασθενείς 15

ετών και άνω (δύο

μελέτες 12 εβδομάδων,

n=795)

Παιδιατρικοί Ασθενείς

6 έως 14 ετών (μία

μελέτη 8

εβδομάδων, n=201)

(δύο μελέτες 56

εβδομάδων, n=615)

Παιδιατρικοί Ασθενείς

2 έως 5 ετών (μία

μελέτη 12

εβδομάδων, n=461)

(μία μελέτη 48

εβδομάδων, n=278)

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

κεφαλαλγία κεφαλαλγία

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

συστήματος

κοιλιακό άλγος κοιλιακό άλγος

Γενικές

διαταραχές και

καταστάσεις

της οδού

χορήγησης

δίψα

Το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε σε κλινικές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο

αριθμό ασθενών διάρκειας έως 2 έτη σε ενήλικες, και έως 12 μήνες σε παιδιατρικούς ασθενείς 6 έως

14 ετών.

Συνολικά, 502 παιδιατρικοί ασθενείς 2 έως 5 ετών έλαβαν montelukast τουλάχιστον για 3 μήνες, 338

για 6 μήνες ή περισσότερο και 534 ασθενείς για 12 μήνες ή περισσότερο. Με παρατεταμένη

θεραπεία, το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε ούτε για αυτές τις ομάδες ασθενών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: αυξημένη τάση για αιμορραγία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: αντιδράσεις υπερευαισθησίας,

συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, ηπατική ηωσινοφιλική διήθηση.

Ψυχιατρικές διαταραχές: μη φυσιολογικά όνειρα, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών,

ψευδαισθήσεις, αϋπνία, υπνοβασία, ευερεθιστότητα, άγχος, ανησυχία, διέγερση,

συμπεριλαμβανομένης επιθετικής συμπεριφοράς ή εχθρότητας, τρόμος, κατάθλιψη, αυτοκτονική

σκέψη και αυτοκτονική συμπεριφορά σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: ζάλη, καταστολή, παραισθησία/υπαισθησία, κρίση

σπασμών.

Καρδιακές διαταραχές: αίσθημα παλμών.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου: επίσταξη.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: διάρροια, ξηροστομία, δυσπεψία, ναυτία, έμετος.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών του ορού

(ALT, AST) , ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης χολοστατικής, ηπατοκυτταρικής και μικτού τύπου

ηπατικής βλάβης).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αγγειοοίδημα, μώλωπες, κνίδωση, κνησμός,

εξάνθημα, οζώδες ερύθημα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: αρθραλγία, μυαλγία,

συμπεριλαμβανομένων των μυϊκών κραμπών.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: εξασθένιση/κόπωση, αίσθημα

κακουχίας, οίδημα, πυρεξία.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις του συνδρόμου Churg-Strauss (CSS) έχουν αναφερθεί σε ασθματικούς

ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με montelukast (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν είναι διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με montelukast.

Σε μελέτες χρόνιου άσθματος, η montelukast έχει χορηγηθεί σε ενήλικους ασθενείς, σε δόσεις μέχρι

200 mg/ημέρα για 22 εβδομάδες και σε μικρής διάρκειας μελέτες μέχρι 900 mg/ημέρα σε ασθενείς,

για περίπου μια εβδομάδα χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας με τη χρήση του φαρμάκου μετά την

κυκλοφορία του και σε κλινικές μελέτες με montelukast. Αυτά περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες

και παιδιά με μία δόση ίση με 1000 mg (περίπου 61 mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών). Τα

κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας σε

ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα

των περιστατικών υπερδοσολογίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν συχνότερα ήταν

σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της montelukast και περιελάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία,

δίψα, κεφαλαλγία, έμετο και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.

Δεν είναι γνωστό αν η montelukast απομακρύνεται με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίων.

Κωδικός ATC: R03D C03

Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC4, LTD4, LTE4) είναι ισχυρά εικοσανοειδή που προκαλούν

φλεγμονή και απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων

και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεσολαβητές συνδέονται με τους

κυστεϊνυλικούς υποδοχείς των λευκοτριενίων (CysLT) που βρίσκονται στους ανθρώπινους

αεραγωγούς και προκαλούν αντιδράσεις που προέρχονται από αυτούς, συμπεριλαμβανομένων

βρογχοσύσπασης, έκκρισης βλέννας, αγγειακής διαπερατότητας και συσσώρευσης ηωσινόφιλων.

Η montelukast είναι μία από το στόμα χορηγούμενη ενεργός ένωση που συνδέεται με υψηλή

συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT1. Σε κλινικές μελέτες, η montelukast

αναστέλλει σε χαμηλές δόσεις έως 5 mg τη βρογχοσύσπαση από εισπνοή LTD4. Bρογχοδιαστολή

παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Η προκαλούμενη

βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε αυτή που προκλήθηκε από τη

montelukast. H θεραπεία με montelukast αναστέλλει τόσο την πρώιμη όσο και την όψιμη φάση της

βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Η montelukast, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο,

μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς.

Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με montelukast μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους

αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα). Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς 2 έως 14 ετών,

η montelukast, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, μείωσε την περιφερική συγκέντρωση

ηωσινοφίλων στο αίμα, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Σε μελέτες με ενήλικες, η montelukast 10 mg εφ’ άπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό

φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πρωινή FEV1 (10,4 % έναντι 2,7 % μεταβολή από το

αρχικό στάδιο), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3 L/min μεταβολή

από το αρχικό στάδιο) και σημαντική μείωση στη συνολική χορήγηση β-αγωνιστών (-26,1 % έναντι

-4,6 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων κατά την ημέρα

και τη νύχτα όπως αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν σημαντικά καλύτερη από το εικονικό

φάρμακο.

Mελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα της montelukast να δρα αθροιστικά στην κλινική

επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολή από το αρχικό στάδιο για εισπνεόμενη

βεκλομεθαζόνη συν montelukast έναντι βεκλομεθαζόνης, έδειξαν αντίστοιχα για την FEV1: 5,43 %

έναντι 1,04 %, χρήση β-αγωνιστών: -8,70 % έναντι 2,64 %). Συγκρινόμενο με την εισπνεόμενη

βεκλομεθαζόνη (200 μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με δοσιμετρική συσκευή), η montelukast

επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρ’όλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης 12

εβδομάδων η βεκλομεθαζόνη παρείχε μια μεγαλύτερη μέση θεραπευτική επίδραση (% μεταβολή από

το αρχικό στάδιο για τη montelukast έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για την FEV1: 7,49 %

έναντι 13,3 %, χρήση β-αγωνιστή: -28,28 % έναντι -43,89 %). Παρ’όλα αυτά, συγκρινόμενο με τη

βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με montelukast είχαν

παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ. 50 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε βεκλομεθαζόνη

επέτυχαν μία βελτίωση από το αρχικό στάδιο στην FEV1 κατά 11 % περίπου ή και περισσότερο, ενώ

περίπου 42 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε montelukast επέτυχαν την ίδια ανταπόκριση).

Σε μία 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς 2 έως 5

ετών, η montelukast 4 mg εφ’ άπαξ ημερησίως βελτίωσε τις παραμέτρους ελέγχου του άσθματος

συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη θεραπεία ελέγχου

(εισπνεόμενα/χορηγούμενα με εκνεφωτή κορτικοστεροειδή ή εισπνεόμενο/χορηγούμενο με εκνεφωτή

χρωμογλυκικό νάτριο). Το εξήντα τοις εκατό των ασθενών δεν λάμβαναν άλλη θεραπεία ελέγχου. Η

montelukast βελτίωσε τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας (συμπεριλαμβανομένου του

βήχα, του συριγμού, της δυσκολίας στην αναπνοή και της περιορισμένης δραστηριότητας) και τα

συμπτώματα της νύχτας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η montelukast επίσης μείωσε

σημαντικά τη χορήγηση β-αγωνιστή “όταν χρειάζεται” και την θεραπεία διάσωσης με

κορτικοστεροειδή κατά την επιδείνωση του άσθματος, συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο. Οι

ασθενείς που λάμβαναν montelukast ήταν για περισσότερες ημέρες χωρίς άσθμα από αυτούς που

λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η θεραπευτική δράση επιτεύχθηκε μετά την πρώτη δόση.

Σε μία μελέτη 12 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως

5 ετών με ήπιο άσθμα και επεισοδιακές εξάρσεις, η montelukast 4 mg μία φορά ημερησίως μείωσε

σημαντικά (p ≤ 0,001) την ετήσια συχνότητα των επεισοδίων έξαρσης του άσθματος (ΕΕ) σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,60 ΕΕ έναντι 2,34 ΕΕ, αντίστοιχα), [ΕΕ ορίζεται ως ≥3

συνεχόμενες ημέρες με ημερήσια συμπτώματα για τα οποία απαιτήθηκε χρήση β-αγωνιστή ή

κορτικοστεροειδή (από του στόματος ή εισπνεόμενα) ή εισαγωγή σε νοσοκομείο για το άσθμα]. Η

ποσοστιαία μείωση ως προς την ετήσια συχνότητα ΕΕ ήταν 31,9 %, με 95 % διάστημα εμπιστοσύνης,

(ΔΕ), 16,9, 44,1.

Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς 6 έως 14 ετών, η montelukast 5 mg εφ’ άπαξ

ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία

(FEV1: 8,71 % έναντι 4,16 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο, ΠΜ PEFR 27,9 L/min έναντι 17,8

L/min μεταβολή από το αρχικό στάδιο) και μείωσε τη χορήγηση β-αγωνιστή “όταν χρειάζεται” (-11,7

% έναντι +8,2 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

Σε μία μελέτη 12 μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της montelukast έναντι της

εισπνεόμενης φλουτικαζόνης σχετικά με τον έλεγχο του άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας

6 ως 14 ετών με ήπιο επιμένον άσθμα, η montelukast δεν ήταν κατώτερη της φλουτικαζόνης ως προς

την αύξηση του ποσοστού των ημερών χωρίς θεραπεία διάσωσης (ΗΧΘΔ) για το άσθμα, το

πρωτεύον τελικό σημείο. Κατά μέσο όρο, στη διάρκεια μίας περιόδου θεραπείας 12 μηνών, το

εκατοστιαίο ποσοστό των ΗΧΘΔ αυξήθηκε από 61,6 σε 84,0 στην ομάδα με τη montelukast και από

60,9 σε 86,7 στην ομάδα με τη φλουτικαζόνη. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς την κατά

μέσο όρο αύξηση του εκατοστιαίου ποσοστού των ημερών ΗΧΘΔ ήταν στατιστικά σημαντική (- 2,8

με 95% ΔΕ μεταξύ - 4,7 και -0,9), αλλά μέσα στα όρια που προκαθορίζονται ώστε να μην υπάρχει

κλινικά κατωτερότητα.

Τόσο η montelukast όσο και η φλουτικαζόνη βελτίωσαν επίσης τον έλεγχο του άσθματος ως προς τις

δευτερεύουσες μεταβλητές που αξιολογήθηκαν κατά την περίοδο θεραπείας 12 μηνών:

Το FEV1 αυξήθηκε από 1,83 L σε 2,09 L στην ομάδα της montelukast και από 1,85 L σε 2,14 L στην

ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων, υπολογισμένη με βάση τις ευθείες

ελάχιστων τετραγώνων (LS) ως προς τη μέση αύξηση του FEV1, ήταν -0,02 L με 95 % ΔΕ -0,06,

0,02. Η μέση προβλεπόμενη αύξηση του FEV1 σε σύγκριση με την αρχική τιμή σε εκατοστιαία

μεταβολή ήταν 0,6 % στην ομάδα θεραπείας με montelukast και 2,7 % στην ομάδα θεραπείας με

φλουτικαζόνη. Η διαφορά σε μέσες τιμές LS για τη μεταβολή από το αρχικό επίπεδο στο %

προβλεπόμενο FEV1, ήταν σημαντική: - 2,2 % με 95 % ΔΕ -3,6, - 0,7 %.

Το εκατοστιαίο ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή μειώθηκε από 38,0 σε 15,4 στην ομάδα

της montelukast και από 38,5 σε 12,8 στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά των μέσων LS

τιμών μεταξύ των ομάδων ως προς το εκατοστιαίο ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή ήταν

σημαντική: 2,7 με 95 % ΔΕ 0,9, 4,5.

Το εκατοστιαίο ποσοστό των ασθενών με ένα ασθματικό επεισόδιο (ένα ασθματικό επεισόδιο

ορίζεται ως η περίοδος επιδείνωσης του άσθματος, κατά την οποία απαιτείται από του στόματος

χορήγηση στεροειδών, μία μη προγραμματισμένη επίσκεψη στο γιατρό, επίσκεψη στο τμήμα πρώτων

βοηθειών ή εισαγωγή στο νοσοκομείο) ήταν 32,2 στην ομάδα της montelukast και 25,6 στην ομάδα

της φλουτικαζόνης. Ο λόγος των πιθανοτήτων (με 95 % ΔΕ) ήταν σημαντικός: ίσος με 1,38 (1,04,

1,84).

Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική (κυρίως από το στόμα) χρήση κορτικοστεροειδών κατά τη

διάρκεια της μελέτης ήταν 17,8 % στην ομάδα της montelukast και 10,5 % στην ομάδα της

φλουτικαζόνης. Η διαφορά των μέσων τιμών LS μεταξύ των ομάδων ήταν σημαντική: 7,3 % με 95 %

ΔΕ 2,9, 11,7.

Σημαντική μείωση στη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) καταδείχθηκε σε μια

μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση στη FEV1 22,33 % για τη montelukast έναντι

32,40 % για το εικονικό φάρμακο, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις αρχικές τιμές της FEV1

44,22 min έναντι 60,64 min). Aυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια 12 εβδομάδων της

μελέτης. Η μείωση στην ΕΙΒ καταδείχθηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε

παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών (μέγιστη πτώση στην FEV1 18,27 % έναντι 26,11 %,

χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις αρχικές τιμές στην FEV1 17,76 min έναντι 27,98 min). Και

στις δύο μελέτες η επίδραση καταδείχθηκε στο τέλος του διαστήματος της εφ’άπαξ ημερησίας δόσης.

Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή

από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με τη montelukast συγκρινόμενη με το εικονικό

φάρμακο, είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV1 8,55 %

έναντι -1,74 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή:

-27,78% έναντι 2,09 % μεταβολή από το αρχικό στάδιο).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση. Η montelukast απορροφάται γρήγορα ύστερα από χορήγηση από το στόμα. Για τα

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax),

επιτυγχάνεται 3 ώρες (Τmax) ύστερα από τη χορήγησή τους σε ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η

μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση είναι 64 %. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από

του στόματος χορήγηση και η Cmax δεν επηρεάζονται από ένα συνηθισμένο γεύμα. Η ασφάλεια και

αποτελεσματικότητα καταδείχθηκαν σε κλινικές δοκιμές όπου η χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό

υμένιο δισκίων των 10 mg έγινε χωρίς να δίνεται σημασία στο χρόνο πέψης της τροφής.

Για τα μασώμενα δισκία των 5 mg, η Cmax επιτυγχάνεται 2 ώρες μετά από τη χορήγηση τους σε

ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση

είναι 73 % και μειώνεται στο 63 % ύστερα από τη χορήγηση συνήθους γεύματος.

Μετά από χορήγηση του μασώμενου δισκίου των 4 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς 2 έως 5 ετών σε

κατάσταση νηστείας, η Cmax επιτυγχάνεται 2 ώρες μετά από τη χορήγησή τους. Η μέση Cmax είναι

66 % μεγαλύτερη, ενώ η μέση Cmin είναι μικρότερη από ό,τι στους ενήλικες που λαμβάνουν δισκίο

των 10 mg.

Κατανομή. Η montelukast συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99% με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος. Ο όγκος κατανομής της montelukast σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης είναι

κατά μέσο όρο 8 – 11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσεσημασμένη montelukast έδειξαν

ελάχιστη κατανομή κατά μήκος του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, συγκεντρώσεις του

ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους

υπόλοιπους ιστούς.

Βιομετατροπή. Η montelukast μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών

δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της montelukast στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε

συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.

Ιn vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιούνται μικροσώματα από ανθρώπινο ήπαρ, δείχνουν ότι τα

κυτοχρώματα Ρ450 3Α4, 2Α6 και 2C9 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της montelukast. Οι

θεραπευτικές συγκεντρώσεις της montelukast στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450

3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6, σύμφωνα με περαιτέρω in vitro μελέτες σε μικροσώματα του

ανθρώπινου ήπατος. Η συνεισφορά των μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση της montelukast

είναι ελάχιστη.

Αποβολή. Η κάθαρση της montelukast από το πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 45 ml/min σε υγιείς

ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένης montelukast, 86 % της

ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε συλλογές κοπράνων 5 ημερών και ποσοστό < 0,2 % ανακτήθηκε στα

ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας της montelukast που χορηγείται από το

στόμα, φαίνεται ότι η montelukast και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά μέσω

της χολής.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας για ηλικιωμένους ή σε ήπια

έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν διεξαχθεί.

Επειδή η montelukast και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται μέσω της χοληφόρου οδού δεν

αναμένεται να είναι απαραίτητη κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της montelukast σε ασθενείς με

σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh >9).

Με υψηλές δόσεις montelukast (20 και 60 φορές τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων),

παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν έχει

εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10 mg εφ’ άπαξ ημερησίως.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον

ορό στην ALT, στη γλυκόζη, στο φωσφόρο και στα τριγλυκερίδια που ήταν παροδικής φύσεως. Τα

σημεία τοξικότητας στα ζώα ήταν με αυξημένη έκκριση σιέλου, γαστρεντερικές διαταραχές, απώλεια

κοπράνων και διαταραχή ιόντων. Αυτά συνέβησαν σε δόσεις που παρέχουν > 17 φορές τη

συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινικά συνιστώμενη δοσολογία. Σε πιθήκους

εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (> 232 φορές τη συστηματική

έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση). Σε μελέτες σε ζώα, η montelukast δεν είχε επίδραση

στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για συστηματική έκθεση που ξεπερνά την κλινική

συστηματική έκθεση περισσότερο από 24 φορές. Μια μικρή μείωση στο σωματικό βάρος στο

νεογνών, παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους με δόση 200 mg/kg/ημέρα

(> 69 φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια ένα μεγαλύτερο ποσοστό

ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με ζώα αναφοράς, παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση > 24

φορές από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν

παρατηρήθηκαν ανωμαλίες σε αρουραίους. Η montelukast έχει δειχθεί ότι διαπερνά τον πλακουντικό

φραγμό και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.

Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από μονήρη από του στόματος χορήγηση της montelukast sodium

σε δόσεις μέχρι 5000 mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους (15.000 mg/m

και 30.000 mg/m

στα

ποντίκια και στους αρουραίους, αντίστοιχα), οι οποίες αποτελούν τις μέγιστες δόσεις που

εξετάστηκαν. Αυτή η δόση είναι ισοδύναμη με 25.000 φορές τη συνιστώμενη ημερήσια δόση για

τους ενήλικες ανθρώπους (βάσει του βάρους 50 kg για ενήλικα ασθενή).

Η montelukast αξιολογήθηκε ως μη φωτοτοξική σε ποντίκια για τις UVA, UVΒ ή για το ορατό

φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα (περίπου > 200 φορές με βάση τη συστηματική

έκθεση).

Η montelukast δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση στις in vitro και in vivo δοκιμασίες, ή ογκογόνο δράση

σε είδη τρωκτικών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη, κόκκοι

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Μαγνήσιο στεατικό

Νάτριο λαουρυλοθειικό

Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο

Ασπαρτάμη (Ε 951)

Βελτιωτικό γεύσης κεράσι 501027 AP 0551 (περιέχει Μαλτοδεξτρίνη αραβοσίτου, Βενζυλική

αλκοόλη E 1519 , Τριαιθυλεστέρα κιτρικό E 1505)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25

C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να

προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) από αλουμίνιο/αλουμίνιο σε μεγέθη συσκευασίας των 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,

98, 100, 112 ή 200 δισκίων.

Λευκές φιάλες από υψηλή πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με λευκό αδιαφανές πώμα από

πολυπροπυλένιο (PP), οι οποίες περιέχουν απορροφητικό βάμβακα και αφυγραντικό κάνιστρο σε

μεγέθη συσκευασίας των 28, 56, 100, 112, 200 & 500 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά

τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δικαιούχος προϊόντος & Κάτοχος Άδειας κυκλοφορίας:

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577

, 164-51 Αργυρούπολη,

τηλ: 210-9936410

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

<Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο>

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

<Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο>

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο>