ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Hypozar Forte (50 + 12,5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Hypozar Forte (100 + 25) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
(50 + 12,5)
mg
: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50
mg καλιούχο λοσαρτάνη, που ισοδυναμεί με 45,76 mg λοσαρτάνης και
12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη.
(100 + 25)
mg
: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100
mg καλιούχο λοσαρτάνη, που ισοδυναμεί με 91,52 mg λοσαρτάνης και 25
mg υδροχλωροθειαζίδη.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
(50 +
12,5)mg
(100 + 25)mg
Λακτόζη
(mg/ )δισκίο
59,98 mg 119,95 mg
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
(50 + 12,5)
mg
: Τα δισκία είναι κίτρινα, ωοειδή, μετρίως αμφίκυρτα,
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, με διαχωριστική γραμμή στη μία πλευρά,
διάσταση δισκίου 6 mm x 12 mm (ωοειδές σχήμα) πάχος 3,8 – 4,7 mm.
μμ μ μ Η διαχωριστική γρα ή χρησι εύει όνο για να διευκολύνει τη θραύση για
μ .διευκόλυνση της κατάποσης και όχι για τον διαχωρισ ό σε ίσες δόσεις
(100 + 25) mg: , , μ ,Τα δισκία είναι κίτρινα ωοειδή ελαφρώς α φίκυρτα
μμ μ μ , 8επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο διαστάσεων mm x 15mm ( μ ),ωοειδές σχή α
5,1-6,1.πάχος
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To Hypozar Forte ενδείκνυται για τη θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης σε
ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με
λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
1
Δοσολογία
Υπέρταση
Η λοσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) δεν προορίζονται για
χρήση ως αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή
πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με καλιούχο λοσαρτάνη ή
υδροχλωροθειαζίδη.
Συνιστάται τιτλοδότηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά
(λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).
Όταν είναι κλινικά ενδεδειγμένο, μπορεί να εξεταστεί η περίπτωση
άμεσης αλλαγής από τη μονοθεραπεία στο σταθερό συνδυασμό σε
ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.
Η συνήθης δόση συντήρησης του Hypozar Forte είναι ένα δισκίο Hypozar Forte
(50 + 12,5) mg (λοσαρτάνη 50 mg/HCTZ 12,5 mg) μία φορά την ημέρα. Για
ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο Hypozar Forte (50 + 12,5)
mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο Hypozar Forte (100 +
25)mg (λοσαρτάνη 100 mg/ HCTZ 25 mg) μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη
δόση είναι ένα δισκίο Hypozar Forte (100 + 25)mg μία φορά την ημέρα.
Γενικά, το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός τριών έως
τεσσάρων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.
Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς που
υποβάλλονται σε αιμοδιΰλιση
Δεν απαιτείται ρύθμιση της αρχικής δοσολογίας σε ασθενείς με μετρίου
βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min).
Τα δισκία λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης δε συνιστώνται σε
ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιΰλιση. Τα δισκία λοσαρτάνης/HCTZ
δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία .χ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ. παράγραφο
4.3).
Χρήση σε ασθενείς με ελάττωση ενδοαγγειακού όγκου
Η ελάττωση του όγκου και/ή του νατρίου πρέπει να διορθώνονται πριν
από τη χορήγηση δισκίων λοσαρτάνης/HCTZ.
Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Hypozar Forte αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3.)
Ηλικιωμένοι
Συνήθως δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας σε
ηλικιωμένους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
2
Δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά και τους εφήβους (<18 ετών).
Επομένως, η λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε
παιδιά και εφήβους.
Τρόπος χορήγησης
Το Hypozar Forte μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιϋπερτασικούς
παράγοντες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1)
Τα δισκία Hypozar forte πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό
Το Hypozar forte μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στα δραστικά συστατικά ή σε κάποιο από τα
έκδοχα, που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.
- Υποκαλιαιμία ή υπερκαλιαιμία ανθεκτική στη θεραπεία.
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Χολόσταση και αποφρακτικές
διαταραχές των χοληφόρων.
- Ανθεκτική στη θεραπεία υπονατριαιμία.
- Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ουρική αρθρίτιδα.
- 2
ο
και 3
ο
τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης < 30
ml/min).
- Ανουρία.
- Η ταυτόχρονη χρήση του Hypozar Forte με προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή
νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε
παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Λοσαρτάνη
Αγγειοοίδημα
Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα του προσώπου, των
χειλέων, του φάρυγγα και/ή της γλώσσας) πρέπει να παρακολουθούνται
στενά (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπόταση και ελάττωση ενδαγγειακού όγκου
Συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την πρώτη δόση, μπορεί να
εμφανιστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ελάττωση του όγκου και/ή του
νατρίου λόγω ισχυρής διουρητικής θεραπείας, περιορισμού του άλατος
στη διατροφή, διάρροιας ή εμέτου.
Παρόμοιες καταστάσεις πρέπει να αποκαθίστανται πριν από τη
χορήγηση του Hypozar Forte (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές είναι συνήθεις σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, με ή χωρίς διαβήτη, και πρέπει να ρυθμίζονται.
Επομένως, οι συγκεντρώσεις καλίου στο πλάσμα και οι τιμές κάθαρσης
της κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ιδιαίτερα πρέπει να
3
παρακολουθούνται στενά ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση
κρεατινίνης μεταξύ 30-50 ml/min.
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση διουρητικών που κατακρατούν το
κάλιο, συμπληρωμάτων καλίου και υποκατάστατων άλατος που
περιέχουν κάλιο μαζί με τη λοσαρτάνη/ υδροχλωροθειαζίδη λ.
παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα που καταδεικνύουν σημαντικά
αυξημένες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης στο πλάσμα κιρρωτικών
ασθενών, το Hypozar Forte πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
ασθενείς που έχουν ιστορικό ήπιας έως μέτριας ηπατικής
δυσλειτουργίας. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με τη λοσαρτάνη σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, το Hypozar Forte
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Ως συνέπεια της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί αλλαγές στη νεφρική λειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας (ιδιαίτερα σε ασθενείς
των οποίων η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, όπως εκείνοι με σοβαρή καρδιακή
ανεπάρκεια ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).
Όπως ισχύει και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχουν επίσης αναφερθεί αυξήσεις στην
ουρία του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με
αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της
αρτηρίας σε μονήρες νεφρό. Αυτές οι αλλαγές στη νεφρική λειτουργία
μπορεί να είναι αναστρέψιμες μόλις διακοπεί η θεραπεία. Η λοσαρτάνη
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη
στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε μονήρες
νεφρό.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται
σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση του Hypozar
Forte.
Στεφανιαία καρδιοπάθεια και αγγειακή εγκεφαλική νόσος
Όπως ισχύει με οποιουσδήποτε αντιϋπερτασικούς παράγοντες,
υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική
καρδιαγγειακή και αγγειακή εγκεφαλική νόσο θα μπορούσε να έχει ως
αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία,
υπάρχει όπως και με άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-
4
αγγειοτενσίνης κίνδυνος σοβαρής αρτηριακής υπότασης και (συχνά
οξείας) νεφρικής δυσλειτουργίας.
Στένωση της αορτής και στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας,
αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια
Όπως ισχύει και για άλλα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη
προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτής ή στένωση
της μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια.
Φυλετικές διαφορές
Όπως παρατηρήθηκε για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτενσίνης, η λοσαρτάνη και οι άλλοι ανταγωνιστές της
αγγειοτενσίνης είναι προφανώς λιγότερο αποτελεσματικοί στην
ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ανθρώπους από ότι σε μη
μαύρους, ενδεχομένως λόγω της υψηλότερης επίπτωσης χαμηλών
επιπέδων ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό των μαύρων.
Κύηση
Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRAs) δεν πρέπει να
ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Με εξαίρεση την περίπτωση όπου η
θεραπεία με AIIRAs θεωρείται σημαντική, οι ασθενείς που
προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάξουν και να περάσουν σε
εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο
προφίλ ασφάλειας για τη χρήση στην κύηση. Όταν διαγνωστεί κύηση, η
θεραπεία με το AIIRAs πρέπει να σταματά αμέσως, και, αν ενδείκνυται,
να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης
αλδοστερόνης (RA
A
S)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής
λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ
τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη,
αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και
με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των
ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης
ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπόταση και διαταραχές ηλεκτρολυτικές/υγρών
Όπως ισχύει με κάθε αντιυπερτασική θεραπεία, σε μερικούς ασθενείς
ενδέχεται να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση. Οι ασθενείς θα πρέπει
να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία διαταραχής υγρών ή
ηλεκτρολυτών, π.χ. μείωση όγκου, υπονατριαιμία, υποχλωραιμική
5
αλκάλωση, υπομαγνησιαιμία ή υποκαλιαιμία που μπορούν να
εμφανιστούν κατά τη διάρκεια διαλείπουσας διάρροιας ή εμέτου. Στους
ασθενείς αυτούς θα πρέπει να εκτελείται σε κατάλληλα χρονικά
διαστήματα περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού.
Υπονατριαιμία εξ αραιώσεως ενδέχεται να εμφανιστεί σε ασθενείς με
οίδημα, όταν ο καιρός είναι πολύ ζεστός.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις:
Η θεραπεία με θειαζίδες ενδέχεται να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη.
Μπορεί να απαιτηθεί ρύθμιση της δοσολογίας αντιδιαβητικών
παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Ο λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης ενδέχεται να γίνει έκδηλος κατά τη
διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα
ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του
ασβεστίου του ορού. Σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι
ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού.
Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από την πραγματοποίηση
εξετάσεων για την παραθυρεοειδική λειτουργία.
Αυξήσεις στα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων μπορεί
να συνδέονται με διουρητική θεραπεία με θειαζίδες.
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επιταχύνει την υπερουριχαιμία και/ή
την ουρική αρθρίτιδα σε μερικούς ασθενείς. Επειδή η λοσαρτάνη αυξάνει
το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με την υδροχλωροθειαζίδη
μετριάζει την υπερουριχαιμία που προκαλείται από διουρητικά.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία ή με προϊούσα ηπατική νόσο, διότι μπορεί να
προκαλέσει ενδοηπατική χολόσταση και επειδή μικρές εναλλαγές στην
ισορροπία υγρών και ηλεκτρολυτών ενδέχεται να επιφέρουν ηπατικό
κώμα.
Το Hypozar Forte αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Άλλες
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θειαζίδες, μπορεί να εμφανιστούν
αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργιών ή
βρογχικού άσθματος. Με τη χρήση θειαζιδών, έχει αναφερθεί έξαρση ή
ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
Αυτό το προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή
δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φάρμακο (βλ. παράγραφο 6.1).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
6
Λοσαρτάνη
Έχει αναφερθεί ότι η ριφαμπικίνη και η φλουκοναζόλη μειώνουν τα
επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη. Οι κλινικές συνέπειες αυτών των
αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.
Όπως και με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την αγγειοτενσίνη II ή τις
επιδράσεις της, η ταυτόχρονη χρήση διουρητικών που ελαττώνουν το
κάλιο (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), συμπληρωμάτων
καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο μπορεί να
οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου στον ορό. Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων
φαρμάκων δεν συνιστάται.
Όπως ισχύει και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απέκκριση
νατρίου, ενδέχεται να ελαττωθεί η απέκκριση λιθίου.
Επομένως, τα επίπεδα του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά, αν πρόκειται να συγχορηγηθούν άλατα λιθίου μαζί με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.
Όταν ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II χορηγούνται ταυτόχρονα με
ΜΣΑΦ (π.χ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε
αντιφλεγμονώδεις δόσεις ) και μη εκλεκτικούς ΜΣΑΦ, ενδέχεται να
υπάρξει εξασθένιση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος. Η ταυτόχρονη
χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II ή διουρητικών και ΜΣΑΦ
μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής
λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας, και σε μια αύξηση στο κάλιο του ορού, ιδιαίτερα σε
ασθενείς με πτωχή προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός
πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι
ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να υπάρχει
μέριμνα για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την
έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και στη συνέχεια σε περιοδική βάση.
Σε μερικούς ασθενείς με περιορισμένη νεφρική λειτουργία, οι οποίοι
υποβάλλονται σε θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της
κυκλοοξυγενάσης 2, η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα
περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτά τα αποτελέσματα
είναι συνήθως αντιστρέψιμα.
Δεδομένα κλινικών μελετών έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης των αναστολέων της ACE, αναστολέων των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή της αλισκιρένης σχετίζεται με
υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως
υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία
(συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με
τη χρήση ενός μόνο παράγοντα RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση όπως τα τρικυκλικά
αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωτικά, η βακλοφαίνη, η αμιφοστίνη:
Ταυτόχρονη χρήση με αυτά τα φάρμακα που ελαττώνουν την αρτηριακή
7
πίεση, ως κύρια ή ανεπιθύμητη ενέργεια, ενδέχεται να αυξήσουν τον
κίνδυνο υπότασης.
Υδροχλωροθειαζίδη
Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα, τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να
αλληλεπιδράσουν με τα διουρητικά θειαζίδης:
Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά
Ενδέχεται να προκύψει ορθοστατική υπόταση.
Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες που λαμβάνονται από το στόμα και
ινσουλίνη)
Η θεραπεία με μια θειαζίδη μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη.
Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δοσολογίας του αντιδιαβητικού
φαρμάκου. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω
του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που προκαλείται από ενδεχόμενη
λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια η οποία συνδέεται με την
υδροχλωροθειαζίδη.
Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα
Προσθετική επίδραση.
Ρητίνες χολεστυραμίνης και κολεστιπόλης
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης ελαττώνεται με την παρουσία
ανιονικών ρητινών ανταλλαγής. Εφάπαξ δόσεις ρητινών είτε
χολεστυραμίνης είτε κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη
και μειώνουν την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα μέχρι
85 και 43 τοις εκατό, αντίστοιχα.
Κορτικοστεροειδή,
ACTH
Επιτεινόμενη μείωση ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.
Αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. αδρεναλίνη)
Πιθανή μειωμένη απόκριση σε αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση
αλλά όχι επαρκής για να αποκλείσει τη χρήση τους.
Χαλαρωτικά σκελετικών μυών, μη αποπολωτικά (π.χ. τουμποκουρανίνη)
Πιθανώς αυξημένη απόκριση στο μυοχαλαρωτικό.
Λίθιο
Οι διουρητικοί παράγοντες μειώνουν την νεφρική κάθαρση του λιθίου
και προσθέτουν έναν υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Η
ταυτόχρονη χρήση δε συνιστάται.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής
αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Η ρύθμιση της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών
προϊόντων ενδέχεται να είναι απαραίτητη επειδή η υδροχλωροθειαζίδη
μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό. Αύξηση στη
δοσολογία της προβενεσίδης ή της σουλφινπυραζόνης μπορεί να είναι
απαραίτητη. Ταυτόχρονη χορήγηση μιας θειαζίδης μπορεί να αυξήσει την
εμφάνιση αντιδράσεων υπερευασθησίας στην αλλοπουρινόλη.
8
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη)
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας σε διουρητικά τύπου θειαζίδης με μείωση
της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού εκκένωσης του
στομάχου.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες μπορεί να ελαττώσουν τη νεφρική απέκκριση
κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις
μυελοκατασταλτικές δράσεις τους.
Σαλικυλικά
Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη
μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό
νευρικό σύστημα.
Μεθυλντόπα
Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας που εμφανίστηκε
με την ταυτόχρονη χρήση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.
Κυκλοσπορίνη
Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας
Υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλούνται από θειαζίδες
ενδέχεται να συμβάλουν στην έναρξη καρδιακών αρρυθμιών που
προκαλούνται από δακτυλίτιδα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου
του ορού
Περιοδική παρακολούθηση του καλίου στον ορό και ΗΚΓ συνιστώνται
όταν χορηγείται λοσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη μαζί με φαρμακευτικά
προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές στο κάλιο του ορού (π.χ.
γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και μαζί με τα ακόλουθα
φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή
ταχυκαρδία) (συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), ενώ η
υποκαλιαιμία αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης για torsades de pointes
(κοιλιακή ταχυκαρδία):
- Αντιαρρυθμικά Τάξης Iα (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη).
- Αντιαρρυθμικά Τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη,
ιβουτιλίδη).
- Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη,
λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη,
σουλτροπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη,
δροπεριδόλη).
- Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV,
αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη
IV).
Άλατα ασβεστίου
Τα διουρητικά θειαζίδης μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου
9
στον ορό λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφηθούν
συμπληρώματα ασβεστίου, τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό πρέπει να
παρακολουθούνται και να ρυθμιστεί ανάλογα η δόση του ασβεστίου.
Αλληλεπιδράσεις εργαστηριακών εξετάσεων
Λόγω των επιδράσεών τους στο μεταβολισμό του ασβεστίου, οι θειαζίδες
ενδέχεται να παρέμβουν σε εξετάσεις για την παραθυρεοειδική
λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Καρβαμαζεπίνη
Κίνδυνος συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Απαιτείται κλινική και
βιολογική παρακολούθηση.
Σκιαγραφικά με ιώδιο
Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκαλείται από διουρητικά, υπάρχει
αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές
δόσεις του προϊόντος με το ιώδιο.
Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται πριν από τη χορήγηση.
Αμφοτερικίνη B (παρεντερική), κορτικοστεροειδή, ACTH ή διεγερτικά
καθαρτικά, ή γλυκυριζίνη ( που βρέθηκε στη γλυκόριζα)
Η υδροχλωροθειαζίδη ενδέχεται να επιτείνει ηλεκτρολυτικές
διαταραχές, ιδιαίτερα την υποκαλιαιμία.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Ανταγωνιστές υποδοχέα Αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs)
Η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRA) δεν
συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του
δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και
4.4).
Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά
την έκθεση σε αναστολείς του ACE κατά τη διάρκεια του πρώτου
τριμήνου της κύησης δεν έχουν ολοκληρωθεί. Ωστόσο, δεν μπορεί να
αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν
ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με τους
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (AIIRA), παρόμοιοι
κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν γι’ αυτήν την κατηγορία των φαρμάκων.
Με εξαίρεση την περίπτωση όπου η συνέχιση της θεραπείας με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (AIIRA) θεωρείται
σημαντική, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να
αλλάξουν και να περάσουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες
που θα έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για τη χρήση στην κύηση.
Όταν διαγνωστεί κύηση, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακοπεί
αμέσως, και, αν ενδείκνυται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.
10
Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRAs κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του
τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον
άνθρωπο (ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση
στην οστεοποίηση του κρανίου) και τοξικότητα του νεογνού (νεφρική
ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία)λ. παράγραφο 5.3).
Αν υπάρξει έκθεση στο Hypozar Forte από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων η μητέρα έχει πάρει AIIRAs πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παράγραφο 4.3 και
4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη
διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα στο πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες με ζώα
είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το
φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της
κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακυβεύσει την
εμβρυοπλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει στο έμβρυο και
το νεογνό επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των
ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα της
κύησης, υπέρταση της κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου
ελαττωμένου όγκου πλάσματος και υπο-αιμάτωσης του πλακούντα,
χωρίς ωφέλιμο αποτέλεσμα στη διάρκεια της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για ιδιοπαθή
υπέρταση σε γυναίκες που κυοφορούν παρά μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις
όπου δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί άλλη θεραπεία.
Θηλασμός
Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ (
AIIRAs
):
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του
Hypozar Forte κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται η χρήση του
κατά τη διάρκεια του θηλασμού και είναι προτιμητέες εναλλακτικές
θεραπείες με καλύτερα καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια
του θηλασμού, ιδιαίτερα όταν θηλάζει ένα νεογέννητο ή πρόωρο βρέφος.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές
ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση
και μπορεί να προκαλέσουν αναστολή της παραγωγής γάλακτος. Η
χρήση του Hypozar Forte κατά τη γαλουχία δεν συνίσταται. Εάν
χρησιμοποιηθεί το Hypozar Forte κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις
11
θα πρέπει να διατηρηθούν στα χαμηλότερα δυνατά επίπεδα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, όταν οδηγεί κανείς οχήματα ή χειρίζεται μηχανήματα θα πρέπει
να έχει κατά νου ότι ενδέχεται κάποιες φορές να νιώσει ζάλη ή υπνηλία
όταν λαμβάνει αντιυπερτασική θεραπεία, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της
θεραπείας ή όταν αυξάνεται η δόση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται όπου ενδείκνυται
ανά κατηγορία οργάνου του συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την
ακόλουθη σύμβαση:
Πολύ συχνές ( 1/10)
Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)
Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)
Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)
Πολύ σπάνιες (≤ 1/10.000)
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα)
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Σε κλινικές δοκιμές με άλας καλιούχου λοσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικές
γι’ αυτόν το συνδυασμό ουσιών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες
περιορίζονταν σε εκείνες που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως με το
άλας καλιούχου λοσαρτάνης και/ή την υδροχλωροθειαζίδη.
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η
μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε ως σχετιζόμενη με την
ουσία και εμφανίστηκε με συχνότητα μεγαλύτερη από ότι το εικονικό
φάρμακο σε 1% ή περισσότερο των ασθενών που υποβάλλονταν σε
θεραπεία με την λοσαρτάνη και την υδροχλωροθειαζίδη.
Μαζί με αυτές τις επιδράσεις, υπάρχουν κι άλλες ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά, ως εξής:
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
Διαταραχές ήπατος και
των χοληφόρων
Ηπατίτιδα σπάνιες
Παρακλινικές εξετάσεις Υπερκαλιαιμία, αύξηση της ALT σπάνιες
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν διαπιστωθεί με ένα από τα
12
μεμονωμένα συστατικά και μπορεί να είναι ενδεχόμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες με το Hypozar Forte είναι οι εξής:
Λοσαρτάνη
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
αναιμία, πορφύρα Henoch-Schönlein,
εκχύμωση, αιμόλυση
όχι
συχνές
θρομβοκυτοπενία μη
γνωστές
Καρδιακές διαταραχές υπόταση, ορθοστατική υπόταση, πόνος
στο στέρνο, στηθάγχη, αποκλεισμός
βαθμού ΙΙ-ΑV, αγγειοεγκεφαλικό
επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου,
αίσθημα παλμών, αρρυθμίες,ολπική
μαρμαρυγή, κολπική βραδυκαρδία,
ταχυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία,
κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή
μαρμαρυγή)
όχι
συχνές
Διαταραχές του ωτός και
του λαβυρίνθου
ίλιγγος, εμβοές όχι
συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές
θολή όραση, αίσθημα καύσου/νυγμού
στον οφθαλμό, επιπεφυκίτιδα, μείωση
οπτικής οξύτητας
όχι
συχνές
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
, , , κοιλιακό άλγος ναυτία διάρροια
δυσπεψία
συχνές
, , δυσκοιλιότητα οδονταλγία
μ , μ μ , , ξηροστο ία ετεωρισ ός γαστρίτιδα
μ , μ έ ετος επί ονη δυσκοιλιότητα
όχι
συχνές
παγκρεατίτιδα μη
γνωστές
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
εξασθένηση, κόπωση, πόνος στο
θώρακα
συχνές
13
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
χορήγησης οίδημα προσώπου, οίδημα, πυρετός
όχι
συχνές
συμπτώματα όπως αυτά της γρίπης,
αίσθημα κακουχίας
μη
γνωστές
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας μη
γνωστές
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
υπερευαισθησία: αντιδράσεις
, μ αναφυλαξίας αγγειοοίδη α
μ μ μ μ συ περιλα βανο ένου του οιδή ατος
, του λάρυγγα και της γλωττίδας που
μ πορεί να προκαλέσει απόφραξη των
/ μ αεραγωγών και ή οίδη α του
, , προσώπου των χειλέων του φάρυγγα
/ μ και ή της γλώσσας σε ορισ ένους από
αυτούς τους ασθενείς είχε αναφερθεί
μ αγγειοοίδη α στο παρελθόν
μ μ σχετιζό ενο ε τη χορήγηση άλλων
μ μ φαρ ακευτικών σκευασ άτων
μ μ μ συ περιλα βανο ένων των
. αναστολέων ΜΕΑ
σπάνιες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
ανορεξία, ουρική αρθρίτιδα όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού και του
συνδετικού ιστού
μυϊκή κράμπα, οσφυαλγία, πόνος κάτω
άκρων, μυαλγία
συχνές
πόνος στο βραχίονα, οίδημα
άρθρωσης, πόνος στο γόνατο,
μυοσκελετικός πόνος, πόνος στον
ώμο, δυσκαμψία, αρθραλγία,
αρθρίτιδα, ισχιαλγία, ινομυαλγία,
μυϊκή αδυναμία
όχι
συχνές
μραβδο υόλυση μη
γνωστές
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
κεφαλαλγία, ζάλη συχνές
νευρικότητα, παραισθησία, περιφερική
νευροπάθεια, τρόμος, ημικρανία,
συγκοπή
όχι
συχνές
Δυσγευσία μη
γνωστές
Ψυχιατρικές διαταραχές αϋπνία συχνές
14
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
άγχος, αγχώδης διαταραχή, διαταραχή
πανικού, σύγχυση, κατάθλιψη, μη
φυσιολογικά όνειρα, διαταραχή ύπνου,
υπνηλία, επηρεασμένη μνήμη.
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
νεφρική δυσλειτουργία
νεφρική ανεπάρκεια
συχνές
, , μ νυκτουρία συχνή ούρηση λοί ωξη
μουροποιητικού συστή ατος
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
αναπαραγωγικού
μ συστή ατος και του
μαστού
μειωμένη libido, στυτική
δυσλειτουργία/ανικανότητα
όχι
συχνές
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
βήχας, λοίμωξη ανώτερου
αναπνευστικού, ρινική συμφόρηση,
ιγμορίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα
συχνές
δυσφορία στο φάρυγγα, φαρυγγίτιδα,
λαρυγγίτιδα., δύσπνοια, βρογχίτιδα,
επίσταξη, ρινίτιδα, πνευμονική
συμφόρηση
όχι
συχνές
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
αλωπεκία, δερματίτιδα, ξηροδερμία,
ερύθημα, έξαψη, φωτοευαισθησία,
κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση,
εφίδρωση
όχι
συχνές
Αγγειακές διαταραχές αγγειίτιδα όχι
συχνές
Δοσοεξαρτώμενες ορθοστατικές
επιδράσεις
μη
γνωστές
Παρακλινικές εξετάσεις υπερκαλιαμιία, ήπια μείωση
αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης,
υπογλυκαιμία
συχνές
ήπια αύξηση των επιπέδων ουρίας και
κρεατινίνης ορού
όχι
συχνές
αύξηση των ηπατικών ενζύμων και της
χολερυθρίνης
πολύ
σπάνιες
υπονατριαιμία μη
γνωστές
Υδροχλωροθειαζίδη
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική
αναιμία, αιμολυτική αναιμία,
λευκοπενία, πορφύρα,
θρομβοκυτοπενία
όχι
συχνές
15
Κατηγορία/ Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότη
τα
Δ ιαταραχές του
ανοσοποιητικού
μσυστή ατος
Αναφυλακτική αντίδραση σπάνιες
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
, μ , Ανορεξία υπεργλυκαι ία
μ , μ , υπερουριχαι ία υποκαλαι ία
μυπονατραι ία
όχι
συχνές
Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία όχι
συχνές
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές Παροδική θολή όραση, ξανθοψία όχι
συχνές
Αγγειακές διαταραχές Νεκρωτική αγγειίτιδα
(μικροαγγειίτιδα, δερματική
αγγειίτιδα)
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
αναπνευστικού
μ , συστή ατο του θώρακα
μκαι του εσοθωράκιου
Αναπνευστική κόπωση
συμπεριλαμβανομένης της
πνευμονίτιδας και πνευμονικού
οιδήματος
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές του
γαστρεντερικού
, Αδενίτιδα σιελογόνων αδένων
μ , μ μ , , σπασ οί ερεθισ ός στο άχου ναυτία
, διάρροια
δυσκοιλιότητα
όχι
συχνές
Δ ιαταραχές ήπατος και
χοληφόρων
( ), Ίκτερος ενδοηπατική χολόσταση
παγκρεατίτιδα
όχι
συχνές
Δ μ ιαταραχές του δέρ ατος
και του υποδόριου ιστού
Φωτοευαισθησία, κνίδωση, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση
όχι
συχνές
Δερματικός ερυθηματώδης λύκος μη
γνωστές
Δ ιαταραχές του
μ υοσκελετικού και του
συνδετικού ιστού
Μυϊκές κράμπες όχι
συχνές
Διαταραχές των νεφρών
και του ουροποιητικού
συστήματος
, μ , Γλυκοζουρία διά εσος νεφρίτις
, νεφρική δυσλειτουργία νεφρική
ανεπάρκεια
όχι
συχνές
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πυρετός, ζάλη όχι
συχνές
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
16
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων
(Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585. www . eof . gr)
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με το Hypozar Forte. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και
υποστηρικτική. Η θεραπεία με το Hypozar Forte πρέπει να διακόπτεται και
ο ασθενής να παρακολουθείται στενά. Στα προτεινόμενα μέτρα
περιλαμβάνεται η πρόκληση εμέτου αν η λήψη του φαρμάκου είναι
πρόσφατη, και αποκατάσταση της αφυδάτωσης, των ηλεκτρολυτικών
διαταραχών, του ηπατικού κώματος και της υπότασης μέσω των
καθιερωμένων διαδικασιών.
Λοσαρτάνη
Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία
στον άνθρωπο. Η πιο πιθανή εκδήλωση υπερδοσολογίας θα ήταν η
υπόταση και η ταχυκαρδία. Θα μπορούσε να προκύψει βραδυκαρδία από
παρασυμπαθητική (πνευμονογαστρική) διέγερση. Αν προκύψει
συμπτωματική υπόταση, πρέπει να δοθεί υποστηρικτική θεραπεία.
Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης μπορούν να
απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.
Υδροχλωροθειαζίδη
Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που παρατηρούνται είναι εκείνα
που προκαλούνται από μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία,
υποχλωριαιμία, υπονατριαιμία) και θα μπορούσε να προκύψει
αφυδάτωση από υπερβολική διούρηση. Αν έχει χορηγηθεί και
δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιτείνει τις καρδιακές
αρρυθμίες.
Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη απομακρύνεται με
αιμοδιΰλιση δεν έχει αποδειχθεί.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II
και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA01
Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη
Τα συστατικά του Hypozar Forte έχει αποδειχθεί ότι έχουν προσθετική
επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ελαττώνοντας την
17
αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι οποιοδήποτε από τα
συστατικά μόνο του. Αυτή η επίδραση θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα
των συμπληρωματικών δράσεων και των δύο συστατικών. Ακόμη, ως
αποτέλεσμα της διουρητικής δράσης της, η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει
τη δράση της ρενίνης στο πλάσμα, αυξάνει την έκκριση της
αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο του ορού, και αυξάνει τα επίπεδα της
αγγειοτενσίνης II. Η χορήγηση λοσαρτάνης αναστέλλει όλες τις
φυσιολογικά σχετικές δράσεις της αγγειοτενσίνης II και μέσω της
αναστολής της αλδοστερόνης θα μπορούσε να εξασθενίσει την απώλεια
του καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.
Η λοσαρτάνη έχει αποδειχτεί ότι έχει ήπια και παροδική ουρικοζουρική
δράση. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί μέτριες
αυξήσεις στο ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης έχει την τάση να εξασθενεί την προκαλούμενη από
διουρητικά υπερουριχαιμία.
Η αντιυπερτασική δράση του Hypozar Forte διατηρείται για περίοδο 24
ωρών. Σε κλινικές μελέτες διάρκειας τουλάχιστον ενός έτους, η
αντιυπερτασική δράση διατηρήθηκε με τη συνεχιζόμενη θεραπεία.
Παρά τη σημαντική μείωση στην αρτηριακή πίεση, η χορήγηση του
Hypozar Forte δεν είχε καμιά κλινικά σημαντική επίδραση στην
καρδιακή συχνότητα. Σε κλινικές δοκιμές, μετά από 12 εβδομάδες
θεραπείας με λοσαρτάνη 50 mg/υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, η
διαστολική αρτηριακή πίεση, σε καθιστή θέση, μειώθηκε κατά μέσο όρο
μέχρι 13,2 mm Hg.
Το Hypozar Forte είναι αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής
πίεσης σε άρρενες και θήλεις, μαύρους και μη μαύρους και σε νεότερους
(<65 έτη) και μεγαλύτερους (≥65 έτη) ασθενείς και είναι
αποτελεσματικό σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης.
Λοσαρτάνη
Η λοσαρτάνη είναι ένας συνθετικά παραγόμενος ανταγωνιστής των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (τύπου AT
1
) που λαμβάνεται από το
στόμα. Η αγγειοτενσίνη II, ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, είναι η κύρια
δραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και ένας
σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της παθοφυσιολογίας της
υπέρτασης. Η αγγειοτενσίνη II δεσμεύεται στον υποδοχέα AT
1
που
βρίσκεται σε πολλούς ιστούς .χ. λείος αγγειακός μυς, επινεφρίδια,
νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί αρκετές σημαντικές βιολογικές
δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσυστολής και της
απελευθέρωσης αλδοστερόνης. Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει επίσης τον
πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.
Η λοσαρτάνη αναστέλλει επιλεκτικά τον υποδοχέα AT
1
.
In vitro
και
in
vivo
, η λοσαρτάνη και ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης της,
καρβοξυλικού οξέος E-3174 αναστέλλει όλες τις φυσιολογικά σχετικές
δράσεις της αγγειοτενσίνης II, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό της
σύνθεσής της.
Η λοσαρτάνη δεν έχει δράση ανταγωνιστή ούτε και αναστέλλει άλλους
18
ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην
καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει την ACE
(κινινάση II), το ένζυμο που αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Κατά συνέπεια,
δεν υπάρχει επομένως αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες που
προκαλούνται από τη βραδυκινίνη.
Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η κατάργηση της
αρνητικής ανατροφοδότησης της αγγειοτενσίνης II στην απέκκριση της
ρενίνης οδηγεί σε αυξημένη δράση της ρενίνης του πλάσματος (PRA). Η
αύξηση στην PRA οδηγεί σε μια αύξηση της αγγειοτενσίνης II στο
πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιυπερτασική δράση και η
καταστολή της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα
διατηρούνται, υποδηλώνοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Μετά τη διακοπή της λοσαρτάνης, οι
τιμές της PRA και της αγγειοτενσίνης II επιστρέφουν εντός 3 ημερών
στις αρχικές τιμές.
Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της έχουν πολύ
μεγαλύτερη συγγένεια για τον υποδοχέα AT
1
από ότι για τον υποδοχέα
AT
2
. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10 έως 40 φορές πιο δραστικός από τη
λοσαρτάνη στη σχέση βάρος προς βάρος.
Σε μια μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την εκτίμηση της επίπτωσης του
βήχα σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λοσαρτάνη σε
σύγκριση με ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με αναστολείς της
ΜΕΑ (ACE), η επίπτωση του βήχα που αναφέρθηκε από ασθενείς που
ελάμβαναν λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και κατά
πολύ μικρότερη από ότι σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με
έναν αναστολέα της ACE. Επιπλέον, σε μια συνολική ανάλυση 16 διπλά
τυφλών κλινικών δοκιμών σε 4131 ασθενείς, η επίπτωση αυθόρμητα
αναφερόμενου βήχα σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με
λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3,1%) με εκείνη ασθενών που υποβάλλονταν
σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (2,6%) ή υδροχλωροθειαζίδη (4,1%),
ενώ η επίπτωση με τους αναστολείς της ACE ήταν 8,8%.
Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση
καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την
κλασματική απέκκριση της λευκωματίνης και της IgG. Η λοσαρτάνη
διατηρεί τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα
διήθησης. Γενικά, η λοσαρτάνη προκαλεί μια μείωση στο ουρικό οξύ του
ορού (συνήθως <0,4 mg/dl) που ήταν επίμονο στη χρόνια θεραπεία.
Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά
ούτε και παρατεινόμενη επίδραση στη νορεπινεφρίνη του πλάσματος.
Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, δόσεις λοσαρτάνης 25
mg και 50 mg προκάλεσαν θετικά αιμοδυναμικά και νευροορμονικά
αποτελέσματα που χαρακτηρίζονταν από μια αύξηση στον καρδιακό
δείκτη και μειώσεις στην πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών
τριχοειδών, στη συστηματική αγγειακή αντίσταση, στη μέση
συστηματική αρτηριακή πίεση και στην καρδιακή συχνότητα και μια
μείωση στα κυκλοφορούντα επίπεδα αλδοστερόνης και νορεπινεφρίνης
19
αντίστοιχα.
Η εμφάνιση υπότασης σ’ αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
ήταν δοσοεξαρτώμενη.
Μελέτες υπέρτασης
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, χορήγηση λοσαρτάνης άπαξ ημερησίως
σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε
στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη συστολική και στη διαστολική
αρτηριακή πίεση. Μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά τη
χορήγηση της δόσης σε σύγκριση με τις μετρήσεις 5 6 ώρες μετά τη
χορήγηση έδειξαν μείωση της αρτηριακής πίεσης για όλο το 24ωρο. Ο
φυσικός ημερήσιος ρυθμός διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης
στο τέλος του χρονικού διαστήματος της δοσολογίας ήταν 70 80 % του
αποτελέσματος που παρατηρήθηκε 5-6 ώρες μετά τη δόση.
Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν είχε ως
αποτέλεσμα απότομη αύξηση στην αρτηριακή πίεση (rebound). Παρά την
αξιοσημείωτη μείωση στην αρτηριακή πίεση, η λοσαρτάνη δεν είχε
κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα.
Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε άρρενες και θήλεις, και σε
νεότερους (κάτω από την ηλικία των 65 ετών) και μεγαλύτερους
υπερτασικούς ασθενείς.
Μελέτη LIFE
Η μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό σημείο τη μείωση της
υπέρτασης (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension ή LIFE) ήταν
μια τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, δραστικά ελεγχόμενη μελέτη σε 9193
υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 έως 80 ετών με τεκμηριωμένη μέσω
ΗΚΓ υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν
ώστε να λαμβάνουν μία φορά την ημέρα λοσαρτάνη 50 mg ή μία φορά
την ημέρα ατενολόλη 50 mg. Αν δεν επιτυγχάνονταν η επιδιωκόμενη
αρτηριακή πίεση (<140/90 mmHg), προσετίθετο πρώτα
υδροχλωροθειαζίδη (12,5 mg) και, αν ήταν απαραίτητο, η δόση της
λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξανόταν τότε στα 100 mg μία φορά την
ημέρα. Άλλα αντιυπερτασικά, με εξαίρεση τους αναστολείς ACE, τους
ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II ή τους β-αναστολείς προστίθετο, αν
ήταν απαραίτητο, για να επιτευχθεί η επιδιωκόμενη αρτηριακή πίεση.
Το μέσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 4,8 έτη.
Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής
νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε από μια μείωση στη
συνδυασμένη επίπτωση καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η αρτηριακή
πίεση ελαττώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες.
Η θεραπεία με λοσαρτάνη είχε ως αποτέλεσμα μείωση του κινδύνου κατά
13,0% (p=0,021, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0,77-0,98) σε σύγκριση με
την ατενολόλη για ασθενείς που έφταναν στο πρωταρχικό σύνθετο
τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως σε μείωση στην επίπτωση
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε
τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σύγκριση
20
με την ατενολόλη (p=0,001 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,63-0,89). Τα
ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν
ήταν σημαντικά διαφορετικά ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAAS)
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET
(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans A~airs Nephropathy
in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα
ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις
νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας
νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα
αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και
αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε
ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει
το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν
αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο,
καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός
αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός
θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά
συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά
ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και
νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της
αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα διουρητικό θειαζίδης. Ο μηχανισμός της
αντιυπερτασικής δράσης των διουρητικών θειαζίδης δεν είναι πλήρως
γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς των νεφρικών
σωληναρίων ως προς την επαναπορρόφηση ηλεκτρολυτών, αυξάνοντας
άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωριούχων σε περίπου ισοδύναμες
ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον
όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης του πλάσματος και
αυξάνει την απέκκριση αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις στην
απώλεια καλίου και διττανθρακικών από τα ούρα και μείωση στο κάλιο
του ορού. Ο δεσμός ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από την
21
αγγειοτενσίνη II και, επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση ενός
ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II έχει την τάση να
αντιστρέφει την απώλεια καλίου που συνδέεται με διουρητικά θειαζίδης.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών,
φτάνει στο ανώτατο σημείο της σε 4 ώρες περίπου και διαρκεί περίπου 6
έως 12 ώρες, ενώ το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παραμένει για
διάστημα έως 24 ωρών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Λοσαρτάνη
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλά
και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας έναν ενεργό
μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος και άλλους μη ενεργούς
μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης
είναι περίπου 33%. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης
και του ενεργού μεταβολίτη της επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4
ώρες, αντίστοιχα. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ
συγκέντρωσης της λοσαρτάνης στο πλάσμα όταν το φάρμακο χορηγήθηκε
με ένα τυποποιημένο γεύμα.
Κατανομή
Λοσαρτάνη
Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της δεσμεύονται κατά
≥99% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη. Ο όγκος
κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους
υποδηλώνουν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό
φραγμό, ίσως και καθόλου.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι το
αιματοεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο γάλα κατά το θηλασμό.
Βιομετασχηματισμός
Λοσαρτάνη
Περίπου 14% της ενδοφλεβίως ή από του στόματος χορηγούμενης δόσης
λοσαρτάνης μετασχηματίζεται στον ενεργό μεταβολίτη της. Μετά την
από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης
επισημασμένης με 14C, η κυκλοφορούσα στο πλάσμα ραδιενέργεια
αποδίδεται κατά κύριο λόγο στη λοσαρτάνη και τον ενεργό μεταβολίτη
της. Ελάχιστος μετασχηματισμός της λοσαρτάνης στον ενεργό
μεταβολίτη της παρατηρήθηκε σε ποσοστό περίπου ένα τοις εκατό των
ατόμων που μελετήθηκαν.
Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, σχηματίζονται και μη ενεργοί
μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων των δύο κυρίων μεταβολιτών που
σχηματίζονται από την υδροξυλίωση της βουτυλικής πλευρικής αλυσίδας
22
και ενός δευτερεύοντα μεταβολίτη, ενός N-2 τετραζόλιο-γλυκουρινιδίου.
Αποβολή
Λοσαρτάνη
Η κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της από το
πλάσμα είναι περίπου 600 ml/min και 50 ml/min, αντίστοιχα. Η νεφρική
κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι περίπου
74 ml/min και 26 ml/min, αντίστοιχα. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από το
στόμα, περίπου 4% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα και
περίπου 6% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης. Η
φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη είναι
γραμμικού τύπου με από του στόματος χορηγούμενες δόσεις καλιούχου
λοσαρτάνης μέχρι 200 mg.
Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα
της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της μειώνονται
πολυεκθετικά με τελική ημίσεια ζωή περίπου 2 ωρών και 6-9 ωρών,
αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια δοσολογίας 100 mg άπαξ ημερησίως, ούτε
η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης της συσσωρεύονται σε
σημαντικό βαθμό στο πλάσμα.
Η απέκκριση τόσο από τις χοληφόρους όσο και από το ουροποιητικό
συμβάλλουν στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών της.
Μετά από μία από του στόματος δόσης λοσαρτάνης επισημασμένης με
14C στον άνθρωπο, περίπου το 35% της ραδιενέργειας ανακτάται στα
ούρα και το 58% στα κόπρανα.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται ταχέως από
τον νεφρό. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για
διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα
παρατηρήθηκε ότι κυμαινόταν μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Τουλάχιστον
61 τοις εκατό της από του στόματος χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται
αναλλοίωτη εντός 24 ωρών.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη
Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο
πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης σε ηλικιωμένους
υπερτασικούς δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από εκείνες σε νεαρούς
υπερτασικούς.
Λοσαρτάνη
Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
κίρρωση αλκοολική του ήπατος, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της
λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της ήταν, αντίστοιχα, 5 φορές
και 1.7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε νεαρούς
άρρενες εθελοντές.
Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν δείξει ότι η AUC της λοσαρτάνης δεν
διαφέρει σε Ιάπωνες και μη-Ιάπωνες υγιείς άντρες. Παρόλα αυτά, η AUC
23
του μεταβολίτη, παράγωγου καρβοξυλικού οξέος (E-3174), φαίνεται να
διαφέρει στις δύο ομάδες, με περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη έκταση στους
Ιάπωνες σε σχέση με τους μη-Ιάπωνες. Η κλινική σημασία αυτών των
αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.
Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός μεταβολίτης απομακρύνονται με
αιμοδιύλιση.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Το προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες γενικής φαρμακολογίας,
γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Το ενδεχόμενο
τοξικότητας του συνδυασμού λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης
αξιολογήθηκε με μελέτες χρόνιας τοξικότητας διάρκειας έως έξι μηνών
σε αρουραίους και σκύλους μετά την από του στόματος χορήγηση, και οι
αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις μελέτες αυτές με το συνδυασμό
προκλήθηκαν κυρίως από το συστατικό της λοσαρτάνης. Η χορήγηση του
συνδυασμού λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε μείωση στις
παραμέτρους των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,
αιματοκρίτης), αύξηση της ουρίας-N στον ορό, μείωση του βάρους της
καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές
(βλάβες του βλεννογόνου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες). Δεν
υπήρξαν στοιχεία τερατογένεσης σε αρουραίους ή κουνέλια που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το συνδυασμό
λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης. Η τοξικότητα των εμβρύων
αρουραίων, όπως φάνηκε από μια ελαφρά αύξηση σε υπεράριθμα πλευρά
στην γενιά F
1
, παρατηρήθηκε όταν τα θηλυκά υποβλήθηκαν σε θεραπεία
πριν από την κύηση και καθ’ όλη τη διάρκειά της. Όπως παρατηρήθηκε σε
μελέτες μόνο με τη λοσαρτάνη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στα έμβρυα
και στα νεογνά, συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής τοξικότητας και
του θανάτου του εμβρύου, συνέβησαν όταν ο θηλυκός αρουραίος που
εγκυμονούσε υποβλήθηκε σε θεραπεία με συνδυασμό
λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του τελευταίου
διαστήματος της κύησης και/ή της γαλουχίας.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Λακτόζη, μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000
Κίτρινο κινολίνης (E104)
Τάλκης
24
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
5 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
μ μ 30°CΜη φυλάσσετε σε θερ οκρασία εγαλύτερη των . Φυλάσσετε στην
αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister PVC/PVDC/αλουμινίου, κουτί
Μεγέθη συσκευασίας
: 10, 28, 50, 56 και 98 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
NEXUS MEDICALS A.E.
Λεωφ. Μαραθώνος 22γ
190 09 Πικέρμι - Αττικής
Τηλ: +30 210 6043706
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
<{ /ΗΗ MM/ }><{ μ }>ΕΕΕΕ ΗΗ ήνας ΕΕΕΕ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<{MM/ }>ΕΕΕΕ
25