SPC :
LEVETIRACETAM/SANDOZ F.C.TAB 250MG/TAB BTx30 (OPA/AL/PVC-AL Blister)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Levetiracetam Sandoz 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Levetiracetam Sandoz 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Levetiracetam Sandoz 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Levetiracetam Sandoz 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Levetiracetam Sandoz 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη
250 mg.
Levetiracetam Sandoz 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη
500 mg.
Levetiracetam Sandoz 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη
750 mg.
Levetiracetam Sandoz 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη
1000 mg.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε
παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Levetiracetam Sandoz 250 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:
Ανοικτό μπλε, οβάλ, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο,
με χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο με LVT/250 στη μία
πλευρά.
Levetiracetam Sandoz 500 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:
Κίτρινο, οβάλ, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με
χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο με LVT/500 στη μία
πλευρά.
Levetiracetam Sandoz 750 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:
Βερυκοκκί χρώμα, οβάλ, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο, με χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο με LVT/750 στη
μία πλευρά.
Levetiracetam Sandoz 1000 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:
2
Λευκό, οβάλ, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με
χαραγή και στις δύο πλευρές και χαραγμένο με LVT/1000 στη μία
πλευρά.
Τα δισκία μπορούν να διαιρεθούν σε δύο ίσα μέρη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Levetiracetam Sandoz ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την
αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω
με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
Το Levetiracetam Sandoz ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή
• για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και
βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.
• για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και
εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
• για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών
κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία.
4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 16 ετών και άνω
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως, η
οποία 2 εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική
θεραπευτική δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να
αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές ημερησίως κάθε δύο
εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η μέγιστη δόση είναι 1500
mg δύο φορές την ημέρα.
Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥18 ετών) και εφήβους (12
μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος 50
kg
και άνω
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση
αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής.
Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση
μπορεί να αυξηθεί μέχρι 1.500 mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις
της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε
δύο έως τέσσερις εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται
προσαρμογή της δόσης (βλ. «Νεφρική δυσλειτουργία» παρακάτω).
3
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική
λειτουργία
Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και
ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο
δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης
κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να
υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl), για
ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον παρακάτω τύπο:
[140 – ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)
CLcr (ml/λεπτό) = ------------------------------------------ (x 0,85 για γυναίκες)
72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)
Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος
(BSA) ως ακολούθως:
CLcr (ml/λεπτό)
CLcr (ml/λεπτό/1,73 m
2
) = ------------------------------------------------------------- x
1,73
BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m
2
Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος
άνω των 50 kg, με νεφρική δυσλειτουργία
Ομάδα ασθενών Κάθαρση
κρεατινίνης
(ml/min/1,73 m
2
)
Δόση και συχνότητα λήψης
Φυσιολογική
νεφρική λειτουργία
Ήπια
δυσλειτουργία
Μέτρια
δυσλειτουργία
Σοβαρή
δυσλειτουργία
Ασθενείς σε τελικό
στάδιο
νεφροπάθειας – υπό
αιμοκάθαρση (1)
> 80
50-79
30-49
< 30
-
500 έως 1.500 mg δύο φορές
την ημέρα
500 έως 1.000 mg δύο φορές
την ημέρα
250 έως 750 mg δύο φορές την
ημέρα
250 έως 500 mg δύο φορές την
ημέρα
500 έως 1.000 mg μία φορά
την ημέρα (2)
(1) Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη συνιστάται
δόση εφόδου
750 mg.
(1) Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση
250-500 mg .
4
H δόση της λεβετιρακετάμης σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία
απαιτείται να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία,
δεδομένου ότι η κάθαρση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με τη
νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων
ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία.
Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m
2
μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον
προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους
νεαρούς εφήβους, παιδιά και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο
Schwartz)
Ύψος ( cm) x ks
CLcr (ml/λεπτό/1.73 m
2
) = -----------------------------------------
Κρεατινίνη Ορού (mg/dl)
ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω
των 13 ετών και σε έφηβες, ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους.
Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με
σωματικό βάρος κάτω των 50 kg, με νεφρική δυσλειτουργία
Ομάδα Κάθαρση
κρεατινίν
ης
(ml/min/1,
73 m
2
)
Δόση και συχνότητα (1)
Βρέφη 1 έως κάτω
των 6 μηνών
Βρέφη 6 έως 23 μηνών,
παιδιά και έφηβοι
βάρους κάτω των 50
kg
Φυσιολογική
νεφρική
λειτουργία
> 80 7 έως 21 mg/kg (0,07
έως 0,21 ml /mg) δύο
φορές την ημέρα
10 έως 30mg/kg (0,10
έως 0,30 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Ήπια
δυσλειτουργ
ία
50-79 7 έως 14 mg/kg (0.07
έως 0,14 ml / kg) δύο
φορές την ημέρα
10 έως20 mg/kg (0,10
έως 0,20 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Μέτρια
δυσλειτουργ
ία
30-49 3,5 έως 10,5mg/kg
(0,035 έως 0,105
ml/kg) δύο φορές την
ημέρα
5 έως 15 mg/kg (0,05
έως 0,15 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Σοβαρή
δυσλειτουργ
ία
< 30 3,5 έως 7 mg/kg
(0,035 έως 0,07
ml/kg) δύο φορές την
ημέρα
5 έως 10 mg/kg (0,05
έως 0,10 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Ασθενείς σε
τελικό
στάδιο
νεφροπάθεια
ς – υπό
αιμοκάθαρσ
η
-- 7 έως 14 mg/kg (0,07
έως 0,14 ml/kg) μία
φορά την ημέρα (2),
(4)
10 έως20 mg/kg (0,10
έως 0,20 ml/kg) μία
φορά την ημέρα (3). (5)
(1) Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης πρέπει να χρησιμοποιείται
σε δόση κάτω των 250 mg και σε ασθενείς, που αδυνατούν να
καταπιούν δισκία.
(2) Δόση εφόδου 10,5 mg/kg (0,105 mg/kg) συνιστάται την πρώτη
ημέρα της θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.
(3) Δόση εφόδου 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα
της θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.
5
(4) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση
συμπληρωματικής δόσης 3,5 έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07) ml/kg
(5) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση
συμπληρωματικής δόσης 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg)
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία, η νεφρική ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται βάσει της
κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να υποεκτιμηθεί. Γι' αυτό συνιστάται
ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση
κρεατινίνης είναι < 60 ml/min./ 1,73m
2
.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη
φαρμακοτεχνική μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα, σύμφωνα με
την ηλικία, το βάρος και τη δόση.
Η φαρμακοτεχνική μορφή δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση
σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Το πόσιμο διάλυμα
λεβετιρακετάμης είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση στον
πληθυσμό αυτόν. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες των δισκίων
δεν είναι κατάλληλες για την αρχική θεραπεία παιδιών βάρους κάτω
των 25 kg, ασθενών, που αδυνατούν να καταπιούν δισκία ή για
χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω
περιπτώσεις πρέπει να χρησιμοποιείται το πόσιμο διάλυμα
λεβετιρακετάμης.
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως
μονοθεραπεία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν
έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών,
παιδιά (2 έως 11 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό
βάρος κάτω των 50
kg.
Το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης είναι το προτιμώμενο σκεύασμα
για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα.
Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η δόση μπορεί να
αυξηθεί μέχρι 30 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η δόση τροποποιείται με
τμηματικές αυξήσεις ή μειώσεις, οι οποίες δεν πρέπει να ξεπεράσουν
τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες. Πρέπει να
χρησιμοποιείται η κατώτερη αποτελεσματική δόση.
Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των
ενηλίκων.
Συνιστώμενη δόση σε βρέφη από 6 μηνών, παιδιά και εφήβους:
6
Βάρος Αρχική Δόση 10, mg/kg δύο
φορές την ημέρα
Ανώτατη δόση 30 mg/kg δύο
φορές την ημέρα
6 kg
(1)
60 mg (0,6 ml) δύο φορές την
ημέρα
180 mg (1,8 ml) δύο φορές την
ημέρα
10 kg
(1
)
100, mg (1 ml) δύο φορές την
ημέρα
300 mg (3 ml) δύο φορές την
ημέρα
15k
g
(1)
150, mg (1.5 ml) δύο φορές την
ημέρα
450 mg (4,5 ml) δύο φορές την
ημέρα
20kg
(1)
200, mg (2 ml) δύο φορές την
ημέρα
600 mg (6 ml) δύο φορές την
ημέρα
25k
g
250, mg δύο φορές την ημέρα 750 mg δύο φορές την ημέρα
Από 50k
g
(2)
500 mg δύο φορές την ημέρα 1.500 mg δύο φορές την ημέρα
(1)
Παιδιά με σωματικό βάρος 25 kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να
αρχίζουν θεραπεία με πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης 100 mg / ml.
(2)
H δόση σε παιδιά και εφήβους βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με
εκείνη των ενηλίκων.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως κάτω των
6 μηνών
Η φαρμακοτεχνική μορφή για τα βρέφη είναι το πόσιμο διάλυμα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα,
καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται
με ή χωρίς τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις.
4.3Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη λεβετιρακετάμη ή σε άλλα παράγωγα
πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.1.
4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διακοπή
της
χορήγησης
Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η
χορήγηση της λεβετιρακετάμης συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία
(π.χ. σε ενήλικες και σε εφήβους με σωματικό βάρος άνω των 50 kg:
μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με
τέσσερις εβδομάδες, στα βρέφη ηλικίας άνω των 6 μηνών, στα παιδιά
και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η τμηματική μείωση της
δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg / kg δύο φορές την ημέρα κάθε
δύο εβδομάδες, σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της δόσης δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/ kg δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο
εβδομάδες).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η χορήγηση της λεβετιρακετάμης σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε
ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της
νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλέπε
παράγραφο 4.2).
7
Αυτοκτονία
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά
φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρακετάμης), έχουν
αναφερθεί αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός
και αυτοκτονικές συμπεριφορές. Μια μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων
ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών σε
αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε μικρή αύξηση του
κινδύνου αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο
μηχανισμός με τον οποίον εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν είναι
γνωστός.
Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για
σημεία και/ή για συμπεριφορές κατάθλιψης και αυτοκτονικού ιδεασμού
και συμπεριφορών και πρέπει να εξετασθεί η χορήγηση της κατάλληλης
θεραπείας. Αν εμφανισθούν σημεία κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού
ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς (και στα
άτομα που τα φροντίζουν) να ζητήσουν τη συμβουλή του γιατρού τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για
χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην
αύξηση και την ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη
μάθηση, ευφυΐα, ανάπτυξη, ενδοκρινική λειτουργία, εφηβεία και
μελλοντική δυνατότητα τεκνοποιίας των παιδιών αυτών παραμένουν
άγνωστες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης δεν έχει
αξιολογηθεί λεπτομερώς σε βρέφη με επιληψία, ηλικίας κάτω του 1
έτους. Μόνο 35 βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους, με επιληπτικές
κρίσεις εστιακής έναρξης εκτέθηκαν σε κλινικές μελέτες και από αυτά
μόνο 13 ήταν ηλικίας < 6 μηνών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την
κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι λεβετιρακετάμη δεν
επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων
αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοΐνη,
καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, λαμοτριγίνη,
γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της
λεβετιρακτάμης.
Όπως και σε ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά
σημαντικής αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε
παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρακετάμη μέχρι 60
mg/kg/ημέρα.
8
Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε
παιδιά και εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η
συμπληρωματική από του στόματος αγωγή με λεβετιρακετάμη δεν
επηρέασε τις συγκεντρώσεις του πλάσματος σε σταθερή κατάσταση
των συγχρόνως χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού.
Ωστόσο, κάποια δεδομένα υποδηλώνουν μια αύξηση της κάθαρσης της
λεβετιρακετάμης κατά 20% στα παιδιά που ελάμβαναν αντιεπιληπτικά
φάρμακα τα οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της
δόσης του Levetiracetam Sandoz.
Προβενεσίδη
Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές
ημερησίως), ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης,
αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι
της λεβετιρακετάμης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη
παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να
ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση
της λεβετιρακετάμης στην προβενεσίδη δεν έχει μελετηθεί και η
επίδραση της λεβετιρακετάμης σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα
φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη,
είναι άγνωστη.
Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε τη
φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος
(αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές
παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δε
μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 2.000 mg δεν
επηρέασε τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι
χρόνοι προθρομβίνης δε μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης,
αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη
φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.
Αντιόξινα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιόξινων
στην απορρόφηση της λεβετιρακετάμης.
Καθαρτικά
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ελαττωμένης δραστικότητας
της λεβετιρακετάμης, όταν το οσμωτικώς δρον καθαρτικό
πολυαιθυλενογλυκόλη χορηγείται ταυτόχρονα με την από του
στόματος λεβετιρακετάμη. Για αυτό το λόγο, η πολυαιθυλενογλυκόλη
δε θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα για μία ώρα πριν και μία
ώρα μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.
Τροφή και οινόπνευμα
Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρακετάμης δεν αλλοιώνεται από τη
λήψη τροφής , αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της
λεβετιρακετάμης με το οινόπνευμα.
9
4.6Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μετεγκριτικά δεδομένα, προερχόμενα από αρκετά προοπτικά μητρώα
εγκυμοσύνης, έχουν τεκμηριώσει αποτελέσματα σε περισσότερες από
1.000 γυναίκες που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη
κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Σε γενικές
γραμμές, αυτά τα δεδομένα δεν υποδηλώνουν σημαντική αύξηση του
κινδύνου μείζονων συγγενών ανωμαλιών της ανάπτυξης, αν και δεν
μπορεί να αποκλειστεί τελείως ο κίνδυνος τερατογένεσης. Η θεραπεία
με πολλαπλά αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα σχετίζεται με
υψηλότερο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών από ό,τι η μονοθεραπεία και
για αυτό το λόγο, σε τέτοιες περιπτώσεις, η μονοθεραπεία θα πρέπει να
προτιμάται. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την
αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3).
Το Levetiracetam Sandoz δεν συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες
σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν
αντισυλληπτικά, εκτός αν είναι κλινικά αναγκαίο.
Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι αλλαγές
στη φυσιολογία, κατά την κύηση, ενδέχεται να επηρεάσουν τη
συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης. Έχει παρατηρηθεί μείωση της
συγκέντρωσης λεβετιρακετάμης στο πλάσμα κατά την κύηση. Η μείωση
αυτή είναι πιο έντονη το τρίτο τρίμηνο (μέχρι το 60% της βασικής προ
τοκετού συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη
κλινική αντιμετώπιση της εγκύου η οποία βρίσκεται υπό θεραπεία με
λεβετιρακετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να
προκαλέσει έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα
και το έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο
θηλασμός δε συνιστάται. Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με
λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ο λόγος
οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με γνώμονα
την ανάγκη του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα
(βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο
δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.
4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας,
ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ειδικά στην αρχή της
θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα
συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα.
Επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία
που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός
μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να
10
χειρίζονται μηχανές έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να
πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.
4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη των χαρακτηριστικών ασφάλειας
Τα χαρακτηριστικά των ανεπιθύμητων συμβαμάτων, που παρατίθεται
παρακάτω, στηρίζονται στην ανάλυση συγκεντρωτικών ελεγχόμενων
με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών, όπου συνολικά υποβλήθηκαν
σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη 3.416 ασθενείς με όλες τις ενδείξεις
των μελετών. Τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από αντίστοιχες
ανοικτές μελέτες παράτασης, καθώς και από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που
αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία,
κόπωση και ζάλη. Γενικά, τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της
λεβετιρακετάμης είναι παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα
(ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς) και ανεξάρτητα από τις
εγκεκριμένες ενδείξεις επιληψίας.
Συγκεντρωτική λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες
(επί ενηλίκων, εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας >1 μηνός) και από
την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ταξινομούνται στον
κάτωθι πίνακα ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και ανά συχνότητα.
H συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100
έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000) έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000
έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Κατηγορία/Ορ
γανικό
Σύστημα
(SOC)
Κατηγορία Συχνότητας
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Ρινοφαρυγ
γίτιδα
- - Λοίμωξη
Διαταραχές
του
αιμοποιητικο
ύ και
του λεμφικού
συστήματος
- - Θρομβοπεν
ία,
λευκοπενία
Πανκυτταροπ
ενία,
ουδετεροπενί
α
Ακοκκιοκυττα
ραιμία
Διαταραχές
του
ανοσοποιητικ
ού
συστήματος
- - - Αντίδραση
στο φάρμακο
με
ηωσινοφιλία
και
συστηματικά
συμπτώματα
(DRESS)
Διαταραχές
του
- Ανορεξία Απώλεια
βάρους,
Υπονατριαιμί
α
11
μεταβολισμού
και
της θρέψης
αύξηση
σωματικού
βάρους
Ψυχιατρικές
διαταραχές
- Κατάθλιψη,
εχθρότητα/
επιθετικότη
τα, άγχος,
αϋπνία,
νευρικότητα
/
ευερεθιστότ
ητα
Απόπειρα
αυτοκτονία
ς,
ιδεασμός
αυτοκτονία
ς,
ψυχωσική
διαταραχή,
μη
φυσιολογικ
ή
συμπεριφο
ρά,
ψευδαισθή
σεις,
θυμός,
συγχυτική
κατάσταση
,
προσβολή
πανικού,
συναισθημ
ατική
αστάθεια /
διακυμάνσ
εις της
συναισθημ
ατικής
διάθεσης,
διέγερση
Αυτοκτονία,
διαταραχή
προσωπικότη
τας,
μη
φυσιολογικές
σκέψεις
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Υπνηλία,
κεφαλαλγί
α
Σπασμοί,
διαταραχή
ισορροπίας,
ζάλη,
λήθαργος,
τρόμος
Αμνησία,
επηρεασμέ
νη μνήμη,
μη
φυσιολογικ
ός
συντονισμ
ός/ αταξία,
παραισθησί
α,
διαταραχή
στην
προσοχή
Χορειοαθέτω
ση,
δυσκινησία,
υπερκινησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
- - Διπλωπία,
θάμβος
όρασης
-
Διαταραχές
του ωτός
- Ίλιγγος - -
12
και του
λαβυρίνθου
Διαταραχές
του
αναπνευστικο
ύ
συστήματος,
του
θώρακα και
του
μεσοθωρακίο
υ
- Βήχας - -
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
συστήματος
- Κοιλιακό
άλγος,
διάρροια,
δυσπεψία,
έμετος,
ναυτία
- Παγκρεατίτιδ
α
Διαταραχές
του
ήπατος και
των
χοληφόρων
- - Μη
φυσιολογικ
ές
τιμές
δοκιμασιώ
ν
ηπατικής
λειτουργία
ς
Ηπατική
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα
Διαταραχές
του
δέρματος και
του
υποδόριου
ιστού
- Εξάνθημα Αλωπεκία,
έκζεμα,
κνησμός
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση,
σύνδρομο
Stevens-
Johnson,
πολύμορφο
ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετικο
ύ
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
- - Μυϊκή
αδυναμία,
μυαλγία
-
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της
- Αδυναμία/κ
όπωση
- -
13
οδού
χορήγησης
Κακώσεις,
δηλητηριάσει
ς και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
- - Κάκωση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη
συγχορηγείται με τη λεβετιρακετάμη. Σε αρκετές περιπτώσεις
αλωπεκίας, παρατηρήθηκε αποκατάσταση της τριχοφυΐας μετά τη
διακοπή της λεβετιρακετάμης.
Σε ορισμένα περιστατικά πανκυτταροπενίας εντοπίσθηκε καταστολή
του μυελού των οστών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκατόν ενενήντα (190), συνολικά, ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως
μικρότερους των 4 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη
σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης.
Εξήντα (60) από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
την λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Συνολικά εξακόσιοι σαράντα πέντε (645) ασθενείς ηλικίας από 4-16
ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης, ενώ 233 από τους
ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Και στα δύο αυτά
παιδιατρικά ηλικιακά εύρη, τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από
την εμπειρία με τη χρήση της λεβετιρακετάμης μετά την κυκλοφορία
στην αγορά.
Γενικά, τα χαρακτηριστικά των ανεπιθύμητων συμβαμάτων της
λεβετιρακετάμης είναι παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα
και ανεξάρτητα από την εγκεκριμένη ένδειξη επιληψίας. Τα
αποτελέσματα ασφαλείας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών
μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς συνάδουν με τα χαρακτηριστικά
ασφαλείας της λεβετιρακετάμης σε ενήλικες, εκτός από τις
αντιδράσεις συμπεριφοράς και τις ψυχιατρικές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις, οι οποίες ήταν συχνότερες σε παιδιά απ’ ό,τι σε ενήλικες.
Έμετος (πολύ συχνός, 11,2%), διέγερση (συχνή, 3,4%), διακυμάνσεις
της συναισθηματικής διάθεσης (συχνές, 2,1%), αστάθεια
συναισθήματος (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%), μη
φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή, 5,6%), και λήθαργος (συχνός, 3,9%)
αναφέρθηκαν συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών
σε σύγκριση με τους ασθενείς άλλης ηλικίας ή σε σύγκριση με τα
συνολικά χαρακτηριστικά ασφαλείας. Ευερεθιστότητα (πολύ συχνή,
11,7%) και μη φυσιολογικός συντονισμός (συχνός, 3,3%) αναφέρθηκαν
συχνότερα στα βρέφη και στα παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω
των 4 ετών σε σύγκριση με τις άλλες ηλικιακές ομάδες ή σε σύγκριση
με τα συνολικά χαρακτηριστικά ασφαλείας.
14
Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας
σε παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη
κατωτερότητας, αξιολόγησε τις δράσεις της λεβετιρακετάμης στη
γνωσιακή και νευροφυσιολογική λειτουργία, σε παιδιά ηλικίας 4 έως
16 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα της
μελέτης ήταν ότι η λεβετιρακετάμη δε διέφερε (δεν υστερούσε) έναντι
του εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία
των Παραμέτρων Προσοχής και Μνήμης, και στη δοκιμασία εκτίμησης
της μνήμης (Memory SCREEN Composite), στον πληθυσμό σύμφωνα με το
πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά και
τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς που
υποβάλλονταν σε θεραπεία με τη λεβετιρακετάμη στην παράμετρο της
επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και
συστηματικό τρόπο με χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL - Achenbach Child
behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς
ACHENBACH). Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν το τη λεβετιρακετάμη
σε μακροχρόνια ανοικτή μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν
επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη συμπεριφορά τους και στη
συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν επιδεινώθηκαν οι
παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την έναρξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 213
2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λεβετιρακετάμη παρατηρήθηκαν
υπνηλία, διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου
συνείδησης, καταστολή της αναπνοής και κώμα.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με
πλύση ή πρόκληση εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη
λεβετιρακετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι
συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοδιύληση. Η
αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού)
στην απομάκρυνση είναι 60% και 74% για τον κύριο μεταβολίτη.
15
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα
αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX14.
Το δραστικό συστατικό λεβετιρακετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό
παράγωγο (S-εναντιομερές του α-ethyl-2-oxo-pyrrolidine αcetamide), το οποίο
δεν έχει χημική σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές
ουσίες.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμης αναμένεται να
διευκρινιστεί πλήρως, φαίνεται όμως ότι είναι διαφορετικός από τους
μηχανισμούς δράσης των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων.
Πειράματα in
vitro
και in
vivo
υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη δε
μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη
φυσιολογική νευροδιαβίβαση.
Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα
των ιόντων Ca
2+
στο εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής
αναστολής της ροής ιόντων ασβεστίου τύπου Ν- και ελαττώνοντας την
απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά αποθέματα των
νευρώνων. Επιπροσθέτως, αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής
των ιόντων διευκολυνόμενης από τους υποδοχείς GABA και γλυκίνης,
ελάττωση η οποία προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-
καρμπολίνες. Περαιτέρω, έχει δειχθεί σε μελέτες in vitro ότι η
λεβετιρακετάμη συνδέεται σε ειδική θέση δέσμευσης στον εγκεφαλικό
ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α των
συναπτικών κυστιδίων, η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη σύντηξη
του κυστιδίου και στην εξωκυττάρωση του νευροδιαβιβαστή. Η
λεβετιρακετάμη και τα συγγενή ανάλογά του επιδεικνύουν μια
κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην πρωτεΐνη 2Α του συναπτικού
κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της αντιεπιληπτικής
προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή μοντέλα
επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης και της πρωτεΐνης 2Α του
συναπτικού κυστιδίου συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό
δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος.
Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα
Η λεβετιρακετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ
φάσμα μοντέλων πειραματόζωων της εστιακής και της πρωτογενώς
γενικευμένης επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο
πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής.
Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της
λεβετιρακετάμης έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο
εστιακής όσο και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής
εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
16
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης
με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και
βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.
Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει
τεκμηριωθεί με τρεις μελέτες διπλές τυφλές, ελεγχόμενες, έναντι
εικονικού φαρμάκου σε ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000
mg, χορηγούμενη σε δύο ισόποσες δόσεις, με συνολική διάρκεια
θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε συνολική ανάλυση των δεδομένων,
το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη
μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης σε
σταθερή δόση (12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο, ήταν
27,7%, 31,6% και 41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση
1000,2000 ή 3000 mg λεβετιρακετάμη και 12,6% για ασθενείς σε
εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα
της λεβετιρακετάμης έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη
μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, με τη συμμετοχή 198 ασθενών και
με διάρκεια θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς
έλαβαν λεβετιρακετάμη σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με
χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων). Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν
λεβετιρακετάμη και το 19,6% των ασθενών στην ομάδα εικονικού
φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία
συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξής, σε σύγκριση με την αρχική
περίοδο. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 11,4% των ασθενών
παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες
και το 7,2% για τουλάχιστον ένα χρόνο.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η
αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε διπλή-
τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116
ασθενείς και με διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή,
συνταγογραφήθηκαν στους ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου
διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg με βάση το σχήμα
τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη μελέτη αυτή,
χορηγήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40
mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25
mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και
παιδιά 6 μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η ολική ημερήσια δόση
χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα. Η κύρια παράμετρος
αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (ποσοστό
ασθενών με ≥50% μείωση στη μέση ημερήσια συχνότητα επιληπτικών
κρίσεων εστιακής έναρξης ,από τη γραμμή αναφοράς), που
αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη
των κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση) χρησιμοποιώντας μία
δοκιμασία 48ωρης βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην ανάλυση
αποτελεσματικότητας συμμετείχαν 109 ασθενείς, στους οποίους
πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 24ωρη βιντεοσκόπηση ΗΕΓ τόσο κατά
την έναρξη όσο και στην περίοδο εκτίμησης. Το 43,6% των ασθενών
που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 19,6% εκείνων
που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι. Υπάρχει
17
συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με
συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν
των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% ήταν πλήρως
απαλλαγμένοι από τις κρίσεις για τουλάχιστον 1 έτος.
Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με
νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία
τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με
σχεδιασμό μη-κατωτερότητας σε σύγκριση με καρβαμαζεπίνη
ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή
μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα
επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές κρίσεις ή
γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά
ημέρα ή λεβετιρακετάμη 1000 έως 3000 mg ανά ημέρα, ενώ η διάρκεια
θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.
Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των
ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που
έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ
των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-7.8 8.2). Περισσότεροι από
τους μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το
56,6% και το 58,5% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και
καρβαμαζεπίνη αντίστοιχα).
Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα
συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να
αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν
στη λεβετιρακετάμη χορηγούμενο ως συμπληρωματική θεραπεία (36
ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε
ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια
διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας
16 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που
υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις
ως απόρροια διαφορετικών συνδρόμων. Η πλειοψηφία των ασθενών
είχαν διαγνωσθεί με νεανική μυοκλονική επιληψία.
Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg την
ημέρα σε δύο διηρημένες ισόποσες δόσεις. Το 58,3% των ασθενών που
έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών που έλαβαν
εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά
εβδομάδα με μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το
28,6% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για
τουλάχιστον 6 μήνες και το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι
μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο.
18
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με
Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια
μελέτη διπλή τυφλή ελεγχόμενη, έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας
24 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας
περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών που υπέφεραν από
Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με πρωτοπαθείς γενικευμένες
τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια διαφορετικών συνδρόμων
(νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις,
αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal στην
αφύπνιση).
Σε αυτή τη μελέτη η δόση της λεβετιρακετάμης ήταν 3000 mg ανά
ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/ kg ανά ημέρα για παιδιά
χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.
Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 45,2% των
ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη
μείωση στη συχνότητα των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα.
Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών παρέμειναν
ελεύθεροι τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το
31,5% των ασθενών παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λεβετιρακετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-
ατομική διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από
επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν τεκμήρια για διακύμανση
που να σχετίζεται με το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών
και ασθενών με επιληψία.
Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρακετάμης,
τα επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του
στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι' αυτό δεν
απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων της λεβετιρακετάμης στο
πλάσμα.
Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του
φαρμάκου στον σίαλο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος
συγκέντρωσης στον σίαλο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από
1 μέχρι 1,7 για τα δισκία και 4 ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης
για το πόσιμο διάλυμα).
Ενήλικες και έφηβοι
Απορρόφηση
19
Χορηγούμενη από το στόμα, η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το
100%.
Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες
μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από
2 ημέρες χορήγησης με δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα.
Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (Cmax) είναι τυπικώς 31 και 43 μg/ml
έπειτα από εφάπαξ δόση 1.000 mg και επανειλημμένες δόσεις 1.000 mg
δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως.
Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν
επηρεάζεται από την τροφή.
Κατανομή
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.
Τόσο η λεβετιρακετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης του δε
συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( <
10%).
Ο όγκος κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7
l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του
σώματος.
Βιομετατροπή
Η λεβετιρακετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η
κύρια μεταβολική οδός (24% της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της
ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057
δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος
P450. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε
πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος. Ο
μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας
προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6% της
δόσης) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9% της
δόσης). Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το
0,6% της δόσης.
In
vivo
,
δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρακετάμης ή του
πρωτεγενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους.
Μελέτες in
vitro
έδειξαν ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης
του δεν είναι αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού
κυτοχρώματος P450 του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1
και ΙA2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6) και της
εποξεικής υδρολάσης. Επιπλέον η λεβετιρακετάμη δεν επιδρά στην in
vitro
γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος.
Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε
ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η
λεβετιρακετάμη έκανε ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4. Τα in
vitro
ή in
vivo δεδομένα για αλληλεπιδράσεις με από το στόμα
αντισυλληπτικά, διγοξίνη ή βαρφαρίνη, έδειξαν ότι δεν αναμένεται
in
20
vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η αλληλεπίδραση
Levetiracetam/Sandoz με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν είναι πιθανή.
Απομάκρυνση
Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δε
διέφερε ανάλογα με τη δόση , την οδό χορήγησης ή την
επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν
0,96 ml/min/kg.
Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε
κατά μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93% της δόσης
απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων
αντιπροσώπευε μόλις το 0,3% της δόσης.
Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμης και του πρωτογενούς
μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν
αντιστοίχως το 66% και το 24% της δόσης.
H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμης και του ucb L057 είναι
αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η
λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και
συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση και ότι ο κύριος
μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή
απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης.
Η απομάκρυνση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση
κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40% περίπου
(10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την κάμψη της νεφρικής
λειτουργίας σε αυτό τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαινόμενη κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμης όσο και του κύριου
μεταβολίτη του από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση
κρεατινίνης. Γι αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης
συντήρησης του Levetiracetam/Sandoz, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης
σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η
ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο
μεταξύ συνεδριών αιμοδιύλησης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας.
Το κλάσμα λεβετιρακετάμη που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής
4ωρης συνεδρίας αιμοδιύλισης ήταν 51%.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, δεν
υπήρξε σημαντική μεταβολή της κάθαρσης λεβετιρακετάμης. Στα
περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση της
21
λεβετιρακετάμης ελαττώθηκε κατά >50% λόγω συνυπάρχουσας
νεφρικής δυσλειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (4-12 ετών)
Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμης σε επιληπτικά παιδιά (6
μέχρι 12 ετών) ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος
χορήγηση (20 mg/ kg). H φαινόμενη κάθαρση προσαρμοσμένη στο
σωματικό βάρος ήταν κατά περίπου 30% μεγαλύτερη από ό,τι σε
επιληπτικούς ενήλικες.
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση
επανειλημμένων δόσεων από το στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε
παιδιά με επιληψία (4 μέχρι 12 ετών). Ανώτατα επίπεδα πλάσματος
παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα από τη λήψη. Διαπιστώθηκε
γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανώτατων συγκεντρώσεων
πλάσματος και της περιοχής κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος
αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση από τον
οργανισμό ήταν 1,1 ml/min/kg.
Βρέφη και νήπια (1 μηνός μέχρι 4 ετών)
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση
(20mg/ kg) πόσιμου διαλύματος 100 mg/ ml σε παιδιά με επιληψία 1
μηνός μέχρι 4 ετών. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα έπειτα από τη λήψη του φαρμάκου. Τα
αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η ημιπερίοδος ζωής
ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ότι στους ενήλικες (7,2 ώρες) και η
φαινόμενη κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ότι στους
ενήλικες (0,96 ml/min/kg).
Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξήχθη σε ασθενείς
ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση
του σωματικού βάρους στη φαινόμενη κάθαρση (η κάθαρση αυξήθηκε
με την αύξηση στο σωματικό βάρος) και στο φαινόμενο όγκο
κατανομής. Η ηλικία επίσης επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η
δράση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης ηλικίας βρέφη και
υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα περίπου
στην ηλικία των 4 ετών.
Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε
περίπου 20% αύξηση στη φαινόμενη κάθαρση της λεβετιρακετάμης
όταν συγχορηγήθηκε με ένα AED, που ήταν ενζυμικός επαγωγέας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες,
αλλά εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο
ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον
22
άνθρωπο και με ενδεχόμενη σημασία για την κλινική χρήση, ήταν
ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία απόκριση προσαρμογής του
οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης υπερτροφία,
λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.
Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις
μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6πλάσιο της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης
για τον Άνθρωπο με την έκθεση εκφρασμένη ως mg/m
2
) δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα και την
αναπαραγωγική ικανότητα.
Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-κυημάτων (embryo-fetal development, EFD)
διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα.
Στη δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD
παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που
συσχετιζόταν με οριακή αύξηση στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες
ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη θνησιμότητα του εμβρύου
και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών. Το
επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) Επίπεδο 'Όπου Δεν
Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους
κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (12πλάσιο της ανώτατης
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg /m
2
) και 1200 mg/kg/ημέρα
για τα έμβρυα. .
Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου-κυήματος διεξήχθησαν σε
κουνέλια, καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800
mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε
έντονη τοξικότητα στη μητέρα και μείωση του βάρους του εμβρύου, που
συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με
καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No Observed Adverse
Effect Level), Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια)
ήταν <200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα
έμβρυα (που ισούται με την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον
άνθρωπο σε mg /m
2
).
Διεξήχθη μελέτη περι- και μετα-γεννετικής ανάπτυξης σε αρουραίους
με δόσεις λεβετιρακετάμης 70, 350 & 1800 mg /kg/ημέρα. Η NOAEL (No
Observed Adverse Effect Level), (Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται
Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν ≥1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και
για την επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη του F1 απογόνου μέχρι τον
απογαλακτισμό. (6πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον
άνθρωπο σε mg/m
2
).
Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν
ότι δε διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κανένα
από τα τυποποιημένα τελικά σημεία σε μελέτες ανάπτυξης και
ωρίμανσης, σε δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6 -17πλάσιο της
ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου
23
Η χρήση του Levetiracetam/Sandoz σύμφωνα με τις πληροφορίες του
προϊόντος δεν είναι πιθανόν να προκαλεί ανεπίτρεπτη επίδραση στο
περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας:
Ποβιδόνη K25
Κυτταρίνη, Μικροκρυσταλλική
μ Καρ ελλόζη νατριούχος
(Κροσποβιδόνη τύπου A)
Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές, άνυδρο
Τάλκης
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με υμένιο για τα 250mg
Υπρομελλόζη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Πολυαιθύλενογλυκόλη τύπου 6000
Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
Τάλκης
Ινδικοκαρμίνη (E 132)
Επικάλυψη με υμένιο για τα 500mg
Υπρομελλόζη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Πολυαιθύλενογλυκόλη τύπου 6000
Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
Τάλκης
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E 172)
Επικάλυψη με υμένιο για τα 750mg
Υπρομελλόζη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Πολυαιθύλενογλυκόλη τύπου 6000
Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
Τάλκης
Οξείδιο σιδήρου, κόκκινο (E172)
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E 172)
Επικάλυψη με υμένιο για τα 1000mg
Υπρομελλόζη
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Πολυαιθύλενογλυκόλη τύπου 6000
Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
Τάλκης
6.2Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
24
6.3Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα του φιαλιδίου: HDPE 100 ημέρες
6.4Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από την
υγρασία.
6.5Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Levetiracetam Sandoz 250 mg συσκευάζεται σε κυψέλες από OPA/Al/PVC
- Al τοποθετημένες σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 10, 20, 28, 30,
50, 50x1, 60, 100, 120 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή
σε φιαλίδια από HPDE με βιδωτό πώμα πολυπροπυλενίου και καψούλα
γέλης οξειδίου του πυριτίου τοποθετημένα σε κουτιά από χαρτόνι που
περιέχουν 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Ενδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες
Το Levetiracetam Sandoz 500 mg , το Levetiracetam Sandoz 750 mg και το
Levetiracetam Sandoz 1000 mg συσκευάζονται σε κυψέλες από OPA/Al/PVC
- Al τοποθετημένες σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 10, 28, 30, 50,
50x1, 60, 100, 120 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή σε
φιαλίδια από HPDE με βιδωτό πώμα πολυπροπυλενίου και καψούλα
γέλης οξειδίου του πυριτίου τοποθετημένα σε κουτιά από χαρτόνι που
περιέχουν 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Ενδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες.
6.6Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να
απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Αυστρία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
27698/15-04-2013
27699/15-04-2013
27700/15-04-2013
27701/15-04-2013
25
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
15-04-2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
26
