ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Ibosat 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg ιβανδρονικού οξέος
(ως νατριούχο μονοϋδρικό).
Έκδοχα
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: περιέχει 2.70 mg λακτόζη μονοϋδρική. Για τον πλήρη
κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο. Δισκία λευκά έως υπόλευκα επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυξημένο
κίνδυνο κατάγματος (βλέπε παράγραφο 5.1).
Έχει αποδειχθεί μείωση του κινδύνου εμφάνισης σπονδυλικών καταγμάτων, η
αποτελεσματικότητα σε κατάγματα αυχένος του μηριαίου οστού δεν έχει
τεκμηριωθεί.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία:
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 150 mg μία
φορά το μήνα. Κατά προτίμηση, το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται την ίδια
ημερομηνία κάθε μήνα.
Το Ibosat πρέπει να λαμβάνεται μετά από ολονύκτια νηστεία (τουλάχιστον 6 ωρών)
και 1 ώρα πριν την πρώτη ημερήσια λήψη τροφής ή υγρού ροφήματος (εκτός από
νερό) (βλέπε παράγραφο 4.5) ή κάθε άλλου από στόματος φαρμακευτικού
προϊόντος ή συμπληρώματος (συμπεριλαμβανομένου του ασβεστίου).
Σε περίπτωση που μια δόση χαθεί, οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να λάβουν
ένα δισκίο Ibosat 150 mg το επόμενο πρωί αφότου θυμήθηκαν το δισκίο, εκτός εάν
ο χρόνος έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι εντός 7 ημερών. Κατόπιν,
οι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν να παίρνουν τη δόση τους μια φορά το μήνα στην
αρχικώς προγραμματισμένη ημερομηνία.
Εάν η επόμενη προγραμματισμένη δόση είναι εντός 7 ημερών, οι ασθενείς πρέπει
να περιμένουν μέχρι την επόμενη δόση τους και κατόπιν να συνεχίσουν να παίρνουν
ένα δισκίο μια φορά το μήνα σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα.
Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν δυο δισκία εντός της ίδιας εβδομάδας.
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συμπληρωματικώς ασβέστιο και / ή βιταμίνη D
εάν η πρόσληψη μέσω της τροφής είναι ανεπαρκής (βλέπε παράγραφο 4.4 και
παράγραφο 4.5).
Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά για την οστεοπόρωση δεν έχει
τεκμηριωθεί. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεκτιμάται
περιοδικά με βάση τα οφέλη και τους πιθανούς κινδύνους του Ibosat για κάθε
ασθενή ξεχωριστά, ιδιαίτερα μετά από 5 ή περισσότερα χρόνια χρήσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
To Ibosat δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30
ml/min, λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλέπε παράγραφο 4.4 και
παράγραφο 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης που ισούται ή υπερβαίνει τα 30 ml/min.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένος Πληθυσμός(>65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Ibosat στα παιδιά κάτω των 18 ετών και το Ibosat
δεν μελετήθηκε σε αυτόν τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 5.1 και παράγραφο
5.2)..
Τρόπος Χορήγησης:
Για χορήγηση από το στόμα.
- Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό (180 έως
240 ml) ενώ η ασθενής κάθεται ή στέκεται σε όρθια θέση. Δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται νερό με υψηλή συγκέντρωση ασβεστίου. Σε περίπτωση
αμφιβολίας σχετικά με πιθανά υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο νερό βρύσης
(σκληρό νερό), συνιστάται η χρήση εμφιαλωμένου νερού με χαμηλή
περιεκτικότητα σε μέταλλα.
- Οι ασθενείς δεν πρέπει να ξαπλώσουν για 1 ώρα μετά τη λήψη του Ibosat.
- Το νερό είναι το μόνο υγρό που πρέπει να λαμβάνεται με το Ibosat.
- Οι ασθενείς δεν πρέπει να μασούν ή να πιπιλίζουν το δισκίο λόγω της
δυνατότητας πρόκλησης στοματοφαρυγγικής εξέλκωσης.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στο ιβανδρονικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Υπασβεστιαιμία.
- Ανωμαλίες του οισοφάγου, οι οποίες καθυστερούν την οισοφαγική κένωση
όπως στένωση ή αχαλασία.
- Ανικανότητα ενός ατόμου να στέκεται ή να κάθεται σε όρθια θέση για
τουλάχιστον 60 λεπτά.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπασβεστιαιμία
Υπάρχουσα υπασβεστιαιμία πρέπει να διορθώνεται πριν την έναρξη της θεραπείας
με Ibosat. Άλλες διαταραχές των οστών και του μεταβολισμού των μεταλλικών
στοιχείων πρέπει επίσης να αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά. Η επαρκής
πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D είναι σημαντική για όλες τις ασθενείς.
Ερεθισμός του γαστρεντερικού σωλήνα
Τα από του στόματος χορηγούμενα διφωσφονικά μπορεί να προκαλέσουν τοπικό
ερεθισμό στο βλεννογόνο του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος . Εξαιτίας
αυτών των ενδεχόμενων ερεθιστικών δράσεων και της πιθανότητας επιδείνωσης
της υποκείμενης νόσου πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Ibosat χορηγείται σε
ασθενείς με ενεργά προβλήματα του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος (π. χ.
γνωστός οισοφάγος Barrett, δυσφαγία, άλλες οισοφαγικές νόσοι, γαστρίτιδα,
δωδεκαδακτυλίτιδα ή έλκη).
Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως οισοφαγίτιδα, οισοφαγικά έλκη και οισοφαγικές
διαβρώσεις, σε μερικές περιπτώσεις σοβαρές και χρήζουσες εισαγωγή σε
νοσοκομείο, σπανίως με αιμορραγία ή ακολουθούμενες από οισοφαγική στένωση ή
διάτρηση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με από του
στόματος χορηγούμενα διφωσφονικά. Ο κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων
ενεργειών στον οισοφάγο εμφανίζεται μεγαλύτερος σε ασθενείς που δε
συμμορφώνονται με τις δοσολογικές οδηγίες και/ή συνεχίζουν να λαμβάνουν από
του στόματος διφωσφονικά μετά την εκδήλωση συμπτωμάτων που υποδηλώνουν
ερεθισμό του οισοφάγου. Οι ασθενείς πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί και να
μπορούν να συμμορφώνονται με τις δοσολογικές οδηγίες (βλ.παράγραφο 4.2).
Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για σημεία ή συμπτώματα που αποτελούν ένδειξη
πιθανής αντίδρασης από τον οισοφάγο και οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται
ώστε να διακόψουν τη λήψη Ibosat και να ζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν
αναπτύξουν δυσφαγία, οδυνοφαγία, οπισθοστερνικό άλγος ή πρωτοεμφανιζόμενο ή
επιδεινούμενο προκάρδιο άλγος.
Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος σε ελεγχόμενες κλινικές
δοκιμές, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, γαστρικών
και δωδεκαδακτυλικών ελκών με τη χρήση από του στόματος διφωσφονικών,
κάποια σοβαρά και με επιπλοκές.
Επειδή αμφότερα τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακευτικά προϊόντα και τα
διφωσφονικά έχουν συσχετισθεί με ερεθισμό του γαστρεντερικού, πρέπει να δίνεται
προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
Οστεονέκρωση της Γνάθου
Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου, γενικώς σχετιζόμενη με εξαγωγή
οδόντος και/ή τοπική λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης της οστεομυελίτιδας), σε
ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λάμβαναν θεραπευτικά σχήματα που
συμπεριλάμβαναν κυρίως ενδοφλεβίως χορηγούμενα διφωσφονικά. Πολλοί από
αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν επίσης χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή. Η
οστεονέκρωση της γνάθου έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με οστεοπόρωση που
λάμβαναν από στόματος διφωσφονικά.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μίας εξέτασης των οδόντων με κατάλληλη
προληπτική οδοντιατρική πρακτική, πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά σε
ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (π.χ. καρκίνος, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία,
κορτικοστεροειδή, πτωχή στοματική υγιεινή).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν, εάν
είναι δυνατόν, τις επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες . Για τους ασθενείς οι
οποίοι αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου κατά τη διάρκεια θεραπείας με
διφωσφονικά, η οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση μπορεί να επιδεινώσει την
κατάσταση. Για ασθενείς οι οποίοι χρήζουν οδοντιατρικών διαδικασιών δεν
υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία τα οποία να καταδεικνύουν εάν η διακοπή της
θεραπείας με διφωσφονικά μειώνει τον κίνδυνο για οστεονέκρωση της γνάθου. Η
κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού πρέπει να καθοδηγεί το σχέδιο χειρισμού
κάθε ασθενούς με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου
έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
μακροχρόνια θεραπεία για την
οστεοπόρωση. Αυτά τα εγκάρσια ή μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να συμβούν
οπουδήποτε κατά μήκος του μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα
τροχαντήρα μέχρι και ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο κύρτωμα. Αυτά τα
κατάγματα συμβαίνουν μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό και μερικοί
ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με
απεικονιστικά ευρήματα των καταγμάτων κόπωσης, εβδομάδες ή και μήνες πριν
παρουσιάσουν πλήρες κάταγμα μηριαίου. Τα κατάγματα είναι συχνά
αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστούν πρέπει να εξεταστεί
σε ασθενείς που έλαβαν διφωσφωνικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του μηριαίου
άξονα. Πτωχή επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει επίσης αναφερθεί. Η διακοπή
των διφωσφονικών σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο κάταγμα
μηριαίου θα πρέπει να εκτιμηθεί εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς, με
βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου οφέλους.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά οι ασθενείς πρέπει να
ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, στο ισχίο ή
στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυτά τα συμπτώματα
πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του μηριαίου.
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση διφωσφονικών
αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους πιθανούς
παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται
η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί παράγοντες κινδύνου
όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά
άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις του
αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης του έξω
ακουστικού πόρου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας, το Ibosat δεν συνιστάται σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min (βλέπε παράγραφο 5.2).
Δυσανεξία στη γαλακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp κακή
απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος –τροφής
Η βιοδιαθεσιμότητα του από στόματος ιβανδρονικού οξέος γενικώς περιορίζεται
παρουσία τροφής. Ειδικότερα, θεωρείται πιθανό τα προϊόντα που περιέχουν
ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένου του γάλακτος, και άλλα πολυσθενή κατιόντα
(όπως αργίλιο, μαγνήσιο, σίδηρο), να παρεμβαίνουν στην απορρόφηση του Ibosat,
γεγονός που συμφωνεί με ευρήματα σε μελέτες σε πειραματόζωα. Ως εκ τούτου, οι
ασθενείς πρέπει να ακολουθούν ολονύκτια νηστεία (τουλάχιστον 6 ωρών) πριν τη
λήψη του Ibosat και να παραμένουν νηστικές για 1 ώρα μετά τη λήψη του Ibosat.
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι μεταβολικές αλληλεπιδράσεις δε θεωρούνται πιθανές, δεδομένου ότι το
ιβανδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα μείζονα ηπατικά ισοένζυμα του P450 στους
ανθρώπους, ενώ έχει καταδειχθεί ότι δεν επάγει το σύστημα του ηπατικού
κυτοχρώματος P450 σε επίμυες (βλέπε παράγραφο 5.2). Το ιβανδρονικό οξύ
αποβάλλεται μόνο μέσω νεφρικής απέκκρισης και δεν υφίσταται καμία
βιομετατροπή.
Συμπληρώματα ασβεστίου, αντιόξινα και ορισμένα από στόματος φαρμακευτικά
προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα
Τα συμπληρώματα ασβεστίου, τα αντιόξινα και ορισμένα από στόματος
φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (όπως αργίλιο,
μαγνήσιο, σίδηρο), θεωρείται πιθανό να παρεμβαίνουν στην απορρόφηση του
Ibosat. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν άλλα από στόματος
φαρμακευτικά προϊόντα για τουλάχιστον 6 ώρες πριν τη λήψη του Ibosat και για 1
ώρα μετά τη λήψη του Ibosat.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ΜΣΑΦ
Εφόσον το Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
(ΜΣΑΦ) και τα διφωσφονικά σχετίζονται με ερεθισμό του γαστρεντερικού σωλήνα,
πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Αναστολείς Η2 ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Περισσότερες από 1500 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη BM 16549 σύγκρισης
μηνιαίων δοσολογικών σχημάτων με το ημερήσιο δοσολογικό σχήμα ιβανδρονικού
οξέος, από τις οποίες το 14 % και 18 % χρησιμοποιούσε αναστολείς ισταμίνης (H2)
ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων, μετά από ένα και δύο έτη αντίστοιχα. Μεταξύ
αυτών των ασθενών, η συχνότητα εμφάνισης συμβαμάτων από τον ανώτερο
γαστρεντερικό σωλήνα σε ασθενείς υπό θεραπεία με ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια
φορά το μήνα ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς υπό θεραπεία με ιβανδρονικό
οξύ 2,5 mg ημερησίως.
Σε υγιείς άρρενες εθελοντές και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η ενδοφλέβια
χορήγηση ρανιτιδίνης επέφερε αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του ιβανδρονικού
οξέος κατά 20 % περίπου, πιθανώς λόγω μείωσης της γαστρικής οξύτητας.
Ωστόσο, επειδή η αύξηση αυτή ευρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων
μεταβλητότητας της βιοδιαθεσιμότητας του ιβανδρονικού οξέος, δεν θεωρείται
απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση Ibosat με H2-
ανταγωνιστές ή άλλες δραστικές ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το Ibosat προορίζεται για χρήση μόνο από μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και δεν
πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του ιβανδρονικού οξέος σε έγκυες
γυναίκες. Μελέτες σε επίμυες έχουν δείξει κάποια τοξικότητα στην αναπαραγωγική
ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι
άγνωστος.
Το Ibosat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ιβανδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Μελέτες, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε θηλάζοντες επίμυες, έχουν δείξει
παρουσία χαμηλών επιπέδων ιβανδρονικού οξέος στο γάλα.
Το Ibosat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του ιβανδρονικού οξέος στους
ανθρώπους. Σε
αναπαραγωγικές μελέτες σε αρουραίους με από του στόματος χορήγηση το
ιβανδρονικό οξύ μείωσε την γονιμότητα. Σε μελέτες με αρουραίους με ενδοφλέβια
χορήγηση, το ιβανδρονικό οξύ μείωσε τη γονιμότητα σε υψηλές ημερήσιες δόσεις
(βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Με βάση το φαρμακοδυναμικό και φαρμακοκινητικό προφίλ και τις αναφερθείσες
ανεπιθύμητες ενέργειες αναμένεται ότι το Ibosat έχει μηδενική ή αμελητέα
επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν είναι η αναφυλακτική
αντίδραση/καταπληξία, τα άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού, η οστεονέκρωση
της γνάθου, ο ερεθισμός του γαστρεντερικού σωλήνα, η φλεγμονή των οφθαλμών
(βλέπε παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και
παράγραφο 4.4).
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αρθραλγία και
γριππώδες σύνδρομο. Τα συμπτώματα αυτά συσχετίζονται, συνήθως, με την πρώτη
δόση, έχουν γενικά μικρή διάρκεια, είναι ήπια ή μέτρια σε ένταση, και συνήθως
υποχωρούν κατά τη συνέχιση της θεραπείας, χωρίς να απαιτούνται μέτρα
αποκατάστασης (ανατρέξετε στην παράγραφο «Γριππώδης Συνδρομή»).
Σύνοψη πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται μία πλήρης λίστα των γνωστών ανεπιθύμητων
ενεργειών. Η ασφάλεια της από του στόματος θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ 2,5
mg ημερησίως αξιολογήθηκε σε 1251 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε 4 κλινικές
μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, με τη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών
να προέρχονται από τη πιλοτική μελέτη καταγμάτων διάρκειας τριών ετών (MF
4411).
Σε μια μελέτη διάρκειας 2 ετών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση
(BM 16549), η συνολική ασφάλεια του ιβανδρονικού οξέος 150 mg μια φορά το
μήνα και του ιβανδρονικού οξέος 2,5 mg ημερησίως ήταν παρόμοιες. Το συνολικό
ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση, ήταν 22,7 %
και 25,0 % για το ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα μετά από ένα και δύο
έτη αντίστοιχα. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν διεκόπη η θεραπεία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού
συστήματος κατά MedDRA και κατηγορία συχνότητας εμφάνισης. Οι κατηγορίες
συχνότητας ορίζονται ως ακολούθως : πολύ συχνές (>1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000),
πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν είναι δυνατή η αξιολόγησή τους από τα
διαθέσιμα στοιχεία). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150mg μηνιαίως ή ιβανδρονικό οξύ
2,5mg ημερησίως στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ BM16549 και MF4411 και από την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία
Κατηγορία/Ορ
γανικό
Σύστημα
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πο λύ
Σπάνιες
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Παρόξυνση
βρογχικού
άσθματος
Αντίδραση
υπερευαισθησία
ς
Αναφυλακτ
ική
αντίδραση/
καταπληξί
α*†
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία Ζάλη
Οφθαλμικές
διαταραχές
Φλεγμονή
οφθαλμών*†
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος*
Οισοφαγίτιδ
α
Γαστρίτιδα,
Γαστροοισο-
φαγική
Παλινδρόμη
ση,
Δυσπεψία,
Διάρροια,
Κοιλιακό
άλγος,
Ναυτία
Οισοφαγίτιδα
συμπεριλαμβ
ανο-
μένων
εξελκώσεων
ή
στενωμάτων
του
οισοφάγου
και
δυσφαγίας,
Έμετος,
Μετεωρισμός
Δωδεκαδακτυλί
τιδα
Διαταραχές του
δέρματος και
του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημ
α
Αγγειοοίδημα,
Οίδημα
προσώπου,
Κνίδωση
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson †,
Πολύμορφο
ερύθημα†,
Δερματίτιδα
πομφολυγώδ
ης†
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος, του
συνδετικού ιστού
και
των οστών
Αρθραλγία,
Μυαλγία,
Μυοσκελετι-
κός πόνος,
Μυϊκή
κράμπα,
Μυοσκελετι-
κή
δυσκαμψί
α
Οσφυαλγί
α
Άτυπα
υποτροχαντήρια
κατάγματα και
κατάγματα της
διάφυσης του
μηριαίου†
Οστεονέκρω
ση
της
γνάθου*†
Γενικές
διαταραχές
και καταστάσεις
της
οδού χορήγησης
Γριππώδης
συνδρομ
ή*
Κόπωση
* Βλ. περαιτέρω πληροφορίες παρακάτω
†Προσδιορίστηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το γαστρεντερικό σύστημα
Στη μελέτη θεραπείας με χορήγηση μια φορά το μήνα συμπεριελήφθησαν ασθενείς
με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου συμπεριλαμβανομένων ασθενών
με πεπτικό έλκος χωρίς πρόσφατη αιμορραγία ή νοσηλεία και ασθενείς με δυσπεψία
ή παλινδρόμηση φαρμακευτικώς ελεγχόμενες. Στις ασθενείς αυτές, δεν υπήρξε
διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από τον ανώτερο
γαστρεντερικό σωλήνα με το δοσολογικό σχήμα των 150 mg μια φορά το μήνα
συγκριτικά με το δοσολογικό σχήμα των 2,5 mg ημερησίως.
Γριππώδης συνδρομή
Η γριππώδης συνδρομή περιλαμβάνει συμβάματα που αναφέρονται ως αντίδραση
οξείας φάσης ή συμπτώματα που συμπεριλαμβάνουν μυαλγία, αρθραλγία, πυρετό,
ρίγη, κόπωση, ναυτία, απώλεια όρεξης ή οστικό πόνο.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Οστεονέκρωση της γνάθου, έχει αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίες λάμβαναν
θεραπεία με διφωσφονικά. Η πλειονότητα των αναφορών αφορούν ασθενείς με
καρκίνο, αλλά τέτοιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που
λάμβαναν θεραπεία για οστεοπόρωση. Η οστεονέκρωση της γνάθου συσχετίζεται
γενικά με εξαγωγή όδοντος και / ή τοπική λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένης της
οστεομυελίτιδας). Η διάγνωση του καρκίνου, η χημειοθεραπεία, η ακτινοθεραπεία,
τα κορτικοστεροειδή και η πτωχή στοματική υγιεινή επίσης θεωρούνται ως
παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οφθαλμική φλεγμονή
Περιστατικά οφθαλμικής φλεγμονής, όπως η ραγοειδίτιδα, η επισκληρίτιδα και η
σκληρίτιδα έχουν αναφερθεί με το ιβανδρονικό οξύ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα
συμβάντα αυτά δεν υποχώρησαν μέχρι τη διακοπή του ιβανδρονικού οξέος.
Αναφυλακτική αντίδραση/καταπληξία
Περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης/καταπληξίας, συμπεριλαμβανομένων
θανατηφόρων γεγονότων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με
ιβανδρονικό οξύ χορηγούμενο ενδοφλεβίως.
Πολύ σπάνιες: Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου (ανεπιθύμητη ενέργεια
των διφωσφονικών αλάτων).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284,GR-15562 Χολαργός, Αθήνα,
Τηλ: + 30 21 32040380/337,Φαξ: + 30 21 06549585,Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με
Ibosat. Ωστόσο, βάσει των γνώσεων για αυτή την κατηγορία δραστικών ουσιών, η
από στόματος υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις από
τον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα (όπως στομαχικές διαταραχές, δυσπεψία,
οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα ή έλκος ) ή υπασβεστιαιμία. Πρέπει να χορηγείται γάλα ή
αντιόξινα με σκοπό τη δέσμευση του Ibosat και τυχόν ανεπιθύμητες αντιδράσεις
πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά. Εξαιτίας του κινδύνου ερεθισμού του
οισοφάγου, δεν πρέπει να προκαλείται έμετος και η ασθενής πρέπει να παραμένει
σε όρθια θέση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία
παθήσεων των οστών, διφωσφονικά, κωδικός ATC: M05B A06
Μηχανισμός δράσης
Το ιβανδρονικό οξύ είναι ένα διφωσφονικό με υψηλή δραστικότητα, που ανήκει στην
ομάδα των διφωσφονικών που περιέχουν άζωτο, τα οποία δρουν εκλεκτικά στον
οστίτη ιστό και αναστέλλουν ειδικώς την οστεοκλαστική δραστηριότητα, χωρίς
απευθείας δράση στο σχηματισμό των οστών. Δεν παρεμβαίνει στη συγκέντρωση
των οστεοκλαστών. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το ιβανδρονικό οξύ επιφέρει
προοδευτική καθαρή αύξηση της οστικής μάζας και μειωμένη συχνότητα εμφάνισης
καταγμάτων, μέσω περιορισμού του αυξημένου ρυθμού καταβολισμού των οστών
προς προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
Η φαρμακοδυναμική δράση του ιβανδρονικού οξέος συνίσταται στην αναστολή της
οστικής απορρόφησης.
In vivo
, το ιβανδρονικό οξύ προλαμβάνει την πειραματικά
προκαλούμενη καταστροφή των οστών από τη διακοπή της λειτουργίας των
γονάδων,τα ρετινοειδή, τους όγκους ή τα εκχυλίσματα όγκων. Σε νεαρούς (ταχέως
αναπτυσσόμενους) επίμυες, η ενδογενής οστική απορρόφηση αναστέλλεται επίσης,
επιφέροντας αύξηση της φυσιολογικής οστικής μάζας συγκριτικά με πειραματόζωα
που δεν έχουν λάβει το φάρμακο.
Σε μοντέλα πειραματόζωων επιβεβαιώθηκε ότι το ιβανδρονικό οξύ είναι ένας πολύ
ισχυρός αναστολέας της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Σε αναπτυσσόμενους
επίμυες, δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη διαταραχής της εναπόθεσης ανοργάνων
στοιχείων, ακόμη και σε δόσεις που υπερέβαιναν τις 5.000 φορές πάνω από εκείνη
που απαιτείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Αμφότερα τα σχήματα
ημερήσιας και διαλείπουσας (με παρατεταμένα διαστήματα χωρίς φάρμακο)
μακροχρόνιας χορήγησης σε επίμυες, σκύλους και πιθήκους συσχετίσθηκαν με
σχηματισμό νέου οστού φυσιολογικής ποιότητας και ίδιας ή αυξημένης μηχανικής
ισχύος, ακόμη και σε δόσεις εντός τοξικών πλαισίων. Στους ανθρώπους, η
αποτελεσματικότητα τόσο της ημερήσιας όσο και της διαλείπουσας χορήγησης, με
διάλειμμα 9-10 εβδομάδων χωρίς δόση, ιβανδρονικού οξέος επιβεβαιώθηκε σε μια
κλινική μελέτη (MF 4411), στην οποία το ιβανδρονικό οξύ επέδειξε
αποτελεσματικότητα κατά των καταγμάτων.
Σε πρότυπα πειραματόζωων το ιβανδρονικό οξύ προκάλεσε βιοχημικές μεταβολές,
ενδεικτικές δοσοεξαρτώμενης αναστολής της οστικής απορρόφησης,
περιλαμβανομένης της καταστολής των βιοχημικών δεικτών αποδόμησης του
οστικού κολλαγόνου στα ούρα (όπως δεοξυπυριδινολίνη και διασταυρούμενα Ν-
τελοπεπτίδια κολλαγόνου τύπου Ι (NTX)).
Σε μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας Φάσης 1 που διεξήχθη σε 72 μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες που ελάμβαναν 150 mg από στόματος κάθε 28 ημέρες για συνολικά
τέσσερις δόσεις, η αναστολή της CTX ορού μετά την πρώτη δόση παρατηρήθηκε ήδη
στις 24 ώρες μετά τη δόση (διάμεση αναστολή 28 %), με τη διάμεση μέγιστη
αναστολή (69 %) να παρατηρείται 6 ημέρες αργότερα. Μετά την τρίτη και την
τέταρτη δόση, η διάμεση μέγιστη αναστολή 6 ημέρες μετά τη δόση ήταν 74 % με
μείωση της διάμεσης αναστολής σε 56 % παρατηρούμενη 28 ημέρες μετά την
τέταρτη δόση. Χωρίς επιπλέον δόση, παρατηρείται απώλεια της καταστολής των
βιοχημικών δεικτών οστικής απορρόφησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου , όπως για παράδειγμα, η χαμηλή οστική
πυκνότητα (BMD), η ηλικία, η παρουσία προηγούμενων καταγμάτων, το
οικογενειακό ιστορικό καταγμάτων, ο αυξημένος ρυθμός καταβολισμού των οστών
και ο χαμηλός δείκτης μάζας σώματος πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά για να
αναγνωρίζονται οι γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων.
Ibosat 150 mg μια φορά το μήνα
Οστική πυκνότητα (bone mineral density, BMD)
Σε μια διπλή τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας δύο ετών (BM 16549)
μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπόρωση (T-score BMD οσφυϊκής μοίρας
σπονδυλικής στήλης κάτω από -2,5 SD από την αρχική τιμή), τo ιβανδρονικό οξύ
150 mg μια φορά το μήνα έδειξε πως είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό με
το ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως για την αύξηση της BMD. Τούτο
καταδείχτηκε τόσο στην πρωτογενή ανάλυση στο ένα έτος όσο και στην ανάλυση
επιβεβαίωσης στο τελικό σημείο των δύο ετών (Πίνακας 2).
Πίνακας 2: Μέση σχετική μεταβολή από την αρχική τιμή BMD οσφυϊκής μοίρας
σπονδυλικής στήλης, ολικού ισχίου , αυχένος μηριαίου οστού και τροχαντήρα μετά
ένα έτος (πρωτογενής ανάλυση) και δύο έτη θεραπείας (πληθυσμός βάσει
πρωτοκόλλου), στη μελέτη BM 16549.
Δεδομένα ενός έτους στη
μελέτη
Δεδομένα δύο ετών στη
μελέτη BM 16549
BM 16549
Μέσες σχετικές
μεταβολές
ιβανδρονικό
ιβανδρονικό
οξύ
ιβανδρονικό
ιβανδρονικ
ό οξύ
150 mg μια
150 mg
μια
από την αρχική τιμή %
οξύ 2,5 mg οξύ 2,5 mg
φορά το μήνα φορά το
ημερησίως ημερησίως
[95% CI]
(N=320)
μήνα
(N=318) (N=294)
(N=291)
BMD οσφυϊκής μοίρας 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5]
6,6 [6,0,
7,1]
σπονδυλικής στήλης
L2-
L4
BMD ολικού ισχίου 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9]
4,2 [3,8,
4,5]
BMD αυχένος μηριαίου 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4]
3,1 [2,7,
3,6]
οστού
BMD τροχαντήρα 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5]
6,2 [5,7,
6,7]
Περαιτέρω, σε μια προγραμματισμένη προοπτική ανάλυση το ιβανδρονικό οξύ
150 mg μια φορά το μήνα απεδείχθη ανώτερο του ιβανδρονικού οξέος 2,5 mg
ημερησίως για τις αυξήσεις της BMD οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης,
στο ένα έτος, p=0,002 και στα δύο έτη, p<0,001.
Στο ένα έτος (πρωτογενής ανάλυση), 91,3 % (p=0,005) των ασθενών που
ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα είχαν αύξηση BMD
οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης μεγαλύτερη ή ίση της αρχικής τιμής
(ανταποκρινόμενες ως προς την BMD), συγκρινόμενες με 84,0 % των ασθενών
που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως. Στα δύο έτη , 93,5 %
(p=0,004) και 86,4 % των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια
φορά το μήνα ή ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα, ήταν
ανταποκρινόμενες.
Για την BMD ολικού ισχίου, 90,0 % (p<0,001) των ασθενών που ελάμβαναν
ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα και 76,7 % των ασθενών που
ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως είχαν, στο ένα έτος, αυξήσεις
BMD ολικού ισχίου μεγαλύτερες ή ίσες της αρχικής τιμής. Στα δύο έτη, 93,4 %
(p<0,001) των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το
μήνα και 78,4 %, των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg
ημερησίως είχαν αυξήσεις BMD ολικού ισχίου μεγαλύτερες ή ίσες της αρχικής
τιμής.
Εάν ληφθεί υπόψη ένα αυστηρότερο κριτήριο, που συνδυάζει την BMD οσφυϊκής
μοίρας σπονδυλικής στήλης και ολικού ισχίου, το 83,9 % (p<0,001) και το 65,7
% των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα ή
ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως, αντίστοιχα, ανταποκρίθηκαν στο ένα έτος.
Στα δύο έτη, στο κριτήριο αυτό ανταποκρίνονταν 87,1 % (p<0,001) και 70,5 %
των ασθενών, στα σκέλη 150 mg μηνιαίως και 2,5 mg ημερησίως αντίστοιχα.
Βιοχημικοί δείκτες οστικού καταβολισμού
Παρατηρήθηκαν κλινικώς σημαντικές μειώσεις των επιπέδων CTX ορού σε όλα
τα χρονικά σημεία μέτρησης, δηλ . μήνες 3, 6, 12 και 24. Μετά από ένα έτος
(πρωτογενής ανάλυση ) η διάμεση σχετική μεταβολή από την αρχική τιμή ήταν
–76 % για το ιβανδρονικό οξύ 150 mg μια φορά το μήνα και –67 % για το
ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως. Στα δύο έτη, η διάμεση σχετική μεταβολή ,
ήταν -68 % και - 62 %, στα σκέλη 150 mg μηνιαίως και 2,5 mg ημερησίως
αντίστοιχα.
Στο ένα έτος, 83,5 % (p= 0,006) των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό οξύ
150 mg μια φορά το μήνα και 73,9 % των ασθενών που ελάμβαναν ιβανδρονικό
οξύ 2,5 mg ημερησίως θεωρούνταν ως ανταποκρινόμενες (ορίσθηκε ως μείωση
≥50 % από την αρχική τιμή). Στα δύο έτη, 78,7 % (p=0,002) και 65,6 % των
ασθενών θεωρούνταν ως ανταποκρινόμενες στα σκέλη 150 mg μηνιαίως και
2,5 mg ημερησίως αντίστοιχα.
Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης BM 16549, το ιβανδρονικό οξύ 150 mg
μια φορά το μήνα αναμένεται να είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό με
το ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως, όσον αφορά στην πρόληψη των
καταγμάτων.
Ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg ημερησίως
Στην αρχική τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
μελέτη καταγμάτων διάρκειας τριών ετών (MF 4411), κατεδείχθη στατιστικώς
σημαντική και κλινικά σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης νέων
ακτινογραφικών, μορφομετρικών και κλινικών καταγμάτων της σπονδυλικής
στήλης (πίνακας 3). Στη μελέτη αυτή, το ιβανδρονικό οξύ αξιολογήθηκε με από
στόματος δόσεις 2,5 mg ημερησίως και 20 mg σε διαλείπουσα χορήγηση ως
διερευνούμενο δοσολογικό σχήμα. Το ιβανδρονικό οξύ λαμβανόταν 60 λεπτά
πριν την πρώτη ημερήσια λήψη τροφής ή υγρού (διάστημα νηστείας μετά τη
δόση). Στη μελέτη συμμετείχαν γυναίκες ηλικίας 55 έως 80 ετών, οι οποίες
ήταν για 5 τουλάχιστον χρόνια μετεμμηνοπαυσιακές, με BMD οσφυϊκής μοίρας
σπονδυλικής στήλης 2 έως 5 SD κάτω από τη μέση προεμμηνοπαυσιακή τιμή (T-
score) σε ένα τουλάχιστον σπόνδυλο [Ο1-Ο4] και με ένα έως τέσσερα κύρια
κατάγματα της σπονδυλικής στήλης. Όλες οι ασθενείς ελάμβαναν καθημερινά
500 mg ασβεστίου και 400 IU βιταμίνης D. Η αποτελεσματικότητα
αξιολογήθηκε σε 2.928 ασθενείς. Το ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg χορηγούμενο
ημερησίως κατέδειξε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση της
συχνότητας εμφάνισης νέων καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης. Κατά την
τριετή διάρκεια της μελέτης με αυτό το δοσολογικό σχήμα, η εμφάνιση νέων
ακτινογραφικών καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης μειώθηκε κατά 62 %
(p=0,0001). Μετά από 2 χρόνια παρατηρήθηκε μία μείωση του σχετικού
κινδύνου κατά 61 % (p=0,0006). Μετά από 1 χρόνο θεραπείας δεν επετεύχθη
στατιστικώς σημαντική διαφορά (p=0,056). Η επίδραση κατά των καταγμάτων
ήταν σταθερή, καθ ’όλη τη διάρκεια της μελέτης. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη
εξασθένησης της δράσης με την πάροδο του χρόνου
.
Η συχνότητα εμφάνισης κλινικών καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης
μειώθηκε επίσης σημαντικά κατά 49 % (p=0,011). Η ισχυρή δράση επί των
καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης απεικονίσθηκε περαιτέρω από μία
στατιστικώς σημαντική μείωση της απώλειας ύψους, συγκριτικά με το εικονικό
φάρμακο (p<0,0001).
Πίνακας 3: Αποτελέσματα από τη μελέτη καταγμάτων διάρκειας 3 ετών MF
4411 (%, 95 % CI)
Εικονικό φάρμακο ιβανδρονικό οξύ 2,5 mg
(N=974) ημερησίως
(N=977)
Μείωση του Σχετικού Κινδύνου
62
%
Νέα μορφομετρικά κατάγματα
της (40,9, 75,1)
σπονδυλικής στήλης
Συχνότητα εμφάνισης νέων 9,56 %
4,68 %
μορφομετρικών καταγμάτων
της (7,5, 11,7) (3,2,
6,2)
σπονδυλικής στήλης
Μείωση του σχετικού κινδύνου
49
%
κλινικού κατάγματος της
(14,03,
69,49)
σπονδυλικής στήλης
Συχνότητα εμφάνισης κλινικού 5,33 %
2,75 %
κατάγματος της σπονδυλικής
στήλης
(3,73, 6,92) (1,61,3,89)
BMD μέση μεταβολή σε
σχέση με
1,26 %
6,54 %
(6,1,
7,0)
την αρχική τιμή οσφυϊκής
μοίρας (0,8, 1,7)
σπονδυλικής στήλης στο έτος
3
BMD μέση μεταβολή σε
σχέση με
-0,69 %
3,36 %
την αρχική τιμή ολικού ισχίου
στο
(-
1,0, -0,4) (3,0,
3,7)
έτος 3
Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ αξιολογήθηκε περαιτέρω σε
μία ανάλυση του υποπληθυσμού ασθενών με αρχική τιμή T-score BMD οσφυϊκής
μοίρας σπονδυλικής στήλης κάτω από –2,5. Η μείωση του κινδύνου
καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης συμφωνεί σε μεγάλο βαθμό με εκείνη
που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα από τη μελέτη καταγμάτων διάρκειας 3 ετών MF
4411 (%, 95 % CI): για ασθενείς με αρχική τιμή T-score BMD οσφυϊκής μοίρας
σπονδυλικής στήλης κάτω από –2,5
Εικονικό φάρμακο ιβανδρονικό οξύ2,5 mg
(N=587) ημερησίως
(N=575)
Μείωση του Σχετικού Κινδύνου 59 %
Νέα μορφομετρικά κατάγματα
της (34,5, 74,3)
σπονδυλικής στήλης
Συχνότητα εμφάνισης νέων 12,54 % 5,36 %
μορφομετρικών καταγμάτων
της (9,53, 15,55) (3,31, 7,41)
σπονδυλικής στήλης
Μείωση του σχετικού κινδύνου 50 %
κλινικού κατάγματος της (9,49, 71,91)
σπονδυλικής στήλης
Συχνότητα εμφάνισης κλινικού 6,97 % 3,57 %
κατάγματος της σπονδυλικής
στήλης
(4,67, 9,27) (1,89, 5,24)
BMD μέση μεταβολή σε
σχέση με
1,13 % 7,01 %
την αρχική τιμή οσφυϊκής
μοίρας (0,6, 1,7) (6,5, 7,6)
σπονδυλικής στήλης στο έτος
3
BMD μέση μεταβολή σε
σχέση με
-0,70 % 3,59 %
την αρχική τιμή ολικού ισχύου
στο (-1,1, -0,2) (3,1, 4,1)
έτος 3
Στο συνολικό πληθυσμό των ασθενών της μελέτης MF4411, δεν παρατηρήθηκε
μείωση των μη σπονδυλικών καταγμάτων, εν τούτοις το ημερήσιο ιβανδρονικό
οξύ φάνηκε να είναι αποτελεσματικό σε υποπληθυσμό υψηλού κινδύνου (BMD
αυχένος μηριαίου οστού T-score < -3.0), όπου παρατηρήθηκε 69% μείωση του
κινδύνου εμφάνισης μη σπονδυλικού κατάγματος.
Η καθημερινή θεραπεία με 2,5 mg επέφερε προοδευτικές αυξήσεις της BMD σε
σημεία του σκελετού εντός και εκτός σπονδυλικής στήλης.
Στα τρία χρόνια, η αύξηση της BMD οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης ήταν
5,3 % συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και 6,5 % συγκριτικά με την αρχική
τιμή. Οι αυξήσεις συγκριτικά με την αρχική τιμή στο ισχίο ήταν 2,8 % στον
αυχένα του μηριαίου οστού, 3,4 % στο ολικό ισχίο και 5,5 % στον τροχαντήρα.
Οι βιοχημικοί δείκτες οστικού καταβολισμού (όπως CTX ούρων και
Οστεοκαλσίνη ορού ) παρουσίασαν την αναμενόμενη εικόνα καταστολής τους σε
προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα και έφθασαν τη μέγιστη καταστολή εντός 3-6
μηνών.
Από τον πρώτο κιόλας μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με ιβανδρονικό οξύ
2,5 mg, παρατηρήθηκε μία κλινικώς σημαντική μείωση των βιοχημικών
δεικτών οστικής απορρόφησης κατά 50 %.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται αναστροφή στους προ της
θεραπείας παθολογικούς ρυθμούς αυξημένης οστικής απορρόφησης που
σχετίζονται με την μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση.
Στην ιστολογική ανάλυση βιοψιών των οστών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών,
μετά από δύο και τρία έτη θεραπείας, παρατηρήθηκαν οστά φυσιολογικής
ποιότητας και καμία ένδειξη διαταραχής της εναπόθεσης ασβεστίου.
Παιδιατρικός πληθυσμός (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.2)
Το Ibosat δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό, συνεπώς δεν υπάρχουν
διαθέσιμα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια για αυτόν τον
πληθυσμό ασθενών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Όπως καταδείχτηκε σε διάφορες μελέτες σε πειραματόζωα και ανθρώπους, οι
κύριες φαρμακολογικές δράσεις του ιβανδρονικού οξέος επί των οστών δεν
σχετίζονται άμεσα με τις πραγματικές συγκεντρώσεις του στο πλάσμα.
Η απορρόφηση του ιβανδρονικού οξέος στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα είναι
ταχεία μετά την από στόματος χορήγηση και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα
αυξάνονται με τρόπο δοσοεξαρτώμενο για από στόματος λήψη έως 50 mg, ενώ
πάνω από αυτή τη δόση οι παρατηρούμενες αυξήσεις υπερβαίνουν τις
δοσοεξαρτώμενες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στο πλάσμα
επιτυγχάνονται εντός 0,5 έως 2 ωρών ( διάμεσος 1 ώρα) κατά τη νηστεία και η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 0,6 % περίπου. Ο βαθμός απορρόφησης
περιορίζεται κατά τη λήψη με τροφή ή υγρά (εκτός από νερό). Η βιοδιαθεσιμότητα
μειώνεται κατά 90 % περίπου όταν το ιβανδρονικό οξύ χορηγείται με ένα
συνηθισμένο πρόγευμα, συγκριτικά με τη βιοδιαθεσιμότητα που παρατηρείται σε
νηστικά άτομα. Δεν παρατηρείται σημαντική μείωση της βιοδιαθεσιμότητας όταν
το ιβανδρονικό οξύ λαμβάνεται 60 λεπτά πριν την πρώτη ημερήσια λήψη τροφής.
Τόσο η βιοδιαθεσιμότητα όσο και η αύξηση της BMD περιορίζονται όταν
λαμβάνεται τροφή ή υγρό σε διάστημα μικρότερο των 60 λεπτών μετά την
κατάποση του ιβανδρονικού οξέος.
Κατανομή
Μετά την αρχική συστηματική έκθεση, το ιβανδρονικό οξύ συνδέεται ταχέως με τα
οστά ή απεκκρίνεται στα ούρα . Στους ανθρώπους, ο φαινομενικός τελικός όγκος
κατανομής είναι τουλάχιστον 90 l και η ποσότητα της δόσης που φθάνει στα οστά
υπολογίζεται σε 40-50 % της δόσης που ευρίσκεται στην κυκλοφορία. Η σύνδεση με
τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι 85 % - 87 % περίπου
(προσδιορισθείσα
in vitro
σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου) και έτσι η
δυνατότητα αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα λόγω εκτόπισης
είναι χαμηλή.
Βιομετατροπή
Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολισμού του ιβανδρονικού οξέος σε
πειραματόζωα ή σε ανθρώπους.
Αποβολή
Το απορροφηθέν κλάσμα του ιβανδρονικού οξέος απομακρύνεται από την
κυκλοφορία μέσω οστικής απορρόφησης ( υπολογίζεται σε 40-50 % στις
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) και το υπόλοιπο απομακρύνεται αναλλοίωτο από
τους νεφρούς. Το μη απορροφηθέν κλάσμα του ιβανδρονικού οξέος
απομακρύνεται αναλλοίωτο στα κόπρανα.
Το εύρος των παρατηρούμενων φαινομενικών χρόνων ημίσειας ζωής είναι
μεγάλο, ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται γενικώς
μεταξύ 10-72 ωρών. Δεδομένου ότι οι υπολογισθείσες τιμές εξαρτώνται σε
μεγάλο βαθμό από τη διάρκεια της μελέτης, τη δόση που χρησιμοποιήθηκε, και
την ευαισθησία της μεθόδου προσδιορισμού, ο αληθής τελικός χρόνος ημιζωής
πιθανόν να είναι αρκετά μεγαλύτερος, όπως για τα άλλα διφωσφονικά. Τα
αρχικά επίπεδα στο πλάσμα μειώνονται ταχέως, φθάνοντας το 10 % των
μέγιστων τιμών εντός 3 και 8 ωρών μετά την ενδοφλέβια ή την από στόματος
χορήγηση αντίστοιχα.
Η ολική κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος είναι χαμηλή, με μέσες τιμές
κυμαινόμενες μεταξύ 84-160 ml/min. Η νεφρική κάθαρση (περίπου 60 ml/min σε
υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) αντιστοιχεί σε 50-60 % της ολικής
κάθαρσης και σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Η διαφορά μεταξύ
φαινομενικής ολικής και νεφρικής κάθαρσης θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει την
απορρόφηση από τα οστά.
Η οδός απέκκρισης φαίνεται να μην περιλαμβάνει γνωστά όξινα ή βασικά
συστήματα μεταφοράς τα οποία συμμετέχουν στην απέκκριση άλλων
δραστικών ουσιών. Επιπροσθέτως, το ιβανδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα
μείζονα ηπατικά ισοένζυμα Ρ450 στους ανθρώπους και δεν επάγει το σύστημα
του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450 στους επίμυες.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές κλινικές καταστάσεις
Φύλο
Η βιοδιαθεσιμότητα και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ιβανδρονικού οξέος
είναι παρόμοιες σε άνδρες και γυναίκες.
Φυλή
Όσον αφορά στην κατανομή του ιβανδρονικού οξέος, δεν υπάρχουν ενδείξεις
οποιωνδήποτε κλινικώς σημαντικών διαφορών μεταξύ Ασιατών και Καυκάσιων.
Τα διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς Αφρικανικής καταγωγής είναι λίγα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, η νεφρική
κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος σχετίζεται γραμμικώς με την κάθαρση
κρεατινίνης.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (CLcr ίση ή μεγαλύτερη από 30 ml/min), όπως φάνηκε στη
μελέτη BM 16549 όπου η πλειονότητα των ασθενών είχε ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία.
Άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CLcr μικρότερη των 30 ml/min) που
ελάμβαναν από στόματος καθημερινά 10 mg ιβανδρονικού οξέος επί 21 ημέρες,
παρουσίασαν, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 2-3
φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, ενώ η ολική κάθαρση του
ιβανδρονικού οξέος ήταν 44 ml/min. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg σε
άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η ολική, η νεφρική και μη νεφρική
κάθαρση μειώθηκαν κατά 67 %, 77 % και 50 %, αντίστοιχα, χωρίς όμως μείωση
της ανεκτικότητας που σχετίζεται με την αύξηση της έκθεσης. To Ibosat δε
συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω περιορισμένης
κλινικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4). Οι
φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ιβανδρονικού οξέος δεν αξιολογήθηκαν σε
ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, οι οποίοι αντιμετωπίζονταν με
τρόπο διαφορετικό από την αιμοκάθαρση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του
ιβανδρονικού οξέος σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστες και το
ιβανδρονικό οξύ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κάτω από αυτές τις συνθήκες.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)
Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ιβανδρονικό οξύ σε ασθενείς
με ηπατική δυσλειτουργία. Το ήπαρ δεν διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην
κάθαρση του ιβανδρονικού οξέος το οποίο δεν μεταβολίζεται , αλλά
απομακρύνεται μέσω νεφρικής απέκκρισης και απορρόφησης από τα οστά. Ως
εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένος Πληθυσμός (βλ. παράγραφο 4.2)
Σε μία ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών, η ηλικία δεν βρέθηκε να αποτελεί
ανεξάρτητο παράγοντα για οποιαδήποτε από τις φαρμακοκινητικές
παραμέτρους που μελετήθηκαν . Ο μόνος παράγοντας που πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη είναι η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο
της ηλικίας (βλέπε κεφάλαιο για τη νεφρική δυσλειτουργία).
Παιδιατρικός πληθυσμός (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1)Δεν υπάρχουν
δεδομένα για τη χρήση του
Ibosat σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οι τοξικές δράσεις, π.χ. σημεία νεφρικής βλάβης, παρατηρήθηκαν σε σκύλους
μόνο με έκθεση που θεωρήθηκε αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του
ανθρώπου, γεγονός ενδεικτικό μικρής σχέσης με την κλινική χρήση.
Μεταλλαξιογόνος δράση/Καρκινογόνος δράση:
Δεν παρατηρήθηκε ένδειξη καρκινογόνου δράσης. Οι δοκιμασίες
γονιδιοτοξικότητας δεν απεκάλυψαν ενδείξεις γενετικής δραστικότητας για το
ιβανδρονικό οξύ.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή:
Δεν υπάρχουν ενδείξεις άμεσης τοξικής ή τερατογόνου δράσης του
ιβανδρονικού οξέος στο έμβρυο, σε επίμυες και κουνέλια που ελάμβαναν από
στόματος την ουσία, ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην
ανάπτυξη της πρώτης γενιάς (F
1
) σε επίμυες με έκθεση που υπολογίστηκε κατά
προσέγγιση έως τουλάχιστον 35 φορές υψηλότερη της έκθεσης στο άνθρωπο.
Σε αναπαραγωγικές μελέτες σε αρουραίους με από του στόματος χορήγηση η
επίδραση στη γονιμότητα αφορούσε αυξημένες προεμφυτευτικές απώλειες σε
επίπεδα δόσεων του 1 mg/kg/ημερησίως και μεγαλύτερα. Σε αναπαραγωγικές
μελέτες σε αρουραίους με ενδοφλέβια χορήγηση, το ιβανδρονικό οξύ μείωσε
την ποσότητα του σπέρματος σε δόσεις 0,3 και 1 mg/kg/ημερησίως και μείωσε
τη γονιμότητα σε αρσενικούς σε δόση 1 mg/kg/ημερησίως και σε θηλυκούς σε
δόση 1,2 mg/kg/ημερησίως. Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας στον
επίμυ, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ιβανδρονικού οξέος ήταν εκείνες που
παρατηρούνται με τα διφωσφωνικά ως φαρμακευτική κατηγορία. Σ’ αυτές
περιλαμβάνονται μείωση των θέσεων εμφύτευσης, παρέμβαση στο φυσιολογικό
τοκετό (δυστοκία) και αυξημένος αριθμός μεταβολών των σπλάγχνων
(σύνδρομο νεφρικής πυέλου, ουρητήρα).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου: polyvidone, microcrystalline cellulose, starch maize 1500,
crospovidone, colloidal silica dioxide, glycerol dibehenate.
Επικάλυψη δισκίου:titanium dioxide, lactose monohydrate, HPMC 2910, macrogol 4000,
HPMC 2910/ Hypromellose 3 cP, HPMC 2910/ Hypromellose 50cP
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας
για την φύλαξή του.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα Ibosat 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κυψέλες
(PVC/PVDC) που περιέχουν 1 ή 3 δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Η αποδέσμευση φαρμακευτικών ουσιών στο περιβάλλον θα πρέπει να
ελαχιστοποιηθεί.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Libytec Φαρμακευτική Α.Ε.
Λ, Κηφισίας 44,Monumental Plaza-Κτίριο Α, 151 25 Μαρούσι
. 210 960 9 960Τηλ
. 210 963 8 438Φαξ
e-mail: info@libytec.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ