ΠEPIΛHΨH XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ
1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ
KETIPINE
®
25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία
2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg: Κάθε δισκίο περιέχει
25 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 16,18 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά μονάδα
(mg).
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg: Κάθε δισκίο περιέχει
100 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 64,72 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά μονάδα
(mg).
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg: Κάθε δισκίο περιέχει
200 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 129,45 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά μονάδα
(mg).
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 300 mg: Κάθε δισκίο περιέχει
300 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 194,17 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά μονάδα
(mg).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
4. KΛINIKA ΣTOIXEIA
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το KETIPINE
®
ενδείκνυται :
στη θεραπεία της σχιζοφρένιας.
στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:
o Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων
στα πλαίσια της διπολικής διαταραχής
o Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στα
πλαίσια της διπολικής διαταραχής
1
o Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών
επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι
προηγουμένως είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ
τούτου πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν ξεκάθαρες
πληροφορίες αναφορικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή
τους.
Tο KETIPINE
®
μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τη λήψη τροφής.
Eνήλικες
Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας
Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας, το KETIPINE
®
πρέπει να χορηγείται
δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες
ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (την 1η ημέρα), 100 mg (την 2η ημέρα),
200 mg (την 3η ημέρα) και 300 mg (την 4η ημέρα). Από την 4η ημέρα και
μετά, η δόση θα πρέπει να τιτλοδοτείται εντός του συνήθους
αποτελεσματικού εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 450
mg/ημέρα. Ανάλογα με
την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να
προσαρμοστεί εντός εύρους από 150 έως 750 mg/ημέρα.
Για την θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών
επεισοδίων στη διπολική διαταραχή
Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική
διαταραχή, το KETIPINE
®
πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η
συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας
είναι 100 mg (την 1η ημέρα), 200 mg (την 2η ημέρα), 300 mg (την 3η
ημέρα) και 400 mg (την 4η ημέρα). Περαιτέρω προσαρμογές της
δοσολογίας μέχρι τα 800 mg/ημέρα μέχρι την 6η ημέρα, πρέπει να
γίνονται με αύξηση της δόσης έως 200 mg/ημέρα.
Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση
και την ανοχή κάθε ασθενούς εντός εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα.
Το σύνηθες αποτελεσματικό εύρος δόσεων κυμαίνεται από 400 έως 800
mg/ημέρα.
Για την θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη
διπολική διαταραχή
Το KETIPINE
®
πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα πριν την βραδινή
κατάκλιση. Η
συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας
είναι 50 mg (την 1η
ημέρα), 100 mg (την 2η ημέρα), 200 mg (την 3η ημέρα), και 300 mg (την
4η ημέρα). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές
δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα που λάμβανε
600 mg σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε 300 mg (βλ. παράγραφο
5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από την δόση των 600
2
mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να αρχίζουν να χορηγούνται
από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής
διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, όσον αφορά την ανοχή, οι
κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης
σε ένα ελάχιστο 200 mg.
Για την πρόληψη υποτροπής στη διπολική διαταραχή
Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών
επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί
στην κουετιαπίνη για οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής πρέπει
να συνεχίσουν την θεραπεία στην ίδια δόση. Η δόση μπορεί να
προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και ανοχή του κάθε
ασθενούς εντός του εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 800
mg/ημέρα χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα. Είναι σημαντικό να
χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για την θεραπεία
συντήρησης.
Hλικιωμένοι
Όπως και με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, το KETIPINE
®
πρέπει
να χρησιμοποιείται
με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της έναρξης
της θεραπείας. Ο ρυθμός αύξησης της δόσης ίσως χρειασθεί να είναι πιο
αργός, και η ημερήσια θεραπευτική
δόση μικρότερη αυτής που χορηγείται σε νεώτερους ασθενείς, ανάλογα
με την κλινική
ανταπόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Η μέση τιμή κάθαρσης της
κουετιαπίνης από το
πλάσμα ήταν κατά 30 - 50% μειωμένη στους υπερήλικες σε σύγκριση με
τους νεώτερους ασθενείς.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς
άνω των 65 ετών με
καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το KETIPINE
®
δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των
18 ετών, λόγω
έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την
ηλικιακή ομάδα. μ Τα διαθέσι α στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο κλινικές μελέτες παρουσιάζονται 4.4, 4.8, 5.1 στις παραγράφους
5.2.και
Nεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία.
Hπατική δυσλειτουργία
H κουετιαπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Συνεπώς, το
KETIPINE
®
πρέπει να
3
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία,
ιδιαίτερα κατά την
περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Oι ασθενείς με γνωστή ηπατική
δυσλειτουργία πρέπει
να ξεκινούν με 25 mg την ημέρα. H δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25
έως 50 mg/ ημέρα, μέχρι την επίτευξη αποτελεσματικής δοσολογίας,
ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς.
4.3 Aντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του
προϊόντος.
H ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3A4 του
κυτοχρώματος P450, όπως
αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της
ομάδας των αζολών,
ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ.
επίσης παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καθώς το KETIPINE
®
έχει διάφορες ενδείξεις, θα πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη το προφίλ ασφάλειας σε σχέση με την εξατομικευμένη διάγνωση
του κάθε ασθενούς και τη δόση που χορηγείται.
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Το KETIPINE
®
δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των
18 ετών, λόγω
έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την
ηλικιακή ομάδα. Κλινικές
δοκιμές με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού προφίλ
ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8 ),
συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη
συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες
(αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα
και συγκοπή) ή μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις για παιδιά και
εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και μία
διαπιστώθηκε ότι δεν έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε μελέτες
ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί
μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και
εφήβους.
Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ασφάλειας της θεραπείας
με κουετιαπίνη στη ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν
των 26 εβδομάδων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις στην γνωσιακή και
συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και
έφηβους ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μια αυξημένη
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
4
συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς
υπό θεραπεία για
σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (βλ. παράγραφο
4.8).
Aυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
για αυτοκτονικές
σκέψεις, αυτοτραυματισμό και αυτοκτονία (περιστατικά που σχετίζονται
με αυτοκτονία). Ο
κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να υπάρξει σημαντική ύφεση των
συμπτωμάτων. Καθώς η βελτίωση μπορεί να μην παρουσιαστεί τις
πρώτες λίγες ή και περισσότερες εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς
πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να υπάρξει τέτοια βελτίωση.
Σύμφωνα με τη γενικότερη κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας
μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης.
Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο
επεισοδίων που σχετίζονται με
αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη,
λόγω των γνωστών
παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπεία ασθένειας.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες η κουετιαπίνη
συνταγογραφείται μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο
επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι
καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν με μείζονα καταθλιπτικά
επεισόδια. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που παίρνονται κατά
τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια πρέπει να
παίρνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές
διαταραχές.
Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι
που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν την
έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο
αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία
μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με
αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές
διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με
αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς
ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία.
Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε
επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε
κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και
ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική
συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
5
Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές
μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική
διαταραχή παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβαμάτων
σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς (ηλικίας
μικρότερης από 25 ετών) που ήταν υπό θεραπεία με κουετιαπίνη σε
σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι
0%, αντίστοιχα).
Μεταβολικός κίνδυνος:
Με δεδομένο τον κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ,
περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ.
υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές
μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να
προσδιορίζονται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι
μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά
τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει
να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης παράγραφο
4.8).
Eξωπυραμιδικά συμπτώματα:
Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες
ασθενείς η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αύξηση της συχνότητας
εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με εικονικό
φάρμακο σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν για μείζονα καταθλιπτικά
επεισόδια σε διπολική διαταραχή. (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας,
που χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή βασανιστική
ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από μία
αδυναμία να καθίσει ή να παραμείνει σε ακινησία. Αυτό είναι πιο πιθανό
να συμβεί εντός των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που
εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι
επιβλαβής.
Όψιμη δυσκινησία:
Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα
πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης.
Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί να επιδεινωθούν ή ακόμη να
εμφανισθούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8)
Υπνηλία και ζάλη
Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με υπνηλία και σχετικά
συμπτώματα, όπως
καταστολή (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία των
ασθενών με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως μέσα στις
πρώτες 3 ημέρες θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης.
Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή
επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας
ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να πρέπει να εξεταστεί
το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Ορθοστατική υπόταση
Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και
6
σχετική ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) τα οποία, όπως και στην υπνηλία
έχουν έναρξη συνήθως κατά την αρχική περίοδο τιτλοδότησης της δόσης.
Αυτό μπορεί να αυξήσει τα περιστατικά τυχαίων τραυματισμών
(πτώσεις), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι
ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί μέχρι να
εξοικειωθούν με τις δυνητικές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.
Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες
καταστάσεις με προδιάθεση για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης, ή της περισσότερο βαθμιαίας αύξησης,
εάν συμβεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη
καρδιαγγειακή νόσο.
Σπασμοί
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές δεν υπήρξε καμία
διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών σπασμών σε ασθενείς
που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών σπασμών σε
ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών σπασμών. Όπως και με άλλα
αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με
ιστορικό επιληπτικών σπασμών (βλ. παράγραφο 4.8).
Kακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο
Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την
αντιψυχωσική θεραπεία,
συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Oι κλινικές
εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής
κατάστασης, μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού
συστήματος και αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφοκινάσης. Σε μία
τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να
παρέχεται κατάλληλη ιατρική περίθαλψη.
Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία
Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχει αναφερθεί σοβαρή
ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 10
9
/L). Οι περισσότερες
περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας έχουν εμφανισθεί μέσα σε 1-2
μήνες από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρχε εμφανής
συσχέτιση με τη δόση. Mε βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία,
ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου
για ουδετεροπενία αποτελούν προϋπάρχων χαμηλός αριθμός
λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγώμενης
ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε
ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη
πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X
10
9
/L. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι
να υπερβούν τον αριθμό των 1,5 X 10
9
/L) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που
παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανών
προδιαθεσικών παραγόντων και πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως είναι
κλινικά απαραίτητο.
7
Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της
εμφάνισης σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή
λοίμωξης (π.χ. πυρετός, αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε
οποιοδήποτε χρόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΚΕΤΙΡΙΝΕ
®
. Στους
ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να διενεργείται άμεση μέτρηση
των λευκοκυττάρων (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων
(ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν προδιαθεσικοί παράγοντες.
Aλληλεπιδράσεις
Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5.
Η συγχορήγηση κουετιαπίνης
με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών
ενζύμων όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις
συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα που μπορεί να επηρεάσει
την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς, που
λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της
θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός
εκτιμήσει ότι το όφελος της θεραπείας με κουετιαπίνη υπερισχύει του
κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι
σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στην θεραπεία με τον επαγωγέα, να
γίνεται σταδιακά και εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-
επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).
Σωματικό βάρος
Πρόσληψη σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν
υποβληθεί σε
θεραπεία με κουετιαπίνη και πρέπει να παρακολουθούνται και να
ελέγχονται όπως
ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες
οδηγίες που
ακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.8 και 5.1 ).
Υπεργλυκαιμία
Έχει σπάνια αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του
διαβήτη που
περιστασιακά συνδέεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων
ορισμένων
θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες
περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους
που μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη
κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες
οδηγίες που ακολουθούνται. Ασθενείς υπό θεραπεία με οποιοδήποτε
αντιψυχωσικό παράγοντα συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης,
πρέπει να παρατηρούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας
(όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη
πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου
γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.
Λιπίδια
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη παρατηρήθηκε αύξηση των
τριγλυκεριδίων, της LDL και
8
της ολικής χοληστερόλης και μείωση της HDL χοληστερόλης (βλέπε
παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται
όπως ενδείκνυται κλινικά.
Παράταση του διαστήματος QT
Στις κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των
Χαρακτηριστικών
του Προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με εμμένουσα αύξηση
στα απόλυτα διαστήματα QT. Μετά την κυκλοφορία, έχει αναφερθεί
παράταση του διαστήματος QT
με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 4.8) και σε
υπερδοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά,
απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς
με καρδιοαγγειακές νόσους ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του
διαστήματος QT. Επίσης, απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη
συνταγογραφείται είτε με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το
διάστημα QT ή ταυτόχρονα με νευροληπτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους,
σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παράτασης διαστήματος QT,
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία
ή υπομαγνησιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.5).
Kαρδιομυοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα
Kαρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές
και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, ωστόσο δεν
έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την κουετιαπίνη. Η θεραπεία με
κουετιαπίνη πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς με υποψία
καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας.
Διακοπή
Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης, έχουν αναφερθεί οξέα
στερητικά συμπτώματα
όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Συνιστάται
σταδιακή διακοπή για περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων
(βλέπε παράγραφο 4.8).
Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια
Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για την θεραπεία των ασθενών με
ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια.
Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης
αγγειοεγκεφαλικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε τυχαιοποιημένες
δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με άνοια με
ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του
κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος
κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Η
κουετιαπίνη
πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς, με
παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωτικών, αναφέρθηκε ότι οι
ηλικιωμένοι
9
ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο
θανάτου συγκριτικά με
το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για τη κουετιαπίνη, στον ίδιο
πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 ετών εύρος: 56-99 ετών) η
συχνότητα θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ήταν 5,5%
έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές
τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες οι οποίες θεωρούνται
αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα στοιχεία αυτά δεν
τεκμηριώνουν αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με
κουετιαπίνη και θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.
Δυσφαγία
Με την κουετιαπίνη έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. παράγραφο 4.8). Η
κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.
Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη
Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη.
Mε την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική
απόφραξη (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο
εντερικής απόφραξης, περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν
πολλαπλά φάρμακα ταυτόχρονα τα οποία μειώνουν την εντερική
κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα
δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να
αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά
φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, συχνά
εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή,
όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης φλεβικής
θρομβοεμβολής πρέπει να αναγνωρίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.
Παγκρεατίτιδα
Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια
της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Στις μετεγκριτικές
αναφορές, ενώ δεν είχαν όλα τα περιστατικά παράγoντες κινδύνου,
πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες, των οποίων είναι διαπιστωμένος ο
συσχετισμός με την παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ.
παράγραφο 4.4), χολολιθίαση και κατανάλωση αλκοόλ.
Πρόσθετες πληροφορίες
Τα στοιχεία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της κουετιαπίνης με
divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι
περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή (βλ.
παραγράφους 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η
εβδομάδα.
Λακτόζη
10
Τα δισκία KETIPINE
®
περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας
λακτάσης lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να
λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Λαμβάνοντας υπόψη τις κύριες επιδράσεις της κουετιαπίνης στο
κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται
με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά
προϊόντα και με αλκοόλ.
Tο ένζυμο (CYP) 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι το ένζυμο που είναι
πρωτίστως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του
κυτοχρώματος P450. Σε μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η
συγχορήγηση κουετιαπίνη (σε δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη,
που είναι αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του
εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για την
κουετιαπίνη. Bάσει αυτών, η λήψη κουετιαπίνη μαζί με αναστολείς του
ενζύμου (CYP) 3A4 αντενδείκνυται. Επίσης δεν συνιστάται η
κατανάλωση χυμού γκρέϊπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη.
Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, για την αξιολόγηση της
φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά την
διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων), παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της κάθαρσης της
κουετιαπίνης κατά την συγχορήγησή της με καρβαμαζεπίνη. Η αύξηση
αυτή της κάθαρσης μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης
[όπως υπολογίζεται από το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την
καμπύλη (AUC)] κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13%, σε σχέση με τη
συγκέντρωση της κουετιαπίνης όταν χορηγείται μόνη της, αν και σε
κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε ακόμη μεγαλύτερο ποσοστό μείωσης.
Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να εμφανισθούν
μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, που μπορεί να επηρεάσουν την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη . H συγχορήγηση
κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών
ενζύμων), προκάλεσε μεγάλη αύξηση στην κάθαρση της κουετιαπίνης, σε
ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να
γίνεται μόνο εάν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος από τη θεραπεία με
κουετιαπίνη υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή της αγωγής με
τον επαγωγέα, να γίνεται σταδιακά και αν απαιτείται, να
αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ.
παράγραφο 4.4).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση με τα αντικαταθλιπτικά ιμιπραμίνη (γνωστού αναστολέα
του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (γνωστού
αναστολέα των CYP3A4 και CYP2D6).
11
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση με τα αντιψυχωσικά ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η
συγχορήγηση της κουετιαπίνης και της θεϊοριδαζίνης προκάλεσε αύξηση
στην κάθαρση της κουετιαπίνης περίπου κατά 70%.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από
συγχορήγηση σιμετιδίνης.
Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με
κουετιαπίνη.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης έναντι εικονικού φαρμάκου
και δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης σε ενήλικες
ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα
εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων
(ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και αύξησης του σωματικού βάρους στην
ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του
εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι φαρμακοκινητικές του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν
μεταβλήθηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό όταν αυτά συγχορηγήθηκαν.
Μια αναδρομική μελέτη με παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό,
κουετιαπίνη, ή και τα δύο, βρήκε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης
της λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα του συνδυασμού έναντι
των ομάδων μονοθεραπείας.
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συνήθως
χρησιμοποιούμενα
καρδιαγγειακά φάρμακα.
Απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά
προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή
ότι αυξάνουν το διάστημα QT.
Υπήρξαν αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων στους ενζυμικούς
ανοσοπροσδιορισμούς για μεθαδόνη και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε
ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη. Συνιστάται η επιβεβαίωση των
αμφιβόλων ανοσολογικών αποτελεσμάτων με κατάλληλη τεχνική
χρωματογραφίας.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Κύηση
Πρώτο τρίμηνο
Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ.
μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών
αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν
αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το
σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά
συμπεράσματα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική
τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη
δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.
12
Τρίτο τρίμηνο
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά
(συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου
τριμήνου της κύησης διατρέχουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά και/ή συμπτώματα
στέρησης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον
τοκετό. Υπήρξαν αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου,
υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διατροφικής διαταραχής. Κατά
συνέπεια, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Γαλουχία
Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για
την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η
απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν
είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να
αποφασίζεται η διακοπή του θηλασμού ή η διακοπή της θεραπείας με
ΚΕΤΙΡΙΝΕ
®
, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος της γαλουχίας για το παιδί
και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν
αξιολογηθεί. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με
αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με
τον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3, προκλινικά δεδομένα).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η
κουετιαπίνη μπορεί να έχει επιπτώσεις σε δραστηριότητες που απαιτούν
νοητική εγρήγορση. Επομένως, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να
μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η
ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη (≥
10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα από
απόσυρση (διακοπή), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον
ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης),
μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους,
μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεραπεία
με κουετιαπίνη ταξινομούνται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1)
σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών
Oργανισμών Iατρικών Eπιστημών (CIOMS III Working Group; 1995):
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με
θεραπεία με κουετιαπίνη
Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών
κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10),
συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες
13
(≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές
(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορί
α
Οργανικο
ύ
Συστήματ
ος
Πολύ
Συχνές
Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ
Σπάνιες
Μη
Γνωστές
Διαταραχέ
ς του
αιμοποιητι
κού και
του
λεμφικού
συστήματο
ς
Μειωμένη
αιμοσφαιρί
νη
22
Λευκοπενία
1
, 28,
μειωμένος
αριθμός
ουδετερόφιλ
ων,
αυξημένα
ηωσινόφιλα
27
Θρομβοκυτο-
πενία,
αναιμία,
μειωμένος
αριθμός
αιμοπεταλίων
13
Ακοκκιοκυτ-
ταραιμία
26
Ουδετερο
-πενία
1
Διαταραχέ
ς του
ανοσοποιη
-τικού
συστήματο
ς
Υπερευαισθησ
ία
(περιλαμβανο-
μένων
αλλεργικών
δερματικών
αντιδράσεων)
Αναφυλακτ
ι-κή
αντίδραση
5
Διαταραχέ
ς του
ενδοκρινικ
ού
συστήματο
ς
Υπερπρολακ
τι-ναιμία
15
,
μειώσεις
της ολικής
T
4
24
,
μειώσεις
της
ελεύθερης
T
4
24
,
μειώσεις
της ολικής
T
3
24
,
αυξήσεις
της TSH
24
Μειώσεις της
ελεύθερης
T
3
24
,
Υποθυρεοειδισ
μός
21
Απρόσφορη
έκκριση
αντιδιουρη
-τικής
ορμόνης
Διαταραχέ
ς του
μεταβολισ
μού και
της
θρέψης
Αυξήσεις
των
επιπέδων
τριγλυκεριδ
ίων ορού
10,
30
Αυξήσεις
της ολικής
χοληστερόλ
ης (κυρίως
LDL
Αυξημένη
όρεξη,
αυξημένη
γλυκόζη
αίματος σε
υπεργλυκαι-
μικά
επίπεδα
6, 30
Υπονατριαιμί
α
19
,
Σακχαρώδης
Διαβήτης
1,5
Μεταβολικό
σύνδρομο
29
Επιδείνωσ
η
προϋπάρχο
-ντος
διαβήτη
14
χοληστερόλ
ης)
11, 30
Μειώσεις
της HDL
χοληστερόλ
ης
17, 30
,
αύξηση
βάρους
8, 30
Ψυχιατρικ
ές
διαταραχέ
ς
Ανώμαλα
όνειρα και
εφιάλτες,
Αυτοκτονικ
ός ιδεασμός
και
αυτοκτονικ
ή
συμπεριφορ
ά
20
Υπνοβασία
και σχετικές
αντιδράσεις
όπως ομιλία
κατά τον
ύπνο και
σχετιζόμενη
με τον ύπνο
διατροφική
διαταραχή
Διαταραχέ
ς του
νευρικού
συστήματο
ς
Ζάλη
4, 16
,
υπνηλία
2,16
,
κεφαλαλγία
,
Εξωπυραμι-
δικά
συμπτώματ
α
1, 21
Δυσαρθρία Σπασμοί
1
,
Σύνδρομο
ανήσυχων
ποδών, Όψιμη
δυσκινησία
1,
5
,
Συγκοπή
4,16
Καρδιακές
διαταραχέ
ς
Ταχυκαρδία
4
, Αίσθημα
παλμών
23
Παράταση του
διαστήματος
QT
1,12, 18
Βραδυκαρδία
3
2
Οφθαλμικέ
ς
διαταραχέ
ς
Θαμπή
όραση
Αγγειακές
διαταραχέ
ς
Ορθοστατικ
ή
υπόταση
4,16
Φλεβική
θρομβοεμβολ
ή
1
Διαταραχέ
ς του
αναπνευστ
ι-κού
συστήματο
ς, του
θώρακα
και του
μεσοθωρά-
κιου
Δύσπνοια
23
Ρινίτιδα
15
Διαταραχέ
ς του
γαστρεντε
ρι-κού
Ξηροστομία Δυσκοιλιότ
ητα,
δυσπεψία,
έμετος
25
Δυσφαγία
7
Παγκρεατίτι
δα
1
,
Εντερική
απόφραξη/Ει
λεός
Διαταραχέ
ς του
ήπατος
και των
χοληφόρω
ν
Αυξήσεις
της
αμινοτρανσ
φε-ράσης
της
αλανίνης
ορού (ALT)
3
,
Αυξήσεις
των
επιπέδων
της γ-
γλουταμυλτ
ρα-
νσφεράσης
(gamma-
GT)
3
Αυξήσεις της
ασπαρτικής
αμινοτρανσφε
-ράσης ορού
(AST)
3
Ίκτερος
5
,
Ηπατίτιδα
Διαταραχέ
ς του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αγγειοοίδη
μα
5
,
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson
5
Τοξική
Επιδερμι
κή
Νεκρόλυ
ση,
Πολύμορ
φο
Ερύθημα
Διαταραχέ
ς του
μυοσκελετ
ικού
συστήματο
ς και του
συνδετικο
ύ ιστού
Ραβδομυόλ
υ-ση
Διαταραχέ
ς των
νεφρών
και των
ουροφόρω
ν οδών
Κατακράτηση
ούρων
Καταστάσ
εις της
κύησης,
της λοχίας
και της
Σύνδρομο
από
απόσυρσ
η
φαρμάκο
16
περιγεννη-
τικής
περιόδου
υ των
νεογνών
3
1
Διαταραχέ
ς του
αναπαραγ
ω-γικού
συστήματο
ς και του
μαστού
Σεξουαλική
δυσλειτουργί
α
Πριαπισμός,
γαλακτόρροι
α, οίδημα
μαστών,
διαταραχές
εμμήνου
ρύσης
Γενικές
διαταραχέ
ς και
καταστάσε
ις της
οδού
χορήγησης
Συμπτώματ
α στέρησης
(διακοπής)
1,
9
Ήπια
εξασθένιση,
περιφερικό
οίδημα,
ευερεθιστό-
τητα,
πυρεξία
Κακόηθες
νευροληπτικ
ό σύνδρομο
1
,
υποθερμία
Παρακλινι
κές
εξετάσεις
Αυξήσεις της
φωσφοκινάσ
ης της
κρεατίνης
αίματος
14
(1) Βλέπε παράγραφο 4.4.
(2) Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τις πρώτες δύο
εβδομάδες της θεραπείας, και γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της
χορήγησης κουετιαπίνης.
(3) Aσυμπτωματική αύξηση (μεταβολή από το φυσιολογικό έως > 3X
ULN σε οποιοδήποτε χρόνο) των επιπέδων των τρανσαμισανών του ορού
(ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT, έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους
ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν
συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.
(4) Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά με α
1
-αδρενεργική ανασταλτική
δράση, η κουετιαπίνη
μπορεί συχνά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση
που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και σε ορισμένους ασθενείς,
συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την αρχική περίοδο τιτλοδότησης της δόσης (βλ.
παράγραφο 4.4).
(5) Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών
βασίστηκε μόνο στα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία.
(6) Γλυκόζη στο αίμα μετά από νηστεία ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή
γλυκόζη στο αίμα χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) σε μία
τουλάχιστον περίπτωση.
(7) Αύξηση στην αναλογία της δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι του
εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε διπολική
κατάθλιψη.
(8) Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη.
Εμφανίζεται στους ενήλικες κυρίως κατά την διάρκεια των πρώτων
εβδομάδων της θεραπείας.
(9) Σε οξείες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό
17
φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα
συμπτώματα στέρησης παρατηρήθηκαν πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία,
κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα
εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα
μετά την διακοπή.
(10) Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς ≥18 ετών) ή
≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (ασθενείς <18 ετών) τουλάχιστον σε μία
περίπτωση.
(11) Χοληστερόλη ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (ασθενείς ≥18 ετών) ή
≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (ασθενείς <18 ετών) τουλάχιστον σε μία
περίπτωση. Έχει πολύ συχνά παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης
≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L). Η μέση μεταβολή ανάμεσα στους ασθενείς
που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).
(12) Βλ. κείμενο παρακάτω.
(13) Αιμοπετάλια ≤ 100 x 10
9
/L τουλάχιστον σε μία περίσταση.
(14) Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές δοκιμές
όπου η αύξηση της φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα δεν
σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο. (15) Επίπεδα
προλακτίνης (ασθενείς > των 18 ετών): > 20μg/L (> 869,56 pmol/L) σε
άρρενες, > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) σε γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή.
(16) Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.
(17) HDL χοληστερόλη: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) σε άρρενες, < 50
mg/dL (1,282 mmol/L) σε γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή.
(18) Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <
450 msec σε ≥ 450 msec με αύξηση ≥ 30 msec. Σε δοκιμές με
κουετιαπίνη ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο η μέση μεταβολή και η
συχνότητα των ασθενών που είχαν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό
βαθμό είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το εικονικό
φάρμακο.
(19) Μετατροπή από > 132 mmol/L σε ≤ 132 mmol/L τουλάχιστον σε μια
περίσταση.
(20) Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής
συμπεριφοράς έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με
κουετιαπίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους
4.4 και 5.1).
(21) Βλ. παράγραφο 5.1.
(22) Μειωμένη αιμοσφαιρίνη σε ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) σε άρρενες, ≤ 12
g/dL
(7,45 mmol/L) σε γυναίκες σε μία τουλάχιστον περίσταση εμφανίσθηκε
στο 11% των ασθενών κουετιαπίνης σε όλες τις δοκιμές με κουετιαπίνη
συμπεριλαμβανομένων των επεκτάσεων ανοιχτής επισήμανσης. Για
αυτούς τους ασθενείς, η μέγιστη μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης σε
οποιαδήποτε στιγμή ήταν – 1,50 g/dL.
(23) Αυτές οι αναφορές συχνά εμφανίσθηκαν με την εκδήλωση
ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής υπότασης και/ή υποκείμενης
καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.
(24) Βάσει των μεταβολών από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε
δυνητικώς κλινικά σημαντική τιμή σε οποιαδήποτε στιγμή μετά την
έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Μεταβολές στην ολική T4, στην ελεύθερη T4,
στην ολική Τ3, και στην ελεύθερη Τ3 ορίζονται ως < 0,8 x LLN (pmol/L)
και η μεταβολή στην TSH είναι > 5 mIU/L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη
διάρκεια της θεραπείας.
(25) Βάσει του αυξημένου ρυθμού έμετου σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥
65 ετών).
18
(26) Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από > = 1,5 x 10^9/L κατά
την έναρξη σε <0,5 x 10^9 L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια
της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5
x 10^9/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών μελετών της
quetiapine (βλ. παράγραφο 4.4).
(27) Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε
δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη
σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1x
10^9 κύτταρα/L σε οποιοδήποτε χρόνο.
(28) Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε
δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη
σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές WBC ορίζονται ως ≤ 3x10^9
κύτταρα/L σε οποιοδήποτε χρόνο.
(29) Με βάση αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών μεταβολικού
συνδρόμου από όλες τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.
(30) Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες
επιδείνωση περισσότερων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους,
γλυκόζης αίματος και λιπιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).
(31) Βλέπε παράγραφο 4.6.
(32) Μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη ή σύντομα μετά την έναρξη
της θεραπείας και να συσχετισθεί με υπόταση και/ή συγκοπή. Η
συχνότητα βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων
βραδυκαρδίας και σχετιζόμενων συμβάντων σε όλες τις κλινικές μελέτες
με την κουετιαπίνη.
Περιστατικά παράτασης του διαστήματος QT, κοιλιακής αρρυθμίας,
αιφνιδίου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου
(torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και
θεωρούνται αποτελέσματα της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class
e‹ects).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω για τους
ενήλικες πρέπει να
ληφθούν υπόψη και για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος
πίνακας συνοψίζει τις
ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα σε
παιδιά
και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από ότι στον πληθυσμό
ενηλίκων ή τις
ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν παρατηρηθεί στον πληθυσμό
ενηλίκων.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που
έχουν συσχετισθεί με θεραπεία με κουετιαπίνη και
παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους
ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται
σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10),
19
όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000) και πολύ
σπάνιες (<1/10.000)
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
Πολύ Συχνές Συχνές
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Αυξήσεις της
προλακτίνης
1
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Αυξημένη όρεξη
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Εξωπυραμιδικά
συμπτώματα
3, 4
Συγκοπή
Αγγειακές διαταραχές
Αυξήσεις της αρτηριακής
πίεσης
2
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Ρινίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Έμετος
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Ευερεθιστότητα
3
(1) Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς < 18 ετών): > 20 μg/L (>869,56
pmol/L) σε άρρενες, > 26 μg/L (> 1130,428 pmol/L) σε γυναίκες
οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση των
επιπέδων προλακτίνης > 100μg/L.
(2) Βάσει μεταβολών άνω των κλινικώς σημαντικών ουδών
(προσαρμοσμένο από τα κριτήρια των Εθνικών Ιδρυμάτων Υγείας) ή
αυξήσεων > 20mmHg για τη συστολική ή > 10mmHg για τη διαστολική
αρτηριακή πίεση σε οποιαδήποτε στιγμή σε δύο δοκιμές οξείας φάσης (3-
6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.
(3) Σημείωση: Η συχνότητα είναι σε συμφωνία με αυτήν που
παρατηρείται σε ενήλικες, αλλά μπορεί να συνδέεται με διαφορετικές
κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους
ενήλικες.
(4) Βλ. παράγραφο 5.1
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
20
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός,
Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475,
www . moh . phs . gov . cy / phs , Fax: + 357 22608649
4.9 Yπερδοσολογία
Συμπτώματα
Γενικά, τα αναφερόμενα σημεία και συμπτώματα ήταν αυτά που
προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων
της δραστικής ουσίας, π.χ. ζάλη και καταστολή, ταχυκαρδία και
υπόταση.
Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του
διαστήματος QT, σπασμούς, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση,
αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα,
και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή
καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από
την επίδραση της υπερδοσολογίας. (Βλ. παράγραφο 4.4 Ορθοστατική
υπόταση).
Έλεγχος της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την
κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, θα
πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής και άλλων
συγχορηγούμενων φαρμάκων και
συνιστάται η λήψη μέτρων εντατικής παρακολούθησης,
περιλαμβανομένης της επίτευξης και
διατήρησης ανοικτών αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς
οξυγόνωσης και
αερισμού και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού
συστήματος.
Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και
διέγερση και αδιαμφισβήτητο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να
αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση
μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής
επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η
φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις
στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών,
οποιαδήποτε μορφή καρδιακού αποκλεισμού ή διεύρυνση του
συμπλέγματος QRS.
Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η πρόληψη απορρόφησης σε περίπτωση
υπερδοσολογίας, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρές
περιπτώσεις δηλητηριάσεων και εάν είναι εφικτό αυτή να
πραγματοποιείται μέσα σε μια ώρα από την απορρόφηση. Πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ενεργού άνθρακα.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η επίμονη υπόταση θα
πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα όπως η χορήγηση
ενδοφλέβιων υγρών και συμπαθομιμητικών παραγόντων.
21
Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη πρέπει να αποφεύγονται, επειδή η β-
διέγερση μπορεί να χειροτερέψει την υπόταση επί α-αποκλεισμού από την
κουετιαπίνη.
H στενή ιατρική επιτήρηση και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται
μέχρι να
αναρρώσει ο ασθενής.
5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά
Κωδικός ΑTC: N05A H04
Μηχανισμός δράσης
H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η
κουετιαπίνη και ο δραστικός
της μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, νορκουετιαπίνη,
αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ
φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη και η
νορκουετιαπίνη εμφανίζουν
συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT
2
), και τους
υποδοχείς
D
1
και D
2
της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Αυτός ακριβώς ο συνδυασμός
ανταγωνισμού των υποδοχέων, με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους
υποδοχείς της 5HT
2
σε σχέση με τους υποδοχείς D
2
, πιστεύεται ότι
συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες και στην μικρή
πιθανότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών ανεπιθύμητων ενεργειών του
KETIPINE
®
σε σύγκριση με τα κλασσικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη
και η νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους
υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους
ισταμινικούς και τους α
1
αδρενεργικούς υποδοχείς, μέτρια συγγένεια
προς τους α
2
αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια έως υψηλή συγγένεια
προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Η αναστολή του μεταφορέα
της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις
5ΗΤ1Α από τη νορκουετιαπίνη, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική
αποτελεσματικότητα των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης
κουετιαπίνης
ως αντικαταθλιπτικών.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής
δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης αναστέλλει τη δράση
των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη
συμπεριφορά, είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τη συγκέντρωση του
μεταβολίτη της ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη
αποκλεισμού των D
2
υποδοχέων.
Σε προκλινικές δοκιμασίες για την πρόβλεψη εμφάνισης ή μη
εξωπυραμιδικών ανεπιθύμητων συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει
από τα κλασσικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. H
22
κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των υποδοχέων D
2
της
ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο
ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους υποδοχείς D
2
της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το
μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των
μεσομεταιχμιακών αλλά όχι των μελανοραβδωτών νευρώνων που
περιέχουν ντοπαμίνη, μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη
ευθύνεται ελάχιστα για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus,
που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα
φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.8).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σχιζοφρένεια
Σε τρεις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς
με σχιζοφρένεια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις
κουετιαπίνης, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της
κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, στη συχνότητα εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης
αντιχολινεργικών. Μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην
οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνης στο εύρος από
75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης των
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή της σύγχρονης χρήσης
αντιχολινεργικών. H μακροχρόνια αποτελεσματικότητα των δισκίων
κουετιαπίνης στην πρόληψη των υποτροπών της σχιζοφρένειας δεν έχει
επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές μελέτες. Σε ανοικτές μελέτες, σε
ασθενείς με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη
διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη συνέχιση της θεραπείας, σε
ασθενείς που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που
υποδηλώνει κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.
Διπολική Διαταραχή
Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις
οποίες αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800 mg/ημέρα στην
θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων , δύο από αυτές
σαν μονοθεραπεία και δύο σαν θεραπεία συγχορήγησης με λίθιο ή
divalproex, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της
κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά την συχνότητα
εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή την συγχορήγηση
αντιχολινεργικών.
Στην θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο
δοκιμές μονοθεραπείας, η κουετιαπίνη έδειξε καλύτερη
αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των
μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες. Δεν υπάρχουν στοιχεία
από μακρόχρονες μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα
της κουετιαπίνης στην πρόληψη μελλοντικών μανιακών ή καταθλιπτικών
επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν την συγχορήγηση της κουετιαπίνης
με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε
3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης
ήταν καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η
εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε μια αθροιστική δράση την 6η
εβδομάδα.
23
Η διάμεση δόση της κουετιαπίνης την τελευταία εβδομάδα, στους
ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου
το 85% από αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσης από 400 έως 800
mg/ημέρα.
Σε 4 κλινικές δοκιμές με διάρκεια 8 εβδομάδες σε ασθενείς με μέτρια
έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή διπολική ΙΙ
διαταραχή, τα δισκία κουετιαπίνης 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά
ανώτερα από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για
τις σχετικές μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση στη MADRS και για την
απόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική
βαθμολογία MADRS ως προς την αρχική. Δεν υπήρχε διαφορά στο
μέγεθος της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στους ασθενείς που πήραν
δισκία κουετιαπίνης 300 mg και σε αυτούς που πήραν δόση 600 mg.
Σε δύο από αυτές τις μελέτες, στη φάση συντήρησης, αποδείχθηκε ότι
μακρόχρονη θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στα δισκία
κουετιαπίνης 300 ή 600 mg ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με το
εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι
όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.
Σε δύο μελέτες για τη πρόληψη των υποτροπών όπου αξιολογήθηκε η
κουετιαπίνη σε
συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά,
καταθλιπτικά
επεισόδια ή μικτά επεισόδια διάθεσης, ο συνδυασμός με κουετιαπίνη
υπερείχε της
μονοθεραπείας με σταθεροποιητές της διάθεσης ως προς την αύξηση του
χρόνου μέχρι την
υποτροπή οποιοδήποτε επεισοδίου διάθεσης (μανιακού, μικτού ή
καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα
συνολικά 400 mg έως 800 mg την ημέρα σαν θεραπεία συγχορήγησης με
λίθιο ή βαλπροϊκό νάτριο.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης έναντι εικονικού φαρμάκου
και δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης σε ενήλικες
ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της
βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ
της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του
εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των
ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική
βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου
έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).
Σε μία μακροχρόνια μελέτη (μέχρι 2 χρόνια θεραπεία) όπου αξιολογήθηκε
η πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά
επεισόδια η κουετιαπίνη ήταν καλύτερη από το εικονικό φάρμακο ως
προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε
επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική
διαταραχή Ι. Ο αριθμός των ασθενών με επεισόδια διάθεσης ήταν 91
(22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208 (51,5%) στην ομάδα του
24
εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στην ομάδα θεραπείας με λίθιο
αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη, όταν
έγινε σύγκριση της συνέχισης θεραπείας με κουετιαπίνη με την αλλαγή
θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή
θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται να συνδέεται με την αύξηση του χρόνου
μέχρι την υποτροπή των επεισοδίων διάθεσης.
Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική
στη σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα,
παρόλο που η κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7
ώρες. Αυτό υποστηρίζεται επιπλέον με δεδομένα από μια μελέτη με
τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), η οποία προσδιόρισε ότι για
την κουετιαπίνη, η σύνδεση με τους υποδοχείς της 5HT2 και τους D2
υποδοχείς, διατηρείται μέχρι 12 ώρες. H ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλυτέρων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν
αξιολογηθεί.
Κλινική ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη
σχιζοφρένια και στη διπολική μανία η συνολική συχνότητα εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο
(σχιζοφρένεια: 7,8% για τη κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό
φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για τη κουετιαπίνη και 11,4% για το
εικονικό φάρμακο). Υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων παρατηρήθηκε στους ασθενείς υπό θεραπεία με
κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο
σε βραχυχρόνιες κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε
MDD και διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες κλινικές δοκιμές
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη διπολική κατάθλιψη η συνολική
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για τη
κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε
βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές
μονοθεραπείας σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για τα
δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης και 3,2% για το
εικονικό φάρμακο. Σε μια βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
δοκιμή μονοθεραπείας σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για τα δισκία παρατεταμένης
αποδέσμευσης κουετιαπίνης και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη
διπολική κατάθλιψη όσο και στην MDD, η συχνότητα εμφάνισης κάθε
μεμονωμένης ανεπιθύμητης ενέργειας (π.χ ακαθησία, εξωπυραμιδική
διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές
συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα και μυϊκή δυσκαμψία) δεν
ξεπέρασε το 4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες (που
κυμαίνονται από 3 έως 8 εβδομάδες) με σταθερή δόση (50 mg/ημέρα έως
800 mg/ημέρα), η μέση πρόσληψη βάρους για τους ασθενείς υπό θεραπεία
με κουετιαπίνη κυμάνθηκε από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg
έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη πρόσληψη
για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με τα 0,2 kg για τους
ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό επί τοις εκατό
25
των ασθενών υπό θεραπεία με κουετιαπίνη που προσέλαβαν ≥ 7% του
σωματικού βάρους κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50
mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη
πρόσληψη για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με
το 3,7% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης έναντι εικονικού φαρμάκου
και δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης σε ενήλικες
ασθενείς με οξεία μανία έδειξε ότι ο συνδυασμός δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης με λίθιο οδηγεί σε
περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% των δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης σε συνδυασμό με εικονικό
φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα
αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών
της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης
του εικονικού φαρμάκου, η πλειοψηφία των οποίων περιελάμβανε τρόμο,
αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου
και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η
συχνότητα της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα λήψης δισκίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης και λιθίου (12,7%) σε
σύγκριση με την ομάδα λήψης των δισκίων παρατεταμένης
αποδέσμευσης κουετιαπίνης με το εικονικό φάρμακο (5,5%). Επιπλέον,
υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα
προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση του σωματικού βάρους (≥7%)
στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας
προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).
Μακροχρόνιες δοκιμές πρόληψης υποτροπών είχαν μια ανοιχτής
επισήμανσης περίοδο (που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη
διάρκεια της οποίας χορηγήθηκε στους ασθενείς κουετιαπίνη, στη
συνέχεια ακολούθησε μια τυχαιοποιημένη περίοδος διακοπής κατά τη
διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή
εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε
κουετιαπίνη, η μέση πρόσληψη βάρους κατά την ανοιχτή περίοδο ήταν
2,56 kg και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση
πρόσληψη βάρους ήταν 3,22 kg σε σύγκριση με την αρχική τιμή της
περιόδου ανοιχτής επισήμανσης. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν
σε εικονικό φάρμακο, η μέση πρόσληψη βάρους κατά τη διάρκεια της
περιόδου ανοιχτής επισήμανσης ήταν 2,39 kg και μέχρι την εβδομάδα 48
της τυχαιοποιημένης περιόδου η μέση πρόσληψη βάρους ήταν 0,89 kg, σε
σύγκριση με την αρχική τιμή της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς
με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα των αγγειοεγκεφαλικών
ανεπιθύμητων ενεργειών ανά 100 ασθενο-έτη, δεν ήταν υψηλότερη
στους ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σχέση με αυτούς στους
οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.
Σε όλες τις βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές
δοκιμές μονοθεραπείας, σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την
έναρξη ≥ 1,5 x 10
9
/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός
περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων < 1,5 x 10
9
/L ήταν
1,9% στους ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη, σε σύγκριση με 1,5%
26
στους ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα
μεταβολών σε > 0,5 - < 1,0 x 10
9
/L ήταν η ίδια (0,2%) στους ασθενείς
που χορηγήθηκε κουετιαπίνη και στους ασθενείς που χορηγήθηκε
εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, συγκριτικές με δραστική ουσία) σε
ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥ 1,5 x 10
9
/L, η
συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του
αριθμού ουδετερόφιλων < 1,5 x 10
9
/L ήταν 2,9% και < 0,5 x 10
9
/L ήταν
0,21% στους ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη.
H θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίσθηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις
στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης
μεταβολών στη TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το
εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα των αντίστροφων, ενδεχομένως κλινικά
σημαντικών μεταβολών τόσο στις Τ3 ή Τ4 όσο και στη TSH σε αυτές τις
δοκιμές ήταν σπάνια και οι παρατηρούμενες αλλαγές στα επίπεδα των
θυρεοειδικών ορμονών δεν συσχετίστηκαν με κλινικώς συμπτωματικό
υποθυρεοειδισμό.
Η μείωση της ολικής και ελεύθερης Τ4 ήταν μέγιστη μέσα στις πρώτες
έξι εβδομάδες της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση
κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε περίπου 2/3 του
συνόλου των περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη
συσχετίστηκε με μια αναστροφή των επιδράσεων στην ολική και
ελεύθερη Τ4, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας.
Καταρράκτης/θολερότητες του φακού
Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση της κουετιαπίνης (200-800
mg/ημέρα) στη δυνατότητα πρόκλησης καταρράκτη έναντι της
ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή
σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένο
βαθμό θολερότητας φακού δεν ήταν υψηλότερο στην κουετιαπίνη (4%) σε
σύγκριση με τη ρισπεριδόνη (10%), για τους ασθενείς με τουλάχιστον 21
μήνες έκθεσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκαν σε
μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 3 εβδομάδων για τη
θεραπεία της μανίας (n=284 ασθενείς από τις
ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του πληθυσμού των ασθενών είχε
επίσης διαγνωστεί
με ADHD. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη 6 εβδομάδων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222
ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις δύο
μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη ανταπόκρισης
στη κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα
και την ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση
τιτλοδοτήθηκε σε μία δόση στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα,
σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας αυξήσεις των 100
mg/ημέρα
χορηγούμενα δύο ή τρεις φορές ημερησίως.
27
Στη μελέτη μανίας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των
ελαχίστων τετραγώνων
από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική ουσία
μείων εικονικό
φάρμακο) ήταν -5,21 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -6,56 για
κουετιαπίνη
600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης (βελτίωση YMRS ≥ 50%) ήταν
64% για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% για
το εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη σχιζοφρένειας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο
των ελαχίστων
τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS
(δραστική μείων εικονικό φάρμακο) ήταν -8,16 για κουετιαπίνη 400
mg/ημέρα και -9,29 για κουετιαπίνη
800 mg/ημέρα. Ούτε το χαμηλό δοσολογικό σχήμα κουετιαπίνης (400
mg/ημέρα) ούτε το υψηλό (800 mg/ημέρα) υπερτερούσαν του εικονικού
φαρμάκου ως προς το ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε
ανταπόκριση, η οποία προσδιορίστηκε ως ≥ 30% μείωση από την αρχική
τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS. Οι υψηλότερες δόσεις τόσο στη
μανία όσο και στη σχιζοφρένεια είχαν ως αποτέλεσμα αριθμητικώς
χαμηλότερους βαθμούς ανταπόκρισης.
Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή
μονοθεραπείας με τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης κουετιαπίνης
σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική
κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση της επίδρασης ή την
πρόληψη των
υποτροπών σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Κλινική ασφάλεια
Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη οι οποίες
περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο
σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν
12,9% έναντι 5,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη
μελέτη της διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη μελέτη της
διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά πρόσληψης σωματικού βάρους ≥ 7%
σε σχέση με το αρχικό σωματικό βάρος στο ενεργό σκέλος έναντι του
εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις μελέτες της
σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 12,5% έναντι 6% στη
μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετικών με
αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του
εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη μελέτη της
σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής μανίας και
1,1% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια
μιας παρατεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης
διπολικής κατάθλιψης μετά το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο
επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας
από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη όταν παρουσιάστηκε το
συμβάν.
Μακροχρόνια ασφάλεια
28
Μία ανοιχτής επισήμανσης επέκταση 26 εβδομάδων των δοκιμών οξείας
φάσης (n=380 ασθενείς), με ευέλικτη δόση κουετιαπίνη 400-800
mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφαλείας. Αναφέρθηκαν
αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη
όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις στην προλακτίνη του
ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους παρά
σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Αναφορικά με την πρόσληψη του σωματικού βάρους, κατά την
προσαρμογή για φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα,
χρησιμοποιήθηκε η αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) με τυπική
απόκλιση 0,5, σε σχέση με την αρχική τιμή ως ένδειξη κλινικά
σημαντικής μεταβολής. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη
για διάστημα τουλάχιστον 26 εβδομάδων πληρούσαν το κριτήριο αυτό.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
H κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από
χορήγηση από το
στόμα. H βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά
από την χορήγηση με τροφή.
Σε σταθερή κατάσταση οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του
δραστικού μεταβολίτη νορκουετιαπίνη είναι 35% αυτών που
παρατηρήθηκαν με την κουετιαπίνη.
H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι
γραμμική για όλες τις εγκεκριμένες δόσεις.
Κατανομή
H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος.
Βιομετατροπή
H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να
αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων
συστατικών, που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη
χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης. Έρευνες
in vitro
απέδειξαν ότι
το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό
της κουετιαπίνης που λαμβάνει χώραν μέσω του κυτοχρώματος P450. Η
νορκουετιαπίνη κυρίως παράγεται και μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4.
Περίπου το 73% ραδιοσημασμένων παραγώγων εκκρίνεται στα ούρα και
το 21% στα κόπρανα.
Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της
(συμπεριλαμβανόμενης της νορκουετιαπίνης), είναι ασθενείς αναστολείς
της δράσης του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον
άνθρωπο,
in vitro. In vitro
παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε
συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που
παρατηρούνται με δόσεις που κυμαίνονται από 300 έως 800 mg/ημέρα
στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα
in vitro
αποτελέσματα, θεωρείται
απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα, να οδηγήσει
σε κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού άλλου φαρμάκου
μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα φαίνεται ότι η
29
προκαλέσει ενζυμική επαγωγή στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωτικούς ασθενείς,
δεν παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450
μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.
Αποβολή
Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της
νορκουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες αντίστοιχα.
Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο
δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η
νορκουετιαπίνη απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό < 5%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.
Ηλικιωμένοι
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι
περίπου κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε
άτομα ηλικίας από 18 έως 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά
περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min/1,73m
2
), αλλά οι κατ’ άτομον τιμές
κάθαρσης βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών για τα φυσιολογικά άτομα.
Ηπατική δυσλειτουργία
H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου
25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική
κίρρωση). Εφόσον η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε
άτομα με ηπατική δυσλειτουργία αναμένονται υψηλότερα επίπεδα στο
πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σ’ αυτούς
τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία για φαρμακοκινητικά δεδομένα σε 9
παιδιά ηλικίας 10-12
ετών και σε 12 εφήβους, που βρίσκονταν υπό θεραπεία σταθεροποιημένης
κατάστασης με 400 mg κουετιαπίνη δύο φορές ημερησίως. Στη
σταθεροποιημένη κατάσταση, τα ομαλοποιημένα ως προς τη δόση
επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, κουετιαπίνη, σε παιδιά και
εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικώς παρόμοια με αυτά των
ενηλίκων, αν και η Cmax στα παιδιά ήταν στο υψηλότερο όριο της
κλίμακας που παρατηρείται στους ενήλικες. Οι AUC και Cmax του
δραστικού μεταβολίτη, νορκουετιαπίνη, ήταν υψηλότερες, περίπου κατά
62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών) αντίστοιχα και 28% και 14% σε
εφήβους (13-17 ετών) αντίστοιχα, σε σύγκριση με του ενήλικες.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
30
Δεν υπήρξαν ενδείξεις γονοτοξικότητας σε μια σειρά γονοτοξικών
μελετών
in vitro
και
in vivo
. Σε πειραματόζωα, μετά από κλινικά
σημαντική έκθεση στο φάρμακο παρατηρήθηκαν οι
ακόλουθες αποκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε
μακροχρόνια κλινική
έρευνα.
Σε αρουραίους παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα
σε πιθήκους Cynomolgus παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών
κυττάρων του θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της T3 στο πλάσμα,
μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των
ερυθροκυττάρων και των λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους
θολερότητα του φακού και καταρράκτης (Για τον καταρράκτη/τη
θολερότητας του φακού , βλ. παράγραφο 5.1).
Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε σε
κουνέλια, αυξήθηκε η συχνότητα κάμψης του καρπού και του ταρσού στα
έμβρυα. Η επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων
στη μητέρα, όπως μειωμένο βάρος σώματος. Οι επιδράσεις αυτές ήταν
εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς
υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η
σημασία του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Σε μια μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους,
παρατηρήθηκαν ελάχιστη μείωση της ανδρικής γονιμότητας και
ψευδοκύησης, παρατεταμένες περιόδους διοίστρου, αυξημένο χρονικό
διάστημα προ συνουσίας και μειωμένη συχνότητα κυήσεων. Οι
επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν
σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών στον ορμονικό
έλεγχο της αναπαραγωγής.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Kατάλογος εκδόχων
Πυρήνας:
- Μονοϋδρική λακτόζη (Ph. Eur)
- Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (Ph. Eur)
- Ποβιδόνη 30 (Ph. Eur)
- Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Tύπος A (Ph. Eur)
- Διβεχενικός εστέρας της γλυκερόλης (Ph. Eur)
- Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο (Ph. Eur)
- Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη για τα 25 mg:
Opadry II 31F34412 Ροζ:
- Μονοϋδρική λακτόζη (Ph. Eur)
- Υπρομελλόζη (Ph. Eur)
- Διοξείδιο τιτανίου (Ph. Eur, E171)
- Πολυαιθυλενογλυκόλη
- Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ph. Eur, E172)
Επικάλυψη για τα 100 mg:
31
Opadry II 31F32604 Κίτρινο:
- Μονοϋδρική λακτόζη (Ph. Eur)
- Υπρομελλόζη (Ph. Eur)
- Διοξείδιο τιτανίου (Ph. Eur, E171)
- Πολυαιθυλενογλυκόλη
- Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ph. Eur, E172)
Επικάλυψη για τα 200 mg και 300 mg:
Opadry II OY-L-28900 Λευκό:
- Μονοϋδρική λακτόζη (Ph. Eur)
- Υπρομελλόζη (Ph. Eur)
- Διοξείδιο τιτανίου (Ph. Eur, E171)
- Πολυαιθυλενογλυκόλη
6.2 Aσυμβατότητες
Καμία γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Iδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
μ μ 30°C. Μη φυλάσσετε σε θερ οκρασία εγαλύτερη των Φυλάσσετε στην
αρχική συσκευασία
.για να προστατεύεται από την υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg είναι στρογγυλά και
αμφίκυρτα και έχουν χρώμα ροζ .
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg είναι στρογγυλά και
αμφίκυρτα και έχουν χρώμα κίτρινο.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg είναι στρογγυλά και
αμφίκυρτα με χαραγή στη μία πλευρά και έχουν χρώμα άσπρο.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 300 mg είναι επιμήκη με
χαραγή και στις δύο πλευρές και έχουν χρώμα άσπρο.
Τα δισκία συσκευάζονται μέσα σε blisters από PVC/aluminium foil. Τα blisters
συσκευάζονται σε κουτιά.
Μεγέθη συσκευασίας:
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg: 6, 20, 30, 50, 60 και 100
δισκία.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100,
120, 180 και 240 δισκία.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100,
120, 180 και 240 δισκία.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 300 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100,
120, 180 και 240 δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
32
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
Κάθε μ μ αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Οδός Τατοΐου,
18 χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών Λαμίας
146 71 Νέα Ερυθραία
Αθήνα, Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα:
25mg; 70807
100mg; 70808
200mg: 70809
300mg; 70810
Κύπρος:
25mg; 21564
100mg; 21565
200mg: 21566
300mg; 21567
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
μ μ : Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης
Ελλάδα:
25mg /100mg/200mg/300mg; 16-09-2013
Κύπρος:
25mg /100mg/200mg/300mg; 14-11-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
33