ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
«MEXITORY» 20 και 40mg/tab
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
MEXITORY 20 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
MEXITORY 40 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
MEXITORY 20 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg
ατορβαστατίνης [ως atorvastatin-calcium (trihydrate)] ή
MEXITORY 40 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg
ατορβαστατίνης [ως atorvastatin-calcium (trihydrate)]
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
MEXITORY 20mg: Λευκό, επίμηκες, αμφίκυρτο με άνω-κάτω χαραγή δισκίο
MEXITORY 40mg: Λευκό, επίμηκες, αμφίκυρτο με άνω-κάτω χαραγή δισκίο
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Το Mexitory ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για τη μείωση των αυξημένων
επιπέδων της ολικής χοληστερόλης (ολικής-C), της LDL-χοληστερόλης (LDL-C), της
απολιποπρωτεΐνης Β και των τριγλυκεριδίων σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά
ηλικίας 10 ετών και άνω με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης
της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας και της συνδυασμένης (μεικτής)
υπερλιπιδαιμίας (Αντιστοιχεί στους τύπους ΙΙα και ΙΙβ της ταξινόμησης του
Fredrickson), όταν η δίαιτα και τα άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα δεν επαρκούν.
Το Mexitory ενδείκνυται επίσης για τη μείωση της ολικής χοληστερόλης και της LDL
χοληστερόλης σε ενήλικες με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ως
συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν οι
θεραπείες αυτές δεν είναι διαθέσιμες.
Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου
Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ενήλικες ασθενείς για τους οποίους
εκτιμάται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο να εμφανίσουν το πρώτο καρδιαγγειακό συμβάν
(βλέπε Παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα στη ρύθμιση άλλων παραγόντων κινδύνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε μια σταθερή υπολιπιδαιμική δίαιτα πριν από
τη λήψη του Mexitory και θα πρέπει να συνεχίσει σε αυτήν την διατροφή κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με το Mexitory.
Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τις αρχικά επίπεδα LDL-C, τον στόχο
της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενούς.
Η συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Προσαρμογή της δόσης θα
πρέπει να γίνεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή και περισσότερο. Η μέγιστη δόση
είναι 80 mg μία φορά την ημέρα.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη (μεικτή) υπερλιπιδαιμία
Η πλειοψηφία των ασθενών ελέγχονται με Mexitory 10 mg μία φορά την ημέρα. Μία
θεραπευτική απόκριση είναι εμφανής μέσα σε 2 εβδομάδες και η μέγιστη θεραπευτική
ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες. Η απόκριση αυτή διατηρείται
κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπεία.
Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινήσουν με το Mexitory 10 mg ημερησίως. Οι δόσεις να
εξατομικεύονται και να τροποποιούνται κάθε 4 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως. Στη
συνέχεια, είτε η δόση μπορεί να αυξηθεί σε ένα μέγιστο των 80 mg ημερησίως ή
μπορεί ένα μέσον δέσμευσης χολικού οξέος να είναι σε συνδυασμό με 40 mg
ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα (βλέπε παράγραφο 5.1)
Η δόση της ατορβαστατίνης σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία
είναι 10 έως 80 mg ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.1). Η ατορβαστατίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ. LDL
αφαίρεση) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι
διαθέσιμες.
Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου
Στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης η δόση ήταν 10 mg/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις
μπορεί να είναι απαραίτητες ώστε να επιτευχθούν τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης που
προβλέπονται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Mexitory θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Mexitory αντεδείκνυται σε
ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).
Χορήγηση σε ηλικιωμένους
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας
μεγαλύτερης των 70 ετών, όταν χρησιμοποιούνται οι συνιστώμενες δόσεις, είναι
παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο γενικό πληθυσμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπερχοληστερολαιμία
Η παιδιατρική χρήση θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία
στη θεραπεία της παιδιατρικής υπερλιπιδαιμίας και οι ασθενείς θα πρέπει να
επαναξιολογούνται σε τακτική βάση για την αξιολόγηση της προόδου.
Για ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης του είναι 10 mg
ατορβαστατίνης ημερησίως, με δυνατότητα τιτλοποίησης έως 20 mg ανά ημέρα. Η
τιτλοποίηση θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με την εξατομικευμένη ανταπόκριση
και ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών. Δεδομένα ασφαλείας για
παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόσεις άνω των 20 mg, που
αντιστοιχούν περίπου σε 0,5 mg / kg, είναι περιορισμένα.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 6-10 ετών (βλέπε
παράγραφο 5.1). Η ατορβαστατίνη δεν ενδείκνυται στην θεραπεία ασθενών ηλικίας
κάτω των 10 χρόνων.
Άλλες φαρμακευτικές μορφές / περιεκτικότητες μπορεί να είναι πιο κατάλληλες για
αυτόν τον πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Το MEXITORY είναι για από του στόματος χορήγηση. Κάθε ημερήσια δόση
ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε
ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
H ατορβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς:
- με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του
φαρμακευτικού προϊόντος.
- με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη, επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών
του ορού μεγαλύτερη από το 3-πλάσιο των ανώτατων φυσιολογικών ορίων
- κατά τη διάρκεια της κύησης, του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής
ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλέπε
Παράγραφο 4.6)
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επίδραση στο ήπαρ
Οι ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας
και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιοδήποτε κλινικό
σημείο ή σύμπτωμα ενδεικτικό ηπατικής βλάβης θα πρέπει να υποβάλλονται σε
έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών
θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου οι διαταραχές αποκατασταθούν. Αν μία
αύξηση των τιμών των τρανσαμινασών, μεγαλύτερη του 3πλάσιου των ανώτερων
φυσιολογικών τιμών (ULN) επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της
χορήγησης του MEXITORY (βλέπε Παράγραφο 4.8).
Το MEXITORY πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν
σημαντικές
ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων
Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε
ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (TIA),
υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg
συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε
ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
ή κενοχωριώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με
προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή
κενοχωριώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κίνδυνου και οφέλους της
ατορβαστατίνης 80 mg είναι απροσδιόριστη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την
έναρξη της θεραπείας (βλέπε Παράγραφο 5.1)
Επίδραση στους σκελετικούς μυς
Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε
σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μυς και να προκαλέσει
μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια, που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία
δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σημαντικά
αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης –(CK) (> 10 φορές τα ULN),
μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία, που μπορεί να προκαλέσει νεφρική
ανεπάρκεια.
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς
παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει
να προσδιορίζονται τα επίπεδα CK πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες:
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Υποθυρεοειδισμός
- Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής μυϊκής διαταραχής
- Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη
- Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται μεγάλες
ποσότητες οινοπνεύματος
- Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών) η χρησιμότητα μιας τέτοιας μέτρησης
πρέπει να εξετάζεται με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που
προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.
- Σε περιπτώσεις όπου μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα στον ορό του αίματος,
όπως αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές
ομάδες συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών. (βλέπε παράγραφο
5.2)
Σε αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το
πιθανό όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικώς αυξημένα ( >5 φορές τα ανώτατα
φυσιολογικά όρια) πριν από την έναρξη της θεραπείας δεν πρέπει να γίνει έναρξη
αυτής.
Προσδιορισμός της κινάσης της κρεατίνης
Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική
άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CK, γιατί αυτό
δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK, πριν την
έναρξη της θεραπείας, είναι σημαντικώς αυξημένα (> 5 φορές τα ULN) πρέπει να
προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των
αποτελεσμάτων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
- Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους,
κράμπες ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή
πυρετό.
- Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό
θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της CK.
Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι σημαντικώς αυξημένα (>5 φορές τα ULN)
η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.
- Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινές
διαταραχές, ακόμα και αν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα σε ≤ 5 x ULN, πρέπει
να εκτιμάται η ανάγκη διακοπής της θεραπείας.
- Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο
φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της
ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας άλλης στατίνης στη χαμηλότερη δόση και
υπό στενό έλεγχο.
- Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθούν κλινικά σημαντικές
αυξήσεις στα επίπεδα της CK (>10 φορές τα ULN) ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει
υπόνοια ραβδομυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης αυξάνει όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται
ταυτόχρονα με κάποια φάρμακα τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της
ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως: ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διακομιστών
πρωτεϊνών (π.χ.κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, delavirdine,
stiripentol,,ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη και
αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης,
αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβιρης, κτλ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί
επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγησηγεμφιβροζίλης και άλλων φιβρατών,
ερυθρομυκίνης, νιασίνης και εζετιμίμπης.Εάν είναι δυνατό, εναλλακτικές θεραπείες
(χωρίς αλληλεπίδραση) θα πρέπει να εξεταστούν αντί αυτών των φαρμακευτικών
προϊόντων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της,
υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής
μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται
από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της
κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής
με στατίνες.
Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με
ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπαι να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε
σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης χορήγησης. Όταν ασθενείς λαμβάνουν
φαρμακευτικά προϊόντατα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης
στο πλάσμα, συνίσταται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα,
σε περιπτώσεις ισχυρών αναστολέων του CYP3A4,θα πρέπει να εξετάζεται
χαμηλότερη αρχική δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική
παρακολούθηση αυτών των ασθενών. (Βλέπε Παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση ατορβαστατίνης και φουσιδικού οξέος δεν συνιστάται, ως εκ
τούτου, προσωρινή διακοπή της ατορβαστατίνης μπορεί να εξετάζεται κατά τη
διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε επίπεδο ανάπτυξης στην παιδιατρική
πληθυσμιακή ομάδα (βλέπε παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές
στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Χαρακτηριστικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό
βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (καταβολή, απώλεια βάρους
και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση
πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης Διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αύξηση της γλυκόζης στο
αίμα και σε μερικούς ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη,
μπορούν να παράγουν σε ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική φροντίδα του
διαβήτη είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, είναι αντισταθμίζεται από τη μείωση
του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι ένας
λόγος για τη διακοπή της θεραπείας της στατίνης. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε
κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5.6 - 6.9 mmol / L, ΔΜΣ> 30 kg / m
2
, αύξηση
τριγλυκεριδίων, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και βιοχημικά
σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές
Έκδοχα
Το MEXITORY περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα
δυσανεξίας στην γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-
γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 (CYP3A4) και είναι
υπόστρωμα διακομιστών πρωτεϊνών π.χ. του διακομιστή ηπατικής πρόσληψης
OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς
του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών διακομιστών μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες
συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης
μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση
ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία δυνητικά μπορεί να
προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως φιβράτες και εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς
CYP
3
A
4
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε υψηλά επίπεδα
συγκεντρώσεως ατορβαστατίνης (βλέπε Πίνακα 1 και σχετικές πληροφορίες
παρακάτω). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη,
τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδινη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη,
βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης
συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης,
δαρουναβιρη, κτλ) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου
η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν είναι
δυνατόν να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική δόση
ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή
(βλέπε Πίνακα 1).
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη
και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα συγκέντρωσης της
ατορβαστατίνης στο ορό του αίματος (βλέπε Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος
κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με
στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης οι οποίες να έχουν
αξιολογήσει τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη.
Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν την λειτουργία του
CYP3A4 και συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα
αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται
χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική
παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4.
Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή μετά την έναρξη ή
κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.
Επαγωγείς του
CYP
3
A
4
Ταυτόχρονη χορήγηση ατοβαρστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4
(π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. Johns Wort) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες
μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού
μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A
και αναστολή της πρόσληψης του ηπατοκυττάρου του διακομιστή OATP1B1),
συνιστάται η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η
καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει
συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο
πλάσμα. Ωστόσο η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της
ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή, και εάν δεν μπορεί να
αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.
Αναστολείς διακομιστών πρωτεϊνών
Οι αναστολείς διακομιστών πρωτεϊνών (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη
έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλέπε Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των
διακομιστών ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα
ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη
χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση για την
αποτελεσματικότητα (βλέπε Πίνακα 1).
Γεμφιβροζίλη/φιβράτες
Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με περιστατικά
σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος
αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση φιβρατών
και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει
να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση ατορβαστατίνης η οποία θα μπορεί να επιτύχει
το θεραπευτικό σκοπό και θα πρέπει οι ασθενείς να παρακολουθούνται επισταμένως
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Εζετιμίμπη
Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται περιστασιακά με περιστατικά
σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου,
ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση
εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για
αυτούς τους ασθενείς.
Κολεστιπόλη
Όταν μαζί με ατορβαστατίνη χορηγήθηκε και κολεστιπόλη, οι συγκεντρώσεις της
ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες
(περίπου κατά 25%). Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη
συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη απ’ ότι όταν κάθε
φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.
Φουσιδικό οξύ
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και φουσιδικό οξύ.
Όπως και με άλλες στατίνες, έχουν αναφερθεί περιστατικά σχετιζόμενα με τους
μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση
ατορβαστατίνης και φουσιδικού οξέος, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός. Οι ασθενείς
χρειάζονται στενή παρακολούθηση και μπορεί να είναι απαραίτητη η προσωρινή
διακοπή της θεραπείας με ατορβαστατίνη.
K
ολχικίνη
Αν και μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη δεν έχουν
διεξαχθεί, περιπτώσεις μυοπάθειας έχουν αναφερθεί όταν η ατορβαστατίνη
συγχορηγείται με κολχικίνη και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση
ατορβαστατίνη με κολχικίνη.
Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Διγοξίνη
Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης οι
συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση
αυξήθηκαν ελαφρώς. Aσθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται
επισταμένως.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο
αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νοραιθυνδρόνης και της
αιθυνυλ-οιστραδιόλης στο πλάσμα.
Βαρφαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης,
η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή
μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τις πρώτες 4 ημέρες
θεραπείας, η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα στις πρώτες 15 ημέρες
θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες
περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος
προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με
ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και
αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν
λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί
σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να
παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα τα οποία προτείνονται σε
ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δοσολογία της
ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να ακολουθηθεί η ίδια διαδικασία.
Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο
χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ των φαρμάκων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε
ενήλικες. Ο βαθμός αλληλεπίδρασης στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστός.
Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι παραπάνω αναφερόμενες αλληλεπιδράσεις για τους
ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 για τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Πίνακας 1: Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη
φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης
Συγχορηγούμενο
φαρμακευτικό προϊόν και
δοσολογικό σχήμα
Ατορβαστατίνη
Δοσολογία
(mg)
Μεταβολή
στην
AUC
&
Κλινική Σύσταση
Tipranavir 500 mg BID /
Ριτοναβίρη 200 mg BID , 8
ημέρες (ημέρες 14 έως 21)
40 mg την
ημέρα 1, 10 mg
την ημέρα 20
↑ 9,4
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη, η δόσης
της δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τα 10 mg
ημερησίως.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε
8 ώρες, 10 ημέρες
20 mg, SD
↑ 7,9
φορές
Κυκλοσπορίνη 5,2
mg/kg/ημέρα, σταθερή
δόση
10 mg OD για
28 ημέρες
↑ 8,7
φορές
Λοπιναβίρη 400 mg BID/
Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14
ημέρες
20 mg OD για
4 ημέρες
↑ 5,9
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη,
συνιστάται
χαμηλότερη δόση
συντήρησης της
ατορβαστατίνης.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση των
ασθενών των οποίων η
δόση της
ατορβαστατίνης
υπερβαίνει τα.20 mg.
Κλαριθρομυκίνη 500 mg
BID, 9 ημέρες
80 mg OD για 8
ημέρες
↑ 4,4
φορές
Σακουϊναβίρη 400 mg BID/
Ριτοναβίρη (300 mg BID
από τις ημέρες 5-7, αύξηση
στα 400 mg BID την ημέρα
8), ημέρες 4-18, 30 λεπτά
μετά την λήψη της δόσης
της ατορβαστατίνης
40 mg OD για
4 ημέρες
↑ 3,9
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη,
συνιστάται
χαμηλότερη δόση
συντήρησης της
ατορβαστατίνης.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση των
ασθενών των οποίων η
δόση της
ατορβαστατίνης
υπερβαίνει τα.40 mg.
Δαρουνοβιρη 300 mg BID/
Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9
ημέρες
10 mg OD για 4
ημέρες
↑ 3,3
φορές
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD,
4 ημέρες
40 mg SD
↑ 3,3
φορές
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg
BID/ Ριτοναβίρη 100 mg
BID, 14 ημέρες
10 mg OD για 4
ημέρες
↑ 2,5
φορές
Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg
BID, 14 ημέρες
10 mg OD για 4
ημέρες
↑ 2,3
φορές
Νελφιναβίρη 1250 mg BID,
14 ημέρες
10 mg OD για
28 ημέρες
↑ 1,7
φορές^
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Χυμός Γκρεϊπφρουτ, 240
mL OD *
40 mg, SD ↑ 37%
Δεν συνιστάται η
ταυτόχρονη λήψη
μεγάλων ποσοτήτων
χυμού grapefruit και
ατορβαστατίνης.
Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28
ημέρες
40 mg, SD ↑ 51%
Συνιστάται κατάλληλη
κλινική
παρακολούθηση στους
ασθενείς, κατόπιν
έναρξης ή μεταβολής
της δόσης της
διλτιαζέμης,
Ερυθρομυκίνη 500 mg QID,
7 ημέρες
10 mg, SD ↑ 33%^
Συνιστάται η
χαμηλότερη μέγιστη
δόση και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Αμλοδιπίνη 10 mg, SD 80 mg, SD ↑ 18%
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2
εβδομάδες
10 mg OD για
4 εβδομάδες
↓
λιγότερο
από 1%^
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Αντιόξινο εναιώρημα
υδροξειδίων μαγνησίου και
αλουμινίου, 30 mL QID, 2
εβδομάδες
10 mg OD για
4 εβδομάδες
↓ 35%^
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14
ημέρες
10 mg για 3
ημέρες
↓ 41%
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7
ημέρες (συγχορηγούμενη)
40 mg SD ↑ 30%
Εάν η συγχορήγηση
δεν μπορεί να
αποφευχθεί,
συνιστάται
ταυτόχρονη
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης με
ριφαμπικίνη, με
κλινική
παρακολούθηση.
Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5
ημέρες (χωριστές δόσεις)
40 mg SD ↓ 80%
Γεμφιβροζίλη 600 mg BID,
7 ημέρες
40mg SD ↑ 35%
Συνιστάται
χαμηλότερη δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Φαινοφιβράτη 160 mg OD,
7 ημέρες
40mg SD ↑ 3%
Συνιστάται
χαμηλότερη δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Μποσεπρεβίρη 800 mg
τρεις φορές την ημέρα, 7
ημέρες
40mg SD
↑ 2,3
φορές
Συνιστάται μικρότερη
δόση έναρξης και
κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών. Η δόση
της
ατορβαστατίνης δεν
πρέπει να υπερβαίνει
την ημερήσια δόση
των 20 mg κατά τη
διάρκεια
συγχορήγησης με
μποσεπρεβίρη
Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές χ-φορές απεικονίζουν απλή
αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 1-φορά =
καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις
% απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη
μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).
Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικόττα.
Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4
και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των
φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη
ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρεϊπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα
μείωση της AUCτου ενεργού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%.
Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρεϊπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l για 5
ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης
κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και
μεταβολίτες).
Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης
Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, QID =
τέσσερις φορές ημερησίως
Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική
συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
Ατορβαστατίνη και
δοσολογικό σχήμα
Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Φαρμακευτικό
Προϊόν/ Δοσολογία
(mg)
Μεταβολή στην
AUC
&
Κλινική Σύσταση
80 mg OD για 10
ημέρες
Διγοξίνη 0,25 mg OD,
20 ημέρες
↑ 15% Ασθενείς που
λαμβάνουν
διγοξίνη θα
πρέπει να
παρακολουθούντα
ι επισταμένως.
40 mg OD για 22
ημέρες
Από του στόματος
αντισυλληπτικά OD,
2 μήνες
-νοραιθυνδρόνη 1 mg
- αιθυνυλ-
οιστραδιόλη 35 µg
↑ 28%
↑ 19%
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
80 mg OD για 15
ημέρες
* Φαιναζόνη, 600 mg
SD
↑ 3% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg, SD Τιπραναβίρη 500 mg
BID /ριτοναβίρη
200 mg BID, 7 ημέρες
Καμία αλλαγή Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg, OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη
1400 mg BID,
14 ημέρες
↓ 27% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 700
mg BID/ριτοναβίρη
Καμία αλλαγή Δεν υπάρχει
100 mg BID, 14
ημέρες
συγκεκριμένη
σύσταση.
Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν
την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% =
καμία μεταβολή).
Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης
έδειξαν λίγο ή καθόλου επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν
επαρκή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο
4.3).
Εγκυμοσύνη
Το Mexitory αντενδείκνυται στην κύηση και το θηλασμό (βλέπε παράγραφο 4.3).
Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες
αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει
τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή.
Θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του
μεβαλονικού οξέος το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της
χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μια χρόνια διαδικασία, και συνήθως, η
διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων
στο αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση
στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία.
Για αυτούς τους λόγους, η ατορβαστατίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει
υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με η ατορβαστατίνη θα πρέπει να
διακοπεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η
γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλέπε παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο
μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και
των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα
(βλέπε παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων
ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν ατορβαστατίνη δεν θα πρέπει να
θηλάζουν τα βρέφη τους (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη
αντεδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε
επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το MEXITORY έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Από τη βάση δεδομένων κλινικής μελέτης ατορβαστατίνης ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο, 16.066 ασθενών (8755 Mexitory έναντι 7311 εικονικό
φάρμακο) οι οποίοι βρίσκονταν υπό αγωγή κατά μέσο όρο για 53 εβδομάδες, το
5,2% των ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη διέκοψαν
τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, συγκριτικά με το 4,0% των
ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες και τη σημαντική εμπειρία που
αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, ο πίνακας που
ακολουθεί παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν με τo
Mexitory.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισής
τους σε: συχνές ( 1/100, <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000, <1/100), σπάνιες (
1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες ( 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές: Ρινοφαρυγγίτιδα
Διαταραχές αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: θρομβοκυτοπενία.
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.
Πολύ σπάνιες: αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: υπεργλυκαιμία
Όχι συχνές:, υπογλυκαιμία, αύξηση του σωματικού του βάρους, ανορεξία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: αμνησία,αϋπνία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: κεφαλαλγία,
Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία.
Πολύ σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές: όραση θαμπή
Σπάνιες: οπτική διαταραχή.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές: εμβοές.
Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.
Διαταραχές τουν αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.
Όχι συχνές: έμετος, κοιλιακό άλγος άνω και κάτω, ερυγές, παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: ηπατίτιδα.
Σπάνιες: χολόσταση.
Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.
Σπάνιες: αγγειοοίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης συμπεριλαμβανομένων του
πολύμορφου ερυθήματος, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής
επιδερμικής νεκρόλυσης.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση
άρθρωσης, οσφυαλγία.
Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή καταβολή.
Σπάνιες: μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μερικές φορές επιπλεκόμενη με
ρήξη τένοντα.
Μη γνωστή συχνότητα: Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια
(βλ. παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές και διαταραχές της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένηση, θωρακικό άλγος, περιφερικό
οίδημα, κόπωση, πυρεξία.
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, κινάση της
κρεατίνης αίματος αυξημένη.
Όχι συχνές: πυοσφαίρια ούρων θετικά.
Σε ασθενείς που έπαιρναν Mexitory παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων των
τρανσαμινασών, γεγονός που συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-
CoA αναγωγάσης. Η αύξηση αυτή ήταν συνήθως μικρή, παροδική και δεν
χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας. Σε ασθενείς που έπαιρναν Mexitory, κλινικά
σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (τρεις φορές πάνω από τα
ανώτατα φυσιολογικά όρια) παρατηρήθηκε σε ποσοστό 0.8%. Η αύξηση αυτή,
ήταν δοσοεξαρτώμενη, σε όλους δε τους ασθενείς ήταν αναστρέψιμη.
Επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (CK) μεγαλύτερα του 3πλάσιου των ανώτατων
φυσιολογικών ορίων παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 2,5% των ασθενών που
ελάμβαναν Χχχχχ, ποσοστό που είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε
κλινικές μελέτες με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Επίπεδα 10
φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε ποσοστό
0,4% των ασθενών υπό θεραπεία με Mexitory (βλέπε Παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κλινική βάση δεδομένων ασφάλειας περιέχει δεδομένα ασφαλείας για 249
παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 7
ασθενείς ήταν <6 ετών, 14 ασθενείς ήταν στην ηλικιακή ομάδα των 6 έως 9 και
228 ασθενείς ήταν στην ηλικιακή ομάδα των 10 έως 17.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: κεφαλαλγία
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές: Κοιλιακό άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη
κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά, αναμένεται να είναι το ίδιο όπως και
στους ενήλικες. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε σχέση με τη μακροπρόθεσμη
ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:
Σεξουαλική δυσλειτουργία
Κατάθλιψη
Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσου πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με
μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)
Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή
την απουσία των παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας στο αίμα
5,6mmol / L, BMI> 30 kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό
υπέρτασης).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Για τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τo Mexitory δεν υπάρχει ειδική
θεραπεία. Αν αυτό συμβεί, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά
και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται κατά
περίπτωση. Θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα
της CK στο πλάσμα. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης του φαρμάκου με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει
σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ρυθμιστικοί παράγοντες λιπιδίων,
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, κωδικός ATC: C10AA05
H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της
HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του
3-υδροξυ-3-μεθυλ- γλουταρυλ- συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη
ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα
τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής
πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να
μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη
(LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται
κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL (LDL
υποδοχείς).
Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη και τα επίπεδα των λιποπρωτεΐνών
στο πλάσμα αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη
βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL
υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν
και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.
Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των
σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση
της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη
μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η
ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά την LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο
οικογενή υπερχοληστεριναιμία, μια ομάδα ασθενών που συνήθως δεν
ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιμικά φάρμακα.
Η ατορβαστατίνη σε μία μελέτη δόσης-αποτελέσματος, αποδείχτηκε ότι
ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%),
της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ
παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης
Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο
οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας
και σε μεικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη
ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.
Έχει διαπιστωθεί ότι η ελάττωση των τιμών της ολικής χοληστερόλης, της LDL-
C και της απολιποπρωτεΐνης Β μειώνει τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών
επεισοδίων και τη θνησιμότητα εξ αυτών.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη παρηγορητικής θεραπείας
διάρκειας 8 εβδομάδων, με μια προαιρετική φάση επέκτασης μεταβλητής
διάρκειας, έλαβαν μέρος 355 ασθενείς, 89 εκ των οποίων ήταν εξακριβωμένο
ότι ήταν ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Από αυτούς τους
89 ασθενείς, το μέσο ποσοστό μείωσης της LDL-C ήταν περίπου 20%. Η
ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις εως και 80 mg/ημέρα.
Αθηροσκλήρυνση
Στη μελέτη «Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering» (REVERSAL),
αξιολογήθηκε με ενδαγγειακό υπερηχογράφημα (IVUS), κατά την διάρκεια
στεφανιογραφίας, η επίδραση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής με
ατορβαστατίνη 80 mg και συνήθους υπολιπιδαιμικής αγωγής με πραβαστατίνη
40 mg στην στεφανιαία αθηροσκλήρυνση, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Σε
αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη κλινική
μελέτη, το IVUS πραγματοποιήθηκε στην αρχική επίσκεψη και στους 18 μήνες,
σε 502 ασθενείς. Στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν ατορβαστατίνη (n=253),
δεν εξελίχθηκε η αθηροσκλήρυνση.
Η μέση επί τοις εκατό μεταβολή, από την αρχική επίσκεψη, στο συνολικό
αθηρωματικό όγκο (το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης) ήταν –0,4%
(p=0,98) για την ομάδα ασθενών που λάμβαναν ατορβαστατίνη και +2,7%
(p=0,001) για την ομάδα ασθενών που λάμβαναν πραβαστατίνη (n=249).
Συγκρινόμενη με την πραβαστατίνη, τα αποτελέσματα της ατορβαστατίνης ήταν
στατιστικώς σημαντικά (p=0,02). Το αποτέλεσμα της επιθετικής
υπολιπιδαιμικής αγωγής σε καρδιαγγειακά τελικά σημεία (π.χ. ανάγκη για
επαναγγείωση, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος στεφανιαίας
αιτιολογίας) δεν εξετάσθηκε σε αυτή την μελέτη.
Στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν ατορβαστατίνη, η LDL-C ελαττώθηκε έως
τη μέση τιμή των 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιμή των
3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν
πραβαστατίνη η LDL-C ελαττώθηκε έως τη μέση τιμή των 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιμή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p<0,0001). Η ατορβαστατίνη επίσης ελάττωσε σημαντικά τη μέση τιμή της
ολικής χοληστερόλης κατά 34,1% (πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη μέση
τιμή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη: -6,8%,
p<0,0009) και τη μέση τιμή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 39,1%
(πραβαστατίνη: -22,0%, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη μέση τιμή της
HDL-C κατά 2,9% (πραβαστατίνη: +5,6%, p=μη σημαντικό).
Υπήρξε μια μέση μείωση της C-Αντιδρώσας Πρωτεΐνης (CRP), κατά 36,4% στην
ομάδα ασθενών που λάμβαναν ατορβαστατίνη, σε σύγκριση με τη μείωση κατά
5,2% στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν πραβαστατίνη (p<0,0001).
Τα αποτελέσματα της μελέτης επιτεύχθηκαν με την δοσολογία των 80 mg. Ως
εκ τούτου, δεν μπορούν να επεκταθούν σε χαμηλότερες δόσεις.
Τα προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας των δύο θεραπευτικών ομάδων ήταν
συγκρίσιμα.
Η επίδραση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε μείζονα καρδιαγγειακά
τελικά σημεία δεν εξετάσθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, η κλινική
σημασία αυτών των αποτελεσμάτων απεικόνισης σχετικά με την πρωτογενή και
δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων δεν είναι γνωστή.
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Στη μελέτη MIRACL, η ατορβαστατίνη 80 mg έχει αξιολογηθεί σε 3.086
ασθενείς (ατορβαστατίνη n=1.538, εικονικό φάρμακο n=1.548), με οξύ
στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής
στηθάγχη). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά από την
εισαγωγή σε νοσοκομείο και διάρκεσε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η
θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα αύξησε τον χρόνο εμφάνισης του
συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου, που ορίστηκε ως ο θάνατος από
οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή
ανακοπή με ανάνηψη ή στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του
μυοκαρδίου που απαιτεί την εισαγωγή σε νοσοκομείο, υποδεικνύοντας μία
μείωση κινδύνου κατά 16% (p =0,048). Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση
κατά 26% της επανα-εισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με αντικειμενικά
στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν
ήταν στατιστικά σημαντικά από μόνα τους, (συνολικά: εικονικό φάρμακο:
22,2%, ατορβαστατίνη: 22,4%).
Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη μελέτη MIRACL ήταν σύμφωνο
με αυτό που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.8.
Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη στεφανιαία νόσο (ΣΝ),
αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid lowering arm (ASCOT-
LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο
ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη και με επίπεδα
ολικής χοληστερόλης (ΤC) 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Ολοι οι ασθενείς είχαν
τουλάχιστον τρεις από τους εξής προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς
παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία 55 ετών, κάπνισμα, σακχαρώδης
διαβήτης, ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, TC:HDL ≥ 6,
περιφερική αγγειακή νόσος, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούμενο
ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική
ανωμαλία, πρωτεϊνουρία/αλβουμινουρία. Από τους ασθενείς που
συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κίνδυνο για
εμφάνιση πρώτου καρδιαγγειακού συμβάντος.
Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο είτε
στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg
ημερησίως (n=5,168) ή εικονικό φάρμακο (n=5,137).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και απόλυτη μείωση του
κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
Συμβάν Σχετική Αριθμός Συμβαμάτων Απόλυτη Τιμή p
Μείωση
κινδύνου (%)
(Ατορβαστατίνη
έναντι εικονικού
φαρμάκου)
Μείωση
κινδύνου
1
(
%)
Θανατηφόρα
ΣΝ συν μη-
θανατηφόρο
ΕΜ
36% 100 έναντι 154 1,1% 0,0005
Σύνολο
καρδιαγγειακ
ών
συμβαμάτων
και
επεμβάσεων
επαναγγείωση
ς
20% 389 έναντι 483 1,9% 0,0008
Σύνολο
στεφανιαίων
συμβαμάτων
29% 178 έναντι 247 1,4% 0,0006
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των
συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,3
ετών.
ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου
H ολική θνησιμότητα και η θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας δεν
μειώθηκαν σημαντικά, (185 έναντι 212 περιστατικών, p= 0,17 και 74 έναντι 82
περιστατικών, p= 0,51 αντίστοιχα). Στις αναλύσεις υπο-ομάδων ανάλογα με το
φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), η ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης
φάνηκε για τους άντρες αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες,
πιθανώς λόγω της μικρής συχνότητας συμβαμάτων στην υποομάδα των
γυναικών. H ολική και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά
υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό
δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση με τη
θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον τελικό
σημείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος και μη θανατηφόρο έμφραγμα του
μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που
ελάμβαναν αμλοδιπίνη (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), αλλά όχι σε αυτούς
που ελάμβαναν ατενολόλη (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα
καρδιαγγειακή νόσο εκτιμήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Συλλογική Μελέτη της
Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη (CARDS- Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study-CARDS), σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40 - 75 ετών, χωρίς
προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και με LDL < 4,14 mmol/l (160
mg/dl) και τριγλυκερίδια < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν
τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση,
κάπνισμα, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή
μακρολευκωματινουρία.
Οι ασθενείς ελάμβαναν, είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=1.428), είτε
εικονικό φάρμακο (n=1.410), για μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9
ετών.
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη μείωση του απόλυτου και σχετικού
κινδύνου είναι η ακόλουθη:
Συμβάν Σχετική
Μείωση
(%)κινδύνου
Αριθμός
Συμβαμάτων
(Ατορβαστατ
ίνη
έναντι
εικονικού
φαρμάκου)
Απόλυτη
Μείωση
κινδύνου
1
(%)
μ pΤι ή
Κύρια καρδιαγγειακά
συμβάματα (θανατηφόρο
και
μη-θανατηφόρο ΟΕΜ,
σιωπηλό ΕΜ, αιφνίδιος
θάνατος από ΣΝ, ασταθής
στηθάγχη, CABG, PTCA,
επαναγγείωση,
εγκεφαλικό
επεισόδιο)
37% 83 έναντι
127
3,2% 0,001
0
ΕΜ (θανατηφόρο και μη-
θανατηφόρο ΟΕΜ,
σιωπηλό
ΕΜ)
42% 38 έναντι 64 1,9% 0,007
0
Αγγειακά εγκεφαλικά
επεισόδια (θανατηφόρα
και
μη-θανατηφόρα)
48% 21 έναντι 39 1,3% 0,016
3
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των
συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9
ετών.
ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG= coronary artery bypass graft
-Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος.
ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, PTCA= percutaneous transluminal coronary angioplasty -
Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων.
Δεν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της
θεραπείας, ανάλογα με το φύλο, την ηλικία ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-
χοληστερόλης των ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση, όσον αφορά τη
θνησιμότητα (82 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συγκριτικά με 61
θανάτους στην ομάδα της ατορβαστατίνης, p=0,0592).
Υποτροπή A γγειακού E γκεφαλικού E πεισοδίου
Στη μελέτη Πρόληψης Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση
των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels - SPARCL), η επίδραση της ατορβαστατίνης 80 mg ημερησίως ή εικονικού
φαρμάκου στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αξιολογήθηκε σε 4731 ασθενείς,
που είχαν ένα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
(ΤΙΑ) μέσα στους προηγούμενους 6 μήνες και δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας
νόσου (ΣΝ). Οι ασθενείς ήταν 60% άνδρες, ηλικίας 21-92 ετών (μέση ηλικία
ήταν τα 63 έτη) και στην αρχική επίσκεψη είχαν μέση τιμή LDL 133 mg/dl (3,4
mmol/l). Η μέση τιμή της LDL-C ήταν 73 mg/dl (1,9 mmol/l) κατά τη θεραπεία με
ατορβαστατίνη και 129 mg/dL (3,3 mmol/L) κατά τη θεραπεία με εικονικό
φάρμακο. Διάμεση παρακολούθηση ήταν τα 4,9 έτη.
Η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος τελικού σημείου,
που ήταν το θανατηφόρο και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,
κατά 15% (HR 0,85 95% CI, 0,72-1,00;p =0,05 ή 0,84 95% CI, 0,71-0,99 p=0,03
μετά τη διόρθωση ως προς τις τιμές των παραγόντων στην αρχική επίσκεψη,
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 9,1%
(216/2365) για την ατορβαστατίνη, έναντι 8,9% (211/2366) για το εικονικό
φάρμακο.
Σε post-hoc ανάλυση, η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης
ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (218/2365, 9,2% έναντι
274/2366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (55/2365, 2,3% έναντι 33/2366, 1,4%,
p=0,02), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε
σε ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη με προηγούμενο αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48
για το εικονικό φάρμακο. HR 4,06 95% CI, 0,84-19,57) και ο κίνδυνος για
ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν παρόμοιος μεταξύ των
ομάδων (3/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό
φάρμακο. HR 1,64 95% CI, 0,27-9,82).
Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε
σε ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη με προηγούμενο κενοχωριώδες
έμφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 4/701 για το εικονικό
φάρμακο. HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,6), αλλά ο κίνδυνος για ισχαιμικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν επίσης μειωμένος σε αυτούς τους
ασθενείς (79/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό
φάρμακο. HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Είναι πιθανό ο συνολικός/ολικός
κίνδυνος για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδειο να είναι αυξημένος σε
ασθενείς με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο που λαμβάνουν
ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα.
Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 15,6% (7/45) για την ατορβαστατίνη έναντι
10,4% (5/48) στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο αιμορραγικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 10,9%
(77/708) για την ατορβαστατίνη έναντι 9,1% (64/701) για το εικονικό φάρμακο
στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς
ηλικίας 6-17 ετών
Μία μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-εβδομάδων για την αξιολόγηση
της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της
ανεκτικότητας της ατορβαστατίνης πραγματοποιήθηκε σε παιδιά και εφήβους
με γενετικά επιβεβαιωμένη ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και
αρχικά επίπεδα LDL-χοληστερόλης ≥4 mmol/L. Συνολικά, συμπεριλήφθηκαν 39
παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 6 έως 17 ετών. Η Κοόρτη Α περιελάμβανε 15 παιδιά,
ηλικίας 6 έως 12 ετών και Σταδίου 1 κατά Tanner. Η Κοόρτη Β περιελάμβανε 24
παιδιά, ηλικίας 10 έως 17 ετών και Σταδίου ≥2 κατά Tanner.
Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν 5mg ημερησίως με τη μορφή
μασώμενου δισκίου στην Κοόρτη Α και 10mg ημερησίως με τη μορφή
επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου στην Κοόρτη Β. Η δόση της
ατορβαστατίνης επιτρεπόταν να διπλασιαστεί, εφόσον ο ασθενής δεν είχε
επιτύχει το στόχο της LDL-χοληστερόλης < 3,35 mmol/L την Εβδομάδα 4 και η
ατορβαστατίνη ήταν καλώς ανεκτή.
Οι μέσες τιμές των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης, της ολικής χοληστερόλης
(ΤC), της VLDL-χοληστερόλης και της Απoλιποπρωτεΐνης Β μειώθηκαν κατά την
Εβδομάδα 2 σε όλους τους ασθενείς. Στους ασθενείς που διπλασιάστηκε η δόση,
παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες μειώσεις από τις πρώτες 2 εβδομάδες, κατά την
πρώτη αξιολόγηση, μετά την αύξηση της δόσης. Οι μέσες ποσοστιαίες μειώσεις
στις παραμέτρους των λιπιδίων ήταν παρόμοιες και στις δύο κοόρτες,
ανεξάρτητα από το εάν οι ασθενείς παρέμειναν στην αρχική τους δόση ή εάν
διπλασίασαν την αρχική τους δόση. Κατά την Εβδομάδα 8, κατά μέσο όρο, η
ποσοστιαία μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης και της TC,
ήταν περίπου 40% και 30%, αντίστοιχα, σε όλο το εύρος των εκθέσεων.
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς
ηλικίας 10-17 ετών
Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την οποία
ακολούθησε μια περίοδος ανοικτής επισήμανσης, συμμετείχαν 187 αγόρια και
κορίτσια μετεμμηναρχικού σταδίου, ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη),
με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) ή σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία, τα οποία τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη (n=140) ή
εικονικό φάρμακο (n=47) για 26 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι οι
συμμετέχοντες έλαβαν ατορβαστατίνη για 26 εβδομάδες. Η δοσολογία της
ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ήταν 10mg για τις πρώτες 4 εβδομάδες και
τιτλοποίηση στα 20mg, εφόσον τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης ήταν >3,36
mmol/l. Η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της ολικής
χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης,
των τριγλυκεριδίων και της απoλιποπρωτεΐνης Β κατά την διάρκεια της διπλά-
τυφλής περιόδου των 26 εβδομάδων της μελέτης. Η μέση τιμή των επιπέδων της
LDL-χοληστερόλης που επιτεύχθηκε ήταν 3,38 mmol/l (εύρος: 1,81- 6,26 mmol/l)
στην ομάδα της ατορβαστατίνης έναντι 5,91 mmol/l (εύρος: 3,93-9,96 mmol/l)
στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής
περιόδου των 26 εβδομάδων της μελέτης.
Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της
κολεστιπόλης σε ασθενείς με
υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10-18 ετών έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (N=25)
οδήγησε σε σημαντική μείωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης την
εβδομάδα 26 (p<0,05), σε σύγκριση με την κολεστιπόλη (N=31).
Μια μελέτη παρηγορητικής θεραπείας σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία (συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου
υπερχοληστερολαιμίας) συμπεριέλαβε 46 παιδιατρικούς ασθενείς υπό αγωγή με
ατορβαστατίνη, τιτλοποιούμενη σύμφωνα με την ανταπόκριση (ορισμένοι
ασθενείς έλαβαν 80mg ατορβαστατίνης ημερησίως). Η μελέτη είχε διάρκεια 3
έτη: τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης ελαττώθηκαν κατά 36 %.
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ατορβαστατίνη στην
παιδική ηλικία όσο αφορά τη μείωση της νοσηρότητας και θνητότητας στην
ενήλικη περίοδο δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δόσει απαλλαγή από την απαίτηση
κατάθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών με ατορβαστατίνη σε παιδιά
ηλικίας 0 έως κάτω των 6 ετών για τη θεραπεία της ετερόζυγου
υπερχοληστερολαιμίας και σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών για τη
θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, συνδυασμένης
(μεικτής) υπερχοληστερολαιμίας, πρωτογενούς υπερχοληστερολαιμίας και για
την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλέπε παράγραφο 4.2 για
πληροφορίες για την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται εντός 1-2
ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της
ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95%
έως 99% των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
ατορβαστατίνης είναι περίπου 12%, ενώ στη συστηματική κυκλοφορία η
διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι
περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην
κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ΄αυτήν ή/και στον
ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η
ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και
παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των
άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω
γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους
όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της
ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της
κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες
της ατορβαστατίνης.
Αποβολή
Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό ή/και τον εξωηπατικό μεταβολισμό της,
απομακρύνεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν
υπóκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος
ημιζωής της απομάκρυνσης της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους
είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος
ημιζωής της ανασταλτικής της δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση είναι
περίπου 20 έως 30 ώρες.
Ειδικές Πληθυσμιακές Ομάδες
Ηλικιωμένοι
ασθενείς
: Η συγκέντρωση της ατορβαστατίνης και των δραστικών
μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερη σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’
ότι σε άτομα μικρότερης ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι
συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων
ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί
ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner (N=15) και Σταδίου 2
κατά Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχικά
επίπεδα LDL-χοληστερόλης 4 mmol/L έλαβαν μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης άπαξ
ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική
συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της
ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος
ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή
των ενηλίκων, όταν ανάχθηκε αλλομετρικά κατά βάρος σώματος.
Παρατηρήθηκαν σταθερές μειώσεις στα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης και της
TC σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ο-
υδροξυατορβαστατίνη.
Φύλο:
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών
της σε γυναίκες διαφέρουν (περίπου 20% υψηλότερη η C
max
και περίπου 10%
χαμηλότερη η AUC) από εκείνες των ανδρών. Οι διαφορές αυτές δεν είχαν
κλινική σημασία, και, κατά συνέπεια, μεταξύ ανδρών και γυναικών δεν
παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην επίδραση του φαρμάκου στα
λιπίδια.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Η παρουσία νεφρικής νόσου δεν επηρεάζει τις
συγκεντρώσεις του πλάσματος ή την αντιλιπιδαιμική δράση της
ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Childs-
Pugh B) οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών
της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η C
max
και περίπου 11
φορές η AUC).
Πολυμορφισμός SLOC1B:
Ο διακομιστής OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην
ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης,
συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό
SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία
μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο
4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον διακομιστή
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) έχει συσχετισθεί με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση
στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή
γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της
ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές
συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο ή μιτωτικό δυναμικό σε μια
συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo μελέτη. Η ατορβαστατίνη δεν
παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε
ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC0-24h που
επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις)
παρουσίασαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά
καρκινώματα στα θήλεα.
Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη
των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα
αρουραίων, ποντικιών και κουνελιών, και δεν είχε τερατογόνο δράση, ωστόσο,
παρατηρήθηκε εμβρυακή τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια όταν η
δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε
καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων
των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό
ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι
υπάρχει μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, η συγκέντρωση της
ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παραπλήσια με αυτή στο μητρικό γάλα. Δεν
είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο
ανθρώπινο μητρικό γάλα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
MICROCRYSTALLINE CELLULOSE
CROSCARMELLOSE SODIUM
CALCIUM CARBONATE
LACTOSE MONOHYDRATE
2
POLYSORBATE 80
HYDROXYPROPYL CELLULOSE
MAGNESIUM STEARATE
Επικάλυψη δισκίου
OPADRY Y-I-7000
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωή
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί κάποιες ιδιαίτερες συνθήκες
φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Επικαλυμμένα δισκία που περιέχονται σε blister Alu/Alu των 7 ή 10 δισκίων.
Κάθε κουτί των 20 mg μπορεί να περιέχει αντίστοιχα 10,14 ή 28 δισκία
και κάθε κουτί των 40 mg μπορεί να περιέχει αντίστοιχα 10,14, 28 ή 40 δισκία.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
DESANT ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ & ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΜΟΝ. ΕΠΕ, Χελμού 49,
145 65, Άγιος Στέφανος, Αττική, Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Απρίλιος 2015