ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΙΔ1ΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ
ALSTERIDE
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ
KAI
ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ
1 δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο περιέχει finasteride 5mg.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτου (ΚΥΠ)
σε ασθενείς με διογκωμένο προστάτη για τη μείωση του όγκου του προστάτου, τη
βελτίωση της ροής των ούρων και των συμπτωμάτων της ΚΥΠ, τη μείωση της
συχνότητας της οξείας επίσχεσης ούρων και της ανάγκης χειρουργικής επεμβάσεως για
διουρηθρική εκτομή του προστάτου και προστατεκτομή.
4.2 Δοσολογία και οδός χορήγησης
Η συνιστώμενη δόση είναι 5mg την ημέρα, με ή χωρίς τροφή. Παρά το γεγονός
ότι βελτίωση μπορεί να εμφανιστεί από νωρίς, τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας με
ALSTERIDE είναι απαραίτητοι για να εκτιμηθεί αν έχει επιτευχθεί ωφέλιμη
ανταπόκριση. Περιοδικές εκτιμήσεις της κλινικής απόκρισης, πρέπει να γίνονται
προκειμένου να αξιολογηθεί εάν έχει επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση.
Δοσολογία σε νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται κάποια δοσολογική αναπροσαρμογή σε ασθενείς με οποιοδήποτε
βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης τόσο χαμηλή όσο 9ml/min),
καθώς από μελέτες φαρμακοκινητικής δεν παρουσιάστηκε κάποια αλλαγή στην
διάθεση της φιναστερίδης.
Δοσολογία σε ηλικιωμένους
Δεν απαιτείται κάποια αναπροσαρμογή της δόσης, αν και μελέτες φαρμακοκινητικής
δείχνουν ότι η απέκκριση της φιναστερίδης είναι ελάχιστα πιο μειωμένη σε ασθενείς
ηλικίας άνω των 70 ετών.
Δοσολογία σε ηπατική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χορήγηση της φιναστερίδης σε ασθενείς με ηπατική
ανεπάρκεια.
4.3 Αντενδείξεις
Το ALSTERIDE δεν ενδείκνυται στις γυναίκες ή στα παιδιά.
Το ALSTERIDE αντενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:
Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό του φαρμάκου.
Εγκυμοσύνη. Η φιναστερίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί
να μείνουν έγκυες (βλέπε 4.4. Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
κατά τη χρήση. ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ, Εγκυμοσύνη και Έκθεση σε
φιναστερίδη-κίνδυνος για άρρεν έμβρυο).
4.4 Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά την Χρήση
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ
Το ALSTERIDE δεν ενδείκνυται για χρήση στα παιδιά (βλέπε ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
παιδιατρική χρήση), ή γυναίκες (βλέπε ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΦΙΝΑΣΤΕΡΙΔΗ-
ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΓΙΑ ΑΡΡΕΝ ΕΜΒΡΥΟ και 4.6. Κύηση και Γαλουχία).
ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΦΙΝΑΣΤΕΡΙΔΗ-ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΓΙΑ ΑΡΡΕΝ ΕΜΒΡΥΟ
Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να έρχονται
σε επαφή με θρυμματισμένα ή σπασμένα δισκία ALSTERIDE εξαιτίας της
πιθανότητας αποβολής λόγω της φιναστερίδης και τον επακόλουθο κίνδυνο για
το άρρεν έμβρυο (βλέπε 4.6. Κύηση και Γαλουχία). Τα δισκία ALSTERIDE είναι
επικαλυμμένα και αποτρέπουν την επαφή με δραστικό συστατικό όταν
χρησιμοποιούνται κανονικά, με την προϋπόθεση ότι τα δισκία δεν έχουν σπάσει ή
θρυμματισθεί.
ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
Το ALSTERIDE αντενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες που είναι ή που μπορεί να
μείνουν έγκυες (βλ. 4.3. Αντενδείξεις).
Εξαιτίας της ικανότητας των αναστολέων της 5-α ρεδουκτάσης να εμποδίζουν τη
μετατροπή της τεστοστερόνης σε Τ, αυτές οι δραστικές ουσίες
συμπεριλαμβανομένης της φιναστερίδης μπορεί να προκαλέσουν ανωμαλίες στα
εξωτερικά γεννητικά όργανα άρρενος εμβρύου, που φέρει γυναίκα που εγκυμονεί
και λαμβάνει φιναστερίδη.
ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Γενικά
Οι ασθενείς που έχουν μεγάλο υπόλειμμα ούρων και/ή ισχυρά μειωμένη ροή ούρων θα
πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για αποφρακτική ουροπάθεια.
Επίδραση στο PSA και έλεγχος για καρκίνο
Δεν έχει παρουσιαστεί μέχρι τώρα κάποιο κλινικό όφελος στους ασθενείς με καρκίνο
του προστάτη πού θεραπεύονται με ALSTERIDE. Ασθενείς με ΚΥΠ και αυξημένο
PSA παρακολουθήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με επανειλημμένες
μετρήσεις PSA και βιοψίες του προστάτη. Σε αυτές τις μελέτες το ALSTERIDE δε
φάνηκε να μεταβάλλει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Η συνολική
συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη δεν ήταν σημαντικά διαφορετική στους
ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ALSTERIDE ή placebo.
Δακτυλική εξέταση δια του ορθού, καθώς και άλλες εξετάσεις για καρκίνο του
προστάτη πρέπει να γίνονται στους ασθενείς με ΚΥΠ πριν την έναρξη θεραπείας με
ALSTERIDE, καθώς και περιοδικά μετά την έναρξή της. Το PSA του πλάσματος
χρησιμοποιείται σαν μια από τις ουσίες που ελέγχονται για την ανίχνευση καρκίνου
του προστάτη.
Γενικά μια βασική τιμή για το PSA>10ng/ml (Hybritech) προϋποθέτει περαιτέρω
έλεγχο και βιοψία. Για επίπεδα PSA μεταξύ 4 και 10ng/ml, περαιτέρω έλεγχος
θεωρείται ενδεδειγμένος. Υπάρχει αξιοσημείωτη υπερκάλυψη μεταξύ των τιμών του
PSA σε άνδρες με και χωρίς καρκίνο του προστάτη. Για το λόγο αυτό σε άνδρες με
ΚΥΠ, τιμές του PSA εντός των φυσιολογικών ορίων αναφοράς δεν αποκλείει τον
καρκίνο του προστάτη ανεξάρτητα από τη θεραπεία με ALSTERIDE. Μια τιμή του
PSA<4ng/ml δεν αποκλείει την ύπαρξη καρκίνου του προστάτη.
Το ALSTERIDE μειώνει τα επίπεδα του PSA στο πλάσμα περίπου κατά 50% σε
ασθενείς με ΚΥΠ ακόμα και κατά την παρουσία καρκίνου του προστάτη. Η
μείωση αυτή των επιπέδων του PSA στον ορό, στους ασθενείς με ΚΥΠ που
θεραπεύονται με ALSTERIDE πρέπει να λαμβάνεται υπ'όψιν όταν γίνεται
εκτίμηση των δεδομένων για το PSA και δεν αποκλείει ταυτόχρονη ύπαρξη
καρκίνου του προστάτη. Η μείωση αυτή είναι προβλέψιμη για όλο το φάσμα των
τιμών PSA αν και μπορεί να ποικίλλει σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Ανάλυση των
τιμών του PSA από περισσότερους από 3.000 ασθενείς σε μια διπλά-τυφλή
ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας τεσσάρων χρόνων της φιναστερίδης, όπου
μελετήθηκε η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (Finasteride
Long-term Efficacy and Safety Study PLESS) επιβεβαίωσε ότι στους συνήθεις
ασθενείς που θεραπεύονται με φιναστερίδη για έξι μήνες ή περισσότερο, οι τιμές
PSA θα πρέπει να διπλασιασθούν προκειμένου να συγκριθούν με τις φυσιολογικές
τιμές σε άνδρες που δεν λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή. Η προσαρμογή αυτή διατηρεί
την ευαισθησία και ειδικότητα του PSA και διατηρεί την ικανότητα του να ανιχνεύει
τον καρκίνο του προστάτη. Οποιαδήποτε υφιστάμενη αύξηση των επιπέδων του PSA
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ALSTERIDE πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά,
περιλαμβανομένης, και της περίπτωσης να μην υπάρχει συμμόρφωση στη θεραπεία με
ALSTERIDE.
Φάρμακο/εργαστηριακός έλεγχος αλληλεπιδράσεων
Επίδραση στα επίπεδα PSA
Οι συγκεντρώσεις του PSA στον ορό συσχετίζονται με την ηλικία του ασθενή και
τον όγκο του προστάτη, και ο όγκος του προστάτη συσχετίζεται με την ηλικία του
ασθενή.
Κατά την εργαστηριακό έλεγχο των επιπέδων του PSA, πρέπει να ληφθεί υπόψιν το
γεγονός ότι τα επίπεδα του PSA μειώνονται στους ασθενείς που βρίσκονται σε
θεραπεία με ALSTERIDE. Στους περισσότερους ασθενείς, μια ταχεία μείωση του PSA
παρατηρείται στους πρώτους μήνες θεραπείας και στη συνέχεια τα επίπεδα του PSA
σταθεροποιούνται σε μια νέα τιμή. Η νέα αυτή τιμή προσεγγίζει τη μισή της προ της
θεραπείας τιμής.
Γι αυτό το λόγο στους συνήθεις ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με ALSTERIDE
για έξη μήνες ή περισσότερο, οι τιμές PSA θα πρέπει να διπλασιασθούν προκειμένου
να συγκριθούν με τις φυσιολογικές τιμές σε άνδρες που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Για
κλινική ερμηνεία βλέπε ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Επίδραση στο PSA και έλεγχος για
καρκίνο.
Παιδιατρική Χρήση
Το ALSTERIDE δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης.
Δεν έχουν πιστοποιηθεί αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα με κλινική
σπουδαιότητα. Το ALSTERIDE δε φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά το κυτόχρωμα
Ρ450-το ενζυμικό σύστημα όπου συνδέονται τα φάρμακα κατά το μεταβολισμό
τους. Συστατικά τα οποία έχουν μελετηθεί στον άνθρωπο έχουν συμπεριλάβει την
προπρανολόλη, διγοξίνη, γλυβουρίδη, βαρφαρίνη, θεοφυλλίνη και αντιπυρίνη
χωρίς να βρεθούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Αντιπυρίνη
: Η αντιπυρίνη χρησιμοποιείται ως πρότυπο, για τα φάρμακα που
μεταβολίζονται από το ίδιο ισοενζυματικό κυτόχρωμα Ρ450. Σε 12 ασθενείς που
έλαβαν ALSTERIDE 10mg/ημερησίως για 28 ημέρες, το ALSTERIDE δεν επηρέασε
τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της αντιπυρίνης ή των μεταβολιτών αυτής.
Προπρανολόλη
: Σε 19 υγιείς εθελοντές που έλαβαν ALSTERIDE 5mg/ημερησίως για
10 ημέρες, το ALSTERIDE δεν επηρέασε τη δραστικότητα των βήτα- αδρενεργικών
αναστολέων ή τις συγκεντρώσεις του πλάσματος των εναντιομερών της
προπρανολόλης μετά από χορήγηση μιας δόσης προπρανολόλης.
Διγοξίνη
: Σε 17 υγιείς εθελοντές που έλαβαν ALSTERIDE 5mg/ημερησίως για 10
ημέρες, ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ALSTERIDE και μιας δόσης
διγοξίνης δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα για τη διγοξίνη και
για τους ανασολογικά ενεργούς μεταβολίτες της.
Θεοφυλλίνη
: Σε 12 υγιείς ασθενείς εθελοντές που έλαβαν ALSTERIDE
5mg/ημερησίως για 8 ημέρες, το ALSTERIDE αύξησε σημαντικά την κάθαρση της
θεοφυλλίνης κατά 7% και μείωσε τη διάρκεια ημιζωής της κατά 10% μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση της θεοφυλλίνης. Οι αλλαγές αυτές δεν ήταν κλινικά
σημαντικές.
Βαρφαρίνη
: Σε 12 ασθενείς χρόνια θεραπευόμενους με βαρφαρίνη, ο χρόνος
προθρομβίνης και οι συγκεντρώσεις των εναντιομερών της βαρφαρίνης στο
πλάσμα, δεν μεταβλήθηκαν μετά αποθεραπεία με ALSTERIDE 5mg/ημερησίως
για 14 ημέρες.
Άλλη ταυτόχρονη θεραπεία
Παρά το ότι συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έχουν γίνει, το ALSTERIDE
χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα σε κλινικές μελέτες με α-αναστολείς, αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), ακεταμινοφένη, ακετυλοσαλικυλικό
οξύ, αναλγητικά, αντιεπιληπτικά, β-αναστολείς, διουρητικά, αναστολείς διαύλων
ασβεστίου, καρδιακά νιτρώδη, αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης, μη στεροειδή
αντιφλεγμoνώδη φάρμακα, βενζοδιαπεζίνες, Η
2
-ανταγωνιστές και κινολόνες, χωρίς να
εμφανιστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά την κύηση
(Βλέπε ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ)
Το ALSTERIDE δεν ενδείκνυται για χρήση από τις γυναίκες.
Χορήγηση φιναστερίδης σε αρουραίους εγκύους, σε δόσεις που κυμαίνονται από
100μg/Κg/ημερησίως έως 100mg/Κg/ημερησίως (1-1000 φορές η συνιστώμενη
ανθρώπινη δόση) είχαν ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη ανάπτυξη υποσπαδίας
σε ποσοστό 3,6 έως 100% των αρσενικών απογόνων. Οι αρσενικοί απόγονοι των
εγκύων αρουραίων γεννήθηκαν με μειωμένο βάρος του προστάτη και των
σπερματικών κυστιδίων, καθυστέρηση στο διαχωρισμό της ακροπροσθίας και
προσωρινή ανάπτυξη θηλής μετά από χορήγηση φιναστερίδης
30μg/Κg/ημερησίως (3/10 της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης). Η κρίσιμη
περίοδος όπου οι επιδράσεις αυτές ασκούνται στους αρσενικούς αρουραίους
βρέθηκε να είναι η 16-1 ημέρα της κύησης.
Οι μεταβολές που περιγράφονται είναι αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις
των φαρμάκων που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων της 5-α
ρεδουκτάσης και είναι παρόμοιες με αυτές που αναφέρονται σε αρσενικά βρέφη
με γενετική έλλειψη της 5-α ρεδουκτάσης. Δεν παρατηρήθηκε καμία ανωμαλία
στους θηλυκούς απογόνους που εκτέθηκαν ενδομητρίως σε οποιαδήποτε δόση
φιναστερίδης.
Καμία εμφάνιση ανωμαλιών δεν παρατηρήθηκε στην πρώτη πατρική γενιά (F1)
αρσενικών ή θηλυκών απογόνων που να προέρχονται από το ζευγάρωμα
αρσενικών αρουραίων που θεραπεύτηκαν με φιναστερίδη (80mg/kg/ημερησίως,
61 φορές την ανθρώπινη έκθεση) με θηλυκά που δεν είχαν θεραπευτεί. Χορήγηση
3mg/Kg/ημερησίως φιναστερίδης (30 φορές η συνιστώμενη ανθρώπινη δόση)
κατά το τελευταίο διάστημα της εγκυμοσύνης και θηλασμού επιδρά με μια
ελαφριά μειωμένη γονιμότητα στους άρρενες απογόνους της πρώτης Ιατρικής
γενιάς F1. Καμία ανωμαλία δεν παρατηρήθηκε στους θηλυκούς απογόνους.
Κανένα περιστατικό διαμαρτίας περί τη διαπλάση δεν παρατηρήθηκε σε έμβρυα
κουνελιών που εκτέθηκαν σε φιναστερίδη ενδομητρίως από την 6-18η ημέρα της
εγκυμοσύνης και σε δόσεις έως 100mg/Κg/ημερησίως (1000 φορές από τη
συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Πάντως επιδράσεις στα εξωτερικά ανδρικά
γεννητικά όργανα δεν θα πρέπει να αναμένονται από τη στιγμή που τα κουνέλια
δεν εκτέθηκαν σε φιναστερίδη κατά την κρίσιμη περίοδο της ανάπτυξης των
γεννητικών οργάνων.
Οι επιδράσεις από την έκθεση στη φιναστερίδη ενδομητρίως κατά τη διάρκεια
της εμβρυικής ανάπτυξης αξιολογήθηκαν σε μικρούς πιθήκους (ημέρες κύησης
20-100) ένα είδος περισσότερο συγγενικό με τον άνθρωπο απ' ότι οι αρουραίοι
και τα κουνέλια. Η ενδοφλέβια χορήγηση φιναστερίδης σε εγκύους πιθήκους σε
δόσεις 800ngμερησίως (τουλάχιστον 60-120 φορές την υψηλότερη δόση
έκθεσης σε φιναστερίδη από σπέρμα) δεν επέφερε ανωμαλίες στα άρρενα
έμβρυα. Σε επιβεβαίωση της σχέσης του πιθήκου-μοντέλου και της ανάπτυξης
του ανθρώπινου εμβρύου, χορήγηση πολύ υψηλής δόσης φιναστερίδης από το
στόμα (2mg/Kg/ημερησίως, 20 φορές τη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους ή
περίπου 1-2 εκατομμύρια φορές την υψηλότερη υπολογισμένη έκθεση σε
φιναστερίδη από σπέρμα) σε έγκυους πιθήκους οδήγησε σε γενετικές ανωμαλίες
των εξωτερικών γεννητικών οργάνων των άρρενων εμβρύων.
Δεν παρατηρήθηκαν άλλες ανωμαλίες σε άρρενα έμβρυα καθώς επίσης σε θήλεα
έμβρυα σχετιζόμενες με τη φιναστερίδη σε καμία δοσολογία.
Θηλάζουσες μητέρες
Το ALSTERIDE δεν ενδείκνυται για χρήση από τις γυναίκες. Δεν είναι γνωστό
αν το ALSTERIDE απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων
Το ALSTERIDE δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χρήσης μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Το ALSTERIDE είναι γενικά καλά ανεκτό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες
και παροδικές.
Στη μελέτη PLESS, 1524 ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φιναστερίδη
5mg ημερησίως και 1516 ασθενείς που ελάμβαναν placebo, αξιολογήθηκαν ως
προς την ασφάλεια για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 4 έτη. 4,9% (74
ασθενείς) σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που
συνδέθηκαν με τη φιναστερίδη σε σύγκριση με το 3,3% (50 ασθενείς) που
ελάμβαναν placebo. 3,7% (57 ασθενείς) που ελάμβαναν θεραπεία με φιναστερίδη
και 2,1% (32 ασθενείς) που ελάμβαναν placebo σταμάτησαν τη θεραπεία σαν
αποτέλεσμα ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη σεξουαλική λειτουργία
και οποίες ήταν οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι μόνες κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές
δυνατόν, πιθανόν ή σίγουρα σχετιζόμενες με το φάρμακο, για τις οποίες η
πιθανότητα εμφάνισης με τη φιναστερίδη ήταν 1% και μεγαλύτερη από το
placebo σε όλη τη διάρκεια των 4 ετών της μελέτης, ήταν εκείνες που
σχετίζονταν με τη σεξουαλική λειτουργία, ενοχλήσεις στο στήθος και ερύθημα.
Κατά τον πρώτο χρόνο της μελέτης, ανικανότητα αναφέρθηκε στο 8,1% των
ασθενών που ελάμβαναν φιναστερίδη σε σύγκριση με το 3,7% των ασθενών που
ελάμβαναν placebo, μειωμένη libido αναφέρθηκε στο 6,4% σε σύγκριση με το
3,4% και διαταραχές στην εκσπερμάτιση σε 0,8% σε σύγκριση με 0,1%
αντιστοίχως. Κατά τα έτη 2-4 της μελέτης δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ
των δύο ομάδων θεραπείας ως προς τα ποσοστά εμφάνισης αυτών των τριών
ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα συνολικά ποσοστά στα έτη 2-4 ήταν: ανικανότητα
(5,1% για τη φιναστερίδη, 5,1% για το placebo), μειωμένη libido (2,6%, 2,6%)
και διαταραχή στην εκσπερμάτιση (0,2%, 0,1%). Τον πρώτο χρόνο, μειωμένος
όγκος εκσπερμάτισης αναφέρθηκε σε ποσοστά 3,7% και 0,8% των ασθενών σε
φιναστερίδη και placebo αντιστοίχως, στα έτη 2-4 το συνολικό ποσοστό ήταν
1,5% για τη φιναστερίδη, και 0,5% για το placebo. Τον πρώτο χρόνο αύξηση
μαστών (0,5%, 0,1%), ευαισθησία στους μαστούς (0,4%, 0,1%) και εξάνθημα
(0,5%, 0,2%) επίσης αναφέρθηκαν. Τα έτη 2-4 τα συνολικά ποσοστά ήταν,
αύξηση μαστών (1,8%, 1,1%) ευαισθησία στους μαστούς (0,7%, 0,3%) και
εξάνθημα (0,5%, 0,2%).
Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ελεγχόμενες με placebo μελέτες
Φάσης ΙΙΙ διάρκειας 1 έτους και στις επεκτάσεις αυτών διάρκειας 5 ετών που
συμπεριελάμβαναν 853 ασθενείς που θεραπεύτηκαν για 5-6 έτη, ήταν παρόμοιο
με αυτό που αναφέρθηκε στα έτη 2-4 στη μελέτη PLESS.
Δεν υπάρχουν στοιχεία αύξησης της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών με την αυξανόμενη διάρκεια θεραπείας με φιναστερίδη. Η συχνότητα
εμφάνισης νέων σεξουαλικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το
φάρμακο, μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας.
Οι κάτωθι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία
του φαρμάκου:
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβανομένου του οιδήματος χειλέων.
Εργαστηριακά ευρήματα
Όταν αξιολογούνται εργαστηριακά αποτελέσματα του PSA, θα πρέπει να δίνεται
προσοχή στο γεγονός ότι τα επίπεδα PSA μειώνονται στους ασθενείς που
ακολουθούν θεραπεία με φιναστερίδη (βλ. 4.4. Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και
Ιδιαίτερες Προφυλάξεις, ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ).
Καμία άλλη διαφορά στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους δεν
παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονται με placebo ή φιναστερίδη.
4.9
Υπερδοσολογία
Ασθενείς έλαβαν μία δόση ALSTERIDE έως και 400mg και πολλαπλές δόσεις
ALSTERIDE έως και 80mg/ημερησίως για τρεις μήνες, χωρίς ανεπιθύμητες
ενέργειες. Καμία συγκεκριμένη αγωγή δεν συστήνεται σε τυχόν υπερδοσολογία
με ALSTERIDE.
Σημαντική θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια σε
χορήγησης μιας από του στόματος δόσης έως 1500mg/m
2
(500mg/Kg) και σε
θηλυκούς και αρσενικούς αρουραίους σε μια από του στόματος δόση έως 2360
mg/m
2
(400mg/Kg), 5900 mg/m
2
(1000mg/Kg) αντίστοιχα.
5.
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
ΚΛΙΝΙΚΗ Φ
APMAKO
Λ
O
ΓΙ
A
Η καλοήθης Υπερπλασία του προστάτη ΥΠ) παρουσιάζεται στην πλειονότητα
των ανδρών άνω των 50 ετών και η συχνότητα της νόσου αυξάνει με την ηλικία.
Από επιδημιολογικές μελέτες προκύπτει ότι η αύξηση του μεγέθους του
προστατικού αδένα συνδέεται με 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για οξεία
επίσχεση ούρων και εγχείρηση του προστάτη. Οι άνδρες με μεγάλο μέγεθος
προστάτη είναι επίσης 3 φορές πιο πιθανό να έχουν μετρίου έως σοβαρού βαθμού
ουρολογικά συμπτώματα ή μείωση στη ροή των ούρων σε σύγκριση με τους
άνδρες με μικρότερο προστάτη.
Η ανάπτυξη και η αύξηση του μεγέθους του προστατικού αδένα καθώς και η
επακόλουθη ΚΥΠ εξαρτάται από το ισχυρό ανδρογόνο 5-α διυδροτεστοστερόνη
(DHT). Η τεστοστερόνη που εκκρίνεται από τους όρχεις και τα επινεφρίδια,
μετατρέπεται γρήγορα σε DΗΤ από το ένζυμο 5α-ρεδουκτάση πρωταρχικά στον
προστατικό αδένα, το ήπαρ και το δέρμα όπου στη συνέχεια δεσμεύεται
εκλεκτικά στον πυρήνα των κυττάρων αυτών των ιστών.
Η φιναστερίδη είναι ένας συναγωνιστικός και εξειδικευμένος αναστολέας της 5α-
ρεδουκτάσης, με την οποία σχηματίζει προοδευτικά ένα σταθερό ενζυμικό
σύμπλοκο, του οποίου η διάσπαση είναι εξαιρετικά αργή (tl/2-30 ημέρες). In νiνο
και In vitro η φιναστερίδη έχει δείξει ότι είναι ένας ειδικός αναστολέας τύπου II
της 5α-ρεδουκτάσης και δεν έχει συγγένεια με τους υποδοχείς των ανδρογόνων.
Μια από του στόματος δόση φιναστερίδης 5mg, προκαλεί γρήγορη μείωση στη
συγκέντρωση της DΗΤ στο πλάσμα με το μέγιστο αποτέλεσμα να εμφανίζεται 8
ώρες μετά την πρώτη δόση. Καθώς τα επίπεδα της φιναστερίδης ποικίλουν
καθ'όλο το 2ρο, τα επίπεδα της Τ παραμένουν σταθερά κατά τη διάρκεια
αυτής της περιόδου δεικνύοντας ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα
δεν σχετίζονται άμεσα με τις συγκεντρώσεις της DΗΤ στο πλάσμα.
Σε ασθενείς με ΚΥΠ, η φιναστερίδη όταν δόθηκε για 4 χρόνια σε δόση
5mg/ημέρα έδειξε ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της Τ στην κυκλοφορία
περίπου κατά 70% και επίσης συνδέθηκε με μια μέση μείωση στον όγκο του
προστάτη περίπου κατά 20%. Επιπλέον το PSA μειώθηκε περίπου κατά 50% από
τις αρχικές τιμές, δείχνοντας έτσι μια μείωση στην αύξηση των προστατικών
επιθηλιακών κυττάρων. Η καταστολή της Τ και η υποστροφή στην
υπερπλασία του προστάτη μαζί με τη συνοδό μείωση στα επίπεδα του PSA
διατηρήθηκαν σε μελέτες διάρκειας έως 4 χρόνων. Σε αυτές τις μελέτες τα
επίπεδα της τεστοστερόνης στην κυκλοφορία αυξήθηκαν περίπου κατά 10-20%,
ωστόσο παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων.
Όταν η φιναστερίδη δόθηκε για 7-10 ημέρες σε ασθενείς που επρόκειτο να
υποβληθούν σε προστατεκτομή, το φάρμακο προκάλεσε μείωση της
ενδοπροστατικής DΗΤ περίπου κατά 80%. Η ενδοπροστατική συγκέντρωση της
τεστοστερόνης αυξήθηκε έως 10 φορές πάνω από τα προ-θεραπείας επίπεδα.
Σε υγιείς άνδρες εθελοντές που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φιναστερίδη για 14
ημέρες, διακοπή της θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα την επαναφορά των επιπέδων
της DΗΤ στο πλάσμα στα προ-θεραπείας επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες. Σε
ασθενείς που έλαβαν φιναστερίδη για τρεις μήνες, διακοπή της, θεραπείας είχε ως
αποτέλεσμα την επαναφορά του όγκου του προστάτη στα προ της θεραπείας
επίπεδα μετά από περίπου τρεις μήνες.
H φιναστερίδη δεν είχε κάποια επίδραση συγκρινόμενη με το placebo στα
επίπεδα της κυκλoφορούσας κορτιζόλης, οιστραδιόλης, προλακτίνης,
θυροειδοτρόπου ορμόνης ή θυροξίνης. Επίσης δεν παρατηρήθηκε κλινικά
σημαντική επίδραση στο λιπιδικό προφίλ του πλάσματος (π.χ. ολική
χοληστερόλη, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, υψηλής πυκνότητας
λιποπρωτεΐνες και τρυγλικερίδια) ή στη μέση οστική πυκνότητα. Παρατηρήθηκε
αύξηση περίπου 15% στη λουτεϊνοτρόπο ορμόνη (LH) και 9% στην
πολυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 12 μήνες,
ωστόσο αυτά τα επίπεδα παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων. Η
απόκριση της LΗ και FSH στην ορμόνη έκλυσης γοναδοτροπινών (GnRH) δεν
επηρεάστηκε, γεγονός που δείχνει ότι ο έλεγχος που γίνεται από τον άξονα
υπόφυση-όρχεις δεν επηρεάζεται.
Θεραπεία με φιναστερίδη για 24 εβδομάδες για την εκτίμηση των παραμέτρων
του σπέρματος, σε υγιείς άρρενες εθελοντές, δεν αποκάλυψε επίδραση στον ολικό
όγκο εκσπερμάτισης, στην κινητικότητα του σπέρματος, τη μορφολογία του ή το
ΡΗ. Παρατηρήθηκε μια μέση μείωση κατά 0,6ml στον όγκο εκσπερμάτισης με
ταυτόχρονη μείωση στο συνολικό σπέρμα ανά εκσπερμάτιση. Οι παράμετροι
αυτοί παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων και ήταν αναστρέψιμοι με τη
διακοπή του φαρμάκου.
Η φιναστερίδη εμφανίστηκε να αναστέλει, το μεταβολισμό του C 19 όσο και του
C21 στεροειδών και έκτοτε εμφανίστηκε να έχει ανασταλτική επίδραση τόσο
στην ηπατική όσο και στην περιφερική δραστηριότητα της 5α-ρεδουκτάσης
τύπου ΙΙ. Οι μεταβολίτες της Τ στον ορό, γλυκουρονίδιο, ανδροστενεδιόλη
και γλυκουρονίδιο της ανδροστερόνης επίσης μειώθηκαν.
Αυτό το μεταβολικό μοντέλο είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε
άτομα με γενετική ανωμαλία στην Τύπου ΙΙ 5α-ρεδουκτάση, τα οποία είχαν
αξιοσημείωτα μειωμένα επίπεδα της DΗΤ και μικρού όγκου προστάτες και δεν
εμφάνιζαν ΚΥΠ. Τα άτομα αυτά είχαν ουρογεννητικές ανωμαλίες κατά τη
γέννηση και βιοχημικές ανωμαλίες, αλλά δεν είχαν κάποιες άλλες κλινικά
σημαντικές διαταραχές, ως συνέπεια της έλλειψης 5α-ρεδουκτάσης τύπου ΙΙ.
Κλινικές Μελέτες
Τα στοιχεία από τις μελέτες που περιγράφονται ακολούθως, δείχνουν μειωμένο
κίνδυνο για οξεία επίσχεση ούρων και εγχειρητική βελτίωση των συμπτωμάτων
που συνδέονται με την ΚΥΠ, αύξηση της μέγιστης ροής ούρησης και μείωση
στον όγκο του προστάτη, τα οποία υποδεικνύουν ότι η φιναστερίδη μεταστρέφει
την εξέλιξη της ΚΥΠ στους άνδρες με διογκωμένο προστάτη.
Η φιναστερίδη 5mg/ημέρα αρχικά αξιολογήθηκε σε ασθενείς με συμπτώματα
ΚΥΠ και εξακριβωμένο διογκωμένο προστάτη με δακτυλική εξέταση, σε δύο
τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με placebo, διπλές-τυφλές μελέτες, διάρκειας 1
χρόνου και στην ανοιχτή επέκτασή τους διάρκειας 5 χρόνων. Από τους 536
ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη φιναστερίδης 5mg/ημέρα, οι 234
ολοκλήρωσαν την επιπλέον περίοδο θεραπείας των 5 χρόνων και μπόρεσαν να
αξιολογηθούν. Οι παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η βαθμολογία των
συμπτωμάτων, η μέγιστη ροή ούρων και ο όγκος του προστάτη.
Η φιναστερίδη αξιολογήθηκε περαιτέρω στην Μεγάλης Διάρκειας Μελέτης
Αποτελεσματικότητας και Ασφάλειας της φιναστερίδης (Finasteride Long-term
Efcacy and Safety Study, PLESS) μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη,
ελεγχόμενη με plecebo, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 4 χρόνων. Στη μελέτη
αυτή εκτιμήθηκε η επίδραση της θεραπείας με φιναστερίδη 5mg/ημέρα στα
συμπτώματα της ΚΥΠ και στα ουρολογικά γεγονότα που συνδέονται με την
ΚΥΠ [εγχειρητική παρέμβαση (π.χ. διουρηθρική εκτομή του προστάτη και
προστατεκτομή) ή οξεία επίσχεση ούρων που χρειάζεται καθετηριασμό]. 3400
ασθενείς ηλικίας από 45 έως 78 ετών με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ
και διογκωμένο προστάτη εξακριβωμένο με δακτυλική εξέταση τυχαιοποιήθηκαν
στη μελέτη (1524 στη φιναστερίδη και 1516 στο placebo) και 3016 ασθενείς
αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα. 1883 ασθενείς ολοκλήρωσαν
την 4 ετών μελέτη (1000 στην ομάδα της φιναστερίδης και 883 στην ομάδα του
placebo). Επίσης αξιολογήθηκαν ο μέγιστος ρυθμός ροής ούρων και ο όγκος του
προστάτη.
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΕΠΙΣΧΕΣΗ ΟΥΡΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ
Στην 4 ετών μελέτη PLESS, χειρουργικές επεμβάσεις και οξεία επίσχεση
ούρων με ανάγκη για καθετηριασμό συνέβησαν στο 13,3% των ασθενών που
ελάμβαναν φιναστερίδη γεγονός που δείχνει 51% μείωση στον κίνδυνο για
χειρουργική επέμβαση ή οξεία επίσχεση ούρων σε διάστημα 4 ετών. Η
φιναστερίδη μείωσε τον κίνδυνο για χειρουργικές επεμβάσεις κατά 55% (10,1%
για το placebo σε σύγκριση με 4,6% για τη φιναστερίδη) και μείωσε τον κίνδυνο
για οξεία επίσχεση ούρων κατά 57% (6,7% για το placebo σε σύγκριση με 2,8%
για τη φιναστερίδη). Η μείωση του κινδύνου ήταν εμφανής μεταξύ των ομάδων
θεραπείας στην πρώτη αξιολόγηση (4 μήνες) και διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια
των 4 ετών της μελέτης (Bλ. Διαγράμματα 1 και 2). Ο πίνακας που ακολουθεί
δείχνει τους ρυθμούς εμφάνισης και τη μείωση στον κίνδυνο των ουρολογικών
συμβάντων κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Διάγραμμα 1
Ποσοστό ασθενών στους οποίους έγινε χειρουργική επέμβαση για ΚΥΠ,
συμπεριλαμβανομένης της TURP.
Διάγραμμα 2
Ποσοστό ασθενών που εμφάνισαν οξεία επίσχεση ούρων (Αυθόρμητη και