SPC :
LEVETIRACETAM/MYLAN F.C.TAB 500MG/TAB BTx30 (Aclar-PVC/ALU blisters)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Μόνο για το δισκίο περιεκτικότητας 500
mg
:
Levetiracetam /Mylan 500 mg Eπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μόνο για το δισκίο περιεκτικότητας 1000
mg
:
Levetiracetam /Mylan 1000 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο των 500 mg περιέχει 500 mg λεβετιρακετάμης.
Κάθε δισκίο των 1000 mg περιέχει 1000 mg λεβετιρακετάμης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο
6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Μόνο για το δισκίο περιεκτικότητας 500
mg
:
Λευκό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, επίμηκες, αμφίκυρτο, με
στρογγυλεμένα άκρα δισκίο διαστάσεων 8 mm x 17 mm, το οποίο φέρει
ανάγλυφα τα διακριτικά «M» αριστερά μιας εγκοπής και «615» δεξιά της
εγκοπής στη μία όψη του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Η εγκοπή
χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την
κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.
Μόνο για το δισκίο περιεκτικότητας 1000
mg
Λευκό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, επίμηκες, αμφίκυρτο, με
στρογγυλεμένα άκρα δισκίο διαστάσεων 10 mm x 21 mm, το οποίο φέρει
ανάγλυφα τα διακριτικά «M» αριστερά μιας εγκοπής και «619» δεξιά της
εγκοπής στη μία όψη του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Η εγκοπή
χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την
κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Levetiracetam / Mylan ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την
αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω με
νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
2
Το Levetiracetam / Mylan ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή
• για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και
βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.
• για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους
ηλικίας από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
• για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών
κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους 16 ετών και άνω
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές την ημέρα, η οποία
δύο εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική
δόση των 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί
περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες βάσει
της κλινικής ανταπόκρισης. Η μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την
ημέρα.
Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥ 18 ετών) και εφήβους (12 έως
17 ετών) με σωματικό βάρος 50
kg
και άνω.
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση
αυτή μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής.
Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η ημερήσια δόση
μπορεί να αυξηθεί έως 1.500 mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της
δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως
τέσσερις εβδομάδες.
Διακοπή
Εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της λεβετιρακετάμης, συνιστάται να
διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. σε ενήλικες και εφήβους με σωματικό βάρος
άνω των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα
κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες, σε βρέφη ηλικίας άνω των 6 μηνών,
στα παιδιά και σε εφήβους με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg: η μείωση
της δόσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα
κάθε δύο εβδομάδες, σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της δόσης
δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο
εβδομάδες).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται
προσαρμογή της δόσης (βλ. «Νεφρική δυσλειτουργία» παρακάτω).
Νεφρική δυσλειτουργία
3
Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική
λειτουργία.
Για ενήλικες ασθενείς, ανατρέξτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε
τη δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός
πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) του
ασθενούς σε ml/min. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον
προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl), για ενήλικες και εφήβους βάρους
50 kg και άνω με τον παρακάτω τύπο:
[140-ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------ (x 0,85 για γυναίκες)
72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)
Κατόπιν, η CLcr προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA)
ακολούθως:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/ 1,73 m
2
) = ------------------------------- x 1,73
BSA ατόμου (m
2
)
Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος
άνω των 50 kg με νεφρική ανεπάρκεια
Κατηγορία Κάθαρση κρεατινίνης
(ml/min/1,73m
2
)
Δόση και συχνότητα
Φυσιολογική λειτουργία > 80 500 έως 1.500 mg δύο
φορές την ημέρα
Ήπιου βαθμού
ανεπάρκεια
50-79 500 έως 1.000 mg δύο
φορές την ημέρα
Μετρίου βαθμού
ανεπάρκεια
30-49 250 έως 750 mg δύο
φορές την ημέρα
Σοβαρού βαθμού
ανεπάρκεια
< 30 250 έως 500 mg δύο
φορές την ημέρα
Ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια τελικού
σταδίου που
υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση
(1)
- 500 έως 1.000 mg μία
φορά την ημέρα
(2)
(1)
Την πρώτη ημέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη συνιστάται δόση
εφόδου 750 mg.
(2)
Έπειτα από την αιμοκάθαρση, συνιστάται συμπληρωματική δόση 250
έως 500 mg.
H δόση της λεβετιρακετάμης σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία
απαιτείται να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου
ότι η κάθαρση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική
λειτουργία. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών
με νεφρική δυσλειτουργία.
4
Η τιμή CLcr σε ml/min/1,73 m
2
μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον
προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για νεαρούς
εφήβους, παιδιά και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz):
Ύψος (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m
2
) = ----------------------------------------------------
Κρεατινίνη ορού (mg/dl)
ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε παιδιά κάτω
των 13 ετών και σε έφηβες, ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους
Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με
σωματικό βάρος κάτω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια
Ομάδα Κάθαρση
κρεατινίνης
(ml/min/1,73
m
2
)
Δοσολόγία και συχνότητα
(1)
Βρέφη 1 έως κάτω
των 6 μηνών
Βρέφη 6 έως 23 μηνών,
παιδιά και έφηβοι βάρους
κάτω των 50 kg
Φυσιολογι
κή
λειτουργία
> 80 7 έως 21 mg/kg
(0,07 έως 0,21
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
10 έως 30 mg/kg (0,10
έως 0,30 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Ήπια
Ανεπάρκει
α
50-79 7 έως 14 mg/kg
(0,07 έως 0,14
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
10 έως 20 mg/kg (0,10
έως 0,20 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Μέτρια
Ανεπάρκει
α
30-49 3,5 έως 10,5 mg/kg
(0,035 έως 0,105
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
5 έως 15 mg/kg (0,05 έως
0,15 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Σοβαρή
Ανεπάρκει
α
< 30 3,5 έως 7 mg/kg
(0,035 έως 0,07
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
5 έως 10 mg/kg (0,05 έως
0,10 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Ασθενείς
με νεφρική
νόσο
τελικού
σταδίου
που
υποβάλλον
ται σε
αιμοκάθαρ
ση
-- 7 έως 14 mg/kg
(0,07 έως 0,14
ml/kg) μία φορά την
ημέρα
(2) (4)
10 έως 20 mg/kg (0,10
έως 0,20 ml/kg) μία φορά
την ημέρα
(3) (5)
(1)
Πρέπει να χορηγείται πόσιμο διάλυμα για δόσεις κάτω των 250 mg, για
δόσεις οι οποίες δεν είναι πολλαπλάσιες των 250 mg όταν η
συνιστώμενη δόση δεν μπορεί να επιτευχθεί με τη λήψη πολλαπλών
δισκίων και για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία
(2)
Δόση
φόρτισης 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της
θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.
(3)
Δόση φόρτισης 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της
θεραπείας με τη λεβετιρακετάμη.
(4)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής
δόσης 3,5 έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07 ml/kg).
5
(5)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής
δόσης 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,
ενδέχεται να υποεκτιμηθεί η νεφρική ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται
βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης. Γι' αυτό συνιστάται ελάττωση της
ημερήσιας δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης
είναι < 60 ml/min/ 1,73m
2
.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη
φαρμακοτεχνική μορφή, παρουσίαση και περιεκτικότητα, σύμφωνα με
την ηλικία, το βάρος και τη δόση.
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για
χρήση σε βρέφη και παιδιά κάτω των 6 ετών. Η προτιμώμενη
φαρμακοτεχνική μορφή για χρήση σε αυτό τον πληθυσμό είναι το πόσιμο
διάλυμα. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες δόσεων των δισκίων
δεν είναι κατάλληλες για αρχική θεραπεία σε παιδιά με σωματικό βάρος
κάτω των 25 kg, σε ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία ή
για τη χορήγηση δόσεων κάτω από 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω
περιπτώσεις πρέπει να χορηγείται πόσιμο διάλυμα.
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως
μονοθεραπεία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν
έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών, παιδιά
(2 έως 11 ετών) και εφήβους (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος κάτω
των 50
kg
Η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή για χρήση σε βρέφη και παιδιά
κάτω των 6 ετών είναι το πόσιμο διάλυμα.
Για παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω, το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης
θα πρέπει να χρησιμοποιείται για δόσεις μικρότερες των 250 mg, για
δόσεις οι οποίες δεν είναι πολλαπλάσιες των 250 mg όταν η
συνιστώμενη δόση δεν μπορεί να επιτευχθεί με τη λήψη πολλαπλών
δισκίων, καθώς και σε ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν δισκία.
Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη αποτελεσματική δόση. Η δόση
έναρξης για ένα παιδί ή έφηβο με σωματικό βάρος 25 kg θα πρέπει να
είναι 250 mg δύο φορές την ημέρα, με μέγιστη δόση τα 750 mg δύο φορές
την ημέρα. Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη
των ενηλίκων.
6
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των
6 μηνών
Η φαρμακοτεχνική μορφή για χρήση στα βρέφη είναι το πόσιμο διάλυμα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το
στόμα, να καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να
λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο
διαιρεμένες δόσεις.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης
ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη
χρήση
Νεφρική δυσλειτουργία
Η χορήγηση του levetiracetam σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά
ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας
πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυτοκτονία
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα
(συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρακετάμης), έχουν αναφερθεί
αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και
αυτοκτονικές συμπεριφορές. Μια μετά - ανάλυση τυχαιοποιημένων
ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντιεπιληπτικά
φάρμακα έδειξε μικρή αύξηση του κινδύνου αυτοκτονικών σκέψεων και
αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον οποίο εκδηλώνεται ο
κίνδυνος αυτός δεν είναι γνωστός.
Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία
κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και πρέπει
να εξετασθεί η χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Αν εμφανισθούν
σημεία κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει
να συσταθεί στους ασθενείς (και στα άτομα που τους φροντίζουν) να
ζητήσουν τη συμβουλή του γιατρού τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για
χρήση σε βρέφη και παιδιά κάτω των 6 ετών.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην
αύξηση και την εφηβεία. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη
μάθηση, την ευφυΐα, την αύξηση, την ενδοκρινική λειτουργία, την
εφηβεία και τη μελλοντική δυνατότητα τεκνοποίησης των παιδιών αυτών
παραμένουν άγνωστες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
7
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Από κλινικές μελέτες που διεξάχθηκαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία
του φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι η λεβετιρακετάμη δεν επηρεάζει
τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών
φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ,
φαινοβαρβιτάλη, λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι
αυτά τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη
φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.
Όπως και στους ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά
σημαντικής αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στους
παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρακετάμη έως 60
mg/kg/ημέρα.
Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε
παιδιά και εφήβους με επιληψία (4 έως 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η
συμπληρωματική από του στόματος αγωγή με λεβετιρακετάμη δεν
επηρέασε τις συγκεντρώσεις του ορού σε σταθερή κατάσταση των
συγχρόνως χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο,
κάποια δεδομένα υποδηλώνουν αύξηση της κάθαρσης της
λεβετιρακετάμης κατά 20% στα παιδιά που λάμβαναν αντιεπιληπτικά
φάρμακα τα οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της
δόσης.
Προβενεσίδη
Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως),
ένας αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη
νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι της
λεβετιρακετάμης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη
παραμένουν χαμηλές.
Μεθοτρεξάτη
Η ταυτόχρονη χορήγηση της λεβετιρακετάμης με μεθοτρεξάτη έχει
αναφερθεί ότι μειώνει την κάθαρση της μεθοτρεξάτης, οδηγώντας σε
αυξημένη/παρατεταμένης διάρκειας συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στο
αίμα σε πιθανώς τοξικά επίπεδα. Τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης και της
λεβετιρακετάμης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά
σε ασθενείς που λαμβάνουν τα δύο φάρμακα ταυτόχρονα.
Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε τη
φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος
(αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι
(ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δε μεταβλήθηκαν. Η
λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 2.000 mg δεν επηρέασε τη
φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι
προθρομβίνης δε μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης,
αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη
φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.
Καθαρτικά
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ελαττωμένης δραστικότητας της
λεβετιρακετάμης όταν το ωσμωτικώς δρων καθαρτικό
πολυαιθυλενογλυκόλη χορηγείται ταυτόχρονα με την από του στόματος
8
χορηγούμενη λεβετιρακετάμη. Για αυτό το λόγο η πολυαιθυλενογλυκόλη
δεν θα πρέπει να 7 λαμβάνεται από το στόμα μία ώρα πριν και μία ώρα
μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.
Τροφή και οινόπνευμα
Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρακετάμης δε μεταβάλλεται με τη λήψη
τροφής, αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαττώνεται ελαφρώς.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της
λεβετιρακετάμης με το οινόπνευμα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μετεγκριτικά δεδομένα, προερχόμενα από αρκετά προοπτικά μητρώα
εγκυμοσύνης έχουν τεκμηριώσει αποτελέσματα σε περισσότερες από
1.000 γυναίκες που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά
τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Σε γενικές γραμμές,
αυτά τα δεδομένα δεν υποδηλώνουν σημαντική αύξηση του κινδύνου
μειζόνων συγγενών ανωμαλιών της ανάπτυξης, παρότι ο κίνδυνος
τερατογένεσης δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. Η θεραπεία με
πολλαπλά αντιεπιληπτικά φάρμακα σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο
συγγενών ανωμαλιών από ότι η μονοθεραπεία και, για αυτό το λόγο, σε
τέτοιες περιπτώσεις η μονοθεραπεία πρέπει να προτιμάται. Μελέτες σε
πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ.
παράγραφο 5.3).
Το Levetiracetam / Mylan δε συνιστάται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε
αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δε χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές
μεθόδους, εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο για λόγους υγείας.
Οι φυσιολογικές αλλαγές κατά την κύηση ενδέχεται να επηρεάσουν τη
συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης. Έχει παρατηρηθεί μείωση της
συγκέντρωσης λεβετιρακετάμης στο πλάσμα κατά την κύηση. Η μείωση
αυτή είναι πιο έντονη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου (έως το 60%
της βασικής συγκέντρωσης πριν την κύηση). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί
η κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση των εγκύων οι οποίες βρίσκονται υπό
θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής
μπορεί να προκαλέσει έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη
μητέρα και το έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Επομένως
ο θηλασμός δε συνιστάται.
Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του
θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να
εκτιμηθεί λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, συνεπώς ο
δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
9
Η λεβετιρακετάμη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής
ευαισθησίας από άτομο σε άτομο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να
εμφανίσουν ειδικά στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της
δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό
νευρικό σύστημα. Επομένως συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους
ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση
οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην
οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά
τους να πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν
ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία, κόπωση και ζάλη. Το προφίλ
ανεπιθύμητων αντιδράσεων που παρατίθεται παρακάτω, στηρίζεται στην
ανάλυση συγκεντρωτικών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών
μελετών, όπου συνολικά υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη
3.416 ασθενείς με όλες τις ενδείξεις των μελετών. Τα δεδομένα αυτά
συμπληρώνονται από αντίστοιχες ανοικτές μελέτες επέκτασης με
λεβετιρακετάμη καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου. Γενικά, το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης είναι
παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα (ενήλικες και
παιδιατρικοί ασθενείς) και ανεξάρτητα από τις εγκεκριμένες ενδείξεις
της επιληψίας.
Συγκεντρωτική λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί
ενηλίκων, εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου ταξινομούνται στον κάτωθι
πίνακα, ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και ανά συχνότητα. Οι
ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά
σοβαρότητας και η συχνότητα τους ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥
1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές
:
Σπάνιες
:
Ρινοφαρυγγίτιδα
Λοίμωξη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές
:
Σπάνιες
:
Θρομβοπενία, λευκοπενία
Πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία,
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες
: Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία
10
και συστηματικά συμπτώματα (DRESS),
Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένου
αγγειοοιδήματος και αναφυλαξίας).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές
:
Όχι συχνές
:
Σπάνιες
:
Ανορεξία
Απώλεια βάρους, αύξηση σωματικού
βάρους
Υπονατριαιμία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
:
Όχι συχνές
:
Σπάνιες
:
Κατάθλιψη, εχθρότητα/επιθετικότητα,
άγχος, αϋπνία,
νευρικότητα/ευερεθιστότητα
Απόπειρα αυτοκτονίας, ιδεασμός
αυτοκτονίας ψυχωσική διαταραχή, μη
φυσιολογική συμπεριφορά, ψευδαισθήσεις,
θυμός, συγχυτική κατάσταση, αίσθημα
πανικού, συναισθηματική αστάθεια /
διακυμάνσεις της συναισθηματικής
διάθεσης, διέγερση
Αυτοκτονία, διαταραχή προσωπικότητας,
μη φυσιολογικές σκέψεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
Συχνές:
Όχι συχνές:
Σπάνιες
:
Υπνηλία, κεφαλαλγία
Σπασμοί, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη,
λήθαργος, τρόμος
Αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, μη
φυσιολογικός συντονισμός / αταξία,
παραισθησία, διαταραχή στην προσοχή
Χορειοαθέτωση, δυσκινησία, υπερκινησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές
: Διπλωπία, θάμβος όρασης
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές
: Ίλιγγος
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές
: Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές
:
Σπάνιες
:
Κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία,
έμετος, ναυτία
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
11
Όχι συχνές
:
Σπάνιες
:
Μη φυσιολογικές τιμές δοκιμασιών
ηπατικής λειτουργίας
Ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές
:
Όχι συχνές
:
Σπάνιες
:
Εξάνθημα
Αλωπεκία, έκζεμα, κνησμός
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο
Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Όχι συχνές
: Μυϊκή αδυναμία, μυαλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές
: Εξασθένηση/κόπωση
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Όχι συχνές
: Κάκωση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η
λεβετιρακετάμη συγχορηγείται με τοπιραμάτη.
Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας, παρατηρήθηκε αποκατάσταση της
τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της λεβετιρακετάμης.
Καταστολή του μυελού των οστών ταυτοποιήθηκε σε ορισμένες από τις
περιπτώσεις με πανκυτταροπενία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκατόν ενενήντα (190), συνολικά, ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως 4
ετών, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες επέκτασης. Εξήντα (60) από τους
ασθενείς αυτούς, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την λεβετιρακετάμη, σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Συνολικά εξακόσιοι σαράντα
πέντε (645) ασθενείς ηλικίας από 4-16 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές
μελέτες επέκτασης. 233 από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες. Και στα δύο αυτά παιδιατρικά ηλικιακά εύρη, τα δεδομένα αυτά
συμπληρώνονται από την εμπειρία με τη χρήση της λεβετιρακετάμης
μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Επιπλέον, 101 βρέφη ηλικίας κάτω των 12 μηνών εκτέθηκαν σε μία
μετεγκριτική μελέτη της ασφάλειας. Δεν εντοπίστηκαν νέα θέματα για
την ασφάλεια της λεβετιρακετάμης σε βρέφη ηλικίας κάτω των 12 μηνών
με επιληψία.
Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων αντιδράσεων της λεβετιρακετάμης είναι
12
παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα και ανεξάρτητα από την
εγκεκριμένη ένδειξη επιληψίας. Τα αποτελέσματα ασφαλείας
ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς
ασθενείς συνάδουν με το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης σε
ενήλικες, εκτός από τις αντιδράσεις συμπεριφοράς και τις ψυχιατρικές
ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οι οποίες ήταν συχνότερες σε παιδιά απ΄ ότι
σε ενήλικες. Έμετος (πολύ συχνός, 11,2%), διέγερση (συχνή, 3,4%),
διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης (συχνές, 2,1%), αστάθεια
συναισθήματος (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%), μη
φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή, 5,6%), και λήθαργος (συχνός, 3,9%)
αναφέρθηκαν συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών,
σε σύγκριση με τους ασθενείς άλλης ηλικίας ή σε σύγκριση με το
συνολικό προφίλ ασφαλείας. Ευερεθιστότητα (πολύ συχνή, 11,7%) και μη
φυσιολογικός συντονισμός (συχνός, 3,3%) αναφέρθηκαν συχνότερα στα
βρέφη και στα παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, σε
σύγκριση με τις άλλες ηλικιακές ομάδες ή σε σύγκριση με το συνολικό
προφίλ ασφαλείας.
Μια διπλή - τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας
σε παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη
κατωτερότητας, αξιολόγησε τις δράσεις της λεβετιρακετάμης στη
γνωσιακή και νευροφυσιολογική λειτουργία, σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16
ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα της
μελέτης ήταν ότι η λεβετιρακετάμη δε διέφερε (μη κατώτερη) έναντι του
εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από το βασικό επίπεδο στη
βαθμολογία των Παραμέτρων Προσοχής και Μνήμης, και στη δοκιμασία
εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite), στον πληθυσμό σύμφωνα
με το πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά
και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς
που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη στην παράμετρο της
επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και
συστηματικό τρόπο με χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL - Achenbach Child
Behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach).
Εντούτοις, τα άτομα που πήραν λεβετιρακετάμη σε μακροχρόνια ανοικτή
μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο,
στη συμπεριφορά τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία.
Συγκεκριμένα δεν επιδεινώθηκαν οι παράμετροι επιθετικής
συμπεριφοράς σε σύγκριση με το βασικό επίπεδο.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
13
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λεβετιρακετάμη παρατηρήθηκαν
υπνηλία, διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης,
καταστολή της αναπνοής και κώμα.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση
ή πρόκληση εμέτου. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρακετάμη.
Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να
περιλαμβάνει αιμοδιύλιση. Η αποτελεσματικότητα της αιμοδιύλισης
στην απομάκρυνση είναι 60 % για τη λεβετιρακετάμη και 74 % για τον
κύριο μεταβολίτη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά,
κωδικός ATC : N03AX14
Η δραστική ουσία λεβετιρακετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο
(S-εναντιομερές του a-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο δεν έχει
χημική σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμης αναμένεται να διευκρινιστεί
πλήρως. Πειράματα in
vitro
και in
vivo
υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη
δε μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη
φυσιολογική νευροδιαβίβαση.
Μελέτες in
vitro δείχνουν ότι η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των
ιόντων Ca
2+
στο εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής της
ροής ιόντων Ca
2+
τύπου Ν- και ελαττώνοντας την απελευθέρωση ιόντων
Ca
2+
από ενδοκυτταρικά αποθέματα των νευρώνων. Επιπροσθέτως,
αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής των ιόντων μέσω των
υποδοχέων GABA και γλυκίνης, ελάττωση η οποία προκαλείται από τον
ψευδάργυρο και τις β-καρβολίνες. Περαιτέρω, η λεβετιρακετάμη έχει
αποδειχθεί σε μελέτες in
vitro ότι συνδέεται σε ειδική θέση δέσμευσης
στον εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η
πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων, η οποία πιστεύεται ότι
συμμετέχει στη σύντηξη του κυστιδίου και στην εξωκυττάρωση του
νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρακετάμη και τα συγγενή ανάλογά της
επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην πρωτεΐνη 2Α του
συναπτικού κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της
αντιεπιληπτικής προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή
μοντέλα επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης και της πρωτεΐνης 2Α του
συναπτικού κυστιδίου δείχνει να συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό
μηχανισμό δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος.
Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα
Η λεβετιρακετάμη επάγει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα
μοντέλων πειραματόζωων εστιακής και πρωτογενώς γενικευμένης
14
επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο κύριος μεταβολίτης
είναι αδρανής.
Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της
λεβετιρακετάμης έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο
εστιακής όσο και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής
εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με
ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη
ηλικίας 1 μηνός και άνω με επιληψία.
Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει
τεκμηριωθεί με 3 διπλά τυφλές μελέτες, ελεγχόμενες, έναντι εικονικού
φαρμάκου σε ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg,
χορηγούμενη σε 2 ισόποσες δόσεις, με συνολική διάρκεια θεραπείας
μέχρι 18 εβδομάδες. Σε συνολική ανάλυση των δεδομένων, το ποσοστό
των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην
εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης σε σταθερή δόση
(12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο, ήταν 27,7%, 31,6%
και 41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση 1000, 2000 ή 3000 mg
λεβετιρακετάμης και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4 έως 16 ετών), η
αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλά
τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, με τη συμμετοχή
198 ασθενών και με διάρκεια θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή,
οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρακετάμη σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα
(με δις ημερήσια χορήγηση).
Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 19,6% των
ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη
μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης, σε
σύγκριση με την αρχική περίοδο. Με συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το
11,4% των ασθενών παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για
τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,2% για τουλάχιστον 1 χρόνο.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών),
η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μία διπλά -
τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116
ασθενείς με διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή,
συνταγογραφήθηκε στους ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου διαλύματος
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg με βάση το σχήμα τιτλοποίησης
που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη μελέτη αυτή, χορηγήθηκε δόση
20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40 mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός
μηνός έως κάτω των 6 μηνών και δόση 25 mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε
στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6 μηνών έως κάτω των 4 ετών.
Η ολική ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα.
Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό
ανταπόκρισης (ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση στη μέση ημερήσια
συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, από τη γραμμή
15
αναφοράς), που αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια
με απόκρυψη των κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση)
χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία 48ώρης βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην
ανάλυση αποτελεσματικότητας συμμετείχαν 109 ασθενείς, στους
οποίους πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 24-ωρη βιντεοσκόπηση του ΗΕΓ
τόσο κατά την έναρξη όσο και στην περίοδο της εκτίμησης. Το 43,6% των
ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το 19,6%
εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι.
Υπάρχει συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με
συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν
πλήρως των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% για τουλάχιστον
1 έτος. 35 βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους με επιληπτικές κρίσεις
εστιακής έναρξης εκτέθηκαν σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
κλινικές μελέτες, από τα οποία μόνο 13 ήταν ηλικίας μικρότερης των 6
μηνών.
Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με
νεοδιαγνωσθείσα επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία
τεκμηριώθηκε σε μια διπλά τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με
σχεδιασμό μη κατωτερότητας σε σύγκριση με καρβαμαζεπίνη
ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή
μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία.
Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές κρίσεις ή γενικευμένες
τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν
καρβαμαζεπίνη CR 400 - 1200 mg/ημέρα ή λεβετιρακετάμη 1000 - 3000
mg/ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με
την ανταπόκριση.
Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επιτεύχθηκε στο 73,0% των
ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που
έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ
των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-7,8 8,2). Περισσότεροι από τους
μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6%
και το 58,5% των ατόμων που έλαβαν λεβετιρακετάμη και
καρβαμαζεπίνη CR αντίστοιχα).
Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα
συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν
σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη
λεβετιρακετάμη χορηγούμενη ως συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες
ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε
ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλά
τυφλή ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διάρκειας 16
εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που έπασχαν από
ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις ως απόρροια
διαφορετικών συνδρόμων. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν διαγνωσθεί
με νεανική μυοκλονική επιληψία.
16
Σε αυτή τη μελέτη, η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg/ημέρα
σε δύο διηρημένες ισόποσες δόσεις. Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν
λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά εβδομάδα με
μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6% των
ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6
μήνες και το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών
κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο.
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με
ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλά
τυφλή ελεγχόμενη μελέτη, έναντι εικονικού φαρμάκου, διάρκειας 24
εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας
περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών που έπασχαν από
ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία με πρωτοπαθείς γενικευμένες
τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια διαφορετικών συνδρόμων
(νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις,
αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal στην
αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη, η δόση της λεβετιρακετάμης ήταν
3000 mg/ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/kg/ημέρα για παιδιά
χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.
Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 45,2% των
ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση
στη συχνότητα των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων
ανά εβδομάδα. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών
παρέμειναν ελεύθεροι τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες
και το 31,5% των ασθενών παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λεβετιρακετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι- ατομική
διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από
επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για διακύμανση
που να σχετίζεται με το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών και
ασθενών με επιληψία.
Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρακετάμης, τα
επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του
στόματος δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι' αυτό δεν
απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων της λεβετιρακετάμης στο
πλάσμα.
Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του
φαρμάκου στον σίελο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος
συγκέντρωσης στον σίελο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1
μέχρι 1,7 για τα δισκία και 4 ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης για το
πόσιμο διάλυμα).
17
Ενήλικες και έφηβοι
Απορρόφηση
Χορηγούμενη από το στόμα, η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100
%.
Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες
μετά τη λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2
ημέρες χορήγησης με δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα.
Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C
max
) είναι τυπικά 31 και 43 μg/ml έπειτα
από εφάπαξ δόση 1.000 mg και επανειλημμένες δόσεις 1.000 mg δύο
φορές την ημέρα, αντιστοίχως.
Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν
επηρεάζεται από την τροφή.
Κατανομή
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.
Τόσο η λεβετιρακετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης της δε συνδέονται
σε σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (< 10 %).
Ο όγκος κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg,
τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος.
Βιομετασχηματισμός
Η λεβετιρακετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια
μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας
του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν
υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P450. Η
υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς
ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb
L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας
προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της
δόσης) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της
δόσης). Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6
% της δόσης.
In
vivo
,
δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρακετάμης ή του
κύριου μεταβολίτη της στα εναντιομερή τους.
In
vitro
δείχτηκε ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν
είναι αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού
κυτοχρώματος P450 του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1
και 1A2), της γλυκουρονυλ-τρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6) και της
εποξικής υδροξυλάσης. Επιπλέον, η λεβετιρακετάμη δεν επιδρά στην in
vitro
γλυκουρονιδίωση του βαλπροϊκού οξέος.
18
Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε
ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η
λεβετιρακετάμη προκάλεσε ήπια επαγωγή του CYP2B6 και του CYP3A4.
Τα in
vitro
και in
vivo δεδομένα για αλληλεπιδράσεις με τα από του
στόματος αντισυλληπτικά, τη διγοξίνη και τη βαρφαρίνη, υποδηλώνουν
ότι δεν αναμένεται
in vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως, η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με άλλες ουσίες, και αντιστρόφως,
δεν είναι πιθανή.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δε διέφερε
ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη
χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg.
Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε
κατά μέσο όρο το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης
απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων
αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης.
Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμης και του κύριου μεταβολίτη
της στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως το 66 %
και το 24 % της δόσης.
H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμης και του ucb L057 είναι
αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρακετάμη
απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και επακόλουθη σωληναριακή
επαναρρόφηση και ότι ο κύριος μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με
ενεργητική σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής
διήθησης.
Η απομάκρυνση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση
κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους, η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου
(10 έως 11 ώρες). Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την μείωση της νεφρικής
λειτουργίας σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαινόμενη κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμης όσο και του κύριου
μεταβολίτη της από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση της
κρεατινίνης. Γι' αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης
συντήρησης του levetiracetam, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε
ασθενείς με μέτριου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.
παράγραφο 4.2).
Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία, η
ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως περίπου 25 και 3,1 ώρες στην
περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοδιύλισης και κατά τη διάρκεια της
συνεδρίας.
19
Το κλάσμα της λεβετιρακετάμης που απομακρύνθηκε στη διάρκεια μιας
τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοδιύλησης ήταν 51 %.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, δεν
υπήρξε σημαντική μεταβολή της κάθαρσης της λεβετιρακετάμης. Στα
περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση της
λεβετιρακετάμης ελαττώθηκε κατά περισσότερο από 50 % λόγω
συνυπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (4 έως 12 ετών)
Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμης σε παιδιά με επιληψία (6 μέχρι
12 ετών) ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση
(20 mg/kg). H φαινόμενη κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος
ήταν κατά περίπου 30 % μεγαλύτερη από ότι σε ενήλικες με επιληψία.
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση
επανειλημμένων δόσεων από το στόμα (20 έως 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά
με επιληψία (4 μέχρι 12 ετών). Ανώτατα επίπεδα πλάσματος
παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1,0 ώρα έπειτα από τη λήψη. Διαπιστώθηκε
γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανώτατων συγκεντρώσεων
πλάσματος και της περιοχής κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος
αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση από τον οργανισμό
ήταν 1,1 ml/min/kg.
Βρέφη και παιδιά (1 μηνός έως 4 ετών)
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση
(20 mg/kg) πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε παιδιά με επιληψία (1 μηνός
μέχρι 4 ετών) και ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν
περίπου 1 ώρα έπειτα από τη λήψη του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα της
φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3
ώρες) από ότι στους ενήλικες (7,2 ώρες) και η φαινόμενη κάθαρση ήταν
ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ότι στους ενήλικες (0,96 ml/min/kg).
Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξάχθηκε σε ασθενείς
ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση
του σωματικού βάρους στη φαινόμενη κάθαρση (η κάθαρση αυξήθηκε με
την αύξηση στο σωματικό βάρος) και στο φαινόμενο όγκο κατανομής. Η
ηλικία επίσης επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η δράση αυτή ήταν
έντονη στα μικρότερης ηλικίας βρέφη και υποχωρούσε όσο αυξανόταν η
ηλικία, για να γίνει αμελητέα περίπου στην ηλικία των 4 ετών.
Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε
περίπου 20% αύξηση στη φαινόμενη κάθαρση της λεβετιρακετάμης όταν
αυτή συγχορηγήθηκε με ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο , που ήταν
ενζυμικός επαγωγέας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
20
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
γονοτοξικότητας και καρκινογόνου πιθανότητας.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες,
αλλά εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι,
σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και
με ενδεχόμενη σημασία για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές
που δείχνουν μία απόκριση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο
βάρος και κεντρολοβιώδη υπερτροφία, λιπώδη διήθηση και αυξημένα
ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.
Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι
1800 mg/kg/ημέρα (6-πλάσιο της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης - MRHD -
για τον άνθρωπο με την έκθεση εκφρασμένη ως mg/m
2
) δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην γονιμότητα και την
αναπαραγωγική ικανότητα.
Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων - κυημάτων (embryo-fetal development, EFD)
διεξάχθηκαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα.
Στη δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD,
παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν
με οριακή αύξηση στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν
παρατηρήθηκε επίδραση στη θνησιμότητα του εμβρύου και δεν
παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών. Το επίπεδο
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο 'Όπου Δεν Παρατηρείται
Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες
θηλυκούς αρουραίους (12-πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για
τον άνθρωπο σε mg/m
2
) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα.
Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου - κυήματος διεξάχθηκαν σε
κουνέλια, καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα.
Το δοσολογικό επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη
τοξικότητα για τη μητέρα και μείωση του βάρους του εμβρύου, που
συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με
καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η τιμή NOAEL ήταν <200
mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα (που
ισούται με την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Διεξάχθηκε μελέτη περι- και μετα- γεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους
με δόσεις λεβετιρακετάμης 70, 350 and 1800 mg/kg/ημέρα. Η τιμή NOAEL
ήταν ≥ 1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την
αύξηση και ανάπτυξη των F1 απογόνων μέχρι τον απογαλακτισμό (6-
πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν
ότι δε σημειώνονται δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κάποιο από
τα συνήθη τελικά σημεία σε μελέτες ανάπτυξης και ωρίμανσης, σε
δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6- έως 17-πλάσιο της ανώτατης
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
21
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη (Κ29-32)
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
μ μΚαρ ελλόζη νατριούχος διασταυρού ενη
Μαγνήσιο στεατικό
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές, άνυδρο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυδεξτρόζη
Υπρομελλόζη
Τριακετίνη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Φιάλες: Χρησιμοποιήσατε εντός 3 μηνών από το άνοιγμα. Μετά το
άνοιγμα, διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του
προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Για τις οδηγίες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού
προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώματα από
πολυπροπυλένιο (PP), οι οποίες περιέχουν 60, 100, 120, 200 και 500
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώματα
ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP), οι οποίες περιέχουν 60,
100, 120, 200 και 500 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Η φιάλη HDPE μπορεί να περιέχεται σε εξωτερικό χάρτινο κουτί ή να
διατίθεται χωρίς κουτί, ανάλογα με τις απαιτήσεις του εμπορίου.
Κυψέλες (blisters) από Aclar-PVC/Aλουμίνιο εντός χάρτινου κουτιού, οι
οποίες περιέχουν 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 και 200 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες κυψέλες (blisters) μονάδας δόσης από Aclar-PVC/ Aλουμίνιο
εντός χάρτινου κουτιού, οι οποίες περιέχουν 30x1 και 60x1
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
22
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος:
Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, France
Υπεύθυνος Άδειας Κυκλοφορίας:
Generics Pharma Hellas EΠE, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη, Αθήνα
τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Levetiracetam / Mylan 500mg: 51683/01-07-2013
Levetiracetam / Mylan 1000mg: 51685/01-07-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01-
07-2013 /
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23
