ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)
MICOL-RALDEX
®
(υδροβρωμική γκαλανταμίνη)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
MICOL-RALDEX
®
4 mg/ml πόσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά
Το 1 ml πόσιμο διάλυμα περιέχει 4 mg γκαλανταμίνη (ως υδροβρωμικό άλας).
Έκδοχα: methyl parahydroxybenzoate και propyl parahydroxybenzoate
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμο διάλυμα
Διαυγές και άχρωμο πόσιμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το MICOL-RALDEX
®
ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μετρίως σοβαρής άνοιας
τύπου Alzheimer.
2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες / Ηλικιωμένοι
Χορήγηση
Το MICOL-RALDEX
®
πόσιμο διάλυμα χορηγείται δύο φορές την ημέρα, κατά προτίμηση με το πρωινό και το
βραδινό γεύμα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξασφαλισθεί επαρκής λήψη υγρών (Βλέπε
παράγραφο 4.8).
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η διάγνωση της πιθανής άνοιας τύπου Alzheimer θα πρέπει να επιβεβαιώνεται ικανοποιητικά σύμφωνα με τις
ισχύουσες κλινικές οδηγίες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Εναρκτήρια δόση
Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση είναι 8mg την ημέρα (4 mg δύο φορές την ημέρα) για 4 εβδομάδες.
Δόση συντήρησης
Η ανοχή και η δοσολογία της γκαλανταμίνης θα πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση,
προτιμότερα μέσα σε τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Στη συνέχεια, το κλινικό όφελος της
γκαλανταμίνης και η ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση
σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές οδηγίες. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο
διάστημα το θεραπευτικό όφελος είναι ευνοϊκό και ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία με γκαλανταμίνη. Η
διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν δεν υπάρχει πλέον ένδείξη θεραπευτικής
δράσης ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη θεραπεία.
Η αρχική δόση συντήρησης είναι 16 mg την ημέρα (8 mg δύο φορές την ημέρα) και οι ασθενείς θα
πρέπει να διατηρηθούν στα 16 mg την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.
Η αύξηση στη δόση συντήρησης των 24 mg την ημέρα (12 mg δύο φορές την ημέρα) πρέπει να
αποφασίζεται κατά περίπτωση μετά από κατάλληλη αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του
κλινικού οφέλους και της ανοχής.
Σε μεμονωμένους ασθενείς που δε δείχνουν μια αυξημένη ανταπόκριση ή δεν ανέχονται 24 mg την
ημέρα, πρέπει να αποφασιστεί ελάττωση της δόσης στα 16 mg την ημέρα.
Δεν εμφανίζεται υποτροπή μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας (π.χ. σε προετοιμασία για
χειρουργείο).
Παιδιά
Η γκαλανταμίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα.
Ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια
Τα επίπεδα της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτριου έως σοβαρού
βαθμού ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ανεπάρκεια της ηπατικής λειτουργίας,
με βάση φαρμακοκινητικό πρότυπο, συνιστάται η δοσολογία να ξεκινά με 4mg ημερησίως, κατά προτίμηση το
πρωί, για τουλάχιστον μία εβδομάδα. Κατόπιν, οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν με 4mg δύο φορές την
ημέρα, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ημερήσιες δόσεις δεν πρέπει να
υπερβαίνουν τα 8mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια
(Βαθμολόγηση κατά Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε
παράγραφο 4.3). Σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της
δοσολογίας.
Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατίνης μεγαλύτερη από 9 ml/min δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της
δοσολογίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατίνης μικρότερη από 9 ml/min), η
χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συγχορηγούμενη θεραπεία
Σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των ενζυμικών συστημάτων CYP2D6 ή CYP3A4,
πρέπει να ληφθούν υπόψη μειώσεις στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.5).
3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων για τη χρήση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
(Βαθμολόγηση κατά Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) και σοβαρή νεφρική (κάθαρση κρεατίνης μικρότερη από
9 ml/min) ανεπάρκεια, η χρήση της γκαλανταμίνης σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται. Η γκαλανταμίνη
αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σημαντική έκπτωση και της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας.
4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το MICOL-RALDEX
®
ενδείκνυται για ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer. Σε
ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους διαταραχών της μνήμης δεν έχει αποδειχτεί το όφελος
της γκαλανταμίνης. Σε 2 κλινικές μελέτες διάρκειας 2 ετών σε άτομα με την επονομαζόμενη ήπια γνωσιακή
διαταραχή (ηπιότεροι τύποι διαταραχών της μνήμης που δεν πληρούν τα κριτήρια της άνοιας του Alzheimer),
η θεραπεία με γκαλανταμίνη απέτυχε να αποδείξει κάποιο όφελος είτε στην επιβράδυνση της νοητικής
εξασθένισης ή στη μείωση της κλινικής μετατροπής προς άνοια. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα
γκαλανταμίνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (placebo), 14/1026
(1.4%) ασθενείς σε γκαλανταμίνη και 3/1022 (0.3%) ασθενείς σε placebo. Οι θάνατοι οφείλονταν σε διάφορα
αίτια. Σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους στην ομάδα της γκαλανταμίνης φαίνεται να προήλθαν από
διάφορες αγγειακές αιτίες (έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος).
Δεν είναι γνωστή η σημασία του ευρήματος αυτού για τη θεραπεία των ασθενών με άνοια τύπου Alzheimer.
Στην άνοια τύπου Alzheimer, διενεργήθηκαν κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διάρκειας
μόνο 6 μηνών. Σε αυτές τις μελέτες δεν εμφανίσθηκε αυξημένη θνησιμότητα στις ομάδες γκαλανταμίνης.
Η διάγνωση της άνοιας Alzheimer πρέπει να γίνει με βάση τα πρόσφατα δεδομένα από έναν έμπειρο γιατρό.
Η θεραπεία με γκαλανταμίνη πρέπει να γίνει με την επίβλεψη του γιατρού και μπορεί να πραγματοποιηθεί
μόνο αν υπάρχει διαθέσιμο άτομο που μπορεί να παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού
προϊόντος από τον ασθενή.
Οι ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο Alzheimer χάνουν βάρος. Η θεραπεία με αναστολείς
χοληνεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της γκαλανταμίνης, έχει συσχετισθεί με ελάττωση βάρους σε αυτούς
τους ασθενείς. Κατά την διάρκεια της θεραπείας, το σωματικό βάρος του ασθενούς θα πρέπει να
παρακολουθείται.
Όπως συμβαίνει και με άλλα χολινεργικά, η γκαλανταμίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στις ακόλουθες
περιπτώσεις:
Καρδιακές διαταραχές:
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, τα χολινεργικά μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικοτονικές δράσεις
στην καρδιακή συχνότητα (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα αυτής της δράσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα
σημαντική σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες διαταραχές υπερκοιλιακής καρδιακής
αγωγιμότητας ή σε αυτούς που κάνουν ταυτόχρονα χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν
σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως η διγοξίνη και β-αναστολείς ή σε ασθενείς με διαταραχή
ηλεκτρολυτών που δε διορθώνεται (π.χ. υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία).
Για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε ασθενείς με καρδιαγγειακές
νόσους, π.χ. κατά την περίοδο αμέσως μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε νεοεμφανιζόμενη κολπική
μαρμαρυγή, σε δευτέρου βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή μεγαλύτερου, σε ασταθή στηθάγχη ή σε
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα ΝΥΗΑ ομάδας III – IV.
Σε μια συνοπτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου
Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με γκαλανταμίνη παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης
συγκεκριμένων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. λήμμα 4.8).
Διαταραχές του γαστρεντερικού:
Ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν πεπτικά έλκη, π.χ. εκείνοι που έχουν ιστορικό έλκους ή
αυτοί που έχουν προδιάθεση σε αυτές τις καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν
ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για
συμπτώματα. Η χρήση της γκαλανταμίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς με γαστρεντερική απόφραξη ή σε
αυτούς που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση γαστρεντερικού.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Παρόλο που πιστεύεται ότι τα χολινεργικά υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσουν σπασμούς, η εμφάνιση
σπασμών μπορεί επίσης, να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Σε σπάνιες περιπτώσεις αύξηση του
χολινεργικού τόνου μπορεί να επιδεινώσει τα παρκινσονικά συμπτώματα.
Σε μια συνοπτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου
Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με γκαλανταμίνη παρατηρήθηκαν, όχι συχνά, αγγειακά εγκεφαλικά
επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη χορήγηση
γκαλανταμίνης σε ασθενείς με αγγειακή εγκεφαλική νόσο.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Τα χολινεργικά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρού άσθματος ή
αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ή ενεργές πνευμονικές λοιμώξεις (π.χ. πνευμονία).
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Η χρήση γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με απόφραξη στην αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού
ή μετά από χειρουργική επέμβαση ουροδόχου κύστης.
Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί:
Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση σουκκινυλοχολινικού
τύπου κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.
Άλλα:
Το MICOL-RALDEX
®
πόσιμο διάλυμα περιέχει methyl parahydroxybenzoate και propyl parahydroxybenzoate,
τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν καθυστερημένες).
4.5. Αλληλεπίδρασεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η γκαλανταμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται μαζί με άλλα χολινεργικά
(όπως αμβενόνιο, δονεπεζίλη, νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη, ριβαστιγμίνη ή συστηματικά χορηγούμενη
πιλοκαρπίνη). Η γκαλανταμίνη έχει τη δυνατότητα να ανταγωνίζεται τη δράση των αντιχολινεργικών
φαρμάκων. Σε περίπτωση που χρειαστεί απότομη διακοπή της αντιχολινεργικής θεραπείας, όπως η
ατροπίνη, υπάρχει πιθανός κίνδυνος να αυξηθεί η δράση της γκαλανταμίνης. Όπως αναμένεται με τα
χολινεργικά, φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν
σημαντικά την καρδιακή συχνότητα όπως διγοξίνη, β-αναστολείς, συγκεκριμένοι ανταγωνιστές του ασβεστίου
και αμιωδαρόνη. Χρειάζεται προσοχή με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που έχουν τη δυνατότητα να
προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να
ληφθεί υπόψη η λήψη ΗΚΓ.
H γκαλανταμίνη, σαν χοληνεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση
σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας
ψευδοχολινεστεράσης.
Φαρμακοκινητικές Αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλές μεταβολικές οδοί και νεφρική απέκκριση εμπλέκονται στην αποβολή της γκαλανταμίνης. Η
πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι μικρή. Ωστόσο, η εμφάνιση σημαντικών
αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κλινικά σημαντική σε εξατομικευμένες περιπτώσεις.
Η ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή επιβραδύνει το ρυθμό απορρόφησης της γκαλανταμίνης αλλά δεν
επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης. Συνιστάται MICOL-RALDEX
®
να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να
μειώνονται οι χολινεργικές παρενέργειες.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της γκαλανταμίνης
Τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης
περίπου 40% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με παροξετίνη (ένας ισχυρός αναστολέας CYP2D6) και
περίπου 30% και 12% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με κετοκοναζόλη και ερυθρομυκίνη (και τα δύο
αναστολείς CYP3A4). Συνεπώς, κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του
CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, παροξετίνη ή φλουοξετίνη) ή του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη) οι
ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίσουν μια αυξημένη εμφάνιση χολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως
ναυτία και έμετο. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, βάσει της ανοχής, πρέπει να αποφασιστεί ελάττωση της
δόσης συντήρησης της γκαλανταμίνης (Βλέπε παράγραφο 4.2).
Η μεμαντίνη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα του Ν-μεθυλο Δ-ασπαραγινικού οξέος (Ν-methyl-D-aspartate-
NMDA), όταν χορηγήθηκε σε δόση 10 mg μια φορά την ημέρα για 2 ημέρες, που ακολουθήθηκε από 10 mg
δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες, δεν είχε καμία επίδραση στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της
γκαλανταμίνης (ως καψάκια γκαλανταμίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 16 mg μια φορά την ημέρα) στη
σταθεροποιημένη κατάσταση.
Επίδραση της γκαλανταμίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Θεραπευτικές δόσεις της γκαλανταμίνης 24 mg την ημέρα δεν επηρεάζουν την κινητική της διγοξίνης, παρόλο
που μπορεί να παρουσιαστούν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε επίσης φαρμακοδυναμικές
αλληλεπιδράσεις).
Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην κινητική και στο χρόνο
προθρομβίνης της βαρφαρίνης.
4.6. Κύηση και Γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για την γκαλανταμίνη στην κύηση. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν
τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Απαιτείται προσοχή όταν πρόκειται να
συνταγογραφηθεί σε έγκυο.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η γκαλανταμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε
θηλάζουσες γυναίκες. Για το λόγο αυτό, γυναίκες που λαμβάνουν γκαλανταμίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η γκαλανταμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Τα
συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη και υπνηλία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την
έναρξη της θεραπείας.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες (συχνότητα >5% και δύο
φορές τη συχνότητα του εικονικού φαρμάκου-placebo), ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια, επιγάστριο άλγος,
δυσπεψία, ανορεξία, κόπωση, ίλιγγος, κεφαλαλγία, υπνηλία και ελάττωση βάρους. Η ναυτία, ο έμετος και η
ανορεξία παρατηρήθηκαν συχνότερα στις γυναίκες.
Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες [συχνότητα 5% και
εικονικού φαρμάκου-(placebo)] ήταν σύγχυση, κατάθλιψη, εξασθένηση, κάκωση, αϋπνία, ρινίτιδα και λοίμωξη
του ουροποιητικού συστήματος.
Η πλειονότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου
εξατομίκευσης της δοσολογίας. Η ναυτία και ο έμετος, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, διήρκεσαν
λιγότερο από μία εβδομάδα στις περισσότερες περιπτώσεις και οι πιο πολλοί ασθενείς παρουσίασαν μόνο
ένα επεισόδιο. Χορήγηση αντιεμετικής αγωγής και εξασφάλιση πρόσληψης επαρκούς ποσότητας υγρών
μπορεί να αποβούν χρήσιμα σε αυτές τις περιπτώσεις.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και από την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ
συχνές
Συχνές Ασυνήθεις Σπάνιες Πολύ σπάνιες
Μολύνσεις και
λοιμώξεις
Ρινίτιδα
Λοιμώξεις του
ουροποιητικού
σωλήνα
Διαταραχές
μεταβολισμού και
θρέψης
Ανορεξία
Μέιωση βάρους
Αφυδάτωση
(που οδηγεί σε
νεφρική
διαταραχή και
νεφρική
ανεπάρκεια)
Υποκαλιαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Σύγχυση
Κατάθλιψη
(πολύ σπάνια
με τάσεις
αυτοκτονίας)
Αϋπνία
Επιθετικότητα
Διέγερση
Ψευδαισθήσεις
Διαταραχές
Νευρικού
συστήματος
Ίλιγγος
Υπνηλία
Συγκοπή
Τρόμος
Παραισθησία
Επιληπτικές
κρίσεις
Επιδείνωση
παρκινσονισμού
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Εμβοή
Καρδιακές
διαταραχές
Κολπική
αρρυθμία
Έμφραγμα του
μυοκαρδίου
Ισχαιμία του
μυοκαρδίου
Αίσθημα
παλμών
Βραδυκαρδία
(σοβαρή)
Κολποκοιλιακός
αποκλεισμός
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση
Αγγειακή
εγκεφαλική
νόσος
Παροδικό
ισχαιμικό
επεισόδιο
Υπόταση
Γαστρεντερικές
διαταραχές
Έμετος
Ναυτία
Επιγάστριο
άλγος
Διάρροια
Δυσπεψία
Δυσφαγία
Αιμορραγία
γαστρεντερικού
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Εξάνθημα
Αυξημένη
εφίδρωση
Διαταραχές
μυοσκελετικού
συστήματος και
συνδετικού ιστού
Κράμπες του
κάτω άκρου
Γενικές διαταραχές
και ενοχλήσεις στη
θέση χορήγησης
Αδυναμία
Κόπωση
Πυρετός
Κεφαλαλγία
Αίσθημα
κακουχίας
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές
Πτώση
Τραύμα
θεραπευτικών
χειρισμών
Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), ασυνήθεις
(≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (>1/10000 έως <1/1000) και πολύ σπάνιες (<1/10000).
Ορισμένες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να οφείλονται στις χολινεργικές ιδιότητες της
γκαλανταμίνης ή σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να αποτελούν εκδηλώσεις ή επιδεινώσεις των
προϋπαρχόντων παθολογικών καταστάσεων, γεγονός σύνηθες στα ηλικιωμένα άτομα.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα σημεία και συμπτώματα από σοβαρή υπερδοσολογία με γκαλανταμίνη αναμένεται να είναι παρόμοια με
αυτά της υπερδοσολογίας των άλλων χολινεργικών. Αυτές οι επιδράσεις, γενικά, εμπλέκουν το κεντρικό
νευρικό σύστημα, το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα, και τις νευρομυϊκές συνάψεις. Εκτός από τη μυϊκή
αδυναμία ή τις δεσμιδώσεις, ορισμένα ή όλα τα συμπτώματα μιας χολινεργικής κρίσης μπορεί να
αναπτυχθούν:
Σοβαρή ναυτία, έμετος, γαστρεντερικοί σπασμοί, σιελόρροια, δακρύρροια, ούρηση, αφόδευση, εφίδρωση,
βραδυκαρδία, υπόταση, κυκλοφορική κατέρειψη και σπασμοί. Αυξημένη μυϊκή αδυναμία μαζί με τραχειακές
υπερεκκρίσεις και βρογχόσπασμο, μπορεί να οδηγήσουν σε ζωτικής σημασίας καταστολή της λειτουργίας της
αναπνευστικής οδού.
Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για torsade de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου), επιμήκυνση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία και μικρή απώλεια των
αισθήσεων, σε σχέση με ακούσιες υπερδοσολογίες γκαλανταμίνης. Σε μια περίπτωση που η δόση ήταν
γνωστή, οκτώ δισκία των 4mg (32mg συνολικά) λήφθηκαν εντός μιας ημέρας.
Δύο πρόσθετα περιστατικά τυχαίας λήψης 32 mg (ναυτία, έμετος και ξηρότητα στόματος/ ναυτία, έμετος και
υποστερνικός θωρακικός πόνος) και ένα με 40 mg (έμετος) είχαν σαν αποτέλεσμα βραχεία νοσηλεία για
παρακολούθηση με πλήρη ανάνηψη. Ένας ασθενής, στον οποίο χορηγήθηκε 24 mg /ημέρα και είχε ιστορικό
ψευδαισθήσεων τα δύο προηγούμενα χρόνια, έλαβε κατά λάθος 24 mg δύο φορές την ημέρα για 34 ημέρες
και παρουσίασε ψευδαισθήσεις που έχρηζαν νοσηλείας. Ένας άλλος ασθενής στον οποίο χορηγήθηκε 16
mg/ημέρα πόσιμου διαλύματος πήρε κατά λάθος 160 mg (40 ml) και παρουσίασε εφίδρωση, έμετο,
βραδυκαρδία, και παρ’ολίγο συγκοπή μία ώρα μετά, με αποτέλεσμα να χρειαστεί νοσοκομειακή περίθαλψη.
Τα συμπτώματά του υποχώρησαν μέσα σε 24 ώρες.
Θεραπεία
Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Σε
σοβαρές καταστάσεις, αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν γενικό αντίδοτο
των χολινεργικών. Συνιστάται εναρκτήρια δόση των 0,5 mg - 1,0 mg ενδοφλεβίως, με επακόλουθες δόσεις
ανάλογες προς την κλινική ανταπόκριση.
Επειδή οι τεχνικές για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνεχώς εξελίσσονται, συνιστάται να
επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων ώστε να σας δοθούν οι πιο πρόσφατες συστάσεις για την
αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας.
ΤΗΛ. ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ: (210) 77 93 777, Αθήνα
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας
Κωδικός ATC: N06DA04
Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας
της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η γκαλανταμίνη αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης
στους νικοτινικούς υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα.
Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα σχετιζόμενη με βελτιωμένη
γνωστική λειτουργία που μπορεί να επιτευχθεί σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.
Κλινικές μελέτες
Οι αποτελεσματικές δόσεις της γκαλανταμίνης σε συγκριτικές, με εικονικό φάρμακο-placebo, κλινικές μελέτες,
που είχαν διάρκεια 5 με 6 μήνες, ήταν 16, 24 και 32 mg/ημέρα. Από αυτές τις δόσεις, τα 16 και 24mg/ημέρα
καθορίστηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις συντήρησης.
Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με μετρήσεις που εκτιμούν τρεις μείζονες ομάδες
συμπτωμάτων της νόσου και μια σφαιρική κλίμακα των: ADAS-Cog (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη
εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των φυσικών και
ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις
διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus (μέθοδος συνολικής εκτίμησης από έναν ανεξάρτητο γιατρό
κατόπιν μιας κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και αυτόν που επιβλέπει τον ασθενή).
Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε
σύγκριση με το αρχικό επίπεδο και στην CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη (1-4), και στην
DAD/ADL Αμετάβλητη και Βελτιωμένη.
Θεραπεία
Τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης από το αρχικό επίπεδο στην ADAS-Cog/11 και
CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη
Μεταβολή στην DAD>0
GAL-USA-1 και GAL-INT-1 (Μήνας 6)
Μεταβολή στην καταγραφή ADCS/ADL>0
GAL-USA-10 (Μήνας 5)
N
n (%)
ανταπόκριση
Σύγκριση με Placebo
N
n (%)
ανταπόκριση
Σύγκριση με placebo
Διαφ.
(95%Cl)
p-value
+
Διαφ.
(95%Cl)
p-value
+
Κλασσική
ITT
Placebo 422 21(5.0) - - 273 18 (6.6) - -
Gal 16
mg/ημέρα
- - - - 266 39 (14.7)
8.1
(3.13)
0.003
Gal 24
mg/ημέρα
424 60 (14.2) 9.2 (5.13) <0.001 262 40 (15.3)
8.7
(3.14)
0.002
Trad.
LOCF*
Placebo 412 23 (5.6) - - 261 17 (6.5) - -
Gal 16
mg/ημέρα
- - - - 253 36 (14.2)
7.7
(2.13)
0.005
Gal 24
mg/ημέρα
399 58 (14.5) 8.9 (5.13) <0.001 253 40 (15.8)
9.3
(4.15)
0.001
*ITT: Πρόθεση για θεραπεία
+
Δοκιμή CMH διαφοράς απο Placebo
* LOCF: Τελευταία καταγραφή που μεταφέρθηκε
Τα αποτελέσματα μιας διπλής-τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 26 εβδομάδων, στην οποία
συμμετείχαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική
νόσο («μικτή άνοια»), υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική δράση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε ασθενείς με
νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλ. παράγραφο 4.4, Διαταραχές του νευρικού
συστήματος). Σε μια post-hoc ανάλυση υποομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική δράση στην
υποομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο. Σε μια δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 26
εβδομάδων σε ασθενείς με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με
γκαλανταμίνη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
H γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλινικό παράγωγο με μια σταθερή ιονισμού ( pK
a
8.2). Eίναι ελαφρώς λιπόφιλη
και έχει συντελεστή κατανομής (LogP) σε n-οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο
νερό (pH=6) είναι 31mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρομορφικά κέντρα, το S, R, η μορφή S είναι αυτή
που εμφανίζεται στη φύση. Η γαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως από τα
CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της
αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί in vitro αλλά όχι σημαντικοί in vivo.
ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΓΚΑΛΑΝΤΑΜΙΝΗΣ
Απορρόφηση
Η απορρόφηση είναι ταχεία, με χρόνο t
max
περίπου 1 ώρα από τα δισκία και το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88.5 ± 5.4%. Η τροφή καθυστερεί το ρυθμό απορρόφησης
και μειώνει τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσης C
max
κατά 25%, χωρίς να επηρεάζει την έκταση της
απορρόφησης. (AUC).
Κατανομή
Ο κύριος όγκος της κατανομής είναι 175L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, 18%.
Μεταβολισμός
Μέχρι 75% της χορηγούμενης δόσης γκαλανταμίνης απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού. Μελέτες in vitro
έδειξαν ότι το CYP2D6 συμμετέχει στο σχηματισμό της Ο-διμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 συμμετέχει
στο σχηματισμό της N-οξειδογκαλανταμίνης. Τα επίπεδα απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα και
στα κόπρανα δεν παρουσίασαν διαφορές μεταξύ αυτών με περιορισμένο και εκτεταμένο δια του CYP2D6
μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη
γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιό της ήταν υπεύθυνη για το πλείστον της ραδιενεργού δραστηριότητας του
δείγματος. Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-
απομεθυλογκαλανταμίνη και Ο-απομεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στην ασύζευκτη
μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μία απλή δόση. Η
νοργκαλανταμίνη ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλές δόσεις, αλλά δεν εκπροσωπούσε
περισσότερο από 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το δυναμικό αναστολής
της γκαλανταμίνης επί των μειζόνων μορφών του ανθρώπινου κυτοχρώματος Ρ450 είναι πολύ χαμηλό.
Απέκκριση
Η συγκέντρωση στο πλάσμα της γκαλανταμίνης ελαττώνεται διεκθετικά, με τελικό χρόνο ημιζωής της τάξης
των 7-8 ωρών σε υγιή άτομα. Η τυπική της από του στόματος χορήγησης κάθαρση στον πληθυσμό-στόχο
είναι περίπου 200mL/min με διατομικές (διαπροσωπικές) διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την
ανάλυση πληθυσμού. Επτά ημέρες μετά από μία απλή από του στόματος δόση των 4mg
3
H-γκαλανταμίνης,
το 90-97% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το 2.2-6.3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση
και από του στόματος χορήγηση, το 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα
σε 24 ώρες, με μία νεφρική κάθαρση των 68.4 ± 22.0 ml/min, η οποία εκπροσωπεί το 20-25% της συνολικής
κάθαρσης πλάσματος.
Γραμμικότητα δόσης
Μετά από επανειλημμένη χορήγηση από του στόματος δόσεων 12 mg και 16 mg γκαλανταμίνης, δύο φορές
την ημέρα, οι μέσες τιμές των ελαχίστων και μεγίστων επιπέδων συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνονταν
μεταξύ 29–97 ng/ml και 42-137 ng/ml. Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης είναι γραμμική σε εύρος δόσης
των 4-16mg δύο φορές την ημέρα. Στους ασθενείς που ελάμβαναν 12 ή 16 mg δύο φορές την ημέρα, δεν
παρατηρήθηκε συσσώρευση γκαλανταμίνης μεταξύ των μηνών 2 και 6.
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ
Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο
πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερες από αυτές σε νέα υγιή άτομα. Με βάση
φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους
άνδρες. Δε βρέθηκαν μείζονες επιδράσεις από την ηλικία ή τη φυλή στην κάθαρση της γκαλανταμίνης. Η
κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο δια του CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25%
χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον
πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση ενός ασθενούς δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κλινική
συσχέτιση στον γενικό πληθυσμό.
Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία
CHILD-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική
ανεπάρκεια (βαθμολογία CHILD-Pugh 7-9), η συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) και ο χρόνος
ημιζωής της γκαλανταμίνης ήταν αυξημένος κατά περίπου 30% (βλ. παράγραφο 4.2).
Η απέκκριση της γκαλανταμίνης ελαττώνεται επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης όπως παρατηρήθηκε σε
μια μελέτη με άτομα με νεφρική ανεπάρκεια. Σε σύγριση με ασθενείς με Alzheimer, τα μέγιστα και τα ελάχιστα
επίπεδα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα δεν είναι αυξημένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 9ml/min.
Για το λόγο αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι απαραίτητες
προσαρμογές στη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2).
ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ / ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ
Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των
παραμέτρων αποτελεσματικότητας (π.χ. Μεταβολή στην ADAS-Cog11 και CIBIC-plus στο μήνα 6) στις
μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές την ημέρα.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν στα ίδια πλαίσια με τους άλλους
ασθενείς στην ίδια δόση.
Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ.
παράγραφο 4.5).
5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφαλείας
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις συμβατικές
μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και
ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.
Μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή έδειξαν μια μικρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη των αρουραίων
και των κουνελιών, σε δόσεις που είναι κάτω από το όριο τοξικότητας στις εγκύους γυναίκες.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Λίστα εκδόχων
Methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, fructose, sodium hydroxide, purified water
6.2 Ασυμβατότητα
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα: 3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μέχρι 25
0
C. Να μην καταψύχεται.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Σκουρόχρωμο γυάλινο μπουκάλι των 100 ml, με λευκό πλαστικό πώμα μαζί με βαθμονομημένη σύριγγα ανά
0.5ml.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Άνοιγμα της φιάλης και χρήση της πιπέτας:
- Αφαιρείται το πώμα που έχετε ήδη ξεβιδώσει.
- Τοποθετήστε την πιπέτα μέσα στη φιάλη.
- Ενώ κρατάτε τον κάτω δακτύλιο της πιπέτας, τραβάτε τον πάνω δακτύλιο μέχρι το σημείο που
αντιστοιχεί στον αριθμό των ml που χρειάζεται να ληφθούν.
- Κρατώντας τον κάτω δακτύλιο, αφαιρείτε όλη την πιπέτα από τη φιάλη.
- Αδειάζετε την πιπέτα σε ένα ποτήρι μη αλκοολούχο ποτό πιέζοντας τον πάνω δακτύλιο προς τα
κάτω και το πίνετε αμέσως.
- Ξεπλένετε την πιπέτα με λίγο νερό και την τοποθετείτε ξανά στη θήκη της.
- Κλείνετε τη φιάλη.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
RALDEX ENTERPRISES LTD, GREECE
6ο χλμ. Παιανίας – Μαρκοπούλου, Μαρκόπουλο Αττικής
Τ.Κ. 190 03, Τ.Θ. 42, Τηλ. 210-6624560, Fax. 210-6020118
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ