SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών LEFLUNOMIDE/MYLAN F.C.TAB 10MG/TAB BTx30

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : LEFLUNOMIDE/MYLAN F.C.TAB 10MG/TAB BTx30

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Leflunomide Mylan 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Leflunomide Mylan 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Leflunomide Mylan 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg

λεφλουνομίδης.

Έκδοχo: Κάθε δισκίο περιέχει 18,24 mg λακτόζης.

Leflunomide Mylan 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg

λεφλουνομίδης.

Έκδοχo: Κάθε δισκίο περιέχει 36,48 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

- To Leflunomide Mylan 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι λευκά, στρογγυλά

αμφίκυρτα δισκία με διάμετρο περίπου 6,1 mm.

- To Leflunomide Mylan 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι κίτρινα, στρογγυλά

αμφίκυρτα δισκία, με διαχωριστική γραμμή στη μία όψη τους και διάμετρο περίπου 8,1 mm.

Η διαχωριστική γραμμή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση για διευκόλυνση της

κατάποσης και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η λεφλουνομίδη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με:

• ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα ως «αντιρευματικό φάρμακο τροποποιητικό της νόσου»

(DMARD).

Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά αντιρευματικά φάρμακα

τροποποιητικά της νόσου (DMARDs) (π. χ. μεθοτρεξάτη) μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα

αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Γι' αυτό, η έναρξη της θεραπείας με

λεφλουνομίδη θα πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη σε συνδυασμό με την αναλογία

οφέλους/κινδύνου.

Επιπλέον, μετάταξη από τη λεφλουνομίδη σε ένα άλλο DMARD χωρίς να ακολουθήσει η

διαδικασία έκπλυσης (βλ. παράγραφο 4.4) μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα επιπρόσθετων

κινδύνων για ανεπιθύμητες ενέργειες ακόμη και για μεγάλο διάστημα μετά τη μετάταξη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να παρακολουθείται από ειδικούς ιατρούς που έχουν εμπειρία

στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

H αλανινοαμινοτρανσφεράση (ALT) ή γλουταμική πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (SGPT)

και μια γενική εξέταση αίματος που να περιλαμβάνει τον διαφορικό τύπο των λευκών

αιμοσφαιρίων και τα αιμοπετάλια, πρέπει να ελέγχονται συγχρόνως και με την ίδια συχνότητα:

• πριν από την έναρξη της λεφλουνομίδης,

• κάθε δύο εβδομάδες κατά τους πρώτους 6 μήνες της αγωγής, και

• στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

H θεραπεία με λεφλουνομίδη αρχίζει με 100 mg ως δόση εφόδου, εφάπαξ ημερησίως για 3 ημέρες.

• Η συνιστώμενη δόση συντήρησης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 10 mg έως 20 mg

λεφλουνομίδης εφάπαξ ημερησίως. Ανάλογα με τη βαρύτητα (δραστηριότητα) της νόσου

οι ασθενείς μπορούν να αρχίζουν με 10 mg ή 20 mg λεφλουνομίδης.

Η θεραπευτική δράση συνήθως εμφανίζεται μετά από 4 έως 6 εβδομάδες και είναι δυνατόν να

υπάρξει περαιτέρω βελτίωση μετά από 4 έως 6 μήνες.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπιας μορφής νεφρική ανεπάρκεια.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Leflunomide Mylan δε συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών, επειδή η

αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά του δεν έχουν τεκμηριωθεί στη νεανική ρευματοειδή

αρθρίτιδα (JRA) (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Χορήγηση

Τα δισκία Leflunomide Mylan θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, με επαρκή ποσότητα υγρών.

Το ποσοστό απορρόφησης της λεφλουνομίδης δεν επηρεάζεται αν ληφθεί μαζί με τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία (ειδικότερα προηγούμενο σύνδρομο Stevens-Johnson,

τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα) ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

• Ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας.

• Ασθενείς με βαριάς μορφής καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας, π.χ. AIDS.

• Ασθενείς με σημαντικά διαταραγμένη λειτουργία του μυελού των οστών ή σημαντική

αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία που οφείλεται σε διαφορετικά αίτια από

τη ρευματοειδή.

• Ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ασθενείς με μέτριας έως σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια, επειδή δεν υπάρχει επαρκής

κλινική εμπειρία σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

• Ασθενείς με βαριάς μορφής υποπρωτεϊναιμία, π.χ. σε νεφρωσικό σύνδρομο.

• Έγκυες ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη

αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της αγωγής με λεφλουνομίδη και μετά από αυτή όσο χρονικό

διάστημα τα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα είναι περισσότερο από 0,02 mg/l

(βλ. παράγραφο 4.6). Η κύηση πρέπει να έχει αποκλεισθεί πριν από την έναρξη της αγωγής

με λεφλουνομίδη.

• Γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά αντιρευματικά φάρμακα

τροποποιητικά της νόσου (DMARDs) (π.χ. μεθοτρεξάτη).

Ο δραστικός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, Α771726, έχει μεγάλη ημιπερίοδο ζωής που

ανέρχεται συνήθως σε 1 έως 4 εβδομάδες. Μπορεί να παρουσιασθούν σοβαρές ανεπιθύμητες

ενέργειες (π.χ. ηπατοτοξικότητα, αιματοτοξικότητα ή αλλεργικές αντιδράσεις, βλ. πιο κάτω),

ακόμη και αν έχει διακοπεί η αγωγή με λεφλουνομίδη. Γι' αυτό, όταν παρουσιασθούν τέτοιες

τοξικότητες ή εάν για οποιοδήποτε άλλο λόγο ο Α771726 χρειαστεί να υποβληθεί σε ταχεία

κάθαρση από το σώμα, η διαδικασία έκπλυσης θα πρέπει να ακολουθηθεί. Η διαδικασία μπορεί να

επαναληφθεί όσο είναι κλινικά αναγκαίο.

Σε περίπτωση επιθυμίας προς κύηση ή ακούσιας κυήσεως για τη διαδικασία έκπλυσης και τις άλλες

συνιστώμενες ενέργειες, βλ. παράγραφο 4.6.

Ηπατικές αντιδράσεις

Σπάνια αναφέρθηκαν περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης, περιλαμβανομένων και περιπτώσεων

με μοιραία κατάληξη, κατά τη διάρκεια της αγωγής με λεφλουνομίδη. Οι περισσότερες των

περιπτώσεων εμφανίσθηκαν εντός των πρώτων 6 μηνών της αγωγής. Συχνά υπήρξε ταυτόχρονη

αγωγή με άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Θεωρείται ουσιώδους σημασίας να

ακολουθούνται αυστηρά οι συστάσεις παρακολούθησης.

H ALT (SGPT) πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της λεφλουνομίδης και με την ίδια

συχνότητα με την οποία διενεργείται γενική εξέταση αίματος (κάθε δύο εβδομάδες) κατά τους

πρώτους 6 μήνες της αγωγής και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες.

Για αυξήσεις των τιμών της ALT (SGPT) οι οποίες είναι διπλάσιες έως τριπλάσιες από το ανώτερο

όριο των φυσιολογικών τιμών , θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η μείωση της δόσης από 20 mg σε 10

mg και θα πρέπει να διεξάγεται εβδομαδιαία παρακολούθηση. Η χορήγηση λεφλουνομίδης πρέπει

να διακοπεί και να αρχίσει η διαδικασία έκπλυσης, εφόσον η αύξηση των τιμών της ALT (SGPT)

εξακολουθεί να είναι μεγαλύτερη από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου των φυσιολογικών τιμών ή

αν η αύξηση των τιμών της ALT είναι μεγαλύτερη από το τριπλάσιο του ανώτερου ορίου των

φυσιολογικών τιμών. Συνιστάται να συνεχίζεται η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων μετά

την διακοπή της θεραπείας με λεφλουνομίδη, μέχρι τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων να

επανέλθουν στις φυσιολογικές τιμές.

Λόγω του ενδεχόμενου αθροιστικής ηπατοτοξικής δράσης, συνιστάται να αποφεύγεται η

κατανάλωση οινοπνεύματος κατά τη διάρκεια της αγωγής με λεφλουνομίδη.

Επειδή ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, Α771726, δεσμεύεται εκτεταμένα με τις

πρωτεΐνες και αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού και απέκκρισης από τη χολή, αναμένεται

ότι θα είναι αυξημένα τα επίπεδα του Α771726 στο πλάσμα σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία. Το

Leflunomide Mylan αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά υποπρωτεϊναιμία ή διαταραχή της

ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Αιματολογικές αντιδράσεις

Μαζί με τον έλεγχο της ALT, θα πρέπει να διενεργείται μια γενική εξέταση αίματος που να

περιλαμβάνει τον διαφορικό τύπο των λευκών αιμοσφαιρίων και τα αιμοπετάλια πριν από την

έναρξη της αγωγής με λεφλουνομίδη καθώς επίσης και κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες

της αγωγής και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες.

Ο κίνδυνος αιματολογικών διαταραχών αυξάνεται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αναιμία,

λευκοπενία και/ή θρομβοπενία καθώς επίσης και σε ασθενείς με διαταραγμένη λειτουργία του

μυελού των οστών ή σε εκείνους που διατρέχουν κίνδυνο καταστολής του μυελού των οστών.

Εφόσον παρουσιασθούν τέτοιες δράσεις, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η έκπλυση (βλ. πιο κάτω)

προκειμένου να μειωθούν τα επίπεδα του Α771726 στο πλάσμα.

Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρών αιματολογικών αντιδράσεων συμπεριλαμβανόμενης της

πανκυτταροπενίας, θα πρέπει να διακοπεί το Leflunomide Mylan και οποιαδήποτε συνοδός

μυελοκατασταλτική αγωγή και θα πρέπει να αρχίσει η διαδικασία έκπλυσης της λεφλουνομίδης.

Συνδυασμοί με άλλες αγωγές

Προς το παρόν δεν έχει μελετηθεί η συγχορήγηση λεφλουνομίδης με ανθελονοσιακά που

χορηγούνται σε ρευματικές νόσους (π.χ. χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη), ενδομυϊκά ή από του

στόματος χορηγούμενο χρυσό, D-πενικιλλαμίνη, αζαθειοπρίνη και άλλους ανοσοκατασταλτικούς

παράγοντες (με εξαίρεση τη μεθοτρεξάτη, βλ. παράγραφο 4.5). Ο κίνδυνος που σχετίζεται με τη

συνδυασμένη θεραπεία, ιδιαίτερα μετά από παρατεταμένη αγωγή, είναι άγνωστος. Επειδή τέτοια

θεραπευτική αγωγή μπορεί να προκαλέσει αθροιστική ή ακόμη και συνεργιστική τοξικότητα (π.χ.

ηπατοτοξικότητα ή αιματολογική τοξικότητα), δεν συνιστάται συνδυασμός με άλλο DMARD

(αντιρευματικό φάρμακο τροποποιητικό της νόσου) (π.χ. μεθοτρεξάτη).

Συνιστάται προσοχή όταν η λεφλουνομίδη συγχορηγείται με άλλα φάρμακα, εκτός από τα μη

στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ), τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2C9, όπως είναι η

φαινυτοΐνη, η βαρφαρίνη, η φαινπροκουμόνη και η τολβουταμίδη.

Μετάταξη σε άλλα φάρμακα

Επειδή η λεφλουνομίδη παραμένει αρκετό διάστημα στον οργανισμό, μια μετάταξη σε ένα άλλο

DMARD (π. χ. μεθοτρεξάτη) χωρίς να διεξαχθεί η διαδικασία έκπλυσης (βλ. πιο κάτω) μπορεί να

αυξήσει την πιθανότητα επιπρόσθετων κινδύνων ακόμη και για μεγάλο διάστημα μετά τη μετάταξη

(δηλ. αλληλεπιδράσεις κινητικής, τοξικότητα οργάνων).

Παρομοίως, μια πρόσφατη θεραπεία με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ.

μεθοτρεξάτη) μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Γι' αυτό η

έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη θα πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη σε συνδυασμό με

την αναλογία οφέλους/κινδύνου και συνιστάται πιο στενή παρακολούθηση κατά την αρχική φάση

της μετάταξης.

Δερματικές αντιδράσεις

Σε περίπτωση ελκώδους στοματίτιδας, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της λεφλουνομίδης.

Σε ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με λεφλουνομίδη αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες

περιπτώσεις συνδρόμου Stevens Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Μόλις γίνουν αντιληπτές

δερματικές αντιδράσεις ή/και αντιδράσεις των βλεννογόνων οι οποίες δημιουργούν την υποψία για

τέτοιες σοβαρές αντιδράσεις, τότε το Leflunomide Mylan και οποιαδήποτε άλλη ενδεχομένη

συνοδός αγωγή θα πρέπει να διακοπούν, και να αρχίσει αμέσως η διαδικασία έκπλυσης της

λεφλουνομίδης. Σε τέτοιες περιπτώσεις είναι ουσιώδους σημασίας η πλήρης έκπλυση. Σε τέτοιες

περιπτώσεις αντενδείκνυται επανέκθεση στη λεφλουνομίδη (βλ. παράγραφο 4.3).

Λοιμώξεις

Είναι γνωστό ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες - όπως η

λεφλουνομίδη – είναι δυνατόν να ευαισθητοποιήσουν περισσότερο τους ασθενείς σε λοιμώξεις,

συμπεριλαμβανομένων και των ευκαιριακών λοιμώξεων. Οι λοιμώξεις μπορεί να είναι

σοβαρότερες από ότι συνήθως και, γι' αυτό, μπορεί να χρειασθεί πρώιμη και εντατική αγωγή. Στην

περίπτωση που παρουσιαστούν μη ελεγχόμενες λοιμώξεις βαριάς μορφής, ίσως κριθεί απαραίτητο

να διακοπεί η θεραπεία με λεφλουνομίδη και να ακολουθηθεί η διαδικασία έκπλυσης, όπως

περιγράφεται πιο κάτω.

Σπάνιες περιπτώσεις Προϊούσας Πολυεστιακής Λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) έχουν αναφερθεί

σε ασθενείς που λαμβάνουν λεφλουνομίδη μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών.

Ασθενείς με θετική αντίδραση φυματίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά εξαιτίας του

κινδύνου επανενεργοποίησης της φυματίωσης.

Αντιδράσεις από το αναπνευστικό

Διάμεση πνευμονοπάθεια αναφέρθηκε κατά τη θεραπεία με λεφλουνομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Η

διάμεση πνευμονοπάθεια είναι ενδεχομένως μια θανατηφόρα διαταραχή, η οποία μπορεί να

προκύψει σε οξεία φάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα συμπτώματα από το αναπνευστικό,

όπως ο βήχας και η δύσπνοια, μπορεί να είναι αιτία για διακοπή της θεραπείας και για περαιτέρω

διερεύνηση, όπου ενδείκνυται.

Αρτηριακή πίεση

Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της αγωγής με λεφλουνομίδη και

στη συνέχεια περιοδικά.

Αναπαραγωγή (σύσταση για τους άνδρες)

Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι για ενδεχόμενη εμβρυοτοξικότητα που οφείλεται στον

άνδρα. Θα πρέπει να διασφαλίζεται αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της αγωγής με

λεφλουνομίδη.

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο εμβρυοτοξικότητας που οφείλεται

στον άνδρα. Εντούτοις, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε πειραματόζωα προκειμένου να εκτιμηθεί

αυτός ο ειδικός κίνδυνος. Για να ελαχιστοποιηθεί κάθε πιθανός κίνδυνος, οι άνδρες οι οποίοι

επιθυμούν να τεκνοποιήσουν θα πρέπει να διακόψουν τη χορήγηση λεφλουνομίδης και να λάβουν

8 g χολεστυραμίνης 3 φορές ημερησίως για 11 ημέρες ή 50 g κόνεως ενεργοποιημένου άνθρακα 4

φορές την ημέρα για 11 ημέρες.

Στη συνέχεια, σε κάθε περίπτωση, μετρώνται οι συγκεντρώσεις του Α771726 στο πλάσμα για

πρώτη φορά. Κατόπιν, μετά από ένα διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών θα πρέπει να

προσδιορίζονται και πάλι οι συγκεντρώσεις του Α771726 στο πλάσμα. Εφόσον και οι δύο

συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι κάτω από 0,02 mg/l και αφού παρέλθει περίοδος αναμονής

τουλάχιστον 3 μηνών, ο κίνδυνος εμβρυοτοξικότητας είναι πολύ μικρός.

Διαδικασία έκπλυσης

Χορηγούνται 8 g χολεστυραμίνης 3 φορές ημερησίως. Εναλλακτικά, χορηγούνται 50 g κόνεως

ενεργοποιημένου άνθρακα 4 φορές ημερησίως. Η διάρκεια μιας πλήρους έκπλυσης είναι συνήθως

11 ημέρες. Η διάρκεια μπορεί να τροποποιηθεί σε σχέση με τις κλινικές ή εργαστηριακές

μεταβλητές.

Λακτόζη

Το Leflunomide Mylan περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης

δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Είναι δυνατόν να εμφανισθούν αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες σε περίπτωση πρόσφατης

χρήσης ή συγχορήγησης της λεφλουνομίδης με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά φάρμακα ή όταν την

αγωγή με τη λεφλουνομίδη ακολουθήσουν αυτά τα φάρμακα χωρίς περίοδο έκπλυσης (βλ. επίσης

οδηγίες όσον αφορά στο συνδυασμό με άλλες αγωγές, παράγραφο 4.4). Γι' αυτό, συνιστάται πιο

στενή παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων και αιματολογικών παραμέτρων κατά την αρχική

φάση της μετάταξης.

Σε μια μικρή μελέτη (n=30) κατά τη συγχορήγηση λεφλουνομίδης (10 έως 20 mg ημερησίως) με

μεθοτρεξάτη (10 έως 25 mg εβδομαδιαία) σε 5 από τους 30 ασθενείς παρουσιάσθηκε 2- πλάσια έως

3- πλάσια αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Κάθε αυξήση μειώθηκε: σε 2 ασθενείς μετά από

συνέχιση και των δύο φαρμάκων και σε 3 ασθενείς μετά από διακοπή της λεφλουνομίδης. Σε

άλλους 5 ασθενείς εμφανίσθηκε πάνω από τριπλάσια αύξηση. Σε όλους αυτούς τους ασθενείς οι

τιμές επίσης επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα: σε 2 ασθενείς μετά από διακοπή και των δύο

φαρμάκων και σε 3 ασθενείς με διακοπή της λεφλουνομίδης.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν διαπιστώθηκε κάποια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση

μεταξύ της λεφλουνομίδης (10 έως 20 mg την ημέρα) και της μεθοτρεξάτης (10 έως 25 mg την

εβδομάδα).

Συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν λεφλουνομίδη να μην λαμβάνουν χολεστυραμίνη ή

ενεργοποιημένο άνθρακα σε κόνι επειδή αυτό οδηγεί σε ταχεία και σημαντική μείωση της

συγκέντρωσης του Α771726 (ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης· βλ. επίσης παράγραφο 5)

στο πλάσμα. Σαν υπεύθυνος μηχανισμός θεωρείται η διακοπή της εντεροηπατικής ανακύκλωσης

και/ή μέσω γαστρεντερικής διαπίδυσης του Α771726.

Εφόσον ο ασθενής λαμβάνει ήδη μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) και/ή

κορτικοστεροειδή, η χορήγησή τους μπορεί να συνεχισθεί και μετά την έναρξη της αγωγής με

λεφλουνομίδη.

Τα ένζυμα τα οποία συμμετέχουν στο μεταβολισμό της λεφλουνομίδης και των μεταβολιτών της

δεν είναι ακριβώς γνωστά. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης in vivo με σιμετιδίνη (μη ειδικός

αποκλειστής του κυτοχρώματος Ρ450) δείχτηκε έλλειψη σημαντικής αλληλεπίδρασης. Μετά από

συγχορήγηση εφάπαξ δόσης λεφλουνομίδης σε άτομα που ελάμβαναν πολλαπλές δόσεις

ριφαμπικίνης (μη ειδικός επαγωγέας του κυτοχρώματος Ρ450), τα μέγιστα επίπεδα του Α771726

αυξήθηκαν κατά 40 % περίπου, ενώ η AUC δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Ο μηχανισμός της

δράσης αυτής δεν είναι σαφής.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο Α771726 αναστέλλει τη δραστηριότητα του κυτοχρώματος

Ρ4502C9 (CYP2C9). Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν προβλήματα ως προς την ασφάλεια

κατά τη συγχορήγηση λεφλουνομίδης με ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9. Απαιτείται

προσοχή κατά τη συγχορήγηση λεφλουνομίδης με φάρμακα, εκτός από ΜΣΑΦ, τα οποία

μεταβολίζονται από το CYP2C9 όπως είναι η φαινυτοΐνη, η βαρφαρίνη, η φαινπροκουμόνη και η

τολβουταμίδη.

Σε μια μελέτη όπου συγχορηγήθηκε η λεφλουνομίδη με κάποιο τριφασικό, από του στόματος

χορηγούμενο αντισυλληπτικό χάπι, το οποίο περιείχε 30 μg αιθυνυλ-οιστραδιόλης σε υγιείς

εθελόντριες, δεν παρατηρήθηκε μείωση της αντισυλληπτικής δράσης του χαπιού, και η

φαρμακοκινητική του Α771726 ήταν εντός των αναμενόμενων ορίων.

Εμβολιασμοί

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των

εμβολιασμών κατά την αγωγή με λεφλουνομίδη. Παρ' όλα αυτά δεν συνιστάται εμβολιασμός με

ζώντα εξασθενισμένα εμβόλια. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η μακρά ημιπερίοδος ζωής της

λεφλουνομίδης, όταν μετά τη διακοπή του Leflunomide Mylan προβλέπεται η χορήγηση ενός

ζώντος εξασθενισμένου εμβολίου.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Υπάρχουν υπόνοιες ότι ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, Α771726 προκαλεί σοβαρές

συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το Leflunomide Mylan

αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά

τη διάρκεια της θεραπείας και έως 2 χρόνια μετά (βλ. παρακάτω «περίοδος αναμονής») ή έως 11

ημέρες μετά τη θεραπεία (βλ. παρακάτω συντομευμένη «περίοδος έκπλυσης»).

Η ασθενής θα πρέπει να γνωρίζει ότι εφόσον παρουσιασθεί καθυστέρηση της εμμήνου ρύσεως ή

για οποιοδήποτε λόγο υπάρχει υποψία κυήσεως, θα πρέπει να ενημερώσει αμέσως τον ιατρό για να

διεξαχθεί τεστ κυήσεως, και στην περίπτωση που είναι θετικό, τότε ο ιατρός θα πρέπει να

συζητήσει με την ασθενή τον πιθανό κίνδυνο για την κύηση. Με την αρχική καθυστέρηση του

κύκλου είναι δυνατό, εφόσον μειωθούν ταχέως τα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη από το αίμα

εφαρμόζοντας τη διαδικασία αποβολής του φαρμάκου, όπως περιγράφεται πιο κάτω, να ελαττωθεί

ο κίνδυνος για το έμβρυο από τη λεφλουνομίδη.

Σε μία μικρή προοπτική μελέτη σε γυναίκες (n=64), οι οποίες έμειναν ακούσια έγκυες ενόσω

λάμβαναν λεφλουνομίδη για όχι περισσότερο από τρεις εβδομάδες μετά τη σύλληψη και

ακολούθησαν μια διαδικασία έκπλυσης του φαρμάκου, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές

(p=0,13) στη συνολική συχνότητα των μειζόνων δομικών ανωμαλιών (5,4 %) έναντι των δύο

ομάδων σύγκρισης (4,2 % στην αντίστοιχη ομάδα ασθένειας [n=108] και 4,2 % σε υγιείς έγκυες

γυναίκες [n=78]).

Σε γυναίκες που βρίσκονται σε αγωγή με λεφλουνομίδη και επιθυμούν να τεκνοποιήσουν,

συνιστάται μια από τις ακόλουθες διαδικασίες προκειμένου να διασφαλισθεί ότι το έμβρυο δεν

εκτίθεται σε τοξικές συγκεντρώσεις του Α771726 (συγκέντρωση στόχος κάτω από 0,02 mg/l):

Περίοδος αναμονής

Για παρατεταμένη περίοδο αναμένεται ότι τα επίπεδα του Α771726 στο πλάσμα θα είναι πάνω από

0,02 mg/l. Αναμένεται ότι η συγκέντρωση θα μειωθεί κάτω από 0,02 mg/l, περίπου 2 χρόνια μετά

τη διακοπή της αγωγής με λεφλουνομίδη.

Μετά από περίοδο αναμονής για 2 χρόνια, μετρώνται για πρώτη φορά οι συγκεντρώσεις του

Α771726 στο πλάσμα. Κατόπιν, οι συγκεντρώσεις του Α771726 στο πλάσμα θα πρέπει να

προσδιορισθούν πάλι αφού παρέλθει διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών. Εφόσον και οι δύο

συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι κάτω από 0,02 mg/l, δεν αναμένεται κίνδυνος τερατογένεσης.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την εξέταση του δείγματος, παρακαλούμε

επικοινωνήστε με τον Κάτοχο της Άδειας Κυκλοφορίας ή με τον τοπικό του αντιπρόσωπο (βλ.

παράγραφο 7).

Διαδικασία έκπλυσης

Αφού σταματήσει η αγωγή με λεφλουνομίδη:

• χορηγούνται 8 g χολεστυραμίνης 3 φορές ημερησίως για χρονικό διάστημα 11 ημερών,

• εναλλακτικά, χορηγούνται 50 g κόνεως ενεργοποιημένου άνθρακα 4 φορές ημερησίως για

χρονικό διάστημα 11 ημερών.

Παρ' όλα αυτά, ακόμη και αν ακολουθηθεί κάποια από τις διαδικασίες έκπλυσης, απαιτείται

επιβεβαίωση με τις 2 χωριστές δοκιμασίες αφού παρέλθει διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών και

μια περίοδος αναμονής ενάμιση μήνα από τον πρώτο προσδιορισμό, όπου οι συγκεντρώσεις στο

πλάσμα είναι κάτω από 0,02 mg/l έως τη γονιμοποίηση.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μετά τη διακοπή της

αγωγής απαιτείται περίοδος αναμονής για 2 χρόνια προτού μείνουν έγκυες. Στην περίπτωση που

θεωρηθεί ότι δεν είναι δυνατή η περίοδος αναμονής για περίπου 2 χρόνια με χρήση αξιόπιστης

αντισύλληψης, συνιστάται προληπτικά η έναρξη μιας διαδικασίας έκπλυσης.

Τόσο η χολεστυραμίνη όσο και ο ενεργοποιημένος άνθρακας σε κόνι μπορεί να επηρεάσουν την

απορρόφηση των οιστρογόνων και προγεσταγόνων, έτσι ώστε να μην είναι δυνατό να διασφαλιστεί

αξιόπιστη αντισύλληψη με τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά κατά τη διαδικασία

έκπλυσης με χολεστυραμίνη ή ενεργοποιημένο άνθρακα σε κόνι. Συνιστάται η χρήση

εναλλακτικών μεθόδων αντισύλληψης.

Γαλουχία

Από μελέτες σε πειραματόζωα προκύπτει ότι η λεφλουνομίδη ή οι μεταβολίτες της διέρχονται στο

μητρικό γάλα. Γι' αυτό, οι γυναίκες που θηλάζουν δεν επιτρέπεται να λαμβάνουν λεφλουνομίδη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Εφόσον παρουσιασθούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, μπορεί να επηρεαστούν η ικανότητα

του ασθενή να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει ανάλογα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, οι ασθενείς θα

πρέπει να απέχουν από την οδήγηση και το χειρισμό μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται συχνά (≥1/100 έως <1/10) με τη λεφλουνομίδη είναι:

ήπια αύξηση της αρτηριακής πίεσης, λευκοπενία, παραισθησία, κεφαλαλγία, ζάλη, διάρροια,

ναυτία, έμετος, διαταραχές του στοματικού βλεννογόνου (π.χ. αφθώδης στοματίτιδα, εξέλκωση

στόματος), κοιλιακό άλγος, αυξημένη τριχόπτωση, έκζεμα, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του

κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος), κνησμός, ξηροδερμία, τενοντοθηκίτιδα, αυξημένη CPK,

ανορεξία, απώλεια σωματικού βάρους (συνήθως μη σημαντική), εξασθένηση, ελαφρές αλλεργικές

αντιδράσεις και αύξηση των ηπατικών παραμέτρων (τρανσαμινασών [ιδιαίτερα της ALT], λιγότερο

συχνά της γ-GT, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χολερυθρίνης).

Ταξινόμηση της αναμενόμενης συχνότητας:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες

(≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με

βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά

φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σπάνιες: σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανόμενης της σήψης η οποία μπορεί να αποβεί

θανατηφόρα

Όπως και άλλοι παράγοντες με ενδεχόμενη ανοσοκατασταλτική δράση, η λεφλουνομίδη μπορεί να

αυξήσει την ευαισθησία σε λοιμώξεις, συμπεριλαμβανόμενων και των ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ.

επίσης παράγραφο 4.4). Επομένως μπορεί να αυξηθεί η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων

(ειδικότερα της ρινίτιδας, της βρογχίτιδας και της πνευμονίας).

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Ο κίνδυνος κακοήθειας, ειδικότερα λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών, αυξάνεται με τη χρήση

κάποιων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: λευκοπενία (λευκοκύτταρα >2 G/l)

Όχι συχνές: αναιμία, ελαφρά θρομβοπενία (αιμοπετάλια <100 G/l)

Σπάνιες: πανκυτταροπενία (πιθανόν με μηχανισμό αναστολής της παραγωγής), λευκοπενία

(λευκοκύτταρα <2 G/l), ηωσινοφιλία

Πολύ σπάνιες: ακοκκιοκυταραιμία

Πρόσφατα, η συγχορήγηση ή η διαδοχική χρήση δυνητικά μυελοτοξικών φαρμάκων πιθανόν να

σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο αιματολογικών επιδράσεων.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές: ελαφρές αλλεργικές αντιδράσεις

Πολύ σπάνιες: σοβαρές αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αγγειίτιδα,

συμπεριλαμβανομένης της δερματικής νεκρωτικής αγγειίτιδας

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές: αυξημένη CPK

Όχι συχνές: υποκαλιαιμία, υπερλιπιδαιμία, υποφωσφαταιμία

Σπάνιες: αυξημένη LDH

Μη γνωστές: υποουριχαιμία

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές: άγχος

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: παραισθησία, κεφαλαλγία, ζάλη

Πολύ σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια

Καρδιακές διαταραχές

Συχνές: ήπια αύξηση της αρτηριακής πίεσης

Σπάνιες: σοβαρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Σπάνιες: διάμεση πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανόμενης της διάμεσης πνευμονίτιδας), η

οποία μπορεί να αποβεί θανατηφόρα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές: διάρροια, ναυτία, έμετος, διαταραχές του στοματικού βλεννογόνου (π.χ. αφθώδης

στοματίτιδα, εξέλκωση του στόματος), κοιλιακό άλγος

Όχι συχνές: διαταραχές γεύσης

Πολύ σπάνιες: παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές: αύξηση των ηπατικών παραμέτρων (τρανσαμινάσες [ιδιαίτερα της ALT], λιγότερο

συχνά της γ-GT, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χολερυθρίνης)

Σπάνιες: ηπατίτιδα, ίκτερος/χολόσταση

Πολύ σπάνιες: σοβαρή βλάβη του ήπατος όπως ηπατική ανεπάρκεια και οξεία νέκρωση του

ήπατος που μπορεί να αποβεί θανατηφόρος

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: αυξημένη τριχόπτωση, έκζεμα, εξάνθημα (συμπεριλαμβανόμενου του

κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος), κνησμός, ξηροδερμία

Όχι συχνές: κνίδωση

Πολύ σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές: τενοντοθηκίτιδα

Όχι συχνές: ρήξη τένοντα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Μη γνωστές: νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Μη γνωστές: οριακές (αναστρέψιμες) μειώσεις των συγκεντρώσεων του σπέρματος, του ολικού

αριθμού σπερματοζωαρίων και της ταχείας κινητικότητας

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: ανορεξία, απώλεια σωματικού βάρους (συνήθως μη σημαντική), εξασθένηση

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Υπήρξαν αναφορές χρόνιας υπέρβασης της δοσολογίας σε ασθενείς που έλαβαν δισκία

λεφλουνομίδης σε ημερήσιες δόσεις, οι οποίες ήταν πέντε φορές μεγαλύτερες από τη συνιστώμενη

ημερήσια δοσολογία, καθώς επίσης αναφορές για οξεία υπέρβαση της δοσολογίας σε ενήλικες και

παιδιά. Στην πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων υπερδοσολογίας δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα

συμβάντα. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας της λεφλουνομίδης

είναι: υπογαστρικό άλγος, ναυτία, διάρροια, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αναιμία, λευκοπενία,

κνησμός και εξάνθημα.

Αντιμετώπιση

Στην περίπτωση που εμφανισθεί υπερδοσολογία ή τοξικότητα, συνιστάται χολεστυραμίνη ή

άνθρακας προκειμένου να επιταχυνθεί η αποβολή. Όταν χορηγήθηκε από του στόματος

χολεστυραμίνη σε δόση 8 g, 3 φορές την ημέρα για 24 ώρες σε τρεις υγιείς εθελοντές, μειώθηκαν

τα επίπεδα του Α771726 στο πλάσμα κατά 40 % περίπου εντός 24 ωρών και κατά 49 % έως 65 %

εντός 48 ωρών.

Παρατηρήθηκε ότι μετά από τη χορήγηση ενεργοποιημένου άνθρακα (κόνις που γίνεται

εναιώρημα) από του στόματος ή μέσω του ρινογαστρικού σωλήνα (50 g ανά 6ωρο για 24 ώρες)

μειώθηκαν οι συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη Α771726 στο πλάσμα σε ποσοστό 37 %

εντός 24 ωρών και σε ποσοστό 48 % εντός 48 ωρών.

Αυτές οι διαδικασίες έκπλυσης μπορεί να επαναληφθούν, αν είναι αναγκαίο κλινικά.

Μελέτες τόσο κατά την εφαρμογή αιμοδιύλισης όσο και υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση

(CAPD) έδειξαν ότι ο Α771726, που είναι ο κύριος μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, δεν υπόκειται

σε διάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ΑΤC: L04AA13.

Φαρμακολογία σε ανθρώπους

Η λεφλουνομίδη είναι ένας αντιρευματικός παράγοντας, τροποποιητικός της νόσου, με ιδιότητες

ανασταλτικές επί του πολλαπλασιασμού.

Φαρμακολογία σε ζώα

Η λεφλουνομίδη είναι δραστική σε μοντέλα πειραματόζωων με αρθρίτιδα καθώς και με άλλες

αυτοάνοσες νόσους και μεταμόσχευση, κυρίως αν χορηγηθεί κατά τη φάση ευαισθητοποίησης.

Έχει ανοσορυθμιστικά/ανοσοκατασταλτικά χαρακτηριστικά, δρα ως ανασταλτικός παράγοντας του

πολλαπλασιασμού και παρουσιάζει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Σε μοντέλα πειραματόζωων με

αυτοάνοση νόσο, όταν χορηγήθηκε η λεφλουνομίδη κατά την πρώιμη φάση της εξέλιξης της

νόσου, παρουσιάσθηκε η μέγιστη προφυλακτική δράση. In vivo , μεταβολίζεται ταχέως και σχεδόν

πλήρως προς το μεταβολίτη Α771726, ο οποίος είναι δραστικός in vitro και θεωρείται ότι είναι

υπεύθυνος για το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Τρόπος δράσης

Ο Α771726, ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, αναστέλλει το ένζυμο διϋδροοροτική

αφυδρογονάση (DHODH) στους ανθρώπους και επιδεικνύει ανασταλτική επί του

πολλαπλασιασμού δράση.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Σε 4 ελεγχόμενες μελέτες (1 φάσης ΙΙ και 3 φάσης ΙΙΙ) παρουσιάσθηκε η αποτελεσματικότητα της

λεφλουνομίδης στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Στη μελέτη φάσης ΙΙ, μελέτη YU203,

τυχαιοποιήθηκαν 402 άτομα με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα σε placebo (n=102), σε 5 mg (n=95),

σε 10 mg (n=101) ή 25 mg/ημέρα (n=104) λεφλουνομίδης. Η διάρκεια αγωγής ήταν 6 μήνες.

Σε όλους τους ασθενείς κατά τις μελέτες φάσης ΙΙΙ χορηγήθηκε μια αρχική δόση 100 mg

λεφλουνομίδης για 3 ημέρες. Στη μελέτη ΜΝ301 τυχαιοποιήθηκαν 358 άτομα με ενεργό

ρευματοειδή αρθρίτιδα σε 20 mg λεφλουνομίδης ημερησίως (n=133), σε 2 g σουλφασαλαζίνης την

ημέρα (n=133) ή σε placebo (n=92). Η διάρκεια της αγωγής ήταν 6 μήνες.

Η μελέτη ΜΝ303 ήταν μια προαιρετική, 6μηνη τυφλοποιημένη επέκταση της ΜΝ301 χωρίς τη

χορήγηση placebo, καταλήγοντας σε μια σύγκριση λεφλουνομίδης με σουλφασαλαζίνη επί 12

μήνες. Στη μελέτη ΜΝ302 τυχαιοποιήθηκαν 999 άτομα με οξεία ρευματοειδή αρθρίτιδα σε 20 mg

λεφλουνομίδης ημερησίως (n=501) ή σε 7,5 mg μεθοτρεξάτης την εβδομάδα, τα οποία αυξήθηκαν

σε 15 mg εβδομαδιαίως (n=498). H συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος ήταν προαιρετική

και χορηγήθηκε μόνο σε ποσοστό 10 % των ασθενών. Η διάρκεια της αγωγής ήταν 12 μήνες. Στη

μελέτη US301 τυχαιοποιήθηκαν 482 άτομα με οξεία ρευματοειδή αρθρίτιδα σε 20 mg

λεφλουνομίδης/ημέρα (n=182), σε 7,5 mg μεθοτρεξάτης/εβδομαδιαίως αυξανόμενη σε 15 mg την

εβδομάδα (n=182) ή σε placebo (n=118). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 1 mg φυλλικού οξέος 2 φορές

ημερησίως. Η διάρκεια αγωγής ήταν 12 μήνες.

Η λεφλουνομίδη σε ημερήσια δόση τουλάχιστον 10 mg (10 έως 25 mg στη μελέτη YU203, 20 mg

στις μελέτες ΜΝ301 και US301) ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη έναντι του placebo ως προς

τη μείωση των σημείων και των συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και στις 3

ελεγχόμενες με placebo μελέτες. Οι δείκτες ανταπόκρισης κατά ACR (Αμερικάνικο Κολλέγιο

Ρευματολογίας) στη μελέτη YU203 ήταν 27,7 % στο placebo, 31,9 % στα 5 mg, 50,5 % στα 10 mg

και 54,5 % στα 25 mg/ημέρα. Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ οι δείκτες ανταπόκρισης κατά το ΑCR για τα

20 mg λεφλουνομίδης ημερησίως έναντι του placebo ήταν 54,6 % έναντι 28,6 % (μελέτη ΜΝ301)

και 49,4 % έναντι 26,3 % (μελέτη US301) αντίστοιχα. Μετά από 12 μήνες ενεργού αγωγής, οι

δείκτες ανταπόκρισης κατά το ACR στους ασθενείς υπό λεφλουνομίδη ήταν 52,3 % (μελέτες

ΜΝ301/303), 50,5 % (μελέτη ΜΝ302) και 49,4 % (μελέτη US301), συγκρινόμενοι με τους

ασθενείς υπό σουλφασαλαζίνη όπου ήταν 53,8 % (μελέτες ΜΝ301/303), 64,8 % (μελέτη ΜΝ302)

και 43,9 % (μελέτη US301) στους ασθενείς υπό μεθοτρεξάτη. Στη μελέτη ΜΝ302 η λεφλουνομίδη

ήταν σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από ότι η μεθοτρεξάτη. Παρ' όλα αυτά, στη μελέτη

US301 δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ λεφλουνομίδης και μεθοτρεξάτης στις

κύριες παραμέτρους αποτελεσματικότητας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ λεφλουνομίδης και

σουλφασαλαζίνης (μελέτη ΜΝ301). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα από την αγωγή της

λεφλουνομίδης ήταν εμφανές μετά από 1 μήνα, σταθεροποιήθηκε μέσα σε 3 έως 6 μήνες και

συνεχίστηκε καθ' όλη τη διάρκεια της αγωγής.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας (non-

inferiority) συγκρίθηκε η σχετική αποτελεσματικότητα δύο διαφορετικών ημερήσιων δόσεων

συντήρησης λεφλουνομίδης, ήτοι 10 mg και 20 mg. Από τα αποτελέσματα μπορεί να συναχθεί ότι

η αποτελεσματικότητα που προκύπτει από τη δόση συντήρησης των 20 mg ήταν περισσότερο

ευνοϊκή, ενώ, από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα ως προς την ασφάλεια ευνοούσαν την

ημερήσια δόση συντήρησης των 10 mg.

Παιδιατρική

Η λεφλουνομίδη μελετήθηκε σε μία μονή πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη

με ενεργό θεραπεία μελέτη σε 94 ασθενείς (47 ανά σκέλος) με πολυαρθρική μορφή νεανικής

ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι ασθενείς ήταν 3-17 ετών με ενεργή πολυαρθρική μορφή νεανικής

ρευματοειδούς αρθρίτιδας ανεξάρτητα από τον τύπο έναρξης της νόσου και χωρίς να έχουν λάβει

προηγουμένως μεθοτρεξάτη ή λεφλουνομίδη. Σε αυτή τη μελέτη, η δόση εφόδου και συντήρησης

της λεφλουνομίδης βασίστηκε σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με το σωματικό βάρος: < 20 kg, 20-40

kg και >40 kg. Μετά από 16 εβδομάδες αγωγής, η διαφορά στο ρυθμό ανταπόκρισης ήταν

στατιστικά σημαντική υπέρ της μεθοτρεξάτης σύμφωνα με τον ορισμό για βελτίωση της νεανικής

ρευματοειδούς αρθρίτιδας (DOI) ≥ 30 % (p=0,02). Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, η

απόκριση διατηρήθηκε για 48 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2). Το σχήμα των ανεπιθύμητων

συμβάντων της λεφλουνομίδης και της μεθοτρεξάτης φαίνεται να είναι παρόμοιο, αν και η δόση

που χορηγήθηκε σε ασθενείς χαμηλότερου σωματικού βάρους οδήγησε σε σχετικά χαμηλή έκθεση

(βλ. παράγραφο 5.2). Αυτά τα στοιχεία δεν επιτρέπουν να γίνει αποτελεσματική και ασφαλή

δοσολογική σύσταση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η λεφλουνομίδη μετατρέπεται ταχέως στο δραστικό μεταβολίτη, Α771726, με μεταβολισμό

πρώτης διόδου (διάνοιξη δακτυλίου) στο τοίχωμα του εντέρου και στο ήπαρ. Σε μια μελέτη με

ραδιοεπισημασμένη

C- λεφλουνομίδη σε τρεις υγιείς εθελοντές, δεν ανιχνεύθηκε αμετάβλητη

λεφλουνομίδη στο πλάσμα, στα ούρα ή στα κόπρανα. Σε άλλες μελέτες, σπάνια ανιχνεύθηκαν

αμετάβλητα επίπεδα λεφλουνομίδης στο πλάσμα, ωστόσο, ήταν σε επίπεδα πλάσματος των ng/ml.

Ο μόνος ραδιοεπισημασμένος μεταβολίτης που ανιχνεύθηκε στο πλάσμα ήταν ο Α771726. Ο

μεταβολίτης αυτός ευθύνεται ουσιαστικά για όλη την in vivo δραστικότητα της λεφλουνομίδης.

Απορρόφηση

Τα στοιχεία για την απέκκριση που προέκυψαν από τη μελέτη με

C έδειξαν ότι απορροφήθηκε

τουλάχιστον ποσοστό 82 έως 95 % της δόσης. Ο χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων του

Α771726 στο πλάσμα ποικίλλει πολύ. Μετά την εφάπαξ χορήγηση, τα μέγιστα επίπεδα του

πλάσματος δυνατόν να παρουσιασθούν μετά από 1 έως 24 ώρες. Η λεφλουνομίδη μπορεί να

χορηγηθεί μαζί με τροφή, επειδή η έκταση της απορρόφησης είναι παρόμοια παρουσία τροφής και

σε κατάσταση νηστείας. Λόγω της πολύ μεγάλης ημιπεριόδου ζωής του Α771726 (περίπου 2

εβδομάδες), σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκε δόση εφόδου 100 mg για 3 ημέρες προκειμένου να

διευκολυνθεί η ταχεία επίτευξη των επιπέδων του Α771726 σε σταθερή κατάσταση. Υπολογίζεται

ότι χωρίς τη δόση εφόδου απαιτείται χρονικό διάστημα χορήγησης 2 μηνών προκειμένου να

επιτευχθούν οι συγκεντρώσεις του πλάσματος σε σταθερή κατάσταση. Σε μελέτες πολλαπλών

δόσεων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Α771726

ήταν γραμμικές σε εύρος δόσης 5 έως 25 mg. Σε αυτές τις μελέτες, η κλινική δράση έχει στενή

σχέση με τις συγκεντρώσεις του Α771726 στο πλάσμα και με την ημερήσια δόση λεφλουνομίδης.

Σε επίπεδο δόσης 20 mg/ημέρα, οι μέσες συγκεντρώσεις του Α771726 στο πλάσμα σε σταθερή

κατάσταση ήταν περίπου 35 μg/ml. Τα επίπεδα πλάσματος σε σταθερή κατάσταση είναι αυξημένα

περίπου κατά 33 έως 35 φορές συγκρινόμενα με εκείνα της εφάπαξ δόσεως.

Κατανομή

Στο πλάσμα των ανθρώπων, ο Α771726 δεσμεύεται εκτεταμένα από τις πρωτεΐνες (λευκωματίνη).

Το μη δεσμευμένο κλάσμα του Α771726 είναι 0,62 % περίπου. Η δέσμευση του Α771726 είναι

γραμμική στις συγκεντρώσεις εντός του θεραπευτικού εύρους. Η δέσμευση του Α771726

παρουσιάσθηκε ελαφρώς μειωμένη και περισσότερο ευμετάβλητη στο πλάσμα ασθενών με

ρευματοειδή αρθρίτιδα ή με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η εκτεταμένη δέσμευση του Α771726 με

τις πρωτεΐνες μπορεί να προκαλέσει εκτόπιση άλλων φαρμάκων που έχουν υψηλή δέσμευση. Παρ'

όλα αυτά, οι μελέτες αλληλεπίδρασης με βαρφαρίνη in vitro ως προς τη δέσμευση με τις πρωτεΐνες

του πλάσματος σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, δεν εμφάνισαν κάποια αλληλεπίδραση. Από

παρόμοιες μελέτες φάνηκε ότι η ιβουπροφαίνη και η δικλοφενάκη δεν εκτοπίζουν τον Α771726,

ενώ το αδέσμευτο κλάσμα του Α771726 αυξάνεται κατά 2 έως 3 φορές παρουσία της

τολβουταμίδης. Ο Α771726 εκτόπισε την ιβουπροφαίνη, τη δικλοφενάκη και την τολβουταμίδη,

ενώ το αδέσμευτο κλάσμα αυτών των φαρμάκων αυξήθηκε μόνο κατά 10 % έως 50 %. Δεν υπάρχει

ένδειξη ότι οι δράσεις αυτές έχουν κλινική σημασία. Σε ακολουθία με την εκτεταμένη δέσμευση με

τις πρωτεΐνες, ο Α771726 έχει χαμηλό φαινόμενο όγκο κατανομής (περίπου 11 λίτρα). Δεν υπάρχει

εκλεκτική πρόσληψη στα ερυθροκύτταρα.

Μεταβολισμός

Η λεφλουνομίδη μεταβολίζεται προς έναν κύριο (Α771726) και προς πολλούς ήσσονος σημασίας

μεταβολίτες, συμπεριλαμβανόμενου του ΤFΜΑ (4-τριφθορομεθυλανιλίνη). Η μεταβολική

βιομετατροπή της λεφλουνομίδης σε Α771726 και ο επακόλουθος μεταβολισμός του Α771726 δεν

ελέγχεται από ένα μεμονωμένο ένζυμο και παρατηρήθηκε ότι σημειώνεται σε κυτταρικά κλάσματα

μικροσωμάτων και κυτοσολίων. Από μελέτες αλληλεπίδρασης με σιμετιδίνη (μη ειδικός

αναστολέας του κυτοχρώματος Ρ450) και ριφαμπικίνη (μη ειδικός επαγωγέας του κυτοχρώματος

Ρ450) φάνηκε ότι in vivo τα ένζυμα CYP εμπλέκονται μόνο σε μικρό βαθμό στο μεταβολισμό της

λεφλουνομίδης.

Αποβολή

Η αποβολή του Α771726 είναι βραδεία και χαρακτηρίζεται από φαινομενική κάθαρση 31 ml/ώρα

περίπου. Στους ασθενείς, η ημιπερίοδος της αποβολής είναι περίπου 2 εβδομάδες. Μετά από

χορήγηση μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης λεφλουνομίδης, η ραδιενέργεια απεκκρίθηκε εξίσου

στα κόπρανα, πιθανόν μέσω αποβολής από τη χολή και τα ούρα. Ο A771726 ανιχνεύεται στα ούρα

και στα κόπρανα ακόμη και 36 ημέρες μετά την εφάπαξ χορήγηση. Οι βασικοί μεταβολίτες στα

ούρα ήταν γλυκουρονικά προϊόντα τα οποία προέρχονται από τη λεφλουνομίδη (κυρίως σε

δείγματα 0 έως 24 ωρών) και ένα παράγωγο οξανιλικού οξέος του Α771726. Ο κυρίαρχος

μεταβολίτης στα κόπρανα ήταν ο Α771726.

Αποδείχθηκε στον άνθρωπο ότι η από του στόματος χορήγηση εναιωρήματος ενεργοποιημένου

άνθρακα σε κόνι ή χολεστυραμίνης προκαλεί ταχεία και σημαντική αύξηση του ρυθμού αποβολής

του Α771726 και μείωση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος (βλ. παράγραφο 4.9). Αυτό

πιστεύεται ότι επιτυγχάνεται με κάποιο μηχανισμό γαστρεντερικής διαπίδυσης και/ή με διακοπή

της εντεροηπατικής ανακύκλωσης.

Φαρμακοκινητική σε νεφρική ανεπάρκεια

Η λεφλουνομίδη χορηγήθηκε από του στόματος ως εφάπαξ δόση 100 mg σε 3 ασθενείς υπό

αιμοδιύλιση και σε 3 ασθενείς υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η

φαρμακοκινητική του μεταβολίτη Α771726 σε άτομα υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση

(CAPD) φάνηκε ότι ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών εθελοντών. Ταχύτερη αποβολή του

μεταβολίτη Α771726 παρατηρήθηκε σε άτομα υπό αιμοδιύλιση, γεγονός που δεν οφειλόταν στην

απομάκρυνση του φαρμάκου με το διάλυμα αιμοκάθαρσης.

Φαρμακοκινητική σε ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την αγωγή ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία. Ο

δραστικός μεταβολίτης Α771726 δεσμεύεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες και αποβάλλεται μέσω

ηπατικού μεταβολισμού και απέκκρισης από τη χολή. Στην ηπατική δυσλειτουργία, οι διαδικασίες

αυτές μπορεί να επηρεασθούν.

Φαρμακοκινητική στην παιδιατρική

Η φαρμακοκινητική του Α771726 μετά την από του στόματος χορήγηση λεφλουνομίδης έχει

μελετηθεί σε 73 παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική μορφή νεανικής ρευματοειδούς

αρθρίτιδας (JRA) σε ηλικίες που κυμαίνονται από 3 έως 17 έτη. Τα αποτελέσματα από μία

πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς

με βάρος σώματος ≤ 40 kg παρουσιάζουν μειωμένη συστηματική έκθεση (μετρούμενη μέσω της

) του Α771726 σχετικά με τους ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. παράγραφο

4.2).

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους

Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) είναι περιορισμένα αλλά συμφωνούν

με τη φαρμακοκινητική σε πιο νεαρούς ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η λεφλουνομίδη χορηγούμενη από του στόματος και ενδοπεριτοναϊκά, αξιολογήθηκε σε μελέτες

οξείας τοξικότητας σε ποντίκια και αρουραίους. Μετά την από του στόματος επαναλαμβανόμενη

χορήγηση λεφλουνομίδης σε ποντίκια για έως 3 μήνες, σε αρουραίους και σκύλους για διάρκεια

έως 6 μηνών και σε πιθήκους για έως 1 μήνα, παρατηρήθηκε ότι στα μείζονα όργανα στόχους για

τοξικότητα περιλαμβάνονται ο μυελός των οστών, το αίμα, ο γαστρεντερικός σωλήνας, το δέρμα, ο

σπλήνας, ο θύμος και οι λεμφαδένες. Οι κυριότερες επιδράσεις ήταν αναιμία, λευκοπενία,

μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων και πανμυελοπάθεια καθώς απεικονίζουν το βασικό τρόπο

δράσης της ένωσης (αναστολή σύνθεσης του DNA). Σε αρουραίους και σκύλους , ανευρέθησαν

σωμάτια Heinz και/ή σωμάτια Howell - Jolly. Άλλες επιδράσεις που εντοπίσθηκαν στην καρδιά,

στο ήπαρ, στον κερατοειδή και στον αναπνευστικό σωλήνα μπορούν να εξηγηθούν ως λοιμώξεις

λόγω της ανοσοκαταστολής. Η τοξικότητα στα ζώα βρέθηκε σε δόσεις ισοδύναμες των

θεραπευτικών δόσεων για τον άνθρωπο.

Η λεφλουνομίδη δεν είναι μεταλλαξιογόνος. Παρ' όλα αυτά, ο ελάσσων μεταβολίτης ΤFΜΑ (4-

τριφθορομεθυλανιλίνη) προκάλεσε ρήξη ή θραύση των χρωμοσωμάτων και σημειακές μεταλλάξεις

in vitro, ενώ τα διαθέσιμα στοιχεία ως προς το δυναμικό του να εκδηλώσει αυτή τη δράση in vivo

δεν είναι επαρκή.

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, η λεφλουνομίδη δεν εμφάνισε δυναμικό

καρκινογόνου δράσης. Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε ποντίκια παρουσιάσθηκε αυξημένη

συχνότητα κακοήθους λεμφώματος στην ομάδα των αρένων που έλαβαν την υψηλότερη δόση,

γεγονός που θεωρείται ότι οφείλεται στην ανοσοκατασταλτική δράση της λεφλουνομίδης. Στα

θήλεα ποντίκια παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση, δοσο-εξαρτώμενη, βρογχο-κυψελιδικών

αδενωμάτων και καρκινωμάτων των πνευμόνων. Δεν είναι βέβαιη η σημασία των ευρημάτων στα

ποντίκια σε σχέση με την κλινική χρήση της λεφλουνομίδης.

Η λεφλουνομίδη δεν είχε αντιγονικές ιδιότητες σε μοντέλα πειραματοζώων.

Η λεφλουνομίδη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις εντός

του θεραπευτικού εύρους για τον άνθρωπο και σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων

δόσεων παρουσιάσθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα αναπαραγωγικά όργανα των αρένων.

Η γονιμότητα δεν μειώθηκε.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο

Ποβιδόνη K 30 (E1201)

Κροσποβιδόνη (E1202)

Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Λακτόζη μονοϋδρική

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Leflunomide Mylan 10 mg

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Λακτόζη μονοϋδρική

Υπρομελλόζη (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000

Leflunomide Mylan 20 mg

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

Υπρομελλόζη (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Leflunomide Mylan 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι συσκευασμένο σε

χάρτινο κουτί το οποίο περιέχει

Κυψέλες (blisters) από PA/ALU/PVC – φύλλο Aλουμινίου (Alu/Alu) ή διάτρητες κυψέλες μονάδας

δόσης (unit dose blisters) από PA/ALU/PVC – φύλλο Aλουμινίου (Alu/Alu) ή μία λευκή αδιαφανή

φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) που φέρει πώμα ασφαλείας με

ενσωματωμένο αφυγραντικό (λευκή γέλη διοξειδίου του πυριτίου -silica gel-) ή φακελίσκο με

αφυγραντικό.

Μεγέθη συσκευασίας: 30, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Το Leflunomide Mylan 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι συσκευασμένο σε

χάρτινο κουτί το οποίο περιέχει

Κυψέλες (blisters) από PA/ALU/PVC – φύλλο Aλουμινίου (Alu/Alu) ή διάτρητες κυψέλες μονάδας

δόσης (unit dose blisters) από PA/ALU/PVC – φύλλο Aλουμινίου (Alu/Alu) ή μία λευκή αδιαφανή

φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) που φέρει πώμα ασφαλείας με

ενσωματωμένο αφυγραντικό (λευκή γέλη διοξειδίου του πυριτίου -silica gel-) ή φακελίσκο με

αφυγραντικό.

Μεγέθη συσκευασίας: 30, 100, 500 (μόνο σε HDPE περιέκτη) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

δισκία

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμιά ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Δικαιούχος Προϊόντος: Mylan S.A.S, 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, France

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577Α 164 51,

Αργυρούπολη

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.