SPC :
PLAVELATE F.C.TAB 75MG/TAB BTx28 (BLIST 2x14) OPA/ALU/PVC/ALU BLISTERS
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Plavelate
®
75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg clopidogrel
(κλοπιδογρέλης) ως besilate.
Έκδοχα: Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 2,80 mg
μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Plavelate
®
ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών
επεισοδίων σε:
• Aσθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι λιγότερο από
35 ημέρες), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες μέχρι
λιγότερο από 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.
Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 5.1.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
• Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Το Plavelate
®
πρέπει να δίνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg με ή χωρίς
τη λήψη τροφής
• Παιδιά
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης σε παιδιά και εφήβους
δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.
• Νεφρική ανεπάρκεια
Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).
• Ηπατική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο,
που μπορεί να έχουν αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του
φαρμακευτικού προϊόντος.
• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
• Ενεργός παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος ή ενδοκρανιακή
αιμορραγία.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών,
πρέπει να διενεργείται εγκαίρως έλεγχος των έμμορφων συστατικών του αίματος,
και/ή άλλες σχετικές εξετάσεις οποτεδήποτε κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν
αιμορραγία εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Όπως με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, η κλοπιδογρέλη πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξημένης
αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις
και σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ), ηπαρίνη,
αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox-2.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κάθε σημείο αιμορραγίας
συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες
εβδομάδες της αγωγής και/ή μετά από επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή
χειρουργική επέμβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλοπιδογρέλης με αντιπηκτικά
από του στόματος δεν συνιστάται επειδή μπορεί να επιδεινώσει την ένταση της
αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική
επέμβαση για την οποία προσωρινά δεν είναι επιθυμητή αντιαιμοπεταλιακή δράση, η
κλοπιδογρέλη πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από την επέμβαση. Οι ασθενείς
πρέπει να ενημερώνουν το γιατρό και τον οδοντιάτρό τους ότι λαμβάνουν
κλοπιδογρέλη, πριν από τον προγραμματισμό κάθε χειρουργικής επέμβασης και πριν
από τη λήψη κάθε νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Η κλοπιδογρέλη παρατείνει το
χρόνο ροής και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν
παθήσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και
ενδοφθάλμιες).
Oι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν ότι όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε
συνδυασμό με ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ' ότι συνήθως
προκειμένου να σταματήσει η αιμορραγία, και ότι θα πρέπει να αναφέρουν
οποιαδήποτε ασυνήθιστη αιμορραγία (σημείο ή διάρκεια) στο γιατρό τους.
Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) μετά από
χρήση κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από μικρής διάρκειας έκθεση.
Χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία
που συνδέεται είτε με νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή με πυρετό.
Η ΤΤP είναι μία δυνητικά θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί έγκαιρη αγωγή,
συμπεριλαμβανομένης της πλασμαφαίρεσης.
Λόγω της έλλειψης δεδομένων, η κλοπιδογρέλη δεν μπορεί να συστηθεί κατά
τις πρώτες 7 ημέρες μετά από οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια. Γι' αυτό η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο που μπορεί να
έχουν αιμορραγική προδιάθεση. Η κλοπιδογρέλη λοιπόν πρέπει να χορηγείται με
προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Η κλοπιδογρέλη περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψης λακτάσης Lapp ή
δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φαρμακό.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιπηκτικά από το στόμα: Η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με αντιπηκτικά από το
στόμα δεν συνιστάται διότι μπορεί να επιδεινώσει την ένταση της αιμορραγίας
(βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa: Η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να αντιμετωπίζουν κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας
από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και
λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ. παράγραφο 4.4).
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ): Το ΑΣΟ δε μετέβαλε την αναστολή που προκαλεί η
κλοπιδογρέλη στην προκαλούμενη από την ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων,
ενώ η κλοπιδογρέλη ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το
κολλαγόνο συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500
mg ΑΣΟ δύο φορές την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση
του χρόνου ροής που προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ είναι πιθανή, με
αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους
πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4). Πάντως, η κλοπιδογρέλη και το
ΑΣΟ χορηγήθηκαν μαζί για περισσότερο από ένα χρόνο (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηπαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιή άτομα, η κλοπιδογρέλη δεν
κατέστησε αναγκαία τη μεταβολή της δόσης της ηπαρίνης, ούτε μετέβαλε τη δράση
της ηπαρίνης στην πήξη. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηπαρίνης δεν επηρέασε την
αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την
κλοπιδογρέλη. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και
ηπαρίνης είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.
Συνεπώς, η συγχορήγησή τους πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβολυτικά: Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης,
εξειδικευμένων ή μη για το ινώδες θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών
αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα
εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια με αυτή που
παρατηρήθηκε, όταν τα θρομβολυτικά φάρμακα και η ηπαρίνη συγχορηγήθηκαν
με ΑΣΟ (βλέπε παράγραφο 4.8).
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ): Σε μια κλινική μελέτη που έγινε
σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ναπροξένης αύξησε
τη λανθάνουσα απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης
μελετών αλληλεπίδρασης με άλλα ΜΣΑΦ είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν
υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ.
Συνεπώς, τα ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης
Cox-2 και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο
4.4).
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες: Ένας αριθμός κλινικών μελετών έχουν γίνει με την
κλοπιδογρέλη και άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα
φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων. Καμία κλινικά
αξιοσημείωτη φαρμακοδυναμική αλληλεπιδράση δεν παρατηρήθηκε, όταν η
κλοπιδογρέλη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή με ατενολόλη και
νιφεδιπίνη μαζί. Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δράση της κλοπιδογρέλης δεν
επηρεάστηκε σημαντικά με τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης, σιμετιδίνης ή
οιστρογόνων.
Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δε μεταβλήθηκε με τη
συγχορήγηση της κλοπιδογρέλης. Τα αντιόξινα δε μετέβαλαν το βαθμό της
απορρόφησης της κλοπιδογρέλης.
Στοιχεία από μελέτες με ηπατικά μικροσώματα ανθρώπου έδειξαν ότι ο μεταβολίτης
καρβοξυλικό οξύ της κλοπιδογρέλης θα μπορούσε να αναστείλει την δραστικότητα
του Κυτοχρώματος P450 2C9. Αυτή θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση
των επιπέδων στο πλάσμα φαρμάκων όπως η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη και τα
ΜΣΑΦ, τα οποία μεταβολίζονται από το Κυτόχρωμα P450 2C9. Δεδομένα από την
μελέτη CAPRIE δείχνουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη μπορούν να
συγχορηγηθούν με ασφάλεια με την κλοπιδογρέλη.
Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φάρμακα που
περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της
κλοπιδογρέλης με μερικά γνωστά φάρμακα που χορηγούνται σε ασθενείς με
αθηροθρομβωτική ασθένεια. Ωστόσο, ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές
μελέτες με την κλοπιδογρέλη έλαβαν μια ποικιλία συγχορηγούμενων φαρμάκών
συμπεριλαμβανομένων διουρητικών, β-αναστολέων, ανταγωνιστών του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEI), ανταγωνιστών διαύλων
ασβεστίου, παραγόντων μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης, αγγειοδιασταλτικών
των στεφανιαίων αγγείων, αντιδιαβητικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένης της
ινσουλίνης), αντιεπιληπτικών παραγόντων και ανταγωνιστών της γλυκοπρωτεΐνης
ΙΙb/IIIa χωρίς ευρήματα κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.
4.6 Kύηση και γαλουχία
Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση κατά την
κύηση, είναι προτιμότερο να μη χρησιμοποιείται την κλοπιδογρέλη κατά τη
διάρκεια της κύησης ως μέτρο προφύλαξης.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην
εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική
ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Δεν είναι γνωστό εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες
σε ζώα έχουν δειξει ότι η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο γάλα. Ως μέτρο
προφύλαξης, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με
κλοπιδογρέλη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκε σε περισσότερους από 42.000 ασθενείς
που έλαβαν μέρος σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων πλέον των 9.000
ασθενών που έκαναν θεραπεία για 1 χρόνο ή περισσότερο. Οι σχετικές με το
φάρμακο κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες CAPRIE,
CURE, CLARITY και COMMIT περιγράφονται παρακάτω.
Η συνολικά ανοχή της κλοπιδογρέλης 75 mg ημερησίως ήταν παρόμοια με εκείνη του
ΑΣΟ 325 mg ημερησίως στη μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο
και τη φυλή.
Επίπλέον της εμπειρίας από τις κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν
αναφερθεί αυθόρμήτα.
Η αιμορραγία είναι η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφέρθει τόσο
στις κλινικές μελέτες όσο και μετά την κυκλοφορία σκευάσματος κλοπιδογρέλης και
κυρίως έχει αναφερθεί κατά τον πρώτο μήνα αγωγής.
Σε ασθενείς της μελέτης CAPRIE που έλαβαν θεραπεία είτε με
κλοπιδογρέλη είτε με ΑΣΟ, η ολική συχνότητα κάθε είδους αιμορραγίας
ήταν 9,3 %. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών περιστατικών ήταν 1,4 % για
την κλοπιδογρέλη και 1,6 % για το ΑΣΟ.
Στη μελέτη CURE, το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας ήταν για την
κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ δοσοεξαρτώμενο από το ΑΣΟ (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg:
3,5%, >200 mg: 4,9%) όπως και το ποσοστό των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας
για εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (<100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%).
Ο κίνδυνος αιμορραγίας (επικίνδυνης για τη ζωή, μείζονος, ελάσσονος, άλλης)
ελαττώθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης: 0-1 μήνες (κλοπιδογρέλη: 9,6%, εικονικό
φάρμακο: 6,6%), 1-3 μήνες (κλοπιδογρέλη: 4,5%, εικονικό φάρμακο: 2,3%), 3-6
μήνες (κλοπιδογρέλη: 3,8%, εικονικό φάρμακο: 1,6%), 6-9 μήνες (κλοπιδογρέλη:
3,2%, εικονικό φάρμακο: 1,5%), 9-12 μήνες (κλοπιδογρέλη: 1,9%, εικονικό
φάρμακο: 1,0%). Δεν παρουσιάστηκαν επιπλέον μείζονες αιμορραγίες με
κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ σε διάστημα 7 ημερών μετά την επέμβαση αορτοστεφανιαίας
παράκαμψης, σε ασθενείς που σταμάτησαν τη θεραπεία περισσότερες από 5 ημέρες
πριν την επέμβαση (4,4% κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ έναντι 5,3% εικονικού φαρμάκου +
ΑΣΟ). Σε ασθενείς που συνέχισαν την αγωγή στο διάστημα 5 ημερών πριν την
επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, η συχνότητα των επεισοδίων ήταν 9,6%
για την κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ.
Στη μελέτη CLARITY, υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα
κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ (17,4%) έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ
(12,9%). Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των
δύο ομάδων (1,3% έναντι 1,1% για τις ομάδες κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και εικονικό
φάρμακο + ΑΣΟ, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα αυτά ισχύουν και για τις
υποομάδες ασθενών όπως ορίζονται από baseline χαρακτηριστικά και από τον τύπο
της ινωδολυτικής ή ηπαρίνικής θεραπείας.
Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος
αιμορραγίας ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο εντός των δύο
ομάδων (0,6% έναντι 0,5% για τις ομάδες κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και εικονικό
φάρμακο + ΑΣΟ, αντίστοιχα)
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν είτε στις κλινικές μελέτες ή
αναφέρθηκαν αυτόνομα παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί.
Η συχνότητά ορίζεται με βάση τις ακόλουθες παραδοχές: Συχνές (≥1/100, <1/10),
όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας – οργάνου, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Κατηγορία
Συστήματος
-Οργάνου
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία,
λευκοπενία,
ηωσινοφιλία
Ουδετεροπενία,
συμπεριλαμβανο-
μένης της
σοβαρής
ουδετεροπενίας
Θρομβωτική
θρομβοπενική
πορφύρα (TTP) (βλ.
παράγραφο 4.4),
απλαστική αναιμία,
πανκυτταροπενία,
ακοκκιοκυτταραιμία,
σοβαρή θρομβοπενία,
κοκκιοκυτταροπενία,
αναιμία
Διαταραχές
ανοσοποιητικο
ύ συστήματος
Ορονοσία,
αναφυλακτοειδείς
αντιδράσεις
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Παραισθήσεις,
σύγχυση
Διαταραχές
νευρικού
συστήματος
Ενδοκρανιακή
αιμορραγία
(αναφέρθηκαν
μερικές
περιπτώσεις με
θανατηφόρο
έκβαση),
πονοκέφαλος,
παραισθησία,
ζάλη
Διαταραχές της
γεύσης
Οφθαλμικές
διαταραχές
Οφθαλμική
αιμορραγία
(επιπεφυκότος,
βολβού,
αμφιβληστροειδο
ύς)
Διαταραχές
ωτός και
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Αγγειακές
διαταραχές
Αιμάτωμα Σοβαρή αιμορραγία,
αιμορραγία από το
χειρουργικών τομών,
αγγειίτιδα, υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωρακίου
Επίσταξη Αιμορραγία
αναπνευστικής οδού
(αιμόπτυση,
πνευμονική
αιμορραγία),
βρογχόσπασμος,
διάμεση πνευμονίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικο
ύ
συστήματος
Γαστρεντερ
ική
αιμορραγία
διάρροια,
κοιλιακό
άλγος,
δυσπεψία
Γαστρικό και
δωδεκαδακτυλικό
έλκος,
γαστρίτιδα,
έμετος, ναυτία,
δυσκοιλιότητα,
μετεωρισμός
Οπισθοπεριτονα
ϊκή αιμορραγία
Γαστρεντερική και
οπισθοπεριτοναϊκή
αιμορραγία με
θανατηφόρο έκβαση,
παγκρεατίτιδα,
κολίτιδα
(συμπεριλαμβανο-
μένης της ελκώδους ή
λεμφοκυτταρικής),,στ
οματίτιδα
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Οξεία ηπατική
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα,
παθολογικές
εργαστηριακές
εξετάσης ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Μώλωπες Εξάνθημα,
κνησμός,
αιμορραγία
δέρματος
(πορφύρα)
Φυσαλλιδώδης
δερματίτιδα (τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση, σύνδρομο
Stevens-Johnson,
πολύμορφο ερύθημα),
αγγειοοίδημα,
ερυθηματώδη
εξάνθημα, κνίδωση,
έκζεμα, ομαλός
λειχήνας
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος,
του συνδετικού
ιστού και των
οστών
Μυοσκελετική
αιμορραγία
(αίμαρθρο),
αρθρίτιδα, αρθραλγία,
μυαλγία
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Αιματουρία Σπειραματονεφρίτιδα,
αυξημένη κρεατινίνη
αίματος
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Αιμορραγία
στη θέση
παρακέντη-
σης
Πυρετός
Διερευνήσεις Παράταση του
χρόνου ροής,
μείωση
ουδετερόφιλων,
μείωση
αιμοπεταλίων
4.9 Υπερδοσολογία
Υπερδοσολογία μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση
του χρόνου ροής και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν
αιμορραγίες θα πρέπει να εναρμοσθεί η κατάλληλη αγωγή.
Δεν έχει βρεθεί αντίδοτο της φαρμακολογικής δράσης της κλοπιδογρέλης. Εάν
απαιτείται άμεση διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου ροής, η μετάγγιση
αιμοπεταλίων μπορεί να αναστρέψει τα αποτελέσματατης κλοπιδογρέλης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων
εκτός Ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC04.
Η κλοπιδογρέλη εκλεκτικά αναστέλλει τη δέσμευση της διφωσφορικής αδενοσίνης
(ADP) στον αντίστοιχο υποδοχέα της στα αιμοπετάλια, και την προκαλούμενη από
την ADP ενεργοποίηση του συμπλέγματος GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας κατ' αυτόν το
τρόπο τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ο μεταβολισμός της κλοπιδογρέλης είναι
απαραίτητος, προκειμένου να προκληθεί η αναστολή της συσσώρευσης των
αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη επίσης αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων
που προκαλείται από άλλους αγωνιστές, αποκλείοντας την ενίσχυση της
ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από την απελευθερούμενη ADP. Η κλοπιδογρέλη
δρα μεταβάλλοντας κατά τρόπο μη αναστρέψιμο τον υποδοχέα της ADP στα
αιμοπετάλια. Συνεπώς, τα αιμοπετάλιαπου που εκτίθενται στην κλοπιδογρέλη
επηρεάζονται για τον υπόλοιπο χρόνο της ζωής τους και η επάνοδος της
φυσιολογικής αιμοπεταλιακής λειτουργίας εμφανίζεται με ρυθμό που αντιστοιχεί με
τον κύκλο ζωής των αιμοπεταλίων.
Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική
αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από
τη πρώτη ημέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά
επίπεδα μεταξύ της 3ης και 7
ης
ημέρας. Σε σταθερά επίπεδα, η αναστολή της
αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα, ήταν
της τάξης του 40 % έως 60 %. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής
επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή
της θεραπείας.
H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 4
διπλές-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 80.000 ασθενείς: η
CAPRIE, μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE,
CLARITY και COMMIT, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού
φαρμάκου, όπου και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με
ΑΣΟ και άλλη συγκεκριμένη θεραπεία.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, πρόσφατο εγκεφαλικό επεισόδιο ή
περιφερική αρτηριακή νόσος
Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση, που είχε
εκδηλωθεί με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (< 35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό
εγκεφαλικό επεισόδιο (μεταξύ 7 ημέρων και 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική
αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης
75 mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ημέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3
χρόνια. Στην υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους
ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του
μυοκαρδίου.
Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών
επεισοδίων (σύνθετο τελικό σημείο αξιολόγησης εμφράγματος του μυοκαρδίου,
ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και αγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη
με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με σκοπό την
θεραπεία, 939 επεισόδια εξετάστηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020
επεισόδια με ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7 %, [95 % Cl: 0,2 έως
16,4], p = 0,045), που αντιστοιχεί για κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή για 2
χρόνια σε 10 [Cl: 0 έως 20] επι πλεόν ασθενείς να έχουν προφυλάχθεί από το να
εμφανίσουν ένα νέο ισχαιμικό επεισόδιο. Ανάλυση της συνολικής θνησιμότητας σαν
ένα δευτερογενές τελικό σημείο δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της
κλοπιδογρέλης (5,8 %) και του ΑΣΟ (6,0 %).
Σε μια ανάλυση υποομάδων με χαρακτηρισμένη κατάσταση (έμφραγμα του
μυοκαρδίου, ισχαιμικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο
(επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p = 0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί
λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του
μυοκαρδίου) (RRR = 23,7 %, Cl: 8,9 έως 36,2) και μικρότερο (όχι σημαντικά
διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς με εγκεφαλικό (RRR = 7,3 %, CΙ: -5,7 έως 18,7
[p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη με μόνη αιτιολογία
πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά
κατώτερη αλλά όχι στατιστικά σημαντικά διαφορετική από το ΑΣΟ (RRR = -4,0 %,
CΙ: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την
ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν
λιγότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤ 75 ετών.
Επειδή η μελέτη CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα
των επί μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση
του κινδύνου στις υποομάδες με χαρακτηρισμένη κατάσταση είναι πραγματικές, ή
αποτέλεσμα τύχης.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από το στόμα,η
κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχύτατα. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του αρχικού
μορίου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλές και κάτω από το ανιχνεύσιμο όριο (0,00025
mg/l) μετά από 2 ώρες. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50 % με βάση τη μέτρηση
αποβολής των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.
Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ και ο κύριος μεταβολίτης της, ο
οποίος είναι ανενεργός, είναι το παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος, που
αντιπροσωπεύει περίπου το 85 % της ουσίας που κυκλοφορεί στο πλάσμα. Το
μέγιστο επίπεδα στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη (περίπου 3 mg/l μετά τις
επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις των 75 mg) εμφανίστηκε περίπου 1
ώρα μετά από τη λήψη της δόσης.
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο. Ο ενεργός μεταβολίτης, ένα παράγωγο
θειόλης, σχηματίζεται από την οξείδωση της κλοπιδογρέλης σε 2-oxo-clopidogrel και
την επακολουθούσα υδρόλυση. Το στάδιο οξείδωσης ρυθμίζεται κυρίως από τα
ισοένζυμα 2Β6 και 3Α4 του Κυτοχρώματος P450, και σε μικρότερη έκταση από το
1Α1, 1Α2 και 2C19. Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλης, ο οποίος απομονώθηκε in vitro,
συνδέεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας
έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτός ο μεταβολίτης δεν ανιχνεύθηκε στο
πλάσμα.
Η κινητική του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη ήταν γραμμική (οι
συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξήθηκαν ανάλογα με τη δόση) σε δόσεις
κλοπιδογρέλης μεταξύ 50 mg και 150 mg.
Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της, δεσμεύονται
αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα)
in vitro. Η δέσμευση in vitro δεν φτάνει μέχρι κορεσμού για ένα ευρύ φάσμα
συγκέντρωσης.
Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόμα δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με
14
C, 50% περίπου αποβάλλεται με τα ούρα και το 46 % περίπου με τα κόπρανα σε
διάστημα 120 ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Ο χρόνος ημίσειας απέκκρισης του
κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από την εφ’άπαξ και
επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα, τα επίπεδα
του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε άτομα με
σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15 ml/min) συγκριτικά με
άτομα που είχαν μέτρια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 30 μέχρι 60
ml/min) και με τα επίπεδα που παρατηρούνται σε άλλες μελέτες με υγιή άτομα. Αν
και η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP
ήταν χαμηλότερη (25 %) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, η παράταση
του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτομα που
ελάμβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν
καλή σε όλους τους ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκαν σε
μια μελέτη με εφάπαξ και πολλαπλή δόση σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κίρρωση
(Child-Pugh κατηγορία Α ή Β). Η ημερήσια δόση 75 mg κλοπιδογρέλης για 10
ημέρες ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή. Η C
max
της κλοπιδογρέλης για την εφάπαξ
δόση και τα θεραπευτικά επίπεδα για ασθενείς με κίρρωση ήταν κατά πολύ
υψηλότερη από ότι στους υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, τα επίπεδα στο πλάσμα του
κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη μαζί με τη δράση της κλοπιδογρέλης στη
συσσώρευση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από το ADP και ο χρόνος ροής ήταν
συγκρίσιμα μεταξύ αυτών των ομάδων.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Κατά τη διάρκεια των μη κλινικών μελετών σε αρουραίους και σε μπαμπουίνους, τα
πιο συχνά παρατηρούμενα αποτελέσματα ήταν ηπατικές μεταβολές. Αυτές
παρατηρούνται σε δόσεις που αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 25 φορές την έκθεση
που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που ελάμβαναν κλινικές δόσεις των 75
mg/ημερησίως και ήταν επακόλουθο μιας επίδρασης στα ηπατικά μεταβολικά
ένζυμα. Καμία επίδραση στα ηπατικά μεταβολικά ένζυμα δεν παρατηρήθηκε σε
ανθρώπους που ελάμβαναν κλοπιδογρέλη στις θεραπευτικές δόσεις.
Σε πολύ υψηλές δόσεις, αναφέρθηκε επίσης περιορισμένη γαστρική ανοχή
(γαστρίτιδα, γαστρικές διαβρωτικές αλλοιώσεις και/ή εμετός) της κλοπιδογρέλης
στους αρουραίους και τους μπαμπουίνους.
Δεν υπήρξε καμία ένδειξη καρκινογόνου δράσης όταν η κλοπιδογρέλη χορηγήθηκε
για 78 εβδομάδες σε ποντικούς και για 104 εβδομάδες σε αρουραίους, σε δόσεις
μέχρι και 77 mg/kg την ημέρα (η οποία αντιπροσωπεύει τουλάχιστον 25 φορές την
έκθεση που εμφανίζεται στους ανθρώπους που λαμβάνουν 75 mg/ημερησίως).
Η κλοπιδογρέλη έχει δοκιμασθεί σε μία σειρά in vitro και in vivo γονοτοξικών
μελετών και δεν έδειξε γενετική τοξικότητα.
Η κλοπιδογρέλη δε βρέθηκε να έχει επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών και των
θηλυκών αρουραίων και δεν ήταν τερατογόνος ούτε στους αρουραίους ούτε στα
κουνέλια. Όταν χορηγήθηκε σε θηλάζοντες αρουραίους, η κλοπιδογρέλη προκάλεσε
ελαφριά καθυστέρηση στην ανάπτυξη του απογόνου. Ειδικές φαρμακοκινητικές
μελέτες που έγιναν με ραδιοσεσημασμένη κλοπιδογρέλη έδειξαν ότι η μητρική ουσία
ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο γάλα. Επομένως, μια άμεση επίδραση (ήπια
τοξικότητα), ή μια έμμεση επίδραση (μείωση της γευστικής ικανότητας) δεν μπορεί
να αποκλεισθεί.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας:
Starch, Pregelatinised
Cellulose, Microcrystalline
Crospovidone
Silica, Colloidal Anhydrous
Stearic Acid
Επικάλυψη :
Opadry II Pink Powder 31K34111 Αποτελείται από:
Lactose monohydrate
Hypromellose (E464)
Titanium dioxide (E171)
Triacetin (E1518)
Iron oxide red (E172)
Carnauba wax
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
14, 28, 30, 50, 84, 90 και 100 δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο συσκευασμένα
σε κυψέλες από OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξειςαπόρριψης
Καµία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
WIN MEDICA Φαρμακευτική Ε.Π.Ε.
Παπαδιαμαντοπούλου 41
115 28 Αθήνα
Τηλ: 210 74 88 858-860
Fax: 210 74 88 827
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
40647/15-6-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
15 Ιουνίου 2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
