,ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Δ HΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣ Σ
SPC_3003602_2.doc 1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
SPC_3003602_2.doc 2
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Capecitabine/Zentiva 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Capecitabine/Zentiva 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg καπεσιταβίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg καπεσιταβίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Δ 150ισκία mg : μμ μ μ μ ,Επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία χρώ ατος ανοιχτού ροδακινί
, μ «150» μ . Δ 11,4ωοειδή ε ανάγλυφο το στη ια πλευρά ιαστάσεων περίπου mm ×
5,9 mm.
Δ 500ισκία mg : μμ μ μ μ , μ Επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία χρώ ατος ροδακινί επι ήκη
μ , μ «500» μ . Δ σχή ατος καψακίου ε ανάγλυφο το στη ια πλευρά ιαστάσεων περίπου
17,1 mm x 8,1 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών με
καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (στάδιο C κατά Dukes) μετά τη
χειρουργική εκτομή (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής του
προχωρημένου γαστρικού καρκίνου σε συνδυασμό με σχήμα βασιζόμενο σε
πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1)
ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό
καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η
προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να συμπεριελάμβανε μια ανθρακυκλίνη. Το
Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται επίσης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας ταξανών
και ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη, ή σε
ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία με ανθρακυκλίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Capecitabine πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο ιατρό με
εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.
SPC_3003602_2.doc
3
Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου
της θεραπείας για όλους τους ασθενείς.
Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αν παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή
τοξικότητα. Οι υπολογισμοί της συνήθους και της μειωμένης δοσολογίας
σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος για τις δόσεις έναρξης της καπεσιταβίνης
των 1250 mg/m
2
και 1000 mg/m
2
παρέχονται στους Πίνακες 1 και 2,
αντίστοιχα.
SPC_3003602_2.doc
4
Δοσολογία
μ ( . 5.1).Συνιστώ ενη δοσολογία βλ παράγραφο
Μονοθεραπεία
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος μαστού
Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της
καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου, στη
θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ή του τοπικά προχωρημένου
ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg/m
2
χορηγούμενη δύο φορές
ημερησίως (πρωί και βράδυ· ισοδύναμα με 2500 mg/m
2
συνολική ημερήσια
δόση) για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής. Η
επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ
συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.
Θεραπεία συνδυασμού
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός και γαστρικός καρκίνος
Στη θεραπεία συνδυασμού, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης θα
πρέπει να μειωθεί σε 800-1000mg/m
2
όταν χορηγείται 2 φορές ημερησίως για
14 μέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής, ή σε 625mg/m
2
2 φορές
ημερησίως όταν χορηγείται διαρκώς (βλ. παράγραφο 5.1). Για το συνδυασμό με
ιρινοτεκάνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 800 mg/m
2
όταν χορηγείται
2 φορές ημερησίως για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής
συνδυασμένη με ιρινοτεκάνη 200 mg/m
2
την ημέρα 1. Η προσθήκη της
βεβασιζουμάμπης στο σχήμα του συνδυασμού δεν έχει επίδραση στη δόση
έναρξης της καπεσιταβίνης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό
Capecitabine/Zentiva και σισπλατίνης, θα πρέπει να χορηγείται πριν τη χορήγηση
σισπλατίνης αγωγή για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης και αντιεμετικής
δράσης σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της
σισπλατίνης. Η χορήγηση προθεραπείας με αντιεμετικά, σύμφωνα με την
περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της οξαλιπλατίνης, συνιστάται
στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνης.
Η συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου
σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.
Καρκίνος του μαστού
Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης
στην αγωγή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής,
σε συνδυασμό με 75mg/m
2
ντοσεταξέλης χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση
διάρκειας 1 ώρας, κάθε 3 εβδομάδες. Προηγούμενη φαρμακευτική θεραπεία με
ένα από στόματος κορτικοστεροειδές όπως η δεξαμεθαζόνη, σύμφωνα με την
περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης πρέπει να ξεκινάει
πριν από τη χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό
καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης.
Υπολογισμός Δόσεων της Καπεσιταβίνης
Πίνακας 1: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης σύμφωνα
με την επιφάνεια σώματος με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1250
mg/m
2
SPC_3003602_2.doc
5
Επίπεδο δόσης 1250 mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση
1250mg/m
2
Αριθμός δισκίων
150 mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε χορήγηση
πρέπει να γίνεται
πρωί και βράδυ)
Μειωμένη
δόση (75%)
950mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
625mg/m
2
Επιφάνει
α
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150 mg 500 mg Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 –
1,38
1650 1 3 1300 800
1,39 –
1,52
1800 2 3 1450 950
1,53 –
1,66
2000 - 4 1500 1000
1,67 –
1,78
2150 1 4 1650 1000
1,79 –
1,92
2300 2 4 1800 1150
1,93 –
2,06
2500 - 5 1950 1300
2,07 –
2,18
2650 1 5 2000 1300
2,19 2800 2 5 2150 1450
Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης σύμφωνα με την
επιφάνεια σώματος με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
Επίπεδο δόσης 1000mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση 1000
mg/m
2
Αριθμός
δισκίων 150
mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε
χορήγηση
πρέπει να
γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
750mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
500mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150
mg
500
mg
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
1,26 1150 1 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000
SPC_3003602_2.doc
6
Επίπεδο δόσης 1000mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση 1000
mg/m
2
Αριθμός
δισκίων 150
mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε
χορήγηση
πρέπει να
γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
750mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
500mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150
mg
500
mg
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
2,19 2300 2 4 1750 1100
Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Γενικά
Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση της καπεσιταβίνης μπορεί να
αντιμετωπισθεί με συμπτωματική θεραπεία
και/ή τροποποίηση της δόσης
(διακοπή της θεραπείας
ή μείωση της δόσης). Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί
η συνιστώμενη δόση, δεν πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Για τις τοξικότητες οι
οποίες θεωρείται απίθανο από τον θεράποντα γιατρό να γίνουν σοβαρές ή
απειλητικές για τη ζωή, π.χ. αλωπεκία, αλλοιωμένη γεύση, μεταβολές των
νυχιών, η θεραπευτική αγωγή μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς
μείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη θα πρέπει να
ενημερώνονται για την ανάγκη άμεσης διακοπής της αγωγής αν εμφανιστεί
μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα. Δόσεις της καπεσιταβίνης οι οποίες
παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται. Οι συνιστώμενες
τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:
Πίνακας 3 Σχήμα μείωσης δόσης καπεσιταβίνης (Κύκλος 3 εβδομάδων ή
αδιάλειπτη θεραπεία)
Βαθμοί τοξικότητας* Μεταβολές δόσης
κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού
κύκλου
Προσαρμογή
δοσολογίας για τον
επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
Βαθμός 1
Διατηρήστε το επίπεδο
της δόσης
Διατηρήστε το επίπεδο
της δόσης
Βαθμός 2
- 1η εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
100 %
- 2η εμφάνιση 75 %
- 3η εμφάνιση 50 %
- 4η εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία
οριστικά
Δεν εφαρμόζεται
Βαθμός 3
- 1η εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
75 %
- 2η εμφάνιση 50 %
- 3η εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία
οριστικά
Δεν εφαρμόζεται
Βαθμός 4
SPC_3003602_2.doc
7
Βαθμοί τοξικότητας* Μεταβολές δόσης
κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού
κύκλου
Προσαρμογή
δοσολογίας για τον
επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
- 1η εμφάνιση Διακόψτε οριστικά
ή
Αν ο γιατρός θεωρεί ότι
είναι προς όφελος του
ασθενούς να συνεχίσει,
διακοπή μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
50 %
- 2η εμφάνιση Διακόψτε οριστικά Δεν εφαρμόζεται
* Σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας κατά National Cancer
Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) (έκδοση 1) ή τα Κριτήρια
Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Προγράμματος
Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου, US National Cancer Institute, έκδοση
4.0. Για το σύνδρομο χειρός-ποδός και την υπερχολερυθριναιμία, βλ.
παράγραφο 4.4.
Αιματολογία
Ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 10
9
/L και/ή αριθμό θρομβοκυττάρων
<100 x 10
9
/L πριν την έναρξη της θεραπείας
δεν θα πρέπει να λαμβάνουν
θεραπεία
με καπεσιταβίνη. Αν μη προγραμματισμένες εργαστηριακές
αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας δείξουν ότι ο αριθμός
ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω του 1,0 x 10
9
/L ή ότι ο αριθμός αιμοπεταλίων
μειωθεί κάτω των 75 x 10
9
/L, η θεραπεία με καπεσιταβίνη πρέπει να
διακόπτεται.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν
η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται ως κύκλος θεραπείας 3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται ως κύκλος θεραπείας
3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα 3
για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των
χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρμακευτικού(ών)
προϊόντος(ων).
Στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, αν ενδείκνυται καθυστέρηση της
θεραπευτικής αγωγής είτε για την καπεσιταβίνη, είτε για άλλο(α)
φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα), τότε η χορήγηση όλων των θεραπειών θα πρέπει
να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης
όλων των φαρμακευτικών προϊόντων.
Κατά τη διάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου, για τις τοξικότητες οι οποίες
θεωρούνται από το θεράποντα γιατρό μη σχετιζόμενες με την καπεσιταβίνη, η
καπεσιταβίνη πρέπει να συνεχιστεί και η δόση του άλλου φαρμακευτικού
προϊόντος να προσαρμοστεί σύμφωνα με τις αντίστοιχες Συνταγογραφικές
Πληροφορίες.
Αν το(τα) άλλο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) πρέπει να διακοπεί(ούν) μόνιμα,
η θεραπεία με καπεσιταβίνη μπορεί να ξαναρχίζει όταν πληρούνται οι
προϋποθέσεις επανέναρξης της καπεσιταβίνης.
SPC_3003602_2.doc
8
Η σύσταση αυτή εφαρμόζεται σε όλες τις ενδείξεις και σε όλους τους ειδικούς
πληθυσμούς.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν
η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω Πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη
και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
του(ων) άλλου(ων) φαρμακευτικού(ών) προϊόντοςν).
Προσαρμογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρμογής
της δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για ηπατική δυσλειτουργία η
οποία οφείλεται σε κίρρωση ή ηπατίτιδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Capecitabine/Zentiva αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/min (κατά Cockcroft
και Gault) πριν από την έναρξη της θεραπείας]. Η συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50ml/min πριν από την έναρξη της
θεραπείας) είναι αυξημένη συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό. Συνιστάται
μείωση δόσης στο 75% για αρχική δόση 1250 mg/m
2
σε ασθενείς με μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της θεραπείας.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της αγωγής,
δεν απαιτείται
μείωση δόσης για δόση έναρξης 1000 mg/m
2
. Σε ασθενείς με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51-80ml/min πριν την έναρξη της
θεραπείας) δε συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Συνιστάται
προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της θεραπείας
αν ο ασθενής
αναπτύξει μια ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της
θεραπείας
και επακόλουθη προσαρμογή δόσης όπως υποδεικνύεται στον
παραπάνω Πίνακα 3. Αν η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κατά τη
διάρκεια της θεραπείας σε τιμή κάτω από 30 ml/min, η καπεσιταβίνη θα πρέπει
να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις προσαρμογής δόσης για νεφρική
δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στη μονοθεραπεία, όσο και στη χρήση θεραπείας
συνδυασμού (βλ. επίσης παράγραφο «Ηλικιωμένοι» παρακάτω).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης, κατά τη διάρκεια
μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4
σχετιζόμενες με τη θεραπεία
ήταν συχνότερες σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών
συγκριτικά με νεότερους ασθενείς.
Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών), εκδηλώθηκαν περισσότερες
ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, συμπεριλαμβανομένων και αυτών που
οδηγούν σε διακοπή, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Συνιστάται
προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας 60 ετών.
-
Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη
: παρατηρήθηκε μία αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης σχετιζόμενων με τη θεραπεία
ανεπιθύμητων ενεργειών
βαθμού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόμενων με τη θεραπεία
ανεπιθύμητων
ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους (βλ. παράγραφο 5.1). Για
SPC_3003602_2.doc
9
ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης
της καπεσιταβίνης στο 75% (950 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως). Αν δεν
παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών που λαμβάνουν
θεραπεία
με μειωμένη δόση έναρξης καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με
ντοσεταξέλη, η δόση της καπεσιταβίνης μπορεί να κλιμακωθεί
προσεκτικά στα 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως.
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της καπεσιταβίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για
τις ενδείξεις του καρκίνου του παχέος εντέρου, του ορθοκολικού, του
γαστρικού και του μαστού.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Capecitabine/Zentiva πρέπει να καταπίνονται με νερό εντός 30 λεπτών
μετά το γεύμα.
4.3 Αντενδείξεις
- Ιστορικό σοβαρών και απρόσμενων αντιδράσεων στη θεραπεία με
φθοριοπυριμιδίνη.
- , Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη την φθοριοουρακίλη ή σε κάποιο από
6.1τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο .
- Σε ασθενείς με γνωστή πλήρη απουσία δράσης από τη
διϋδροπυριμιδινική αφυδρογονάση (DPD) (βλ. παράγραφο 4.4).
- Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.
- Σε ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία.
- Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
- Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
κάτω από 30 ml/min).
- Θεραπεία με σοριβουδίνη ή με σχετικά χημικά ανάλογα όπως η
βριβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
- Αν υπάρχουν αντενδείξεις για οποιοδήποτε από τα φαρμακευτικά
προϊόντα που χορηγούνται στο σχήμα συνδυασμού, αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση
Οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση περιλαμβάνουν διάρροια, κοιλιακό
άλγος, ναυτία, στοματίτιδα και το σύνδρομο χειρός-ποδός (δερματική
αντίδραση χειρός-ποδός, παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι
περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες και δεν απαιτούν
μόνιμη διακοπή της θεραπείας, αν και μπορεί να χρειαστεί παράλειψη ή μείωση
των δόσεων.
Διάρροια
Ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και
να λαμβάνουν υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται.
Μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις αντιδιαρροϊκές θεραπείες
(π.χ.
λοπεραμίδη). Η διάρροια βαθμού 2 σύμφωνα με τα κριτήρια συνήθους
τοξικότητας κατά NCIC CTC ορίζεται σαν μια αύξηση της τάξης των 4-6
κενώσεων/ημέρα ή νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθμού 3 σαν μια αύξηση
της τάξης των 7-9 κενώσεων/ημέρα ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια
βαθμού 4 είναι μια αύξηση της τάξης των ≥ 10 κενώσεων/ημέρα ή έντονα
αιματηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Η μείωση της δόσης
πρέπει να εφαρμόζεται όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
SPC_3003602_2.doc
10
Αφυδάτωση
Η αφυδάτωση πρέπει να προλαμβάνεται ή να αντιμετωπίζεται με την πρώτη της
εμφάνιση. Ασθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο ή διάρροια
ενδέχεται γρήγορα να αφυδατωθούν. Η αφυδάτωση ενδέχεται να προκαλέσει
οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα επηρεασμένη
νεφρική λειτουργία ή όταν η καπεσιταβίνη χορηγείται ταυτόχρονα με γνωστά
νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η δευτεροπαθής οξεία νεφρική
ανεπάρκεια οφειλόμενη σε αφυδάτωση ενδέχεται να είναι δυνητικά
θανατηφόρα. Αν εμφανιστεί αφυδάτωση βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η θεραπεία
με καπεσιταβίνη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να
αντιμετωπίζεται. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη της θεραπείας μέχρις ότου
ο ασθενής επανενυδατωθεί και μέχρις ότου αντιμετωπιστεί ή τεθεί υπό έλεγχο
οποιοσδήποτε ενοχοποιούμενος αιτιολογικός παράγοντας. Οι εφαρμοζόμενες
τροποποιήσεις της δόσης πρέπει να εφαρμόζονται για την ανεπιθύμητη
ενέργεια που προκύπτει όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο χειρός-ποδός (hand-foot syndrome)
Το Σύνδρομο χειρός-ποδός (hand-foot syndrome), γνωστό επίσης και σαν
δερματική αντίδραση χειρός-ποδός ή παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία ή
ερύθημα των άκρων που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Το σύνδρομο χειρός-
ποδός βαθμού 1 ορίζεται σαν μούδιασμα, δυσαισθησία/παραισθησία,
μυρμηκίαση, ανώδυνο πρήξιμο ή ερύθημα των χεριών και/ή ποδιών και/ή
δυσφορία, η οποία δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής του
ασθενούς. Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ορίζεται ως επώδυνο ερύθημα
και πρήξιμο των χεριών και/ή ποδιών και/ή δυσφορία που επηρεάζει τις
καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς. Το επίμονο ή σοβαρό σύνδρομο
χειρός-ποδός (Βαθμού 2 και άνω) μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια των
δακτυλικών αποτυπωμάτων, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την
ταυτοποίηση του ασθενούς. Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 3 ορίζεται ως
υγρή απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονο πόνο των χεριών και/ή
ποδιών και/ή έντονη δυσφορία που καθιστά τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή
να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθημερινής του ζωής. Αν εμφανιστεί
σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να
διακοπεί μέχρι υποχώρησης ή μείωσης του βαθμού σοβαρότητας σε 1. Μετά την
εμφάνιση συνδρόμου χειρός-ποδός βαθμού 3, οι επόμενες δόσεις της
καπεσιταβίνης πρέπει να μειωθούν. Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη
χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, δε συνιστάται η χρήση της βιταμίνης Β6
(πυριδοξίνη) για συμπτωματική ή δευτερεύουσα προφυλακτική αγωγή του
συνδρόμου χειρός-ποδός, εξαιτίας δημοσιευμένων αναφορών ότι ενδέχεται να
μειώσει την αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης. Υπάρχουν μερικές ενδείξεις
ότι η δεξπανθενόλη είναι αποτελεσματική στην προφύλαξη του συνδρόμου
χειρός-ποδός σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με καπεσιταβίνη.
Καρδιοτοξικότητα
Η θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη έχει συσχετιστεί με καρδιοτοξικότητα,
συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρρυθμιών,
καρδιογενούς καταπληξίας, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών
αλλοιώσεων (συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων περιστατικών επιμήκυνσης
του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο
συχνές σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηριακής νόσου.
Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένων κοιλιακής
μαρμαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου και βραδυκαρδίας),
στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και
καρδιομυοπάθεια σε ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη. Επιβάλλεται
SPC_3003602_2.doc
11
μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικής καρδιακής νόσου,
αρρυθμιών και στηθάγχηςλ. παράγραφο 4.8).
Υπο- ή υπερασβεστιαιμία
Έχουν αναφερθεί υπo- ή υπερασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια θεραπείας
με
καπεσιταβίνη. Απαιτείται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπο- ή
υπερασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.8).
Νόσος του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με νόσο του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού
συστήματος, π.χ. μετάσταση στον εγκέφαλο ή νευροπάθεια (βλ. παράγραφο
4.8).
Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές
ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές μπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της
θεραπείας
με καπεσιταβίνη.
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου
Σε μία μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με χορήγηση εφάπαξ δόσης
βαρφαρίνης, υπήρξε μία σημαντική αύξηση της μέσης τιμής της AUC (+ 57%)
της S-warfarin. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μία αλληλεπίδραση,
πιθανώς λόγω αναστολής του ισοενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος
P450 2C9 από την καπεσιταβίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
θεραπεία με καπεσιταβίνη και από στόματος χορηγούμενη θεραπεία με
αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η
ανταπόκρισή τους στο αντιπηκτικό (INR ή χρόνος προθρομβίνης) και να
προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω απουσίας δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς
με ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της καπεσιταβίνης πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εμφάνισης ή απουσίας μεταστάσεων στο ήπαρ. Η
χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να διακόπτεται αν εμφανιστούν
σχετιζόμενες με την αγωγή αυξήσεις της χολερυθρίνης > 3,0 x ULN ή
σχετιζόμενες με τη θεραπεία
αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT,
AST) > 2,5 x ULN. Η θεραπεία
με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης μπορεί να
επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη μειωθεί σε ≤ 3,0 x ULN ή οι ηπατικές
αμινοτρανσφεράσες μειωθούν σε 2,5 × ULN.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 ml/min) είναι
αυξημένη συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Έλλειψη αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης ( DPD )
Σπάνια, μη αναμενόμενη, σοβαρή τοξικότητα (π.χ. στοματίτιδα, διάρροια,
φλεγμονή βλεννογόνου, ουδετεροπενία και νευροτοξικότητα) σχετιζόμενη με
5-FU έχει αποδοθεί σε έλλειψη δραστικότητας της DPD.
Ασθενείς με γνωστή χαμηλή ή απούσα δράση της DPD, ένα ένζυμο που
εμπλέκεται στην αποικοδόμηση της φθοριοουρακίλης, είναι σε αυξημένο
κίνδυνο για σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή, ή θανατηφόρες ανεπιθύμητες
αντιδράσεις που προκαλούνται από τη φθοριοουρακίλη. Αν και η έλλειψη της
DPD δεν μπορεί να οριστεί επακριβώς, είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με
SPC_3003602_2.doc
12
συγκεκριμένες ομόζυγες ή συγκεκριμένες σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις
στον γονιδιακό τόπο DPYD, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν πλήρη ή σχεδόν
πλήρη απουσία της ενζυματικής δράσης της DPD (όπως καθορίζεται από
εργαστηριακές μετρήσεις), έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο απειλητικής για τη
ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται
θεραπευτικά με καπεσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχει κάποια δόση
που να έχει αποδειχθεί ασφαλής για ασθενείς με πλήρη απουσία δράσης της
DPD. Για τους ασθενείς με μερική έλλειψη DPD (όπως εκείνοι με ετερόζυγες
μεταλλάξεις στο γονίδιο DPYD) και όπου τα οφέλη της καπεσιταβίνης
θεωρούνται ότι υπερβαίνουν τους κινδύνους (λαμβάνοντας υπόψη την
καταλληλότητα ενός μη φθοριοπυριμιδινικού χημειοθεραπευτικού σχήματος),
αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με εξαιρετική
προσοχή και συχνή παρακολούθηση με προσαρμογές της δόσης σύμφωνα με την
τοξικότητα. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να γίνει σύσταση συγκεκριμένης
δόσης σε ασθενείς με μερική δράση της DPD όπως μετρήθηκε από συγκεκριμένη
εξέταση.
Σε ασθενείς με μη αναγνωρισμένη έλλειψη DPD που αντιμετωπίστηκαν
θεραπευτικά με καπεσιταβίνη, ενδέχεται να εκδηλωθούν απειλητικές για τη
ζωή τοξικότητες που εκδηλώνονται ως οξεία υπερδοσολογία (βλ. παράγραφο
4.9). Στην περίπτωση οξείας τοξικότητας βαθμού 2 – 4, η θεραπεία πρέπει να
διακόπτεται αμέσως. Θα πρέπει να εξετάζεται μόνιμη διακοπή με βάση την
κλινική αξιολόγηση της έναρξης, της διάρκειας και της σοβαρότητας των
παρατηρούμενων τοξικοτήτων.
Οφθαλμολογικές επιπλοκές
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για οφθαλμολογικές
επιπλοκές, όπως κερατίτιδα και διαταραχές του κερατοειδούς, ειδικά αν έχουν
προηγούμενο ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών. Η θεραπευτική αγωγή για τις
οφθαλμικές διαταραχές θα πρέπει να ξεκινάει, όπως είναι κλινικά απαραίτητο.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως το
σύνδρομο Stevens-Johnson και η τoξική επιδερμική νεκρόλυση. Η καπεσιταβίνη
πρέπει να διακόπτεται oριστικά σε ασθενείς που εκδηλώνουν μία σοβαρή
δερματική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του κυτοχρώματος
P
-450 2
C
9
Εκτός από τη βαρφαρίνη, δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων μεταξύ της καπεσιταβίνης και άλλων υποστρωμάτων του
CYP2C9. Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η καπεσιταβίνη συγχορηγείται με
υποστρώματα του 2C9 (π.χ., φαινυτοΐνη). Βλ. επίσης την αλληλεπίδραση με
αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου παρακάτω και στην παράγραφο 4.4.
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου
Έχουν αναφερθεί διαταραχές των παραμέτρων πήξης και/ή αιμορραγία σε
ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά
κουμαρινικού τύπου όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουμόνη. Αυτές οι
SPC_3003602_2.doc
13
αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε μερικές μέρες και μέχρι και μερικούς μήνες
μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη και σε λίγες περιπτώσεις,
μέσα σε ένα μήνα μετά τη διακοπή της καπεσιταβίνης. Σε μία κλινική μελέτη
φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, κατόπιν εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20 mg,
η θεραπεία με την καπεσιταβίνη αύξησε το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την
καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της S-warfarin κατά 57% με μία αύξηση
της τιμής του INR κατά 91%. Καθώς ο μεταβολισμός της R-warfarin δεν
επηρεάστηκε, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη
υπορρυθμίζει το ισοένζυμο 2C9, αλλά δεν έχει επίδραση στα ισοένζυμα 1Α2 και
3Α4. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου ταυτόχρονα
με καπεσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές των
παραμέτρων πήξης (PT ή INR) και να προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του
αντιπηκτικού τους.
Φαινυτοΐνη
Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα κατά τη
διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης καπεσιταβίνης με φαινυτοΐνη, οι οποίες σε
μεμονωμένα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα συμπτώματα δηλητηρίασης
από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με
καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την περίπτωση
αυξημένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.
Φυλλινικό οξύ/Φυλλικό οξύ
Μια μελέτη συνδυασμού με καπεσιταβίνη και φυλλινικό οξύ υπέδειξε ότι το
φυλλινικό οξύ δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της
καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της. Ωστόσο, το φυλλινικό οξύ έχει
επίδραση στη φαρμακοδυναμική της καπεσιταβίνης και η τοξικότητά της
μπορεί να ενισχυθεί από το φυλλινικό οξύ: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της
καπεσιταβίνης σε μονοθεραπεία χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι
3000 mg/m
2
την ημέρα ενώ είναι μόνο 2000 mg/m
2
την ημέρα όταν η
καπεσιταβίνη συνδυαζόταν με φυλλινικό οξύ (30 mg δύο φορές ημερησίως από
στόματος). Η ενισχυμένη τοξικότητα ενδέχεται να είναι σχετική κατά τη
μετάβαση από 5-FU/LV σε σχήμα καπεσιταβίνης. Αυτό ενδέχεται επίσης να είναι
σχετικό με τα συμπληρώματα φυλλικού οξέος για την ανεπάρκεια του φυλλικού
οξέος, λόγω της ομοιότητας μεταξύ φυλλινικού οξέος και φυλλικού οξέος.
Σοριβουδίνη και ανάλογα
Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ
σοριβουδίνης και 5-FU, η οποία προέρχεται από την αναστολή της
διϋδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης από τη σοριβουδίνη. Αυτή η
αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης,
είναι δυνητικά θανατηφόρος. Έτσι, η καπεσιταβίνη δεν πρέπει να χορηγείται
ταυτόχρονα με σοριβουδίνη ή με χημικώς σχετιζόμενων αναλόγων του όπως η
βριβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μια
περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων μεταξύ του τέλους της θεραπείας με
σοριβουδίνη ή με τα χημικώς σχετιζόμενα ανάλογά του όπως η βριβουδίνη και
της έναρξης θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Αντιόξινα
Διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου
και υδροξείδιο του μαγνησίου στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης. Υπήρξε
μια μικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις της καπεσιταβίνης και ενός μεταβολίτη
(5’-DFCR) στο πλάσμα· δεν υπήρξε καμία επίδραση στους 3 κύριους
μεταβολίτες (5’-DFUR, 5-FU και FBAL).
Αλλοπουρινόλη
SPC_3003602_2.doc
14
Έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις της 5-FU με αλλοπουρινόλη· με πιθανή
μείωση της αποτελεσματικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόχρονη
χρήση αλλοπουρινόλης με καπεσιταβίνη.
Ιντερφερόνη άλφα
Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης όταν συνδυαζόταν με
ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/m
2
ανά ημέρα) ήταν 2000 mg/m
2
την ημέρα
συγκρινόμενη με 3000 mg/m
2
την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως
μονοθεραπεία.
Ακτινοθεραπεία
Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία
χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3000 mg/m
2
την ημέρα, ενώ, όταν
συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία για καρκίνο ορθού, η MTD της καπεσιταβίνης
είναι 2000 mg/m
2
την ημέρα χρησιμοποιώντας είτε συνεχές σχήμα ή
χορηγούμενο καθημερινά Δευτέρα έως Παρασκευή κατά τη διάρκεια κύκλου
ακτινοθεραπείας 6 εβδομάδων.
Οξαλιπλατίνη
Δεν εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της
καπεσιταβίνης ή των μεταβολιτών της, της ελεύθερης πλατίνας ή της
συνολικής πλατίνας όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με
οξαλιπλατίνη ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και βεβασιζουμάμπη.
Βεβασιζουμάμπη
Δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της βεβασιζουμάμπης στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους της καπεσιταβίνης ή των μεταβολίτων της
παρουσία οξαλιπλατίνης.
Αλληλεπίδραση με τροφή
Σε όλες τις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαμβάνουν την
καπεσιταβίνη μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα. Καθώς τα τρέχοντα
δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας βασίζονται σε χορήγηση με
τροφή, συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση με
τροφή μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα να
αποφύγουν να καταστούν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με καπεσιταβίνη. Αν
η ασθενής μείνει έγκυος όταν λαμβάνει καπεσιταβίνη, πρέπει να της
παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Κατά τη διάρκεια
της αγωγής πρέπει να χρησιμοποιείται μια αποτελεσματική μέθοδος
αντισύλληψης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν μελέτες σε έγκυες γυναίκες που χρησιμοποιούσαν την
καπεσιταβίνη. Ωστόσο, πρέπει να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη ενδέχεται να
προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη αν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες
τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε πειραματόζωα, η χορήγηση της
καπεσιταβίνης προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση. Αυτά τα
ευρήματα είναι αναμενόμενες επιδράσεις των παραγώγων της
φθοριοπυριμιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της
κύησης.
SPC_3003602_2.doc
15
μΘηλασ ός
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η καπεσιταβίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο
μητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα ποντίκια, βρέθηκαν σημαντικές ποσότητες
καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της στο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να
διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της καπεσιταβίνης στη
γονιμότητα. Οι πιλοτικές μελέτες της καπεσιταβίνης περιλάμβαναν γυναίκες
σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες μόνο εφόσον συμφώνησαν να
χρησιμοποιήσουν μια αποδεκτή μέθοδο ελέγχου των γεννήσεων για να
αποφύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της μελέτης και για εύλογο
χρονικό διάστημα στη συνέχεια.
Σε μελέτες σε ζώα παρατηρήθηκαν επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο
5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Η καπεσιταβίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και
ναυτία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδομένα σε
περισσότερους από 3000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη ως
μονοθεραπεία ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας για τη
μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε πληθυσμούς με μεταστατικό καρκίνο του
μαστού, μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο και επικουρικό καρκίνο παχέος
εντέρου είναι συγκρίσιμα. Για λεπτομέρειες των κύριων μελετών,
συμπεριλαμβανομένων των σχεδιασμών τους και των κύριων δεδομένων
αποτελεσματικότητας, δείτε την παράγραφο 5.1.
Οι συχνότερα αναφερόμενες και/ή κλινικά σχετιζόμενες με τη θεραπεία
ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα
διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα), σύνδρομο χειρός-
ποδός (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία), κόπωση, εξασθένιση,
ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία σε αυτούς με
προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και θρόμβωση/εμβολή.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανές, δυνατές
ή σε μικρό βαθμό σχετιζόμενες με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης
παρουσιάζονται στον πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης ως
μονοθεραπεία και στον Πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε
συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις.
Οι ακόλουθες επικεφαλίδες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των
ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) σπάνιες (≥ 1/10.000
έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας
εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά
σοβαρότητας.
SPC_3003602_2.doc
16
Μονοθεραπεία καπεσιταβίνης:
Στον Πίνακα 4 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης σύμφωνα με τη συγκεντρωτική ανάλυση των
δεδομένων ασφάλειας από τις τρεις κύριες κλινικές μελέτες όπου
συμπεριλαμβάνονται περισσότεροι από 1900 ασθενείς (μελέτες M66001,
SO14695, και SO14796). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται στην
αντίστοιχη κατάταξη ανά συχνότητα σύμφωνα με τη συνολική συχνότητα
εμφάνισης από την ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων.
Πίνακας 4: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που
αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει μονοθεραπεία με
καπεσιταβίνη
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσε
ις
Λοίμωξη από ιό
του έρπητα,
Ρινοφαρυγγίτιδ
α,
Λοίμωξη
κατώτερου
αναπνευστικού
Σήψη,
Ουρολοίμωξη,
Κυτταρίτιδα,
Αμυγδαλίτιδα,
Φαρυγγίτιδα,
Καντιντίαση του
στόματος, Γρίπη,
Γαστρεντερίτιδα,
Μυκητιασική
λοίμωξη,
Λοίμωξη,
Οδοντικό
απόστημα
Νεοπλάσμα
τα καλοήθη,
κακοήθη
και μη
καθορισμέν
α
Λίπωμα
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία,
Αναιμία
Εμπύρετη
ουδετεροπενία,
Πανκυτταροπενία
,
Κοκκιοκυτταροπε
νία,
Θρομβοπενία,
Λευκοπενία,
Αιμολυτική
αναιμία, Διεθνές
Κανονικοποιημέν
ο Πηλίκο (INR)
αυξημένο/ Χρόνος
προθρομβίνης
παρατεταμένος
SPC_3003602_2.doc
17
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Διαταραχές
του
ανοσοποιητ
ικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
Διαταραχές
του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Ανορεξία Αφυδάτωση,
Μείωση
σωματικού
βάρους
Διαβήτης,
Υποκαλιαιμία,
Διαταραχή της
όρεξης,
Πλημμελής
θρέψη,
Υπερτριγλυκεριδα
ιμία
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Αϋπνία,
Κατάθλιψη
Κατάσταση
σύγχυσης,
Προσβολή
πανικού,
Καταθλιπτική
διάθεση,
Μειωμένη
γενετήσια ορμή
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία,
Λήθαργος,
Ζάλη,
Παραισθησία,
Δυσγευσία
Αφασία,
Διαταραχή
μνήμης, Αταξία,
Συγκοπή,
Διαταραχή
ισορροπίας,
Διαταραχή
αισθητικότητας,
Περιφερική
νευροπάθεια
Τοξική
λευκοεγκεφαλ
ο-πάθεια
(πολύ σπάνια)
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αυξημένη
δακρύρροια,
Επιπεφυκίτιδα,
Ερεθισμός του
οφθαλμού
Οπτική οξύτητα
μειωμένη,
Διπλωπία
Στένωση
δακρυϊκού
πόρου
(σπάνια),
Διαταραχές
του
κερατοειδούς
(σπάνια),
Κερατίτιδα
(σπάνια),
Στικτή
κερατίτιδα
(σπάνια)
Διαταραχές
του ωτός
και του
Ίλιγγος, Ωταλγία
SPC_3003602_2.doc
18
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
λαβυρίνθου
Καρδιακές
διαταραχές
Ασταθής
στηθάγχη,
Στηθάγχη,
Ισχαιμία του
μυοκαρδίου,
Κολπική
μαρμαρυγή,
Αρρυθμία,
Ταχυκαρδία,
Φλεβοκομβική
ταχυκαρδία,
Αίσθημα παλμών
Κοιλιακή
μαρμαρυγή
(σπάνια),
Παράταση του
QT (σπάνια),
Κοιλιακή
ταχυκαρδία
δίκην ριπιδίου
(σπάνια),
Βραδυκαρδία
(σπάνια),
Αγγειόσπασμο
ς (σπάνια)
Αγγειακές
διαταραχές
Θρομβοφλεβίτι
δα
Εν τω βάθει
θρόμβωση,
Υπέρταση,
Πετέχειες,
Υπόταση, Έξαψη,
Περιφερική
ψυχρότητα
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος
, του
θώρακα και
του
μεσοθωράκι
ου
Δύσπνοια,
Επίσταξη,
Βήχας,
Ρινόρροια
Πνευμονική
εμβολή,
Πνευμοθώρακας,
Αιμόπτυση,
Άσθμα,
Δύσπνοια μετά
κόπωσης
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Διάρροια,
Έμετος,
Ναυτία,
Στοματίτιδα,
Κοιλιακό άλγος
Γαστρεντερική
αιμορραγία,
Δυσκοιλιότητα,
Άλγος της άνω
κοιλιακής
χώρας,
Δυσπεψία,
Μετεωρισμός,
Ξηροστομία
Εντερική
απόφραξη,
Ασκίτης,
Εντερίτιδα,
Γαστρίτιδα,
Δυσφαγία,
Άλγος κάτω
κοιλιακής χώρας,
Οισοφαγίτιδα,
Κοιλιακή
δυσφορία,
Γαστροοισοφαγικ
ή παλινδρόμηση,
Κολίτιδα, Αίμα
στα κόπρανα
SPC_3003602_2.doc
19
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Υπερχολερυθρι
ναιμία,
Διαταραχές
των
δοκιμασιών
της ηπατικής
λειτουργίας
Ίκτερος Ηπατική
ανεπάρκεια
(σπάνια),
Χολοστατική
ηπατίτιδα
(σπάνια)
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδορίου
ιστού
Σύνδρομο
παλαμο-
πελματιαίας
ερυθροδυσαισθη
σίας **
Εξάνθημα,
Αλωπεκία,
Ερύθημα,
Ξηροδερμία,
Κνησμός,
Υπέρχρωση
δέρματος,
Κηλιδώδες
εξάνθημα,
Απολέπιση
δέρματος,
Δερματίτιδα,
Διαταραχές της
μελάγχρωσης,
Διαταραχή των
νυχιών
Φλύκταινα,
Δερματικό έλκος,
Εξάνθημα,
Κνίδωση,
Αντίδραση
φωτοευαισθησίας
,
Παλαμιαίο
ερύθημα,
Οίδημα
προσώπου,
Πορφύρα,
Σύνδρομο από
αναμνηστική
ακτινοβολία
Δερματικός
ερυθηματώδης
λύκος
(σπάνια),
Σοβαρές
δερματικές
αντιδράσεις
όπως
σύνδρομο
Stevens-Johnson
και τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
(πολύ σπάνια)
(βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
κού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Άλγος των
άκρων,
Οσφυαλγία,
Αρθραλγία
Διόγκωση
άρθρωσης,
Οστικό άλγος,
Άλγος προσώπου,
Μυοσκελετική
δυσκαμψία,
Μυϊκή αδυναμία
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Υδρονέφρωση,
Ακράτεια ούρων,
Αιματουρία,
Νυκτουρία,
Αυξημένη
κρεατινίνη
αίματος
Διαταραχές
του
αναπαραγω
γικού
συστήματος
και του
μαστού
Κολπική
αιμορραγία
SPC_3003602_2.doc
20
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Κόπωση,
Εξασθένιση
Πυρεξία,
Περιφερικό
οίδημα,
Αίσθημα
κακουχίας,
Θωρακικό
άλγος
Οίδημα, Ρίγη,
Γριπώδες
σύνδρομο,
Ρίγη, Αυξημένη
θερμοκρασία
σώματος
** Με βάση την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, το επίμονο ή
σοβαρό σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας μπορεί τελικά να
οδηγήσει σε απώλεια των δακτυλικών αποτυπωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4)
Η καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις βασισμένες σε δεδομένα ασφάλειας
από περισσότερους από 3000 ασθενείς. Οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες
προστίθενται στην κατάλληλη κατάταξη συχνότητας (Πολύ συχνές ή Συχνές)
σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε
από τις κύριες κλινικές δοκιμές και προστίθενται μόνο εφόσον παρατηρήθηκαν
επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή
παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη συχνότητας συγκριτικά με τη
μονοθεραπεία καπεσιταβίνηςλ. πίνακα 4). Όχι συχνές ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν με την καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
είναι σε συμφωνία με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή αναφέρθηκαν σε μονοθεραπεία με
φαρμακευτικό προϊόν συνδυασμού (στη βιβλιογραφία και/ή στην αντίστοιχη
περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος).
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά
με το φαρμακευτικό προϊόν συνδυασμού (π.χ. περιφερική αισθητική
νευροπάθεια με ντοσεταξέλη ή οξαλιπλατίνη, υπέρταση που παρατηρήθηκε με
βεβασιζουμάμπη)· ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί επιδείνωση από τη
θεραπεία με καπεσιταβίνη.
Πίνακας 5: Περίληψη των σχετιζόμενων Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε
ασθενείς που έχουν λάβει καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν σε μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη
συχνότητας συγκριτικά με τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης
SPC_3003602_2.doc
21
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Έρπης ζωστήρας,
Ουρολοίμωξη,
Στοματική καντιντίαση,
Λοίμωξη του ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος, Ρινίτιδα,
Γρίπη,
Λοίμωξη
+
, Στοματικός
έρπης
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
+
,
Λευκοπενία
+
,
Αναιμία
+
,
Ουδετεροπενικός
πυρετός
+
,
Θρομβοπενία
Καταστολή μυελού των
οστών, Εμπύρετη
ουδετεροπενία
+
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υποκαλιαιμία,
Υπονατριαιμία,
Υπομαγνησιαιμία,
Υπασβεστιαιμία,
Υπεργλυκαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Διαταραχή ύπνου,
Άγχος
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Παραισθησία,
Δυσαισθησία,
Περιφερική
νευροπάθεια,
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια,
Δυσγευσία,
Κεφαλαλγία
Νευροτοξικότητα,
Τρόμος, Νευραλγία,
Αντίδραση
υπερευαισθησίας,
Υπαισθησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αυξημένη
δακρύρροια
Οπτικές Διαταραχές,
Ξηροφθαλμία, Πόνος
του οφθαλμού, Οπτική
δυσλειτουργία, Όραση
θαμπή
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Εμβοές, Υποακοΐα
Καρδιακές
διαταραχές
Κολπική μαρμαρυγή,
Καρδιακή
ισχαιμία/έμφραγμα
Αγγειακές
διαταραχές
Οίδημα κάτω
άκρου, Υπέρταση,
Εμβολή και
θρόμβωση
+
Έξαψη, Υπόταση,
Υπερτασική κρίση,
Έξαψη, Φλεβίτιδα
SPC_3003602_2.doc
22
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωρακίου
Πονόλαιμος,
Δυσαισθησία
φάρυγγα
Λόξυγκας,
Φαρυγγολαρυγγικό
άλγος, Δυσφωνία
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Δυσκοιλιότητα,
Δυσπεψία
Αιμορραγία του
ανώτερου
γαστρεντερικού,
Στοματική εξέλκωση,
Γαστρίτιδα, Διάταση
κοιλίας,
Γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση, Άλγος
στόματος, Δυσφαγία,
Αιμορραγία ορθού,
Άλγος κάτω κοιλιακής
χώρας, Στοματική
δυσαισθησία,
Στοματική
παραισθησία,
Στοματική υπαισθησία,
Κοιλιακή δυσφορία
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Μη φυσιολογική
ηπατική λειτουργία
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδορίου
ιστού
Αλωπεκία,
Διαταραχή των
νυχιών
Υπεριδρωσία,
Ερυθηματώδες
εξάνθημα, Κνίδωση,
Νυχτερινές εφιδρώσεις
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυαλγία,
Αρθραλγία, Πόνος
άκρου
Πόνος γνάθου, Μυϊκοί
σπασμοί, Τρισμός,
Μυϊκή αδυναμία
Διαταραχές
των νεφρών και
των ουροφόρων
οδών
Αιματουρία,
Πρωτεϊνουρία, Νεφρική
κάθαρση κρεατινίνης
μειωμένη, Δυσουρία
Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
δευτεροπαθής σε
αφυδάτωση (σπάνια)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πυρεξία,
Αδυναμία,
Λήθαργος
+
,
Δυσανεξία
θερμοκρασίας
Φλεγμονή βλεννογόνου,
Άλγος άκρου, Άλγος,
Ρίγη, Θωρακικό άλγος,
Γριπώδες σύνδρομο,
Πυρετός
+
, Αντίδραση
σχετιζόμενη με την
έγχυση, Αντίδραση
σχετιζόμενη με τη θέση
ένεσης, Άλγος στο
σημείο έγχυσης, Άλγος
στη θέση ένεσης
SPC_3003602_2.doc
23
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Κακώσεις,,
δηλητηριάσεις
και επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
Μώλωπας
+
Για κάθε όρο, η συχνότητα βασίστηκε σε ADRs όλων των βαθμών. Για όρους
με “+”, η συχνότητα βασίστηκε σε ADRs βαθμών 3 4. Οι ADRs προστίθενται
σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε
οποιαδήποτε από τις κύριες μελέτες συνδυασμού.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο χειρός-ποδόςλ. παράγραφο 4.4)
Για τη δόση καπεσιταβίνης 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως
14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε σύνδρομο χειρός-ποδός όλων των βαθμών
με συχνότητα 53% έως 60% σε δοκιμές μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη
(περιλαμβάνονται μελέτες σε επικουρική θεραπεία καρκίνου του παχέος
εντέρου, θεραπεία μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου και θεραπεία καρκίνου
του μαστού) και συχνότητα 63% παρατηρήθηκε στο σκέλος
καπεσιταβίνης/ντοσεταξέλης για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του
μαστού. Για τη δόση καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις
ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε σύνδρομο χειρός-ποδός όλων
των βαθμών με συχνότητα 22% έως 30% σε θεραπεία συνδυασμού με
καπεσιταβίνη.
Μια μετα-ανάλυση από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους
των 4700 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη
σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές
ενδείξεις (καρκίνος του παχέος εντέρου, ορθοκολικός, γαστρικός και καρκίνος
μαστού) έδειξε ότι το σύνδρομο χειρός-ποδός (όλοι οι βαθμοί) εκδηλώθηκε σε
2066 ασθενείς (43%) μετά από διάμεσο χρόνο 239 ημερών [95% CI 201, 288],
μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε όλες τις μελέτες που
συνδυάστηκαν, οι παρακάτω ήταν στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές
σχετιζόμενες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός: η
αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η φθίνουσα αθροιστική
δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg), η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις
πρώτες έξι εβδομάδες, η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία
(εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10ετή διαστήματα), το θηλυκό φύλο και η
καλή φυσική κατάσταση κατά ECOG στην έναρξη (0 έναντι ≥ 1).
Διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4)
Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει την εμφάνιση διάρροιας, η οποία έχει
παρατηρηθεί σε ασθενείς σε ποσοστό έως 50%.
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη
έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω ήταν
στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια),
SPC_3003602_2.doc
24
η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη
ηλικία (με 10ετή διαστήματα) και το θηλυκό φύλο. Οι παρακάτω ήταν
στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με μειωμένο κίνδυνο
εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg)
και η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες έξι εβδομάδες.
Καρδιοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4)
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφηκαν στους πίνακες 4
και 5, οι ακόλουθες Ανεπιθύμητες Ενέργειες με συχνότητα εμφάνισης
μικρότερη από 0,1% συσχετίστηκαν με τη χρήση της καπεσιταβίνης σε
μονοθεραπεία βασιζόμενα σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών
δεδομένων ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές που συμπεριλαμβάνουν 949
ασθενείς (2 φάσης III και 5 φάσης II κλινικές δοκιμές σε μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο και μεταστατικό καρκίνο του μαστού): καρδιομυοπάθεια,
καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές έκτακτες συστολές.
Εγκεφαλοπάθεια
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφθηκαν στους πίνακες
4 και 5 και βασίστηκαν στην ανωτέρω συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών
δεδομένων ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές, η εγκεφαλοπάθεια συσχετίστηκε
επίσης με τη χρήση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία με συχνότητα
εμφάνισης μικρότερη από 0,1%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς 60 ετών που έλαβαν
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης και μια ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού με ντοσεταξέλη, έδειξαν αύξηση
στην συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη
θεραπεία βαθμών 3 και 4 και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων
με τη θεραπεία σε ασθενείς < 60 ετών. Οι ασθενείς 60 ετών που έλαβαν
θεραπεία με καπεσιταβίνη συν ντοσεταξέλη είχαν επίσης περισσότερες
πρόωρες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων
συγκριτικά με τους ασθενείς < 60 ετών.
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, η αυξανόμενη
ηλικία (με 10ετή διαστήματα) ήταν στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τον
αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με
μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ουδετεροπενίας.
Φύλο
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, το θηλυκό
φύλο ήταν στατιστικά σημαντικό σχετιζόμενο με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης
ουδετεροπενίας.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2)
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης (ορθοκολικός καρκίνος) με νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη
έδειξε αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών
σχετιζόμενων με τη θεραπεία βαθμών 3 και 4, συγκριτικά με τους ασθενείς με
SPC_3003602_2.doc
25
φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36 % των ασθενών χωρίς νεφρική
δυσλειτουργία n = 268, έναντι 41% με ήπια n = 257 και 54% με μέτρια n = 59,
αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
έχουν αυξημένο ποσοστό μείωσης δόσης (44%) έναντι 33% και 32% των
ασθενών χωρίς ή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και αύξηση των πρόωρων
διακοπών από τη θεραπεία (21% διακοπές κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο
κύκλων) έναντι 5 % και 8 % σε ασθενείς χωρίς ή με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού
συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια,
βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό και αιμορραγία και καταστολή του
μυελού των οστών.
Η ιατρική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει
συνηθισμένες θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο
τη διόρθωση των παρουσιαζόμενων κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη
πιθανών επιπλοκών τους.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροστατικό (αντιμεταβολίτης),
κωδικός ATC: L01B C06
Η καπεσιταβίνη είναι μια μη κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η
οποία λειτουργεί σαν ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της
κυτταροτοξικής ουσίας 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η καπεσιταβίνη
ενεργοποιείται μέσω διαφόρων ενζυμικών σταδίων (βλ. παράγραφο 5.2). Το
ένζυμο που εμπλέκεται στην τελική μετατροπή σε 5-FU, η θυμιδινική
φωσφορυλάση (ThyPase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε
SPC_3003602_2.doc
26
φυσιολογικούς ιστούς, αν και συνήθως σε χαμηλότερα επίπεδα. Σε μοντέλα
ξενομοσχευμάτων ανθρωπίνων καρκίνων η καπεσιταβίνη έδειξε συνεργική
επίδραση σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τη
θετική ρύθμιση της δράσης της θυμιδινικής φωσφορυλάσης από την
ντοσεταξέλη.
Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο μεταβολισμός της 5-FU στην αναβολική οδό
παρεμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε
θυμιδυλικό οξύ, επηρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του
δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση της 5-FU οδηγεί επίσης σε
αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA
είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση της 5-
FU μπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυμιδίνης που συντελεί στην μη
ισορροπημένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της
αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο σημαντικές στα
κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία μεταβολίζουν
τη 5-FU με ταχύτερο ρυθμό.
Καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθοκολικός καρκίνος
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη
σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου του
παχέος εντέρου
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη φάσης ΙΙΙ
κλινική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά
Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης ως επικουρική θεραπεία
ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT· Μ66001). Σ’ αυτή τη
δοκιμή, 1987 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη
(1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενα από 1-
εβδομάδα χωρίς φάρμακο και χορηγούμενα σε κύκλους 3-εβδομάδων για 24
εβδομάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (Σχήμα Κλινικής Mayo: 20 mg/m
2
λευκοβορίνης χορηγούμενης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m
2
5-FU
χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1
η
έως και την 5
η