SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών LETROZOLE/SANDOZ F.C.TAB 2,5MG/TAB BTx30 (σε PVC/PE/PVDC/Alu blisters)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : LETROZOLE/SANDOZ F.C.TAB 2,5MG/TAB BTx30 (σε PVC/PE/PVDC/Alu blisters)

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Letrozole/Sandoz 2,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Δραστική ουσία: λετροζόλη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2,5 mg λετροζόλης.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 61,5 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Eπικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο σκούρου κίτρινου χρώματος, στρογγυλού σχήματος, ελαφρώς

αμφίκυρτο, με στρογγυλεμένα άκρα. Φέρει την επιγραφή «FV» στη μία όψη του και «CG» στην άλλη

όψη του.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό ως προς τους

ορμονοϋποδοχείς διηθητικό πρώιμο καρκίνο του μαστού.

• Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου διηθητικού καρκίνου του

μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έχουν λάβει προηγουμένως την τυπική

επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη για 5 έτη.

• Θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο

μαστού, προχωρημένου σταδίου.

• Καρκίνος μαστού προχωρημένου σταδίου σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητά προκληθείσα

εμμηνόπαυση μετά από επανεμφάνιση ή εξέλιξη της νόσου, οι οποίες έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε

θεραπεία με αντιοιστρογόνα.

• Προπαρασκευαστική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό ως προς τους

ορμονοϋποδοχείς, αρνητικό ως προς τους HER-2 καρκίνο του μαστού όταν η χημειοθεραπεία

δεν είναι κατάλληλη και η άμεση χειρουργική επέμβαση δεν ενδείκνυται.

Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρνητικό ως προς τους ορμονοϋποδοχείς

καρκίνο μαστού.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς

Η συνιστώμενη δόση του Letrozole/Sandoz είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται

προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες ασθενείς.

Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο, η θεραπεία με

Letrozole/Sandoz πρέπει να συνεχισθεί μέχρι να είναι εμφανής η εξέλιξη του όγκου.

Στην επικουρική και παρατεταμένη επικουρική θεραπεία, η θεραπεία με Letrozole/Sandoz θα πρέπει να

συνεχίζεται για 5 έτη ή έως ότου εμφανιστεί υποτροπή του όγκου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.

Στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει επίσης να εξετάζεται ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη

για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στην προπαρασκευαστική θεραπεία, η θεραπεία με Letrozole/Sandoz θα πρέπει να συνεχίζεται για 4

έως 8 μήνες ώστε να θεμελιωθεί η βέλτιστη μείωση του όγκου. Αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, η

θεραπεία με Letrozole/Sandoz θα πρέπει να διακόπτεται και να προγραμματίζεται χειρουργική

επέμβαση, και/ή περαιτέρω θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Letrozole/Sandoz δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και

αποτελεσματικότητα του Letrozole/Sandoz σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 17 ετών δεν έχει ακόμα

τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη

δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Letrozole/Sandoz για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με

κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για περιπτώσεις νεφρικής

ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Letrozole/Sandoz για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική

ανεπάρκεια (Child-Pugh Α ή Β). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) απαιτούν στενή

παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το Letrozole/Sandoz πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην

παράγραφο 6.1.

• Προεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ενδοκρινών αδένων

• Εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.6)

• Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Εμμηνοπαυσιακή κατάσταση

Στις ασθενείς των οποίων η εμμηνοπαυσιακή κατάσταση δεν είναι ξεκάθαρη, τα επίπεδα

ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και/ή οιστραδιόλης θα πρέπει να

μετρούνται πριν την έναρξη της αγωγής με το Letrozole/Sandoz. Μόνο γυναίκες σε

μετεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική κατάσταση θα πρέπει να λαμβάνουν το Letrozole/Sandoz

Νεφρική δυσλειτουργία

Η λετροζόλη δεν έχει ερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10

ml/min. Η σχέση δυνητικού κινδύνου/οφέλους σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνεται

υπόψη, με προσοχή, πριν τη χορήγηση του Letrozole/Sandoz.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C), η συστηματική έκθεση και ο τελικός

χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου διπλάσιος σε σύγκριση με αυτόν των υγειών εθελοντών. Τέτοιες

ασθενείς θα πρέπει επομένως να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις στα οστά

Το Letrozole/Sandoz είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων. Γυναίκες με ιστορικό

οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων, ή που έχουν αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να

υποβάλλονται σε τυπική μέτρηση της οστικής πυκνότητας μεταλλικών αλάτων πριν την έναρξη της

επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας και να είναι υπό παρακολούθηση κατά τη

διάρκεια και μετά τη θεραπεία με λετροζόλη. Η θεραπεία ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση

θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται προσεκτικά όπως απαιτείται. Στην επικουρική θεραπεία

ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3

χρόνια) θα μπορούσε επίσης να εξετασθεί ανάλογα με τα χαρακτηριστικά ασφάλειας κάθε ασθενούς

(βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).

Άλλες προειδοποιήσεις

Η συγχορήγηση του Letrozole/Sandoz με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που

περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς τέτοιες δραστικές ουσίες μπορεί να

ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Επειδή τα δισκία περιέχουν λακτόζη, το Letrozole/Sandoz δε συνιστάται για ασθενείς με σπάνια

κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, σοβαρής ανεπάρκειας λακτάσης ή

δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ο μεταβολισμός της λετροζόλης γίνεται μερικώς από τα συνένζυμα CYP2A6 και CYP3A4. Η

σιμετιδίνη, ένας ασθενής μη-ειδικός αναστολέας των ενζύμων του CYP450 δεν επηρέασε τις

συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP450 είναι

άγνωστη.

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση της λετροζόλης σε συνδυασμό με οιστρογόνα

ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες εκτός από την ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-

οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση

της λετροζόλης. Επιπρόσθετα η συγχορήγηση της ταμοξιφαίνης με λετροζόλη έχει δειχθεί ότι μειώνει

σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της λετροζόλης με

ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή οιστρογόνα πρέπει να αποφεύγεται.

In vitro, η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και ήπια το 2C19 του κυτοχρώματος Ρ450 αλλά η

κλινική σχετικότητα είναι άγνωστη. Γι' αυτόν τον λόγο, ενδείκνυται να δίδεται προσοχή κατά την

ταυτόχρονη χορήγηση της λετροζόλης με φάρμακα, των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται κυρίως από

αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης δεν είναι ευρύς (π.χ. φαινυτοΐνη,

κλοπιδογρέλη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε περι-εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή αναπαραγωγική ηλικία

Το Letrozole/Sandoz θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε γυναίκες με σαφώς εδραιωμένη

μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς υπάρχουν αναφορές γυναικών που

ανέκτησαν ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λετροζόλη παρά το γεγονός ότι

βρίσκονταν σαφώς σε μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση κατά την έναρξη της θεραπείας, ο γιατρός

χρειάζεται να συζητήσει την ανάγκη λήψης επαρκούς αντισύλληψης όταν είναι απαραίτητο.

Εγκυμοσύνη

Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο από την οποία έχουν υπάρξει μεμονωμένες

περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών (συμφύσεις χειλέων αιδοίου, αμφίβολα γεννητικά όργανα) το

Letrozole/Sandoz μπορεί να προκαλέσει συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Letrozole/Sandoz αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο

κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Letrozole/Sandoz αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής οιστρογόνων μέσω της

αναστολής της αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των

οιστρογόνων οδηγεί σε ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα

αυξημένα επίπεδα FSH αντίστοιχα διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και μπορεί να προάγουν την

ωορρηξία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η λετροζόλη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Επειδή με τη

χρήση της λετροζόλης έχει παρατηρηθεί κόπωση και ζάλη και όχι συχνά υπνηλία, συνιστάται προσοχή

κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη χαρακτηριστικών ασφάλειας

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της λετροζόλης βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν

συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών που

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Letrozole/Sandoz στη περίπτωση της μεταστατικής νόσου, και περίπου

στο 80% των ασθενών στην επικουρική και στην παρατεταμένη επικουρική θεραπεία. Η πλειονότητα

των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκαν τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν εξάψεις,

υπερχοληστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση, αυξημένη εφίδρωση και ναυτία.

Σημαντικές επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανισθούν με τη λετροζόλη είναι

συμβάματα που σχετίζονται με τον σκελετό, όπως οστεοπόρωση και/ή κατάγματα οστών, και

καρδιαγγειακά συμβάματα (περιλαμβανομένων αγγειακών εγκεφαλικών και θρομβοεμβολικών

επεισοδίων). Η κατηγορία συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον Πίνακα

Καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών για τη λετροζόλη βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που

έχουν συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες που περιέχονται στον Πίνακα 1 αναφέρθηκαν από κλινικές

μελέτες με αγωγή με λετροζόλη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου:

Πίνακας 1

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες,

ακολουθώντας την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές ≥ 10 %, συχνές ≥ 1 % έως < 10%, ασυνήθεις ≥

0,1% έως < 1%, σπάνιες ≥ 0,01 % έως < 0,1 %, πολύ σπάνιες < 0,01 %, μη-γνωστές (δεν μπορούν να

εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Ασυνήθεις: Λοίμωξη του ουροποιητικού

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη-καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και

πολύποδες)

Ασυνήθεις: Πόνος από όγκο

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ασυνήθεις: Λευκοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη-γνωστές: Αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές: Υπερχοληστερολαιμία

Συχνές: Ανορεξία, αύξηση της όρεξης

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές: Κατάθλιψη

Ασυνήθεις: Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας), ευερεθιστότητα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη

Ασυνήθεις: Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, δυσαισθησία

(συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας και υπαισθησίας), διαταραχές

της γεύσης, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Οφθαλμικές διαταραχές

Ασυνήθεις Καταρράκτης, ερεθισμός οφθαλμού, όραση θαμπή

Καρδιακές διαταραχές

Ασυνήθεις:

Αίσθημα παλμών

, ταχυκαρδία, ισχαιμικά καρδιακά συμβάματα

(που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας

στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα

του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου)

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές: Εξάψεις

Συχνές: Υπέρταση

Ασυνήθεις: Θρομβοφλεβίτιδα (συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω

βάθει θρομβοφλεβίτιδας)

Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, αγγειοεγκεφαλικό

έμφρακτο

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Ασυνήθεις: Δύσπνοια, βήχας

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές: Ναυτία, δυσπεψία

, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, διάρροια,

έμετος

Ασυνήθεις: Ξηροστομία, στοματίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Ασυνήθεις: Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων

Μη-γνωστές: Ηπατίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση

Συχνές:

Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους,

κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασιόμορφου και φυσαλιδώδους

εξανθήματος), ξηροδερμία

Ασυνήθεις: Κνησμός, κνίδωση

Μη-γνωστές: Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές: Αρθραλγία

Συχνές: Μυαλγία, οστικό άλγος

, οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα

Ασυνήθεις: Αρθρίτιδα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Ασυνήθεις: Συχνoουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές: Κολπική αιμορραγία

Ασυνήθεις: Κολπικό έκκριμα, ξηρότητα κόλπου, μαστοδυνία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές: Κόπωση (συμπεριλαμβανομένης εξασθένισης, αισθήματος

κακουχίας)

Συχνές: Περιφερικό οίδημα

Ασυνήθεις: Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα, πυρεξία

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές: Αύξηση βάρους

Ασυνήθεις: Απώλεια βάρους

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο στο θεραπευτικό σχήμα για μεταστατική νόσο.

Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα διαφορετικές συχνότητες στο θεραπευτικό

σχήμα της επικουρικής θεραπείας. Οι ακόλουθοι πίνακες παρέχουν πληροφορίες για σημαντικές διαφορές στην

μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι της μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη, και στη διαδοχική θεραπεία λετροζόλης

- ταμοξιφαίνης:

Πίνακας 2 Επικουρική μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη – ανεπιθύμητα

συμβάντα με σημαντικές διαφορές

Λετροζόλη, ποσοστό συχνότητας

εμφάνισης

Ταμοξιφαίνη, ποσοστό

συχνότητας εμφάνισης

Οστικό κάταγμα 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)

Οστεοπόρωση 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)

Θρομβοεμβολικά επεισόδια 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)

Έμφραγμα μυοκαρδίου 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)

Υπερπλασία ενδομητρίου/

καρκίνος ενδομητρίου

0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)

Σημείωση: Διάμεση διάρκεια θεραπείας 60 μήνες. Η περίοδος αναφοράς περιλαμβάνει την περίοδο

θεραπείας συν 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Τα ποσοστά στις παρενθέσεις δείχνουν τις συχνότητες των περιστατικών οποιαδήποτε στιγμή μετά

την τυχαιοποίηση, περιλαμβανομένης της περιόδου θεραπείας μετά τη μελέτη. Ο διάμεσος χρόνος

παρακολούθησης ήταν 73 μήνες.

Πίνακας 3 Διαδοχική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με λετροζόλη – ανεπιθύμητα συμβάντα με

σημαντικές διαφορές

μονοθεραπεία με

λετροζόλη

→ταμοξιφαίνη

ταμοξιφαίνη

→λετροζόλη

Οστικά κατάγματα 9,9% 7,6%* 9,6%

Υπερπλαστικές

διαταραχές ενδομητρίου

0,7% 3,4%** 1,7%**

Υπερχοληστερολαιμία 52,5% 44,2%* 40,8%*

Εξάψεις 37,7% 41,7%** 43,9%**

Κολπική αιμορραγία 6,3% 9,6%** 12,7%**

* σημαντικά λιγότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη

** σημαντικά περισσότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη

Σημείωση: η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών από τη

διακοπή της

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Στο επικουρικό θεραπευτικό σχήμα, επιπρόσθετα από τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2

αναφέρθηκαν τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα για τη λετροζόλη και την ταμοξιφαίνη αντίστοιχα

(σε διάμεσο χρόνο θεραπείας διάρκειας 60 μηνών συν 30 ημερών): στηθάγχη που απαίτησε

χειρουργική επέμβαση (1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι 0,6%), υπέρταση (5,6%

έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (2,1% έναντι 1,9%).

Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας για τη λετροζόλη (διάμεση

διάρκεια θεραπείας 5 χρόνια) και το εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια θεραπείας 3 χρόνια),

αναφέρθηκαν αντίστοιχα: στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (0,8% έναντι 0,6%) νέα ή

επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,0% έναντι 0,7%),

θρομβοεμβολικό επεισόδιο* (0,9% έναντι 0,3%), εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο*

(1,5% έναντι 0,8%).

Τα συμβάματα που σημειώνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά στα δύο σκέλη της

θεραπείας.

Σκελετικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Για τα δεδομένα ασφαλείας που σχετίζονται με το σκελετό από το σχήμα της επικουρικής θεραπείας,

παρακαλώ αναφερθείτε στον πίνακα 2.

Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, σημαντικά περισσότερες ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με λετροζόλη παρουσίασαν οστικά κατάγματα ή οστεοπόρωση (οστικά κατάγματα 10,4% και

οστεοπόρωση 12,2%) από ότι οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (5,8% και 6,4%,

αντίστοιχα). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 χρόνια για τη λετροζόλη, συγκρινόμενα με 3

χρόνια για το εικονικό φάρμακο.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά υπερδοσολογίας με λετροζόλη.

Δεν είναι γνωστή ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να

είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ενδοκρινική θεραπεία. Ανταγωνιστές ορμονών και συγγενείς

παράγοντες: αναστολέας της αρωματάσης , Κωδικός ATC: L02BG04

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η εξάλειψη της δια των οιστρογόνων αυξητικής διέγερσης αποτελεί προϋπόθεση για την ανταπόκριση

του όγκου σε περιπτώσεις, όπου η ανάπτυξη του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία

οιστρογόνων και χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα

οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη δράση του ενζύμου αρωματάση, που μετατρέπει τα

επινεφριδικά ανδρογόνα - κυρίως την ανδροστενεδιόνη και την τεστοστερόνη - σε οιστρόνη και

οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και στον ίδιο

τον καρκινικό ιστό μπορεί κατά συνέπεια να επιτευχθεί με την ειδική αναστολή του ενζύμου

αρωματάση.

Η λετροζόλη είναι ένας μη-στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο

αρωματάση, δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του κυτοχρώματος Ρ450 της αρωματάσης, με

αποτέλεσμα τη μείωση της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.

Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης

καταστέλλουν την οιστρόνη και οιστραδιόλη του ορού κατά 75%, 78% και 78% ως προς τις αρχικές

τιμές, αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή επιτυγχάνεται σε 48 - 78 ώρες.

Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου, ημερήσιες δόσεις

0,1 mg έως 5 mg κατέστειλαν τις συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης, της οιστρόνης και της θειικής

οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75 - 95 % ως προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που

υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με δόσεις 0,5 mg και υψηλότερες, πολλές τιμές της οιστρόνης και της

θειικής οιστρόνης είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, δείχνοντας ότι με αυτές τις

δόσεις επιτυγχάνεται μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων. Η καταστολή των οιστρογόνων

διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.

Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης της αρωματάσης.

Μείωση της επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει παρατηρηθεί. Δε βρέθηκαν κλινικά σχετικές

μεταβολές στις συγκεντρώσεις της κορτιζόλης, της αλδοστερόνης, της 11-δεοξυκορτιζόλης, της 17-

υδροξυ-προγεστερόνης και της ACTH στο πλάσμα, ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος

μεταξύ των μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση

λετροζόλης 0,1 έως 5 mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που έγινε μετά από 6 και 12 εβδομάδες

θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg και 5 mg δεν έδειξε

οποιαδήποτε μείωση της παραγωγής της αλδοστερόνης ή της κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η

αγωγή υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.

Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενεδιόνη και τεστοστερόνη)

στο πλάσμα μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από εφάπαξ δόσεις 0,1 mg, 0,5 mg και

2,5 mg λετροζόλης ή στις συγκεντρώσεις ανδροστενεδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών

ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg έως 5 mg, το οποίο υποδηλώνει

ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων δεν οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών

προδρόμων ουσιών. Τα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε

ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία TSH, Τ4 και

πρόσληψης Τ3.

Επικουρική θεραπεία

Μελέτη BIG 1-98

H BIG 1-98 ήταν μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή μελέτη κατά την οποία περισσότερες από 8000

μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό ως προς τους ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο καρκίνο μαστού

τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες:

Α. ταμοξιφαίνη για 5 έτη

Β. λετροζόλη για 5 έτη

Γ. ταμοξιφαίνη για 2 έτη και στη συνέχεια λετροζόλη για 3 έτη

Δ. λετροζόλη για 2 έτη και στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 έτη

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (disease free survival (DFS)),

δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα ήταν ο χρόνος για απομακρυσμένη

μετάσταση (time to distant metastasis (TDM)), η ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου επιβίωση, (distant

disease free survival (DDFS)), η συνολική επιβίωση (overall survival (OS)), η ελεύθερη συστηματικής

νόσου επιβίωση (systemic disease-free survival (SDFS)), ο διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του

μαστού και ο χρόνος έως την επανεμφάνιση του καρκίνου του μαστού.

Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 26 και 60 μήνες

Τα δεδομένα στον πίνακα 4 αντικατοπτρίζουν αποτελέσματα από την κύρια κεντρική ανάλυση (Primary

Core Analysis (PCA)) που βασίστηκε σε δεδομένα από τα σκέλη της μονοθεραπείας (Α και Β) και

δεδομένα από τα δύο σκέλη της εναλλαγής θεραπείας (C και D) σε μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 24

μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 μήνες

και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών.

Τα ποσοστά πενταετούς DFS ήταν 84% για τη λετροζόλη και 81,4% για την ταμοξιφαίνη.

Πίνακας 4 Κύρια Κεντρική Ανάλυση: Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε παρακολούθηση

διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών

(πληθυσμός ITT)

Κύρια Κεντρική Ανάλυση

Διάμεση παρακολούθηση 26 μηνών Διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών

Λετροζόλη

N=4003

Ταμοξι-

φαίνη

N=4007

(95% CI)

Λετροζόλη

N=4003

Ταμοξι-

φαίνη

N=4007

(95%

CI)

P P

Ελεύθερη νόσου

επιβίωση

(κύριο) - συμβάματα

(ορισμός σύμφωνα

με το πρωτόκολλο

)

351 428

0,81

(0,70, 0,93)

0,003

585 664

0,86

(0,77, 0,96)

0,008

Συνολική επιβίωση

(δευτερεύον)

166 192 0,86

(0,70, 1,06)

330 374 0,87

(0,75, 1,01)

αριθμός θανάτων

HR = Αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση

χημειοθεραπείας (ναι /όχι)

DFS συμβάματα: τοποπεριοχική επανεμφάνιση, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος

καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εκτός μαστού, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία

χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου.

Αποτελέσματα από παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 73 μηνών (ανάλυση των σκελών μονοθεραπείας μόνο)

Η μακροχρόνια ενημέρωση της ανάλυσης των σκελών μονοθεραπείας (ΜΑΑ) για αποτελεσματικότητα από τη

μονοθεραπεία με λετροζόλη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια της

επικουρικής θεραπείας 5 χρόνια) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ανάλυση των σκελών της μονοθεραπείας: Ελεύθερη νόσου (DFS) και συνολική επιβίωση

(OS) για παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 73 μηνών (πληθυσμός ITT)

Λετροζόλη Ταμοξι-

φαίνη

N=2459

Αναλογία

κινδύνου

(95% CI)

Τιμή

Συμβάματα ελεύθερης νόσου επιβίωσης

(κύριο)

509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03

Χρόνος έως την εμφάνιση απομακρυσμένης

μετάστασης (δευτερεύον)

257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045

Συνολική επιβίωση (δευτερεύον) - θάνατοι 303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08

Λογοκριμένη ανάλυση της DFS

509 543 0,85 (0,75, 0,96)

Λογοκριμένη ανάλυση της OS

303 338 0,82 (0,70, 0,96)

Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση

χημειοθεραπείας (ναι /όχι)

DFS συμβάματα: τοποπεριοχική επανεμφάνιση, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος

καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια (εκτός μαστού), θάνατος από οποιαδήποτε αιτία

χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου

Οι παρατηρήσεις στο σκέλος της ταμοξιφαίνης λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία επιλεκτικής

αλλαγής σε λετροζόλη

Ανάλυση διαδοχικής θεραπείας (STA)

Η ανάλυση της διαδοχικής θεραπείας (STA) αφορά το δεύτερο κύριο ερώτημα της BIG-1-98, εάν η διαδοχική

χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές

στην DFS, OS, SDFS, ή την DDFS από την αλλαγή σχετικά με τη μονοθεραπεία (πίνακας 6).

Πίνακας 6 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών ελεύθερης νόσου επιβίωσης με τη λετροζόλη ως αρχικό

ενδοκρινικό παράγοντα (STA switch population)

Αριθμός

συμβαμάτων

Λόγος

κινδύνου

(97,5%

διάστημα

εμπιστοσύνης

)

Cox

model

τιμή P

Λετροζόλη → Ταμοξιφαίνη 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42

Λετροζόλη 1463 178

Ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο, περιλαμβάνονται δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, μετά την

αλλαγή πέραν των δύο χρόνων

Προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις DFS, OS, SDFS ή την DDFS σε οποιαδήποτε STA από σύγκριση

τυχαιοποίησης ανά ζεύγη (Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών από την τυχαιοποίηση (STA-R) της ελεύθερης νόσου

επιβίωσης (ITT STA-R πληθυσμός)

Λετροζόλη →

Ταμοξιφαίνη

Λετροζόλη

Αριθμός ασθενών 1540 1546

Αριθμός ασθενών με συμβάματα DFS (ορισμός σύμφωνα

με το πρωτόκολλο)

236 248

Αναλογία κινδύνου

(99% CI) 0,96 (0,76, 1,21)

Λετροζόλη →

Ταμοξιφαίνη

Αριθμός ασθενών 1540 1548

Αριθμός ασθενών με συμβάματα DFS (ορισμός σύμφωνα

με το πρωτόκολλο)

236 269

Αναλογία κινδύνου

(99% CI) 0,87 (0,69, 1,09)

προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)

624 (40%) ασθενείς επιλεκτικά πέρασαν σε λετροζόλη μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους

της ταμοξιφαίνης το 2005

Μελέτη D 2407

Η Μελέτη D2407 είναι μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μετεγκριτική μελέτη για την ασφάλεια με

στόχο τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην οστική

πυκνότητα μεταλλικών αλάτων (bone mineral density (BMD)) και τα χαρακτηριστικά των λιπιδίων του ορού.

Συνολικά 262 ασθενείς έλαβαν είτε λετροζόλη για 5 χρόνια, είτε ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και ακολούθως

λετροζόλη για 3 χρόνια.

Στους 24 μήνες, υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο: Η οσφυϊκή μοίρα

σπονδυλικής στήλης (Ο2-Ο4) έδειξε μια διάμεση μείωση κατά 4,1% στο σκέλος της λετροζόλης σε σύγκριση

με διάμεση αύξηση 0,3% στον σκέλος της ταμοξιφαίνης.

Καμία ασθενής με φυσιολογική πυκνότητα οστικής μάζας στο αρχικό επίπεδο δεν έγινε οστεοπορωτική κατά τη

διάρκεια 2 ετών θεραπείας και μόνο 1 ασθενής με οστεοπενία στην έναρξη της μελέτης (τιμή Τ-1,9) ανέπτυξε

οστεοπόρωση κατά την περίοδο της θεραπείας (αξιολόγηση από κεντρική επισκόπηση).

Τα αποτελέσματα από τη συνολική BMD του ισχίου ήταν παρόμοια με αυτά της οσφυϊκής μοίρας της

σπονδυλικής στήλης αλλά λιγότερο έντονα.

Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ θεραπειών στο ποσοστό των καταγμάτων - 15% στη λετροζόλη και

17% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης.

Τα διάμεσα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο σκέλος της ταμοξιφαίνης ήταν μειωμένα κατά 16% μετά από 6

μήνες σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα και αυτή η μείωση διατηρήθηκε στις επόμενες επισκέψεις ως τους 24

μήνες. Στο σκέλος της λετροζόλης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά με το χρόνο

δίνοντας μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης σε κάθε χρονική στιγμή.

Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (ΜΑ-17)

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ΜΑ-17), η οποία

πραγματοποιήθηκε σε 5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό ή αγνώστου κατάστασης ως προς τους

υποδοχείς πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την επικουρική θεραπεία με

ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 χρόνια), τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε λετροζόλη είτε εικονικό φάρμακο για 5

χρόνια.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) οριζόμενη ως διάστημα μεταξύ της

τυχαιοποίησης και του χρονικά πρώτου περιστατικού τοποπεριοχικής επανεμφάνισης, απομακρυσμένης

μετάστασης, ή ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού.

Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, που έγινε σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 28

μηνών (25% των ασθενών παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 38 μήνες), έδειξε ότι η λετροζόλη μείωσε

σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο (HR 0,58, 95% CI 0,45, 0,76, P=0,00003). Το όφελος υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα

από την κατάσταση των λεμφαδένων. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση: (λετροζόλη 51

θάνατοι, εικονικό φάρμακο 62, HR 0,82, 95% CI 0,56, 1,19).

Στη συνέχεια μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση η μελέτη συνεχίσθηκε ως ανοιχτή και οι ασθενείς του

σκέλους του εικονικού φαρμάκου θα μπορούσαν να μεταπηδήσουν σε λετροζόλη για διάστημα έως 5 έτη.

Περισσότερο από το 60% των επιλέξιμων ασθενών (ελεύθερες νόσου κατά την άρση της τυφλοποίησης)

επέλεξαν την αλλαγή σε λετροζόλη. H τελική ανάλυση περιελάμβανε 1.551 γυναίκες που άλλαξαν από εικονικό

φάρμακο σε λετροζόλη σε διάμεσο χρόνο 31 μήνες (εύρος 12 έως 106 μήνες) μετά την ολοκλήρωση της

επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η διάμεση διάρκεια για τη λετροζόλη μετά την αλλαγή ήταν 40 μήνες.

H τελική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 62 μήνες επιβεβαίωσε τη

σημαντική μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης καρκίνου μαστού με τη λετροζόλη.

Πίνακας 8 Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση (τροποποιημένος ITT πληθυσμός)

Διάμεση παρακολούθηση 28 μήνες Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες

Λετροζόλη

N=2582

Εικονικό

φάρμακο

N=2586

(95% CI)*

Τιμή P

Λετροζόλη

N=2582

Εικονικό

φάρμακο

N=2586

(95% CI)

Τιμή P

Ελεύθερη νόσου

επιβίωση

Συμβάματα 92 (3,6%) 155

(6,0%)

0,58 (0,45,

0,76)

0,00003

209

(8,1%)

286

(11,1%)

0,75

(0,63,

0,89)

Ποσοστό

4-ετούς DFS

94,4% 89,8% 94,4% 91,4%

Ελεύθερη νόσου επιβίωση

περιλαμβανομένων θανάτων από οποιαδήποτε αιτία

Περιστατικά 122

(4,7%)

193

(7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

344

(13,3%)

(15,5%) 0,89

(0,77,

1,03)

Ποσοστό

5-ετούς DFS

90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Απομακρυσμένες

μεταστάσεις

Συμβάματα

(2,2%)

(3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70,

1,10)

Συνολική

επιβίωση

Θάνατοι 51 (2,0%) 62 (2,4%)

0,82 (0,56,

1,19)

236 (9,1%)

232

(9,0%)

1,13

(0,95,

1,36)

Θάνατοι

-- -- --

2365

(9,1%)

170

(6,6%)

0,78

(0,64,

0,96)

HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Όταν άρθηκε η τυφλοποίηση το 2003, 1551 ασθενείς από το τυχαιοποιημένο σκέλος του εικονικού

φαρμάκου (60% από αυτές που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή δηλ. ήταν ελεύθερες νόσου) μεταπήδησαν

στη λετροζόλη σε ένα διάμεσο χρόνο 31 μηνών μετά την τυχαιοποίηση. Οι αναλύσεις που

παρουσιάζονται εδώ αγνοούν την επιλεκτική διασταύρωση.

Διαστρωματωμένο σύμφωνα με την κατάσταση των υποδοχέων, την κατάσταση των λεμφαδένων και

προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία.

Ορισμός συμβαμάτων ελεύθερης νόσου επιβίωσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο: τοποπεριοχική

επανεμφάνιση, απομακρυσμένη μετάσταση, ή ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού.

Διερευνητική ανάλυση, λογοκριμένοι χρόνοι παρακολούθησης κατά την ημέρα της αλλαγής (εάν

συνέβαινε) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες.

Διάμεση παρακολούθηση μέχρι την αλλαγή (εάν συνέβαινε) 37 μήνες

Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα οστά στην οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D προέκυψαν

μεγαλύτερες μειώσεις στην BMD με τη λετροζόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μόνη

στατιστικά σημαντική διαφορά προέκυψε στα 2 έτη και αφορούσε τη συνολική οστική πυκνότητα

μεταλλικών αλάτων του ισχίου (διάμεση μείωση για τη λετροζόλη 3,8% έναντι διάμεσης μείωσης για

το εικονικό φάρμακο 2,0%).

Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα λιπίδια δε υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της λετροζόλης και του

εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη ή σε κάθε κλάσμα λιπιδίων.

Στην ενημερωμένη υπομελέτη για την ποιότητα ζωής δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές

μεταξύ των θεραπειών στη βαθμολογία της σύνοψης σωματικών παραμέτρων ή της σύνοψης

διανοητικών παραμέτρων ή στη βαθμολογία κάθε τομέα στην κλίμακα SF-36. Στην κλίμακα MENQOL

σημαντικά περισσότερες γυναίκες στο σκέλος της λετροζόλης από ότι στο σκέλος του εικονικού

φαρμάκου είχαν περισσότερες ενοχλήσεις (γενικά κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας) από αυτά τα

συμπτώματα που προκαλούνται από την έλλειψη οιστρογόνων- εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το

σύμπτωμα που ενοχλούσε τις περισσότερες ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν οι πόνοι στους

μύες, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού φαρμάκου.

Προπαρασκευαστική θεραπεία

Μία διπλά τυφλή μελέτη (Ρ024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο μαστού οι

οποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε λετροζόλη 2,5 mg για 4 μήνες ή σε ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την

έναρξη όλες οι ασθενείς είχαν όγκους σταδίου T2-T4c, N0-2, M0, θετικούς ως προς ER και/ή PgR και

καμία από τις ασθενείς δεν θα ήταν κατάλληλη για χειρουργική επέμβαση διατήρησης μαστού. Με

βάση την κλινική αξιολόγηση υπήρχε 55% αντικειμενική ανταπόκριση στο σκέλος της λετροζόλης

έναντι 36% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης (P<0,001). Το εύρημα αυτό επαληθεύθηκε με συνέπεια από

υπερηχογράφημα (λετροζόλη 35% έναντι ταμοξιφαίνης 25%, P=0,04) και μαστογραφία (λετροζόλη

34% έναντι ταμοξιφαίνης 16%, P<0,001). Συνολικά 45% των ασθενών της ομάδας της λετροζόλης

έναντι του 35% των ασθενών της ομάδας της ταμοξιφαίνης (P=0,02) υποβλήθηκαν σε θεραπεία

διατήρησης μαστού. Κατά τη διάρκεια της τετράμηνης προεγχειρητικής θεραπείας 12% των ασθενών

που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετροζόλη και 17% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με

ταμοξιφαίνη παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.

Θεραπεία πρώτης γραμμής

Διεξήχθη μια διπλά-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η λετροζόλη 2,5 mg με την

ταμοξιφαίνη 20 mg ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένου

σταδίου καρκίνο μαστού. Σε 907 γυναίκες, η λετροζόλη υπερείχε της ταμοξιφαίνης ως προς τον χρόνο

έως την εξέλιξη (κύριο καταληκτικό σημείο) και ως προς τη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, ως

προς το χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας και ως προς το κλινικό όφελος.

Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 9:

Πίνακας 9. Αποτελέσματα για διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32 μηνών

Μεταβλητή Στατιστική Λετροζόλη N=453 Ταμοξιφαίνη

N=454

Χρόνος μέχρι την

εξέλιξη

Διάμεση τιμή

(95% CI για τη διάμεση

τιμή)

9,4 μήνες

(8,9, 11,6 μήνες)

6,0 μήνες

(5,4, 6,3 μήνες)

Αναλογία κινδύνου (HR)

(95% CI για HR)

0,72

(0,62, 0,83)

<0,0001

Ποσοστό

αντικειμενικής

ανταπόκρισης

(ORR)

CR+PR

(95% CI για την

αναλογία)

Λόγος πιθανοτήτων

(95% CI για λόγο

πιθανοτήτων)

145 (32%)

(28, 36%)

95 (21%)

(17, 25%)

1,78

(1,32, 2,40)

0,0002

Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν

σημαντικά υψηλότερο για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από το εάν είχε δοθεί ή όχι επικουρική θεραπεία

με αντιοιστρογόνα. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη,

ανεξάρτητα της κύριας εντόπισης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν 12,1 μήνες για

τη λετροζόλη, 6,4 μήνες για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με νόσο μαλακών μορίων μόνον και διάμεσος

χρόνος σε ασθενείς με σπλαγχνικές μεταστάσεις ήταν 8,3 μήνες για τη λετροζόλη και 4,6 μήνες για την

ταμοξιφαίνη.

Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεπε στις ασθενείς να αλλάξουν σκέλος θεραπείας επί εξελίξεως της

νόσου ή να διακόψουν τη μελέτη. Περίπου το 50 % των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η

μεταπήδηση ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την αλλαγή

σκέλους αγωγής ήταν 17 μήνες (από λετροζόλη σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (από ταμοξιφαίνη σε

λετροζόλη).

Η αγωγή με λετροζόλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μεταστατικό καρκίνο μαστού είχε ως

αποτέλεσμα μια διάμεση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με τους 30 μήνες για την

ταμοξιφαίνη (logrank test Ρ = 0,53, μη-σημαντικό). Η απουσία πλεονεκτήματος για τη λετροζόλη για

τη συνολική επιβίωση θα μπορούσε να εξηγηθεί από το διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.

Θεραπεία δεύτερης γραμμής:

Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έγινε σύγκριση 2 δόσεων λετροζόλης

(0,5mg και 2,5mg) με οξική μεγεστρόλη και αμινογλουτεθιμίδη, αντίστοιχα, σε μετεμμηνοπαυσιακές

γυναίκες με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία

με αντι-οιστρογόνα.

Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2,5mg και οξικής

μεγεστρόλης (Ρ = 0,07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν υπέρ της λετροζόλης 2,5mg,

σε σύγκριση με την οξική μεγεστρόλη στην συνολική αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (24 %

έναντι 16 %, Ρ = 0,04) και στο χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (Ρ = 0,04). Η συνολική

επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων (Ρ = 0,2).

Στη δεύτερη μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ της

λετροζόλης 2,5mg και της αμινογλουτεθιμίδης (Ρ = 0,06). Η λετροζόλη στη δόση των 2,5mg ήταν

στατιστικά ανώτερη έναντι της αμινογλουτεθιμίδης για τον χρόνο μέχρι την εξέλιξη (Ρ = 0,008), το

χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (Ρ = 0,003) και για την συνολική επιβίωση (Ρ = 0,002).

Καρκίνος του μαστού στους άνδρες

Η χρήση της λετροζόλης σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η λετροζόλη απορροφάται ταχέως και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη

βιοδιαθεσιμότητα: 99,9 %). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της απορρόφησης (διάμεσος t

max:

1 ώρα

σε νηστεία, έναντι 2 ωρών χωρίς νηστεία και μέση C

max

: 129 ± 20,3 nmol/λίτρο σε νηστεία έναντι 98,7

± 18,6 nmol/λίτρο χωρίς νηστεία), αλλά η έκταση της απορρόφησης (AUC) δε μεταβάλλεται. Η μικρή

επίδραση στο ρυθμό της απορρόφησης δε θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία, και κατά συνέπεια η

λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των γευμάτων να λαμβάνονται υπόψη.

Κατανομή

Η δέσμευση της λετροζόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60 %, κυρίως με τη

λευκωματίνη (55 %). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80 % αυτής

στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 2,5 mg επισημασμένης με

C λετροζόλης, περίπου το 82 % της

ραδιενέργειας στο πλάσμα προήλθε από αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες

είναι κατά συνέπεια χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα στους ιστούς. Ο

φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 1,87 ± 0,47 l/kg.

Βιομετατροπή

Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός

αποβολής της λετροζόλης (CL

= 2,1 l/h), αλλά είναι σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή

του αίματος (περίπου 90 l/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος Ρ450 βρέθηκαν ότι είναι

ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν το μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων μη-

ταυτοποιημένων μεταβολιτών και απευθείας απέκκριση από τους νεφρούς και τα κόπρανα παίζουν

ελάσσονα μόνον ρόλο στη συνολική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε 2 εβδομάδες μετά τη

χορήγηση δόσης 2,5 mg σεσημασμένης με

C λετροζόλης σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές

εθελόντριες, 88,2 ± 7,6 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 3,8 ± 0,9 % στα κόπρανα.

Τουλάχιστον το 75 % της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι τις 216 ώρες (84,7 ± 7,8 %

της δόσης) αποδόθηκε στο γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9 % σε δύο μη-

καθορισμένους μεταβολίτες, και 6 % στην αναλλοίωτη λετροζόλη.

Η φαινόμενη τελική ημιπερίοδος αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 2 ημέρες. Μετά από ημερήσια

χορήγηση 2,5 mg, επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από

τις συγκεντρώσεις, που μετρώνται μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg, ενώ είναι 1 έως 2 φορές υψηλότερες

από τις τιμές σταθεροποιημένης κατάστασης που προβλέπονται από τις συγκεντρώσεις που

μετρήθηκαν μετά από μία εφάπαξ δόση, δείχνοντας μία μικρή μη-γραμμικότητα στη φαρμακοκινητική

της λετροζόλης επί ημερήσιας χορήγησης 2 mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθεροποιημένης

κατάστασης διατηρούνται με την πάροδο του χρόνου, μπορεί να συμπεραθεί ότι δεν σημειώνεται

συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μία μελέτη που περιλάμβανε 19 εθελόντριες με ποικίλους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας (24ωρη

κάθαρση κρεατινίνης 9-116 ml/min), δε διαπιστώθηκε επίδραση στη φαρμακοκινητική της

λετροζόλης από τους νεφρούς μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μία παρόμοια μελέτη, που περιελάμβανε άτομα με ποικίλους βαθμούς ηπατικής λειτουργίας, οι

μέσες τιμές AUC των εθελοντριών με μέτρια ηπατική έκπτωση (βαθμολογία Β κατά Child- Plough)

ήταν 37 % υψηλότερες από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά ακόμη εντός του φάσματος που

παρατηρείται σε άτομα χωρίς έκπτωση λειτουργίας. Σε μια μελέτη όπου συγκρίθηκε η

φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από μία εφ' άπαξ από του στόματος δόση σε οκτώ άνδρες με

κίρρωση του ήπατος και σοβαρή ηπατική έκπτωση (βαθμολογία C κατά Child- Plough) με αυτήν των

υγιών εθελοντών (Ν = 8), η AUC και ο t

1/2

αυξήθηκαν κατά 95 και 187 %, αντίστοιχα. Γι' αυτό τον

λόγο, το Letrozole/Sandoz πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία και μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κινδύνου/οφέλους σε κάθε ασθενή

ξεχωριστά.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μία ποικιλία προκλινικών μελετών ασφάλειας, που έγιναν σε καθορισμένα είδη ζώων, δεν υπήρξε

μαρτυρία συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας οργάνων στόχων.

Η λετροζόλη έδειξε χαμηλό βαθμό οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά, που εκτέθηκαν σε δόσεις μέχρι

2000 mg/kg. Σε σκύλους, η λετροζόλη προκάλεσε σημεία μέτριας τοξικότητας στη δόση των 100

mg/kg.

Σε μελέτες τοξικότητας επανειλημμένης δόσης σε αρουραίους και σκύλους μέχρι 12 μηνών, τα κύρια

ευρήματα που παρατηρήθηκαν μπορούν να αποδοθούν στη φαρμακολογική δράση της ένωσης. Το

χωρίς ανεπιθύμητη δράση επίπεδο ήταν 0,3 mg/kg και στα δύο είδη.

Τόσο in vitro όσο και in vivo έρευνες του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της λετροζόλης δεν αποκάλυψαν

ενδείξεις οποιασδήποτε μορφής γονοτοξικότητας.

Σε μία μελέτη δυναμικού καρκινογένεσης 104 εβδομάδων σε αρουραίους, δεν σημειώθηκαν

σχετιζόμενοι με τη θεραπεία όγκοι στους άρρενες αρουραίους. Στους θηλυκούς αρουραίους, βρέθηκε

μειωμένη επίπτωση καλοήθων και κακοήθων μαστικών όγκων σε όλες τις δόσεις της λετροζόλης.

Η λετροζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια μετά την από του στόματος

χορήγηση σε κλινικά σχετικές δόσεις. Σε αρουραίους που είχαν ζώντα έμβρυα, υπήρξε αυξημένη

επίπτωση εμβρυϊκών δυσμορφιών που περιελάμβαναν θολωτή κεφαλή και σύντηξη αυχένα/σώματος

σπονδύλων. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των εμβρυϊκών δυσμορφιών σε κουνέλια. Δεν

είναι γνωστό αν αυτό ήταν μία έμμεση συνέπεια των φαρμακολογικών ιδιοτήτων (αναστολή της

βιοσύνθεσης των οιστρογόνων) ή μία άμεση φαρμακευτική επίδραση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Οι προκλινικές παρατηρήσεις περιορίστηκαν σε εκείνες που είχαν σχέση με την αναγνωρισμένη

φαρμακολογική δράση, στην οποία εστιάζεται αποκλειστικά το ενδιαφέρον ως προς την ασφάλεια της

ανθρώπινης χρήσης, βάσει μελετών που έγιναν σε ζώα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο δισκίου:

μονοϋδρική λακτόζη

μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)

άμυλο αραβοσίτου

αμυλο-γλυκολικό νάτριο

στεατικό μαγνήσιο (E572)

κολλοειδές, άνυδρο οξείδιο πυριτίου(E551)

Επικάλυψη:

υπρομελλόζη(E464)

τάλκης (E553b)

πολυαιθυλενογλυκόλη 8000

διοξείδιο τιτανίου (E 171)

κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PE/PVDC/αλουμίνιο.

Μεγέθη συσκευασίας: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 δισκία σε συσκευασίες

κυψέλης και 10 συσκευασίες κυψέλης των 10 δισκίων έκαστη: κουτί 100 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.