SPC :
CAPECITABINE/ZENTIVA F.C.TAB 500MG/TAB BTx120 (BLIST 12x10) (ALU-PVC/PE/PVDC)
,ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Δ HΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣ Σ
SPC_3003602_2.doc 1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
SPC_3003602_2.doc 2
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Capecitabine/Zentiva 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Capecitabine/Zentiva 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg καπεσιταβίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg καπεσιταβίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Δ 150ισκία mg : μμ μ μ μ ,Επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία χρώ ατος ανοιχτού ροδακινί
, μ «150» μ . Δ 11,4ωοειδή ε ανάγλυφο το στη ια πλευρά ιαστάσεων περίπου mm ×
5,9 mm.
Δ 500ισκία mg : μμ μ μ μ , μ Επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία χρώ ατος ροδακινί επι ήκη
μ , μ «500» μ . Δ σχή ατος καψακίου ε ανάγλυφο το στη ια πλευρά ιαστάσεων περίπου
17,1 mm x 8,1 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
To Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών με
καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (στάδιο C κατά Dukes) μετά τη
χειρουργική εκτομή (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής του
προχωρημένου γαστρικού καρκίνου σε συνδυασμό με σχήμα βασιζόμενο σε
πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Capecitabine/Zentiva σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1)
ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό
καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η
προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να συμπεριελάμβανε μια ανθρακυκλίνη. Το
Capecitabine/Zentiva ενδείκνυται επίσης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας ταξανών
και ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη, ή σε
ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω θεραπεία με ανθρακυκλίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Capecitabine πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο ιατρό με
εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.
SPC_3003602_2.doc
3
Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου
της θεραπείας για όλους τους ασθενείς.
Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αν παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή
τοξικότητα. Οι υπολογισμοί της συνήθους και της μειωμένης δοσολογίας
σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος για τις δόσεις έναρξης της καπεσιταβίνης
των 1250 mg/m
2
και 1000 mg/m
2
παρέχονται στους Πίνακες 1 και 2,
αντίστοιχα.
SPC_3003602_2.doc
4
Δοσολογία
μ ( . 5.1).Συνιστώ ενη δοσολογία βλ παράγραφο
Μονοθεραπεία
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος μαστού
Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της
καπεσιταβίνης στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου, στη
θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ή του τοπικά προχωρημένου
ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg/m
2
χορηγούμενη δύο φορές
ημερησίως (πρωί και βράδυ· ισοδύναμα με 2500 mg/m
2
συνολική ημερήσια
δόση) για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής. Η
επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ
συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.
Θεραπεία συνδυασμού
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός και γαστρικός καρκίνος
Στη θεραπεία συνδυασμού, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης θα
πρέπει να μειωθεί σε 800-1000mg/m
2
όταν χορηγείται 2 φορές ημερησίως για
14 μέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής, ή σε 625mg/m
2
2 φορές
ημερησίως όταν χορηγείται διαρκώς (βλ. παράγραφο 5.1). Για το συνδυασμό με
ιρινοτεκάνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 800 mg/m
2
όταν χορηγείται
2 φορές ημερησίως για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής
συνδυασμένη με ιρινοτεκάνη 200 mg/m
2
την ημέρα 1. Η προσθήκη της
βεβασιζουμάμπης στο σχήμα του συνδυασμού δεν έχει επίδραση στη δόση
έναρξης της καπεσιταβίνης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό
Capecitabine/Zentiva και σισπλατίνης, θα πρέπει να χορηγείται πριν τη χορήγηση
σισπλατίνης αγωγή για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης και αντιεμετικής
δράσης σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της
σισπλατίνης. Η χορήγηση προθεραπείας με αντιεμετικά, σύμφωνα με την
περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της οξαλιπλατίνης, συνιστάται
στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνης.
Η συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου
σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.
Καρκίνος του μαστού
Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης
στην αγωγή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής,
σε συνδυασμό με 75mg/m
2
ντοσεταξέλης χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση
διάρκειας 1 ώρας, κάθε 3 εβδομάδες. Προηγούμενη φαρμακευτική θεραπεία με
ένα από στόματος κορτικοστεροειδές όπως η δεξαμεθαζόνη, σύμφωνα με την
περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης πρέπει να ξεκινάει
πριν από τη χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό
καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης.
Υπολογισμός Δόσεων της Καπεσιταβίνης
Πίνακας 1: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης σύμφωνα
με την επιφάνεια σώματος με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1250
mg/m
2
SPC_3003602_2.doc
5
Επίπεδο δόσης 1250 mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση
1250mg/m
2
Αριθμός δισκίων
150 mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε χορήγηση
πρέπει να γίνεται
πρωί και βράδυ)
Μειωμένη
δόση (75%)
950mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
625mg/m
2
Επιφάνει
α
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150 mg 500 mg Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
≤ 1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 –
1,38
1650 1 3 1300 800
1,39 –
1,52
1800 2 3 1450 950
1,53 –
1,66
2000 - 4 1500 1000
1,67 –
1,78
2150 1 4 1650 1000
1,79 –
1,92
2300 2 4 1800 1150
1,93 –
2,06
2500 - 5 1950 1300
2,07 –
2,18
2650 1 5 2000 1300
≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450
Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης σύμφωνα με την
επιφάνεια σώματος με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
Επίπεδο δόσης 1000mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση 1000
mg/m
2
Αριθμός
δισκίων 150
mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε
χορήγηση
πρέπει να
γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
750mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
500mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150
mg
500
mg
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
≤ 1,26 1150 1 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000
SPC_3003602_2.doc
6
Επίπεδο δόσης 1000mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης
δόση 1000
mg/m
2
Αριθμός
δισκίων 150
mg ή/και
500mg ανά
χορήγηση
(κάθε
χορήγηση
πρέπει να
γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
750mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
500mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150
mg
500
mg
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100
Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Γενικά
Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση της καπεσιταβίνης μπορεί να
αντιμετωπισθεί με συμπτωματική θεραπεία
και/ή τροποποίηση της δόσης
(διακοπή της θεραπείας
ή μείωση της δόσης). Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί
η συνιστώμενη δόση, δεν πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Για τις τοξικότητες οι
οποίες θεωρείται απίθανο από τον θεράποντα γιατρό να γίνουν σοβαρές ή
απειλητικές για τη ζωή, π.χ. αλωπεκία, αλλοιωμένη γεύση, μεταβολές των
νυχιών, η θεραπευτική αγωγή μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς
μείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη θα πρέπει να
ενημερώνονται για την ανάγκη άμεσης διακοπής της αγωγής αν εμφανιστεί
μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα. Δόσεις της καπεσιταβίνης οι οποίες
παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται. Οι συνιστώμενες
τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:
Πίνακας 3 Σχήμα μείωσης δόσης καπεσιταβίνης (Κύκλος 3 εβδομάδων ή
αδιάλειπτη θεραπεία)
Βαθμοί τοξικότητας* Μεταβολές δόσης
κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού
κύκλου
Προσαρμογή
δοσολογίας για τον
επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
Βαθμός 1
Διατηρήστε το επίπεδο
της δόσης
Διατηρήστε το επίπεδο
της δόσης
Βαθμός 2
- 1η εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
100 %
- 2η εμφάνιση 75 %
- 3η εμφάνιση 50 %
- 4η εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία
οριστικά
Δεν εφαρμόζεται
Βαθμός 3
- 1η εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
75 %
- 2η εμφάνιση 50 %
- 3η εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία
οριστικά
Δεν εφαρμόζεται
Βαθμός 4
SPC_3003602_2.doc
7
Βαθμοί τοξικότητας* Μεταβολές δόσης
κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού
κύκλου
Προσαρμογή
δοσολογίας για τον
επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
- 1η εμφάνιση Διακόψτε οριστικά
ή
Αν ο γιατρός θεωρεί ότι
είναι προς όφελος του
ασθενούς να συνεχίσει,
διακοπή μέχρι μείωση
του βαθμού τοξικότητας
σε 0 - 1
50 %
- 2η εμφάνιση Διακόψτε οριστικά Δεν εφαρμόζεται
* Σύμφωνα με τα Κριτήρια Συνήθους Τοξικότητας κατά National Cancer
Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) (έκδοση 1) ή τα Κριτήρια
Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Προγράμματος
Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου, US National Cancer Institute, έκδοση
4.0. Για το σύνδρομο χειρός-ποδός και την υπερχολερυθριναιμία, βλ.
παράγραφο 4.4.
Αιματολογία
Ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 10
9
/L και/ή αριθμό θρομβοκυττάρων
<100 x 10
9
/L πριν την έναρξη της θεραπείας
δεν θα πρέπει να λαμβάνουν
θεραπεία
με καπεσιταβίνη. Αν μη προγραμματισμένες εργαστηριακές
αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας δείξουν ότι ο αριθμός
ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω του 1,0 x 10
9
/L ή ότι ο αριθμός αιμοπεταλίων
μειωθεί κάτω των 75 x 10
9
/L, η θεραπεία με καπεσιταβίνη πρέπει να
διακόπτεται.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν
η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται ως κύκλος θεραπείας 3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται ως κύκλος θεραπείας
3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα 3
για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των
χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρμακευτικού(ών)
προϊόντος(ων).
Στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, αν ενδείκνυται καθυστέρηση της
θεραπευτικής αγωγής είτε για την καπεσιταβίνη, είτε για άλλο(α)
φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα), τότε η χορήγηση όλων των θεραπειών θα πρέπει
να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης
όλων των φαρμακευτικών προϊόντων.
Κατά τη διάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου, για τις τοξικότητες οι οποίες
θεωρούνται από το θεράποντα γιατρό μη σχετιζόμενες με την καπεσιταβίνη, η
καπεσιταβίνη πρέπει να συνεχιστεί και η δόση του άλλου φαρμακευτικού
προϊόντος να προσαρμοστεί σύμφωνα με τις αντίστοιχες Συνταγογραφικές
Πληροφορίες.
Αν το(τα) άλλο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) πρέπει να διακοπεί(ούν) μόνιμα,
η θεραπεία με καπεσιταβίνη μπορεί να ξαναρχίζει όταν πληρούνται οι
προϋποθέσεις επανέναρξης της καπεσιταβίνης.
SPC_3003602_2.doc
8
Η σύσταση αυτή εφαρμόζεται σε όλες τις ενδείξεις και σε όλους τους ειδικούς
πληθυσμούς.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν
η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη
χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω Πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη
και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
του(ων) άλλου(ων) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων).
Προσαρμογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρμογής
της δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για ηπατική δυσλειτουργία η
οποία οφείλεται σε κίρρωση ή ηπατίτιδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Capecitabine/Zentiva αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/min (κατά Cockcroft
και Gault) πριν από την έναρξη της θεραπείας]. Η συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50ml/min πριν από την έναρξη της
θεραπείας) είναι αυξημένη συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό. Συνιστάται
μείωση δόσης στο 75% για αρχική δόση 1250 mg/m
2
σε ασθενείς με μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της θεραπείας.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της αγωγής,
δεν απαιτείται
μείωση δόσης για δόση έναρξης 1000 mg/m
2
. Σε ασθενείς με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51-80ml/min πριν την έναρξη της
θεραπείας) δε συνιστάται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Συνιστάται
προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της θεραπείας
αν ο ασθενής
αναπτύξει μια ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της
θεραπείας
και επακόλουθη προσαρμογή δόσης όπως υποδεικνύεται στον
παραπάνω Πίνακα 3. Αν η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κατά τη
διάρκεια της θεραπείας σε τιμή κάτω από 30 ml/min, η καπεσιταβίνη θα πρέπει
να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις προσαρμογής δόσης για νεφρική
δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στη μονοθεραπεία, όσο και στη χρήση θεραπείας
συνδυασμού (βλ. επίσης παράγραφο «Ηλικιωμένοι» παρακάτω).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης, κατά τη διάρκεια
μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη. Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4
σχετιζόμενες με τη θεραπεία
ήταν συχνότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών
συγκριτικά με νεότερους ασθενείς.
Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών), εκδηλώθηκαν περισσότερες
ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, συμπεριλαμβανομένων και αυτών που
οδηγούν σε διακοπή, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Συνιστάται
προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών.
-
Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη
: παρατηρήθηκε μία αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης σχετιζόμενων με τη θεραπεία
ανεπιθύμητων ενεργειών
βαθμού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόμενων με τη θεραπεία
ανεπιθύμητων
ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους (βλ. παράγραφο 5.1). Για
SPC_3003602_2.doc
9
ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης
της καπεσιταβίνης στο 75% (950 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως). Αν δεν
παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών που λαμβάνουν
θεραπεία
με μειωμένη δόση έναρξης καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με
ντοσεταξέλη, η δόση της καπεσιταβίνης μπορεί να κλιμακωθεί
προσεκτικά στα 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως.
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της καπεσιταβίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για
τις ενδείξεις του καρκίνου του παχέος εντέρου, του ορθοκολικού, του
γαστρικού και του μαστού.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Capecitabine/Zentiva πρέπει να καταπίνονται με νερό εντός 30 λεπτών
μετά το γεύμα.
4.3 Αντενδείξεις
- Ιστορικό σοβαρών και απρόσμενων αντιδράσεων στη θεραπεία με
φθοριοπυριμιδίνη.
- , Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη την φθοριοουρακίλη ή σε κάποιο από
6.1τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο .
- Σε ασθενείς με γνωστή πλήρη απουσία δράσης από τη
διϋδροπυριμιδινική αφυδρογονάση (DPD) (βλ. παράγραφο 4.4).
- Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.
- Σε ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία.
- Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
- Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
κάτω από 30 ml/min).
- Θεραπεία με σοριβουδίνη ή με σχετικά χημικά ανάλογα όπως η
βριβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
- Αν υπάρχουν αντενδείξεις για οποιοδήποτε από τα φαρμακευτικά
προϊόντα που χορηγούνται στο σχήμα συνδυασμού, αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση
Οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση περιλαμβάνουν διάρροια, κοιλιακό
άλγος, ναυτία, στοματίτιδα και το σύνδρομο χειρός-ποδός (δερματική
αντίδραση χειρός-ποδός, παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία). Οι
περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες και δεν απαιτούν
μόνιμη διακοπή της θεραπείας, αν και μπορεί να χρειαστεί παράλειψη ή μείωση
των δόσεων.
Διάρροια
Ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και
να λαμβάνουν υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται.
Μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις αντιδιαρροϊκές θεραπείες
(π.χ.
λοπεραμίδη). Η διάρροια βαθμού 2 σύμφωνα με τα κριτήρια συνήθους
τοξικότητας κατά NCIC CTC ορίζεται σαν μια αύξηση της τάξης των 4-6
κενώσεων/ημέρα ή νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθμού 3 σαν μια αύξηση
της τάξης των 7-9 κενώσεων/ημέρα ή ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια
βαθμού 4 είναι μια αύξηση της τάξης των ≥ 10 κενώσεων/ημέρα ή έντονα
αιματηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Η μείωση της δόσης
πρέπει να εφαρμόζεται όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
SPC_3003602_2.doc
10
Αφυδάτωση
Η αφυδάτωση πρέπει να προλαμβάνεται ή να αντιμετωπίζεται με την πρώτη της
εμφάνιση. Ασθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο ή διάρροια
ενδέχεται γρήγορα να αφυδατωθούν. Η αφυδάτωση ενδέχεται να προκαλέσει
οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα επηρεασμένη
νεφρική λειτουργία ή όταν η καπεσιταβίνη χορηγείται ταυτόχρονα με γνωστά
νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η δευτεροπαθής οξεία νεφρική
ανεπάρκεια οφειλόμενη σε αφυδάτωση ενδέχεται να είναι δυνητικά
θανατηφόρα. Αν εμφανιστεί αφυδάτωση βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η θεραπεία
με καπεσιταβίνη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να
αντιμετωπίζεται. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη της θεραπείας μέχρις ότου
ο ασθενής επανενυδατωθεί και μέχρις ότου αντιμετωπιστεί ή τεθεί υπό έλεγχο
οποιοσδήποτε ενοχοποιούμενος αιτιολογικός παράγοντας. Οι εφαρμοζόμενες
τροποποιήσεις της δόσης πρέπει να εφαρμόζονται για την ανεπιθύμητη
ενέργεια που προκύπτει όταν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο χειρός-ποδός (hand-foot syndrome)
Το Σύνδρομο χειρός-ποδός (hand-foot syndrome), γνωστό επίσης και σαν
δερματική αντίδραση χειρός-ποδός ή παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία ή
ερύθημα των άκρων που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Το σύνδρομο χειρός-
ποδός βαθμού 1 ορίζεται σαν μούδιασμα, δυσαισθησία/παραισθησία,
μυρμηκίαση, ανώδυνο πρήξιμο ή ερύθημα των χεριών και/ή ποδιών και/ή
δυσφορία, η οποία δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής του
ασθενούς. Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ορίζεται ως επώδυνο ερύθημα
και πρήξιμο των χεριών και/ή ποδιών και/ή δυσφορία που επηρεάζει τις
καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς. Το επίμονο ή σοβαρό σύνδρομο
χειρός-ποδός (Βαθμού 2 και άνω) μπορεί τελικά να οδηγήσει σε απώλεια των
δακτυλικών αποτυπωμάτων, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την
ταυτοποίηση του ασθενούς. Το σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 3 ορίζεται ως
υγρή απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονο πόνο των χεριών και/ή
ποδιών και/ή έντονη δυσφορία που καθιστά τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή
να εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθημερινής του ζωής. Αν εμφανιστεί
σύνδρομο χειρός-ποδός βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να
διακοπεί μέχρι υποχώρησης ή μείωσης του βαθμού σοβαρότητας σε 1. Μετά την
εμφάνιση συνδρόμου χειρός-ποδός βαθμού 3, οι επόμενες δόσεις της
καπεσιταβίνης πρέπει να μειωθούν. Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη
χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, δε συνιστάται η χρήση της βιταμίνης Β6
(πυριδοξίνη) για συμπτωματική ή δευτερεύουσα προφυλακτική αγωγή του
συνδρόμου χειρός-ποδός, εξαιτίας δημοσιευμένων αναφορών ότι ενδέχεται να
μειώσει την αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης. Υπάρχουν μερικές ενδείξεις
ότι η δεξπανθενόλη είναι αποτελεσματική στην προφύλαξη του συνδρόμου
χειρός-ποδός σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με καπεσιταβίνη.
Καρδιοτοξικότητα
Η θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη έχει συσχετιστεί με καρδιοτοξικότητα,
συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρρυθμιών,
καρδιογενούς καταπληξίας, αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών
αλλοιώσεων (συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων περιστατικών επιμήκυνσης
του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο
συχνές σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηριακής νόσου.
Έχουν αναφερθεί καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένων κοιλιακής
μαρμαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου και βραδυκαρδίας),
στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και
καρδιομυοπάθεια σε ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη. Επιβάλλεται
SPC_3003602_2.doc
11
μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικής καρδιακής νόσου,
αρρυθμιών και στηθάγχης (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπο- ή υπερασβεστιαιμία
Έχουν αναφερθεί υπo- ή υπερασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια θεραπείας
με
καπεσιταβίνη. Απαιτείται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπο- ή
υπερασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.8).
Νόσος του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με νόσο του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού
συστήματος, π.χ. μετάσταση στον εγκέφαλο ή νευροπάθεια (βλ. παράγραφο
4.8).
Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή διαταραχές
ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές μπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της
θεραπείας
με καπεσιταβίνη.
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου
Σε μία μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με χορήγηση εφάπαξ δόσης
βαρφαρίνης, υπήρξε μία σημαντική αύξηση της μέσης τιμής της AUC (+ 57%)
της S-warfarin. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μία αλληλεπίδραση,
πιθανώς λόγω αναστολής του ισοενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος
P450 2C9 από την καπεσιταβίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
θεραπεία με καπεσιταβίνη και από στόματος χορηγούμενη θεραπεία με
αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η
ανταπόκρισή τους στο αντιπηκτικό (INR ή χρόνος προθρομβίνης) και να
προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Λόγω απουσίας δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς
με ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της καπεσιταβίνης πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εμφάνισης ή απουσίας μεταστάσεων στο ήπαρ. Η
χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να διακόπτεται αν εμφανιστούν
σχετιζόμενες με την αγωγή αυξήσεις της χολερυθρίνης > 3,0 x ULN ή
σχετιζόμενες με τη θεραπεία
αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT,
AST) > 2,5 x ULN. Η θεραπεία
με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης μπορεί να
επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη μειωθεί σε ≤ 3,0 x ULN ή οι ηπατικές
αμινοτρανσφεράσες μειωθούν σε ≤ 2,5 × ULN.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 ml/min) είναι
αυξημένη συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Έλλειψη αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης ( DPD )
Σπάνια, μη αναμενόμενη, σοβαρή τοξικότητα (π.χ. στοματίτιδα, διάρροια,
φλεγμονή βλεννογόνου, ουδετεροπενία και νευροτοξικότητα) σχετιζόμενη με
5-FU έχει αποδοθεί σε έλλειψη δραστικότητας της DPD.
Ασθενείς με γνωστή χαμηλή ή απούσα δράση της DPD, ένα ένζυμο που
εμπλέκεται στην αποικοδόμηση της φθοριοουρακίλης, είναι σε αυξημένο
κίνδυνο για σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή, ή θανατηφόρες ανεπιθύμητες
αντιδράσεις που προκαλούνται από τη φθοριοουρακίλη. Αν και η έλλειψη της
DPD δεν μπορεί να οριστεί επακριβώς, είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με
SPC_3003602_2.doc
12
συγκεκριμένες ομόζυγες ή συγκεκριμένες σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις
στον γονιδιακό τόπο DPYD, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν πλήρη ή σχεδόν
πλήρη απουσία της ενζυματικής δράσης της DPD (όπως καθορίζεται από
εργαστηριακές μετρήσεις), έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο απειλητικής για τη
ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται
θεραπευτικά με καπεσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχει κάποια δόση
που να έχει αποδειχθεί ασφαλής για ασθενείς με πλήρη απουσία δράσης της
DPD. Για τους ασθενείς με μερική έλλειψη DPD (όπως εκείνοι με ετερόζυγες
μεταλλάξεις στο γονίδιο DPYD) και όπου τα οφέλη της καπεσιταβίνης
θεωρούνται ότι υπερβαίνουν τους κινδύνους (λαμβάνοντας υπόψη την
καταλληλότητα ενός μη φθοριοπυριμιδινικού χημειοθεραπευτικού σχήματος),
αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με εξαιρετική
προσοχή και συχνή παρακολούθηση με προσαρμογές της δόσης σύμφωνα με την
τοξικότητα. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να γίνει σύσταση συγκεκριμένης
δόσης σε ασθενείς με μερική δράση της DPD όπως μετρήθηκε από συγκεκριμένη
εξέταση.
Σε ασθενείς με μη αναγνωρισμένη έλλειψη DPD που αντιμετωπίστηκαν
θεραπευτικά με καπεσιταβίνη, ενδέχεται να εκδηλωθούν απειλητικές για τη
ζωή τοξικότητες που εκδηλώνονται ως οξεία υπερδοσολογία (βλ. παράγραφο
4.9). Στην περίπτωση οξείας τοξικότητας βαθμού 2 – 4, η θεραπεία πρέπει να
διακόπτεται αμέσως. Θα πρέπει να εξετάζεται μόνιμη διακοπή με βάση την
κλινική αξιολόγηση της έναρξης, της διάρκειας και της σοβαρότητας των
παρατηρούμενων τοξικοτήτων.
Οφθαλμολογικές επιπλοκές
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για οφθαλμολογικές
επιπλοκές, όπως κερατίτιδα και διαταραχές του κερατοειδούς, ειδικά αν έχουν
προηγούμενο ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών. Η θεραπευτική αγωγή για τις
οφθαλμικές διαταραχές θα πρέπει να ξεκινάει, όπως είναι κλινικά απαραίτητο.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως το
σύνδρομο Stevens-Johnson και η τoξική επιδερμική νεκρόλυση. Η καπεσιταβίνη
πρέπει να διακόπτεται oριστικά σε ασθενείς που εκδηλώνουν μία σοβαρή
δερματική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του κυτοχρώματος
P
-450 2
C
9
Εκτός από τη βαρφαρίνη, δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων μεταξύ της καπεσιταβίνης και άλλων υποστρωμάτων του
CYP2C9. Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η καπεσιταβίνη συγχορηγείται με
υποστρώματα του 2C9 (π.χ., φαινυτοΐνη). Βλ. επίσης την αλληλεπίδραση με
αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου παρακάτω και στην παράγραφο 4.4.
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου
Έχουν αναφερθεί διαταραχές των παραμέτρων πήξης και/ή αιμορραγία σε
ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά
κουμαρινικού τύπου όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουμόνη. Αυτές οι
SPC_3003602_2.doc
13
αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε μερικές μέρες και μέχρι και μερικούς μήνες
μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη και σε λίγες περιπτώσεις,
μέσα σε ένα μήνα μετά τη διακοπή της καπεσιταβίνης. Σε μία κλινική μελέτη
φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, κατόπιν εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20 mg,
η θεραπεία με την καπεσιταβίνη αύξησε το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την
καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της S-warfarin κατά 57% με μία αύξηση
της τιμής του INR κατά 91%. Καθώς ο μεταβολισμός της R-warfarin δεν
επηρεάστηκε, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη
υπορρυθμίζει το ισοένζυμο 2C9, αλλά δεν έχει επίδραση στα ισοένζυμα 1Α2 και
3Α4. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου ταυτόχρονα
με καπεσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές των
παραμέτρων πήξης (PT ή INR) και να προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του
αντιπηκτικού τους.
Φαινυτοΐνη
Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα κατά τη
διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης καπεσιταβίνης με φαινυτοΐνη, οι οποίες σε
μεμονωμένα περιστατικά είχαν σαν αποτέλεσμα συμπτώματα δηλητηρίασης
από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με
καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την περίπτωση
αυξημένων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.
Φυλλινικό οξύ/Φυλλικό οξύ
Μια μελέτη συνδυασμού με καπεσιταβίνη και φυλλινικό οξύ υπέδειξε ότι το
φυλλινικό οξύ δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της
καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της. Ωστόσο, το φυλλινικό οξύ έχει
επίδραση στη φαρμακοδυναμική της καπεσιταβίνης και η τοξικότητά της
μπορεί να ενισχυθεί από το φυλλινικό οξύ: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της
καπεσιταβίνης σε μονοθεραπεία χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι
3000 mg/m
2
την ημέρα ενώ είναι μόνο 2000 mg/m
2
την ημέρα όταν η
καπεσιταβίνη συνδυαζόταν με φυλλινικό οξύ (30 mg δύο φορές ημερησίως από
στόματος). Η ενισχυμένη τοξικότητα ενδέχεται να είναι σχετική κατά τη
μετάβαση από 5-FU/LV σε σχήμα καπεσιταβίνης. Αυτό ενδέχεται επίσης να είναι
σχετικό με τα συμπληρώματα φυλλικού οξέος για την ανεπάρκεια του φυλλικού
οξέος, λόγω της ομοιότητας μεταξύ φυλλινικού οξέος και φυλλικού οξέος.
Σοριβουδίνη και ανάλογα
Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ
σοριβουδίνης και 5-FU, η οποία προέρχεται από την αναστολή της
διϋδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης από τη σοριβουδίνη. Αυτή η
αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης,
είναι δυνητικά θανατηφόρος. Έτσι, η καπεσιταβίνη δεν πρέπει να χορηγείται
ταυτόχρονα με σοριβουδίνη ή με χημικώς σχετιζόμενων αναλόγων του όπως η
βριβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μια
περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων μεταξύ του τέλους της θεραπείας με
σοριβουδίνη ή με τα χημικώς σχετιζόμενα ανάλογά του όπως η βριβουδίνη και
της έναρξης θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Αντιόξινα
Διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου
και υδροξείδιο του μαγνησίου στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης. Υπήρξε
μια μικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις της καπεσιταβίνης και ενός μεταβολίτη
(5’-DFCR) στο πλάσμα· δεν υπήρξε καμία επίδραση στους 3 κύριους
μεταβολίτες (5’-DFUR, 5-FU και FBAL).
Αλλοπουρινόλη
SPC_3003602_2.doc
14
Έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις της 5-FU με αλλοπουρινόλη· με πιθανή
μείωση της αποτελεσματικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόχρονη
χρήση αλλοπουρινόλης με καπεσιταβίνη.
Ιντερφερόνη άλφα
Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης όταν συνδυαζόταν με
ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/m
2
ανά ημέρα) ήταν 2000 mg/m
2
την ημέρα
συγκρινόμενη με 3000 mg/m
2
την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως
μονοθεραπεία.
Ακτινοθεραπεία
Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία
χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3000 mg/m
2
την ημέρα, ενώ, όταν
συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία για καρκίνο ορθού, η MTD της καπεσιταβίνης
είναι 2000 mg/m
2
την ημέρα χρησιμοποιώντας είτε συνεχές σχήμα ή
χορηγούμενο καθημερινά Δευτέρα έως Παρασκευή κατά τη διάρκεια κύκλου
ακτινοθεραπείας 6 εβδομάδων.
Οξαλιπλατίνη
Δεν εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της
καπεσιταβίνης ή των μεταβολιτών της, της ελεύθερης πλατίνας ή της
συνολικής πλατίνας όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με
οξαλιπλατίνη ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και βεβασιζουμάμπη.
Βεβασιζουμάμπη
Δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της βεβασιζουμάμπης στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους της καπεσιταβίνης ή των μεταβολίτων της
παρουσία οξαλιπλατίνης.
Αλληλεπίδραση με τροφή
Σε όλες τις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαμβάνουν την
καπεσιταβίνη μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα. Καθώς τα τρέχοντα
δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας βασίζονται σε χορήγηση με
τροφή, συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση με
τροφή μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα να
αποφύγουν να καταστούν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με καπεσιταβίνη. Αν
η ασθενής μείνει έγκυος όταν λαμβάνει καπεσιταβίνη, πρέπει να της
παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Κατά τη διάρκεια
της αγωγής πρέπει να χρησιμοποιείται μια αποτελεσματική μέθοδος
αντισύλληψης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν μελέτες σε έγκυες γυναίκες που χρησιμοποιούσαν την
καπεσιταβίνη. Ωστόσο, πρέπει να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη ενδέχεται να
προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη αν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες
τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε πειραματόζωα, η χορήγηση της
καπεσιταβίνης προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση. Αυτά τα
ευρήματα είναι αναμενόμενες επιδράσεις των παραγώγων της
φθοριοπυριμιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της
κύησης.
SPC_3003602_2.doc
15
μΘηλασ ός
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η καπεσιταβίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο
μητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα ποντίκια, βρέθηκαν σημαντικές ποσότητες
καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της στο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να
διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της καπεσιταβίνης στη
γονιμότητα. Οι πιλοτικές μελέτες της καπεσιταβίνης περιλάμβαναν γυναίκες
σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες μόνο εφόσον συμφώνησαν να
χρησιμοποιήσουν μια αποδεκτή μέθοδο ελέγχου των γεννήσεων για να
αποφύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της μελέτης και για εύλογο
χρονικό διάστημα στη συνέχεια.
Σε μελέτες σε ζώα παρατηρήθηκαν επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο
5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Η καπεσιταβίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και
ναυτία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδομένα σε
περισσότερους από 3000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη ως
μονοθεραπεία ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας για τη
μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε πληθυσμούς με μεταστατικό καρκίνο του
μαστού, μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο και επικουρικό καρκίνο παχέος
εντέρου είναι συγκρίσιμα. Για λεπτομέρειες των κύριων μελετών,
συμπεριλαμβανομένων των σχεδιασμών τους και των κύριων δεδομένων
αποτελεσματικότητας, δείτε την παράγραφο 5.1.
Οι συχνότερα αναφερόμενες και/ή κλινικά σχετιζόμενες με τη θεραπεία
ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα
διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα), σύνδρομο χειρός-
ποδός (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία), κόπωση, εξασθένιση,
ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία σε αυτούς με
προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και θρόμβωση/εμβολή.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανές, δυνατές
ή σε μικρό βαθμό σχετιζόμενες με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης
παρουσιάζονται στον πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης ως
μονοθεραπεία και στον Πίνακα 4 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε
συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις.
Οι ακόλουθες επικεφαλίδες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των
ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) σπάνιες (≥ 1/10.000
έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας
εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά
σοβαρότητας.
SPC_3003602_2.doc
16
Μονοθεραπεία καπεσιταβίνης:
Στον Πίνακα 4 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης σύμφωνα με τη συγκεντρωτική ανάλυση των
δεδομένων ασφάλειας από τις τρεις κύριες κλινικές μελέτες όπου
συμπεριλαμβάνονται περισσότεροι από 1900 ασθενείς (μελέτες M66001,
SO14695, και SO14796). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται στην
αντίστοιχη κατάταξη ανά συχνότητα σύμφωνα με τη συνολική συχνότητα
εμφάνισης από την ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων.
Πίνακας 4: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που
αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έχουν λάβει μονοθεραπεία με
καπεσιταβίνη
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσε
ις
– Λοίμωξη από ιό
του έρπητα,
Ρινοφαρυγγίτιδ
α,
Λοίμωξη
κατώτερου
αναπνευστικού
Σήψη,
Ουρολοίμωξη,
Κυτταρίτιδα,
Αμυγδαλίτιδα,
Φαρυγγίτιδα,
Καντιντίαση του
στόματος, Γρίπη,
Γαστρεντερίτιδα,
Μυκητιασική
λοίμωξη,
Λοίμωξη,
Οδοντικό
απόστημα
–
Νεοπλάσμα
τα καλοήθη,
κακοήθη
και μη
καθορισμέν
α
– – Λίπωμα –
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
– Ουδετεροπενία,
Αναιμία
Εμπύρετη
ουδετεροπενία,
Πανκυτταροπενία
,
Κοκκιοκυτταροπε
νία,
Θρομβοπενία,
Λευκοπενία,
Αιμολυτική
αναιμία, Διεθνές
Κανονικοποιημέν
ο Πηλίκο (INR)
αυξημένο/ Χρόνος
προθρομβίνης
παρατεταμένος
–
SPC_3003602_2.doc
17
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Διαταραχές
του
ανοσοποιητ
ικού
συστήματος
– – Υπερευαισθησία –
Διαταραχές
του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Ανορεξία Αφυδάτωση,
Μείωση
σωματικού
βάρους
Διαβήτης,
Υποκαλιαιμία,
Διαταραχή της
όρεξης,
Πλημμελής
θρέψη,
Υπερτριγλυκεριδα
ιμία
–
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
– Αϋπνία,
Κατάθλιψη
Κατάσταση
σύγχυσης,
Προσβολή
πανικού,
Καταθλιπτική
διάθεση,
Μειωμένη
γενετήσια ορμή
–
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
– Κεφαλαλγία,
Λήθαργος,
Ζάλη,
Παραισθησία,
Δυσγευσία
Αφασία,
Διαταραχή
μνήμης, Αταξία,
Συγκοπή,
Διαταραχή
ισορροπίας,
Διαταραχή
αισθητικότητας,
Περιφερική
νευροπάθεια
Τοξική
λευκοεγκεφαλ
ο-πάθεια
(πολύ σπάνια)
Οφθαλμικές
διαταραχές
– Αυξημένη
δακρύρροια,
Επιπεφυκίτιδα,
Ερεθισμός του
οφθαλμού
Οπτική οξύτητα
μειωμένη,
Διπλωπία
Στένωση
δακρυϊκού
πόρου
(σπάνια),
Διαταραχές
του
κερατοειδούς
(σπάνια),
Κερατίτιδα
(σπάνια),
Στικτή
κερατίτιδα
(σπάνια)
Διαταραχές
του ωτός
και του
– – Ίλιγγος, Ωταλγία –
SPC_3003602_2.doc
18
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
λαβυρίνθου
Καρδιακές
διαταραχές
– – Ασταθής
στηθάγχη,
Στηθάγχη,
Ισχαιμία του
μυοκαρδίου,
Κολπική
μαρμαρυγή,
Αρρυθμία,
Ταχυκαρδία,
Φλεβοκομβική
ταχυκαρδία,
Αίσθημα παλμών
Κοιλιακή
μαρμαρυγή
(σπάνια),
Παράταση του
QT (σπάνια),
Κοιλιακή
ταχυκαρδία
δίκην ριπιδίου
(σπάνια),
Βραδυκαρδία
(σπάνια),
Αγγειόσπασμο
ς (σπάνια)
Αγγειακές
διαταραχές
– Θρομβοφλεβίτι
δα
Εν τω βάθει
θρόμβωση,
Υπέρταση,
Πετέχειες,
Υπόταση, Έξαψη,
Περιφερική
ψυχρότητα
–
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος
, του
θώρακα και
του
μεσοθωράκι
ου
– Δύσπνοια,
Επίσταξη,
Βήχας,
Ρινόρροια
Πνευμονική
εμβολή,
Πνευμοθώρακας,
Αιμόπτυση,
Άσθμα,
Δύσπνοια μετά
κόπωσης
–
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Διάρροια,
Έμετος,
Ναυτία,
Στοματίτιδα,
Κοιλιακό άλγος
Γαστρεντερική
αιμορραγία,
Δυσκοιλιότητα,
Άλγος της άνω
κοιλιακής
χώρας,
Δυσπεψία,
Μετεωρισμός,
Ξηροστομία
Εντερική
απόφραξη,
Ασκίτης,
Εντερίτιδα,
Γαστρίτιδα,
Δυσφαγία,
Άλγος κάτω
κοιλιακής χώρας,
Οισοφαγίτιδα,
Κοιλιακή
δυσφορία,
Γαστροοισοφαγικ
ή παλινδρόμηση,
Κολίτιδα, Αίμα
στα κόπρανα
–
SPC_3003602_2.doc
19
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
– Υπερχολερυθρι
ναιμία,
Διαταραχές
των
δοκιμασιών
της ηπατικής
λειτουργίας
Ίκτερος Ηπατική
ανεπάρκεια
(σπάνια),
Χολοστατική
ηπατίτιδα
(σπάνια)
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδορίου
ιστού
Σύνδρομο
παλαμο-
πελματιαίας
ερυθροδυσαισθη
σίας **
Εξάνθημα,
Αλωπεκία,
Ερύθημα,
Ξηροδερμία,
Κνησμός,
Υπέρχρωση
δέρματος,
Κηλιδώδες
εξάνθημα,
Απολέπιση
δέρματος,
Δερματίτιδα,
Διαταραχές της
μελάγχρωσης,
Διαταραχή των
νυχιών
Φλύκταινα,
Δερματικό έλκος,
Εξάνθημα,
Κνίδωση,
Αντίδραση
φωτοευαισθησίας
,
Παλαμιαίο
ερύθημα,
Οίδημα
προσώπου,
Πορφύρα,
Σύνδρομο από
αναμνηστική
ακτινοβολία
Δερματικός
ερυθηματώδης
λύκος
(σπάνια),
Σοβαρές
δερματικές
αντιδράσεις
όπως
σύνδρομο
Stevens-Johnson
και τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
(πολύ σπάνια)
(βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
κού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
– Άλγος των
άκρων,
Οσφυαλγία,
Αρθραλγία
Διόγκωση
άρθρωσης,
Οστικό άλγος,
Άλγος προσώπου,
Μυοσκελετική
δυσκαμψία,
Μυϊκή αδυναμία
–
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
– – Υδρονέφρωση,
Ακράτεια ούρων,
Αιματουρία,
Νυκτουρία,
Αυξημένη
κρεατινίνη
αίματος
–
Διαταραχές
του
αναπαραγω
γικού
συστήματος
και του
μαστού
– – Κολπική
αιμορραγία
–
SPC_3003602_2.doc
20
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι
βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
Απειλητικές
για τη ζωή
(βαθμού 3 - 4)
ή θεωρούμενες
ως ιατρικώς
σχετιζόμενες
Σπάνιες/Πολ
ύ Σπάνιες
(Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία
του
Προϊόντος)
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Κόπωση,
Εξασθένιση
Πυρεξία,
Περιφερικό
οίδημα,
Αίσθημα
κακουχίας,
Θωρακικό
άλγος
Οίδημα, Ρίγη,
Γριπώδες
σύνδρομο,
Ρίγη, Αυξημένη
θερμοκρασία
σώματος
–
** Με βάση την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, το επίμονο ή
σοβαρό σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας μπορεί τελικά να
οδηγήσει σε απώλεια των δακτυλικών αποτυπωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4)
Η καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις βασισμένες σε δεδομένα ασφάλειας
από περισσότερους από 3000 ασθενείς. Οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες
προστίθενται στην κατάλληλη κατάταξη συχνότητας (Πολύ συχνές ή Συχνές)
σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε
από τις κύριες κλινικές δοκιμές και προστίθενται μόνο εφόσον παρατηρήθηκαν
επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή
παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη συχνότητας συγκριτικά με τη
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης (βλ. πίνακα 4). Όχι συχνές ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν με την καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
είναι σε συμφωνία με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή αναφέρθηκαν σε μονοθεραπεία με
φαρμακευτικό προϊόν συνδυασμού (στη βιβλιογραφία και/ή στην αντίστοιχη
περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος).
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά
με το φαρμακευτικό προϊόν συνδυασμού (π.χ. περιφερική αισθητική
νευροπάθεια με ντοσεταξέλη ή οξαλιπλατίνη, υπέρταση που παρατηρήθηκε με
βεβασιζουμάμπη)· ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί επιδείνωση από τη
θεραπεία με καπεσιταβίνη.
Πίνακας 5: Περίληψη των σχετιζόμενων Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε
ασθενείς που έχουν λάβει καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού
επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν σε μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη
συχνότητας συγκριτικά με τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης
SPC_3003602_2.doc
21
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
– Έρπης ζωστήρας,
Ουρολοίμωξη,
Στοματική καντιντίαση,
Λοίμωξη του ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος, Ρινίτιδα,
Γρίπη,
Λοίμωξη
+
, Στοματικός
έρπης
–
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Ουδετεροπενία
+
,
Λευκοπενία
+
,
Αναιμία
+
,
Ουδετεροπενικός
πυρετός
+
,
Θρομβοπενία
Καταστολή μυελού των
οστών, Εμπύρετη
ουδετεροπενία
+
–
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
– Υπερευαισθησία –
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υποκαλιαιμία,
Υπονατριαιμία,
Υπομαγνησιαιμία,
Υπασβεστιαιμία,
Υπεργλυκαιμία
–
Ψυχιατρικές
διαταραχές
– Διαταραχή ύπνου,
Άγχος
–
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Παραισθησία,
Δυσαισθησία,
Περιφερική
νευροπάθεια,
Περιφερική
αισθητική
νευροπάθεια,
Δυσγευσία,
Κεφαλαλγία
Νευροτοξικότητα,
Τρόμος, Νευραλγία,
Αντίδραση
υπερευαισθησίας,
Υπαισθησία
–
Οφθαλμικές
διαταραχές
Αυξημένη
δακρύρροια
Οπτικές Διαταραχές,
Ξηροφθαλμία, Πόνος
του οφθαλμού, Οπτική
δυσλειτουργία, Όραση
θαμπή
–
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
– Εμβοές, Υποακοΐα –
Καρδιακές
διαταραχές
– Κολπική μαρμαρυγή,
Καρδιακή
ισχαιμία/έμφραγμα
–
Αγγειακές
διαταραχές
Οίδημα κάτω
άκρου, Υπέρταση,
Εμβολή και
θρόμβωση
+
Έξαψη, Υπόταση,
Υπερτασική κρίση,
Έξαψη, Φλεβίτιδα
–
SPC_3003602_2.doc
22
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωρακίου
Πονόλαιμος,
Δυσαισθησία
φάρυγγα
Λόξυγκας,
Φαρυγγολαρυγγικό
άλγος, Δυσφωνία
–
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Δυσκοιλιότητα,
Δυσπεψία
Αιμορραγία του
ανώτερου
γαστρεντερικού,
Στοματική εξέλκωση,
Γαστρίτιδα, Διάταση
κοιλίας,
Γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση, Άλγος
στόματος, Δυσφαγία,
Αιμορραγία ορθού,
Άλγος κάτω κοιλιακής
χώρας, Στοματική
δυσαισθησία,
Στοματική
παραισθησία,
Στοματική υπαισθησία,
Κοιλιακή δυσφορία
–
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
– Μη φυσιολογική
ηπατική λειτουργία
–
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδορίου
ιστού
Αλωπεκία,
Διαταραχή των
νυχιών
Υπεριδρωσία,
Ερυθηματώδες
εξάνθημα, Κνίδωση,
Νυχτερινές εφιδρώσεις
–
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυαλγία,
Αρθραλγία, Πόνος
άκρου
Πόνος γνάθου, Μυϊκοί
σπασμοί, Τρισμός,
Μυϊκή αδυναμία
–
Διαταραχές
των νεφρών και
των ουροφόρων
οδών
– Αιματουρία,
Πρωτεϊνουρία, Νεφρική
κάθαρση κρεατινίνης
μειωμένη, Δυσουρία
Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
δευτεροπαθής σε
αφυδάτωση (σπάνια)
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πυρεξία,
Αδυναμία,
Λήθαργος
+
,
Δυσανεξία
θερμοκρασίας
Φλεγμονή βλεννογόνου,
Άλγος άκρου, Άλγος,
Ρίγη, Θωρακικό άλγος,
Γριπώδες σύνδρομο,
Πυρετός
+
, Αντίδραση
σχετιζόμενη με την
έγχυση, Αντίδραση
σχετιζόμενη με τη θέση
ένεσης, Άλγος στο
σημείο έγχυσης, Άλγος
στη θέση ένεσης
–
SPC_3003602_2.doc
23
Οργανικό
σύστημα
Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Σπάνιες/Πολύ
Σπάνιες (Εμπειρία
μετά την
Κυκλοφορία του
Προϊόντος)
Κακώσεις,,
δηλητηριάσεις
και επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
– Μώλωπας –
+
Για κάθε όρο, η συχνότητα βασίστηκε σε ADRs όλων των βαθμών. Για όρους
με “+”, η συχνότητα βασίστηκε σε ADRs βαθμών 3 – 4. Οι ADRs προστίθενται
σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε
οποιαδήποτε από τις κύριες μελέτες συνδυασμού.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο χειρός-ποδός (βλ. παράγραφο 4.4)
Για τη δόση καπεσιταβίνης 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως
14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε σύνδρομο χειρός-ποδός όλων των βαθμών
με συχνότητα 53% έως 60% σε δοκιμές μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη
(περιλαμβάνονται μελέτες σε επικουρική θεραπεία καρκίνου του παχέος
εντέρου, θεραπεία μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου και θεραπεία καρκίνου
του μαστού) και συχνότητα 63% παρατηρήθηκε στο σκέλος
καπεσιταβίνης/ντοσεταξέλης για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του
μαστού. Για τη δόση καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις
ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε σύνδρομο χειρός-ποδός όλων
των βαθμών με συχνότητα 22% έως 30% σε θεραπεία συνδυασμού με
καπεσιταβίνη.
Μια μετα-ανάλυση από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους
των 4700 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη
σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές
ενδείξεις (καρκίνος του παχέος εντέρου, ορθοκολικός, γαστρικός και καρκίνος
μαστού) έδειξε ότι το σύνδρομο χειρός-ποδός (όλοι οι βαθμοί) εκδηλώθηκε σε
2066 ασθενείς (43%) μετά από διάμεσο χρόνο 239 ημερών [95% CI 201, 288],
μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε όλες τις μελέτες που
συνδυάστηκαν, οι παρακάτω ήταν στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές
σχετιζόμενες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός: η
αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η φθίνουσα αθροιστική
δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg), η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις
πρώτες έξι εβδομάδες, η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία
(εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10ετή διαστήματα), το θηλυκό φύλο και η
καλή φυσική κατάσταση κατά ECOG στην έναρξη (0 έναντι ≥ 1).
Διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4)
Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει την εμφάνιση διάρροιας, η οποία έχει
παρατηρηθεί σε ασθενείς σε ποσοστό έως 50%.
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη
έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω ήταν
στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια),
SPC_3003602_2.doc
24
η αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη
ηλικία (με 10ετή διαστήματα) και το θηλυκό φύλο. Οι παρακάτω ήταν
στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με μειωμένο κίνδυνο
εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη αθροιστική δόση καπεσιταβίνης (0,1*kg)
και η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες έξι εβδομάδες.
Καρδιοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4)
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφηκαν στους πίνακες 4
και 5, οι ακόλουθες Ανεπιθύμητες Ενέργειες με συχνότητα εμφάνισης
μικρότερη από 0,1% συσχετίστηκαν με τη χρήση της καπεσιταβίνης σε
μονοθεραπεία βασιζόμενα σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών
δεδομένων ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές που συμπεριλαμβάνουν 949
ασθενείς (2 φάσης III και 5 φάσης II κλινικές δοκιμές σε μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο και μεταστατικό καρκίνο του μαστού): καρδιομυοπάθεια,
καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές έκτακτες συστολές.
Εγκεφαλοπάθεια
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφθηκαν στους πίνακες
4 και 5 και βασίστηκαν στην ανωτέρω συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών
δεδομένων ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές, η εγκεφαλοπάθεια συσχετίστηκε
επίσης με τη χρήση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία με συχνότητα
εμφάνισης μικρότερη από 0,1%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2)
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς ≥ 60 ετών που έλαβαν
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης και μια ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού με ντοσεταξέλη, έδειξαν αύξηση
στην συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη
θεραπεία βαθμών 3 και 4 και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων
με τη θεραπεία σε ασθενείς < 60 ετών. Οι ασθενείς ≥ 60 ετών που έλαβαν
θεραπεία με καπεσιταβίνη συν ντοσεταξέλη είχαν επίσης περισσότερες
πρόωρες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων
συγκριτικά με τους ασθενείς < 60 ετών.
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, η αυξανόμενη
ηλικία (με 10ετή διαστήματα) ήταν στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τον
αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με
μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης ουδετεροπενίας.
Φύλο
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα
από περισσότερους των 4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, το θηλυκό
φύλο ήταν στατιστικά σημαντικό σχετιζόμενο με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης
συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης
ουδετεροπενίας.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2)
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης (ορθοκολικός καρκίνος) με νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη
έδειξε αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών
σχετιζόμενων με τη θεραπεία βαθμών 3 και 4, συγκριτικά με τους ασθενείς με
SPC_3003602_2.doc
25
φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36 % των ασθενών χωρίς νεφρική
δυσλειτουργία n = 268, έναντι 41% με ήπια n = 257 και 54% με μέτρια n = 59,
αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
έχουν αυξημένο ποσοστό μείωσης δόσης (44%) έναντι 33% και 32% των
ασθενών χωρίς ή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και αύξηση των πρόωρων
διακοπών από τη θεραπεία (21% διακοπές κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο
κύκλων) έναντι 5 % και 8 % σε ασθενείς χωρίς ή με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού
συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια,
βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό και αιμορραγία και καταστολή του
μυελού των οστών.
Η ιατρική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει
συνηθισμένες θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο
τη διόρθωση των παρουσιαζόμενων κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη
πιθανών επιπλοκών τους.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροστατικό (αντιμεταβολίτης),
κωδικός ATC: L01B C06
Η καπεσιταβίνη είναι μια μη κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η
οποία λειτουργεί σαν ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της
κυτταροτοξικής ουσίας 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η καπεσιταβίνη
ενεργοποιείται μέσω διαφόρων ενζυμικών σταδίων (βλ. παράγραφο 5.2). Το
ένζυμο που εμπλέκεται στην τελική μετατροπή σε 5-FU, η θυμιδινική
φωσφορυλάση (ThyPase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε
SPC_3003602_2.doc
26
φυσιολογικούς ιστούς, αν και συνήθως σε χαμηλότερα επίπεδα. Σε μοντέλα
ξενομοσχευμάτων ανθρωπίνων καρκίνων η καπεσιταβίνη έδειξε συνεργική
επίδραση σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τη
θετική ρύθμιση της δράσης της θυμιδινικής φωσφορυλάσης από την
ντοσεταξέλη.
Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο μεταβολισμός της 5-FU στην αναβολική οδό
παρεμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε
θυμιδυλικό οξύ, επηρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του
δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση της 5-FU οδηγεί επίσης σε
αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA
είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση της 5-
FU μπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυμιδίνης που συντελεί στην μη
ισορροπημένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της
αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο σημαντικές στα
κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία μεταβολίζουν
τη 5-FU με ταχύτερο ρυθμό.
Καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθοκολικός καρκίνος
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη
σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου του
παχέος εντέρου
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη φάσης ΙΙΙ
κλινική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά
Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης ως επικουρική θεραπεία
ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT· Μ66001). Σ’ αυτή τη
δοκιμή, 1987 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη
(1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενα από 1-
εβδομάδα χωρίς φάρμακο και χορηγούμενα σε κύκλους 3-εβδομάδων για 24
εβδομάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (Σχήμα Κλινικής Mayo: 20 mg/m
2
λευκοβορίνης χορηγούμενης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m
2
5-FU
χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1
η
έως και την 5
η
ημέρα, κάθε 28
ημέρες για 24 εβδομάδες). Η καπεσιταβίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμη με το
συνδυασμό ενδοφλεβίων 5-FU/LV ως προς την ελεύθερη-νόσου επιβίωση στον
ανά πρωτόκολλο πληθυσμό (ΛΕ = 0,92· 95% Δ.Ε. 0,80 – 1,06). Σε όλο τον
τυχαιοποιημένο πληθυσμό, έλεγχοι της διαφοράς της καπεσιταβίνης έναντι του
συνδυασμού 5-FU/LV στην ελεύθερη-νόσου επιβίωση και στη συνολική
επιβίωση έδωσαν ΛΕ = 0,88 (95% Δ.Ε. 0,77 – 1,01· p=0,068) και 0,86 (95% Δ.Ε.
0,74 – 1,01, p=0,060), αντίστοιχα. Η διάμεση τιμή του χρόνου παρακολούθησης
τη στιγμή της ανάλυσης ήταν 6,9 χρόνια. Σε μια προσχεδιασμένη
πολυπαραμετρική ανάλυση Cox, αποδείχθηκε η ανωτερότητα της καπεσιταβίνης
συγκριτικά με το bolus 5-FU/LV. Οι παρακάτω παράγοντες ήταν
προκαθορισμένοι στο σχεδιασμό της στατιστικής ανάλυσης για να
συμπεριληφθούν στο πρότυπο: ηλικία, χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση ως
την τυχαιοποίηση, φύλο, επίπεδα CEA στην έναρξη, λεμφαδένες στην έναρξη
και χώρα. Σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό, η καπεσιταβίνη έδειξε
να είναι ανώτερη από το 5FU/LV για την ελεύθερη-νόσου επιβίωση (ΛΕ = 0,849·
95% Δ.Ε. 0,739 - 0,976· p = 0,0212), καθώς επίσης και για τη συνολική
επιβίωση (ΛΕ = 0,828· 95% Δ.Ε. 0,705 - 0,971· p = 0,0203).
Θεραπεία συνδυασμού σε επικουρικό καρκίνο παχέος εντέρου
Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική
δοκιμή φάσης 3 σε ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) καρκίνο παχέος
εντέρου, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με
οξαλιπλατίνη (XELOX) για την επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο
παχέος εντέρου (μελέτη NO16968). Σε αυτή τη δοκιμή, 944 ασθενείς
SPC_3003602_2.doc
27
τυχαιοποιήθηκαν σε κύκλους 3 εβδομάδων για 24 εβδομάδες με καπεσιταβίνη
(1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1
εβδομάδα διακοπής) σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
ενδοφλέβια
έγχυση διάρκειας άνω των 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες)· 942
ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε bolus 5-FU και λευκοβορίνη. Στην πρωταρχική
ανάλυση για την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) στον πληθυσμό ΙΤΤ, το
XELOX έδειξε να είναι σημαντικά ανώτερο του 5-FU/LV [HR = 0,80, 95%
ΔΕ = (0,69· 0,93)· p = 0,0045]. Το ποσοστό DFS σε 3 έτη ήταν 71% για το
XELOX έναντι 67% για το 5-FU/LV. Η ανάλυση για το δευτερεύον καταληκτικό
σημείο του RFS υποστηρίζει αυτά τα αποτελέσματα με HR = 0,78 [95%
ΔΕ = (0,67· 0,92)· p = 0,0024] για το XELOX έναντι 5-FU/LV. Το XELOX έδειξε
μια τάση ανωτερότητας ως προς τη συνολική επιβίωση (OS) με HR = 0,87 [95%
ΔΕ = (0,72· 1,05)· p = 0,1486] το οποίο μεταφράζεται σε 13% μείωση του
κινδύνου για θάνατο. Το ποσοστό 5έτους OS ήταν 78% για το XELOX έναντι
74% για το 5-FU/LV. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας βασίζονται σε διάμεσο
χρόνο παρατήρησης 59 μηνών για OS και 57 μηνών για DFS. Το ποσοστό
διακοπής θεραπείας εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο
στο σκέλος της θεραπείας συνδυασμού με XELOX (21%) σε σύγκριση με το
σκέλος της μονοθεραπείας 5-FU/LV (9%) στον πληθυσμό ΙΤΤ.
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο
Δεδομένα από δύο ταυτόσημα σχεδιασμένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες
ελεγχόμενες φάσης ΙΙΙ κλινικές δοκιμές (SO14695· SO14796), υποστηρίζουν τη
χρήση της καπεσιταβίνης για θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου. Σ’ αυτές τις δοκιμές, 603 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε
θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες
ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και χορηγούμενη σε κύκλους 3
εβδομάδων). Οι 604 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU και
λευκοβορίνη (σχήμα Mayo: 20 mg/m
2
λευκοβορίνης ενδοφλεβίως
ακολουθούμενη από 425 mg/m
2
5-FU χορηγούμενη ταχέως ενδοφλεβίως (iv
bolus) την 1η – 5η ημέρα, κάθε 28 ημέρες). Η συνολική αντικειμενική
ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (αξιολόγηση
ερευνητή) ήταν 25,7% (καπεσιταβίνη) έναντι 16,7% (σχήμα Mayo)· p < 0,0002.
Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 140 ημέρες
(καπεσιταβίνη) έναντι 144 ημέρες (σχήμα Mayo). Η διάμεση επιβίωση ήταν 392
ημέρες (καπεσιταβίνη) έναντι 391 ημέρες (σχήμα Mayo). Επί του παρόντος, δεν
είναι διαθέσιμα συγκριτικά δεδομένα για τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη
στον ορθοκολικό καρκίνο σε σύγκριση με σχήματα συνδυασμών πρώτης
γραμμής.
Θεραπεία συνδυασμού για θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου
Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική μελέτη
φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16966) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό
με οξαλιπλατίνη ή σε συνδυσμό με οξαλιπλατίνη και βεβασιζουμάμπη για
θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου. Η μελέτη
εμπεριείχε 2 μέρη: ένα αρχικό μέρος 2 σκελών στο οποίο 634 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές ομάδες θεραπείας που περιελάμβαναν
XELOX ή FOLFOX-4, και ένα επακόλουθο 2 x 2 παραγοντικό μέρος στο οποίο
1401 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 διαφορετικές ομάδες θεραπείας, που
περιελάμβαναν XELOX συν εικονικό φάρμακο, FOLFOX-4 συν εικονικό
φάρμακο, XELOX συν βεβασιζουμάμπη, FOLFOX-4 συν βεβασιζουμάμπη. Βλ.
Πίνακα 6 για τα σχήματα θεραπείας
Πίνακας 6 Σχήματα Θεραπείας στην Μελέτη NO16966 (mCRC)
SPC_3003602_2.doc
28
Θεραπεία Δόση έναρξης Πρόγραμμα
FOLFOX-4
ή
FOLFOX-4 +
Βεβασιζουμάμπη
Οξαλιπλατίνη
Λευκοβορίνη
5-
Φθοριοουρακίλη
85 mg/m
2
IV 2 hr
200 mg/m
2
IV 2 hr
400 mg/m
2
IV bolus,
ακολουθούμενη
από 600 mg/m
2
IV
22 hr
Οξαλιπλατίνη την
Ημέρα 1, κάθε 2
εβδομάδες
Λευκοβορίνη τις
Ημέρες 1 και 2,
κάθε 2 εβδομάδες
5-
ΦθοριοουρακίληIV
bolus/έγχυση,
το καθένα τις
Ημέρες 1 και 2,
κάθε 2 εβδομάδες
Εικονικό φάρμακο
ή
Βεβασιζουμάμπη
5 mg/kg IV
30-90 min
Ημέρα 1, πριν το
FOLFOX-4, κάθε
2 εβδομάδες
XELOX
ή
XELOX+
Βεβασιζουμάμπη
Οξαλιπλατίνη
Καπεσιταβίνη
130 mg/m
2
IV 2 hr
1000 mg/m
2
από
στόματος δύο
φορές ημερησίως
Οξαλιπλατίνη την
Ημέρα 1, κάθε 3
εβδομάδες
Καπεσιταβίνη
από στόματος 2
φορές ημερησίως
για 2 εβδομάδες
(ακολουθούμενη
από 1 εβδομάδα)
χωρίς θεραπεία
Εικονικό φάρμακο
ή
Βεβασιζουμάμπη
7,5 mg/kg IV 30
- 90 min
Ημέρα 1, πριν από
το XELOX, κάθε
3 εβδομάδες
5- Φθοριοουρακίλη: IV bolus ένεση αμέσως μετά τη λευκοβορίνη
Η μη κατωτερότητα των σκελών που περιείχαν XELOX σε σύγκριση με τα
σκέλη που περιείχαν FOLFOX-4 στη συνολική σύγκριση, καταδείχθηκε στα
πλαίσια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη συνολική σύγκριση του
επιλέξιμου πληθυσμού ασθενών και στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία
(βλ. Πίνακα 7). Τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση υποδεικνύουν ότι
το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 αναφορικά με τη συνολική
επιβίωση (βλέπε Πίνακα 7). Η σύγκριση του XELOX με βεβασιζουμάμπη έναντι
του FOLFOX-4 με βεβασιζουμάμπη ήταν μια προκαθορισμένη διερευνητική
ανάλυση. Σε αυτή τη σύγκριση των υποομάδων θεραπείας, το XELOX συν
βεβασιζουμάμπη ήταν παρόμοιο συγκριτικά με το FOLFOX-4 συν
βεβασιζουμάμπη αναφορικά με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (HR: 1,01· 97,5% CI:
0,84 – 1,22). Η διάμεση παρακολούθηση κατά το χρόνο των πρωταρχικών
αναλύσεων στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 1,5 έτη· δεδομένα
από αναλύσεις μετά από ένα επιπλέον έτος παρακολούθησης περιλαμβάνονται
επίσης στον Πίνακα 7.
Ωστόσο, η ανάλυση PFS κατά τη θεραπεία δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα
της γενικής ανάλυσης PFS και OS: ο HR του XELOX έναντι του FOLFOX-4 ήταν
1,24 με 97,5% ΔΕ: 1,07 – 1,44. Αν και οι αναλύσεις ευαισθησίας δείχνουν ότι
οι διαφορές σε δοσολογικά σχήματα και χρόνους αξιολογήσεων των όγκων
επιδρούν στην ανάλυση PFS στη θεραπεία, δεν έχει βρεθεί πλήρης εξήγηση γι’
αυτό το αποτέλεσμα.
SPC_3003602_2.doc
29
Πίνακας 7 Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη
κατωτερότητας της Μελέτης NO16966
ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV (EPP*:
n=967∙ ITT**: n=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV
(EPP*: n = 937∙ ITT**: n= 1017)
Πληθυσμ
ός
Διάμεσος χρόνος έως το περιστατικό (Ημέρες) HR
(97,5%
CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
EPP
ITT
241
244
259
259
1,05
(0,94·
1,18)
1,04
(0,93·
1,16)
Παράμετρος: Συνολική επιβίωση
EPP
ITT
577
581
549
553
0,97
(0,84·
1,14)
0,96
(0,83·
1,12)
1 ΕΤΟΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ
Πληθυσμ
ός
Διάμεσος χρόνος έως το περιστατικό (Ημέρες) HR
(97,5%
CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
EPP
ITT
242
244
259
259
1,02
(0,92·
1,14)
1,01
(0,91·
1,12)
Παράμετρος:Συνολική επιβίωση
EPP
ITT
600
602
594
596
1,00
(0,88·
1,13)
0,99
(0,88·
1,12)
*EPP = επιλέξιμος πληθυσμός ασθενών **ITT = πληθυσμός με πρόθεση για
θεραπεία
Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (CAIRO)
μελετήθηκε η επίδραση της χρήσης καπεσιταβίνης με δόση έναρξης
1000 mg/m
2
για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη
για την θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό
καρκίνο. 820 Ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν διαδοχική θεραπεία
(n = 410) ή θεραπεία συνδυασμού (n = 410). Η διαδοχική θεραπεία περιείχε
θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως
για 14 μέρες), δεύτερης γραμμής ιρινοτεκάνη (350 mg/m
2
την ημέρα 1) και
τρίτης γραμμής συνδυασμό καπεσιταβίνης (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως
για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα 1). Η θεραπεία
SPC_3003602_2.doc
30
συνδυασμού περιείχε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14 μέρες), σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (250 mg/m
2
την ημέρα 1) (XELIRI) και δεύτερης γραμμής καπεσιταβίνης (1000 mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 14 μέρες) συν οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα 1).
Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη
θεραπεία πρώτης γραμμής η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον
πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 5,8 μήνες (95%CI 5,1 – 6,2 μήνες) για
τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης και 7,8 μήνες (95%CI 7,0 – 8,3 μήνες·
p = 0,0002) για το XELIRI. Ωστόσο αυτό συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση
γαστρεντερικής
τοξικότητας και ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης
γραμμής με ΧΕLIRI (26%
και 11% για το XELIRI και την καπεσιταβίνη πρώτης γραμμής, αντίστοιχα).
Το XELIRI έχει συγκριθεί με 5-FU + ιρινοτεκάνη (FOLFIRI) σε τρεις
τυχαιοποιημένες μελέτες με
ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Τα σχήματα XELIRI
περιελάμβαναν καπεσιταβίνη
1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 ενός κύκλου τριών
εβδομάδων σε συνδυασμό
με ιρινοτεκάνη 250 mg/m
2
την ημέρα 1. Στη μεγαλύτερη μελέτη (BICC-C), οι
ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με
FOLFIRI (n=144), bolus 5-
FU (mIFL) (n=145) ή XELIRI (n=141) και επιπροσθέτως τυχαιοποιήθηκαν ώστε
να λαμβάνουν είτε
διπλά τυφλή θεραπεία με celecoxib ή εικονικό φάρμακο. Το διάμεσο PFS ήταν
7,6 μήνες για το
FOLFIRI, 5,9 μήνες για το mIFL(p=0,004 για τη σύγκριση με FOLFIRI) και 5,8
μήνες για το XELIRI
(p=0,015). Το διάμεσο OS ήταν 23,1 μήνες για το FOLFIRI, 17,6 μήνες για το
mIFL (p=0,09), και
18,9 μήνες για το XELIRI (p=0,27). Oι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
XELIRI εκδήλωσαν σε
πολύ μεγάλο βαθμό γαστρεντερική τοξικότητα συγκριτικά με το FOLFIRI
(διάρροια 48% και 14% για το XELIRI και το FOLFIRI, αντίστοιχα).
Στη μελέτη EORTC οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε θεραπεία
ανοικτής
επισήμανσης με FOLFIRI (n=41) ή XELIRI (n=44) με επιπρόσθετη τυχαιοποίηση
είτε σε διπλά-
τυφλή θεραπεία με celecoxib ή εικονικό φάρμακο. Οι χρόνοι του διάμεσου PFS
και της συνολικής
επιβίωσης (OS) ήταν μικρότεροι για το XELIRI έναντι του FOLFIRI (PFS 5,9
έναντι 9,6 μήνες και OS 14,8 έναντι 19,9 μήνες), και επιπρόσθετα
αναφέρθηκαν πολύ υψηλά ποσοστά διάρροιας σε
ασθενείς που έλαβαν σχήμα XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
Στη δημοσιευμένη μελέτη από τους Skof et al, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν
ώστε να λαμβάνουν είτε
FOLFIRI ή XELIRI. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν 49% στο σκέλος
με XELIRI και 48%
στο σκέλος με FOLFIRI (p=0,76). Στο τέλος της θεραπείας, 37% των ασθενών
στο σκέλος με XELIRI και 26% των ασθενών στο σκέλος με FOLFIRI δεν είχαν
ενδείξεις της νόσου (p=0,56). Η τοξικότητα ήταν παρόμοια μεταξύ των
SPC_3003602_2.doc
31
θεραπειών, με την εξαίρεση της ουδετεροπενίας που αναφέρθηκε πιο συχνά σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI.
Οι Montagnani et al χρησιμοποίησαν τα αποτελέσματα από τις τρεις παραπάνω
μελέτες ώστε να
παρέχουν μία συνολική ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών σύγκρισης των
θεραπευτικών
σχημάτων με FOLFIRI και XELIRI στη θεραπεία του mCRC. Μία σημαντική
μείωση του κινδύνου
εξέλιξης της νόσου συσχετίστηκε με το FOLFIRI (HR, 0,76, 95%CI, 0,62-0,95· p
< 0,01), ένα
αποτέλεσμα το οποίο αποδίδεται εν μέρει στην πτωχή ανοχή στα σχήματα
XELIRI που
χρησιμοποιήθηκαν.
Δεδομένα από μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (Souglakos et al, 2012) η
οποία συνέκρινε το
FOLFIRI + βεβασιζουμάμπη με το XELIRI + βεβασιζουμάμπη δεν κατέδειξε
σημαντικές διαφορές στο PFS ή στο OS μεταξύ των θεραπειών. Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν FOLFIRI συν βεβασιζουμάμπη (Σκέλος-A,
n=167) ή XELIRI συν βεβασιζουμάμπη (Σκέλος-B, n=166). Για το Σκέλος B, στο
σχήμα με XELIRI χρησιμοποιήθηκε καπεσιταβίνη 1000 mg/m
2
δύο φορές
ημερησίως για 14 ημέρες + ιρινοτεκάνη 250 mg/m
2
την ημέρα 1. Η διάμεση
επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 10,0 και 8,9 μήνες, p=0,64,
συνολική επιβίωση 25,7 και 27,5 μήνες· p=0,55 και ποσοστά ανταπόκρισης
45,5 και 39,8%, p=0,32 για το FOLFIRI-Bev και το XELIRI-Bev, αντίστοιχα. Οι
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με XELIRI + βεβασιζουμάμπη ανέφεραν μία
σημαντικά υψηλότερη επίπτωση διάρροιας, εμπύρετης ουδετεροπενίας και
δερματικών αντιδράσεων χειρός-ποδός, συγκριτικά με τους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI + βεβασιζουμάμπη, με σημαντικά αυξημένες
καθυστερήσεις στη θεραπεία, μειώσεις των δόσεων και διακοπές της
θεραπείας.
Δεδομένα από μια ενδιάμεση ανάλυση από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη,
ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ (ΑΙΟ KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση της
καπεσιταβίνης με δόση έναρξης 800 mg/m
2
για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες
σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και βεβασιζουμάμπη για τη θεραπεία πρώτης
γραμμής ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. 120 Ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε ένα τροποποιημένο σχήμα XELIRI με καπεσιταβίνη
(800 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 7ήμερη
περίοδο διακοπής) ιρινοτεκάνη (200 mg/m
2
ως έγχυση 30 λεπτά την ημέρα 1
κάθε 3 εβδομάδες) και βεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 - 90 λεπτά την
ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 127 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με
καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες
ακολουθούμενη από μια 7ήμερη περίοδο χωρίς θεραπεία), οξαλιπλατίνη
(130 mg/m
2
ως 2ωρη έγχυση την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και βεβασιζουμάμπη
(7,5 mg/kg σε έγχυση 30 έως 90 λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Μετά
από μία μέση διάρκεια παρακολούθησης του πληθυσμού της μελέτης 26,2
μηνών, οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία ήταν όπως παρουσιάζονται παρακάτω.
Πίνακας 8:Κύρια αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη
ΑΙΟ KRK
XELOX +
βεβασιζουμάμπ
η
Τροποποιημένο
XELIRI+
βεβασιζουμάμπ
Aναλογία
κινδύνου
(Hazard ratio)
SPC_3003602_2.doc
32
(ITT: N=127) η
(ITT: N= 120)
95% CI
τιμή p
Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της Νόσου μετά από 6 μήνες
ITT
95% CI
76%
69 – 84%
84%
77 – 90%
-
Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
ITT
95% CI
10,4 μήνες
9,0 – 12,0
12,1 μήνες
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
P=0,30
Διάμεση συνολική επιβίωση
ITT
95% CI
24
,
4 μήνες
19,3 – 30,7
25,5 μήνες
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
P=0,45
Θεραπεία συνδυασμού για θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου
Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική μελέτη
φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16967) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό
με οξαλιπλατίνη για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου. Σε αυτή τη δοκιμή, 627 ασθενείς με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνωμα που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με
ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με ένα σχήμα που περιέχει φθοριοπυριμιδίνη ως
θεραπεία πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με XELOX ή FOLFOX-
4. Για το δοσολογικό πρόγραμμα του XELOX και του FOLFOX-4 (χωρίς
προσθήκη εικονικού φαρμάκου ή βεβασιζουμάμπης), δείτε τον Πίνακα 6. Το
XELOX καταδείχθηκε ως μη-κατώτερο σε σχέση με το FOLFOX-4 στα πλαίσια
της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό και
στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (βλ. Πίνακα 9). Τα αποτελέσματα
δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 αναφορικά με τη
συνολική επιβίωση (βλ. Πίνακα 9). Η διάμεση παρακολούθηση κατά το χρόνο
των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν
2,1 έτη· δεδομένα από αναλύσεις μετά από επιπλέον 6 μήνες παρακολούθησης
περιλαμβάνονται επίσης στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9:Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη
κατωτερότητας της Μελέτης NO16967
ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
XELOX (PPP*: N=251∙
ITT**: N=313)
FOLFOX-4 (PPP*: N = 252∙
ITT**: N= 314)
Πληθυσμός Διάμεσος χρόνος έως το περιστατικό (Μέρες) HR
(95%
CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
PPP
ITT
154
144
168
146
1,03
(0,87·
1,24)
0,97
(0,83·
1,14)
Παράμετρος: Συνολική επιβίωση
PPP
ITT
388
363
401
382
1,07
(0,88·
1,31)
SPC_3003602_2.doc
33
1,03
(0,87·
1,23)
6 ΜΗΝΕΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ
Πληθυσμός Διάμεσος χρόνος έως το περιστατικό (Μέρες) HR
(95%
CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
PPP
ITT
154
143
166
146
1,04
(0,87·
1,24)
0,97
(0,83·
1,14)
Παράμετρος: Συνολική Επιβίωση
PPP
ITT
393
363
402
382
1,05
(0,88·
1,27)
1,02
(0,86·
1,21)
*PPP = πληθυσμός ανά πρωτόκολλο· **ITT = πληθυσμός με πρόθεση για
θεραπεία
Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή
φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο υποστηρίζουν τη
χορήγηση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του
προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (ML17032). Σ’ αυτή τη δοκιμή,
160 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο
φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 7 ήμερη διακοπή) και
σισπλατίνη (80 mg/m
2
σε έγχυση διάρκειας 2 ωρών κάθε 3 εβδομάδες).
Συνολικά 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU (800 mg/m
2
ανά
ημέρα, σε συνεχή έγχυση τις ημέρες 1 ως 5 κάθε 3 εβδομάδες) και σισπλατίνη
(80 mg/m
2
σε έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η
καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν όχι κατώτερη του συνδυασμού
5-FU με σισπλατίνη ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ανά
πρωτόκολλο ανάλυση (HR = 0,81· 95% CI 0,63 – 1,04). Η διάμεση επιβίωση
χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 5,6 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι
5,0 μηνών (5-FU + σισπλατίνη). Ο λόγος κινδύνου για τη διάρκεια της
επιβίωσης (συνολική επιβίωση) ήταν παρόμοιος με το λόγο κινδύνου για την
επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (HR = 0,85· 95% CI 0,64 – 1,13). Η διάμεση
τιμή της επιβίωσης ήταν 10,5 μήνες (καπεσιταβίνη + σισπλατίνη) έναντι 9,3
μηνών (5-FU + σισπλατίνη).
Δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική, μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία
συγκρίθηκε η καπεσιταβίνη με τη 5-FU και την οξαλιπλατίνη έναντι της
σισπλατίνης σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, υποστηρίζουν τη
χρήση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου
γαστρικού καρκίνου (REAL-2). Σ’ αυτή τη δοκιμή, 1002 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν με παραμετρικό σχεδιασμό 2 x 2 σε ένα από τα ακόλουθα 4
σκέλη της μελέτης:
- ECF: επιρουμπικίνη (50 mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες),
σισπλατίνη (60 mg/m
2
σε έγχυση δύο ωρών την 1
η
ημέρα κάθε 3
SPC_3003602_2.doc
34
εβδομάδες) και 5-FU (200 mg/m
2
ημερησίως χορηγούμενη σε συνεχή
έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).
- ECΧ: επιρουμπικίνη (50 mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες),
σισπλατίνη (60 mg/m
2
σε έγχυση δύο ωρών την 1
η
ημέρα κάθε 3
εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως συνεχώς).
- EΟF: επιρουμπικίνη (50 mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες),
οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
σε έγχυση 2 ωρών την 1
η
ημέρα κάθε τρεις
εβδομάδες) και 5-FU (200 mg/m
2
ημερησίως χορηγούμενη σε συνεχή
έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).
- EOΧ: επιρουμπικίνη (50 mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες),
οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
σε έγχυση 2 ωρών την 1
η
ημέρα κάθε τρεις
εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως συνεχώς).
Η ανάλυση των πρωτογενών παραμέτρων αποτελεσματικότητας στον ανά
πρωτόκολλο πληθυσμό έδειξε μη-κατωτερότητα στη συνολική επιβίωση για τα
σχήματα βασισμένα στην καπεσιταβίνη έναντι των βασισμένων σε 5-FU
σχημάτων (HR = 0,86· ΔΕ 95% 0,8 - 0,99) και για τα βασισμένα στην
οξαλιπλατίνη σχήματα έναντι στα βασισμένα στη σισπλατίνη (HR = 0,92· ΔΕ
95% 0,80 - 1,1). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10,9 μήνες στα σχήματα με
βάση την καπεσιταβίνη και 9,6 μήνες στα σχήματα με βάση την 5-FU. Η
διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10,0 μήνες στα σχήματα με βάση την
σισπλατίνη και 10,4 μήνες στα σχήματα με βάση την οξαλιπλατίνη.
Η καπεσιταβίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη για
τη θεραπεία του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Μελέτες με μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη παρουσιάζει δραστικότητα
στον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο.
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός καρκίνος και προχωρημένος γαστρικός
καρκίνος: μετα-ανάλυση
Μια μετα-ανάλυση 6 κλινικών δοκιμών (μελέτες SO14695, SO14796, M66001,
NO16966, NO16967, M17032) υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης στην
αντικατάσταση της 5-FU ως μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού στον
γαστρεντερικό καρκίνο. Η συγκεντρωτική ανάλυση περιλαμβάνει 3097
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη και
3074 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν 5-FU. Ο
διάμεσος χρόνος συνολικής επιβίωσης ήταν 703 μέρες (95% ΔΕ: 671· 745) σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη και
683 μέρες (95% ΔΕ: 646· 715) σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σχήματα που
περιέχουν 5-FU. Ο λόγος επικινδυνότητας για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,94
(95% ΔΕ: 0,89· 1,00 p = 0,0489) προσδιορίζοντας ότι τα σχήματα που
περιέχουν καπεσιταβίνη είναι μη κατώτερα από τα σχήματα που περιέχουν 5-
FU.
Καρκίνος του μαστού
Θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη
και ντοσεταξέλη στον τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή
φάσης ΙΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με
ντοσεταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό
καρκίνο μαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας,
συμπεριλαμβανομένης μιας ανθρακυκλίνης. Σ’ αυτή τη δοκιμή, 255 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές
ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και
ντοσεταξέλη 75 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3
εβδομάδες). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη
SPC_3003602_2.doc
35
(100 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η
επιβίωση υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλης
(p = 0,0126). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης ήταν 442 ημέρες (καπεσιταβίνη +
ντοσεταξέλη) έναντι 352 ημερών (μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη). Η συνολικά
παρατηρούμενη ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού
(αξιολόγηση ερευνητή), ήταν 41,6% (καπεσιταβίνη +ντοσεταξέλη) έναντι
29,7% (μονοθεραπεία ντοσεταξέλης)· p=0,0058. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της
νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλης
(p < 0,0001).
Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες
(καπεσιταβίνη +ντοσεταξέλη) έναντι 128 ημερών (μονοθεραπεία με
ντοσεταξέλη).
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη
κατόπιν αποτυχίας ταξανών, χημειοθεραπείας
που περιέχει ανθρακυκλίνη και για τους οποίους η θεραπεία με ανθρακυκλίνη
δεν ενδείκνυται
Δεδομένα από δύο πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές φάσης II υποστηρίζουν τη
χρήση της μονοθεραπείας καπεσιταβίνης για τη θεραπεία ασθενών κατόπιν
αποτυχίας των ταξανών και χημειοθεραπευτικού σχήματος που περιείχε
ανθρακυκλίνη ή ασθενών για τους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω
θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Σ’ αυτές τις δοκιμές, 236 συνολικά ασθενείς
έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2
εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής). Οι συνολικά
παρατηρούμενες αντικειμενικές συχνότητες ανταπόκρισης (αξιολόγηση
ερευνητή) ήταν 20% (πρώτη δοκιμή) και 25% (δεύτερη δοκιμή). Ο διάμεσος
χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 93 και 98 ημέρες. Η διάμεση επιβίωση
ήταν 384 και 373 ημέρες.
Όλες οι ενδείξεις
Μια μετα-ανάλυση από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους
των 4700 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη
σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές
ενδείξεις (καρκίνος του παχέος εντέρου, ορθοκολικός, γαστρικός και καρκίνος
του μαστού) έδειξε ότι οι ασθενείς σε θεραπεία με καπεσιταβίνη, οι οποίοι
εκδήλωσαν το σύνδρομο χειρός-ποδός (HFS), είχαν μεγαλύτερη συνολική
επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν εκδήλωσαν το HFS: διάμεση
συνολική επιβίωση 1100 μέρες (95% ΔΕ 1007· 1200) έναντι 691 μέρες (95% ΔΕ
638· 754) με HR = 0,61 (95% ΔΕ 0,56· 0,66).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με καπεσιταβίνη σε
όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με αδενοκαρκίνωμα του
παχέος εντέρου και του ορθού, γαστρικό αδενοκαρκίνωμα και καρκίνο του
μαστού (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική
χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από
502 – 3514 mg/m
2
/ημέρα. Οι παράμετροι της καπεσιταβίνης, της 5'-δεοξυ-5-
φθοριοκυτιδίνης (5'-DFCR) και της 5'-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5'-DFUR) που
μετρήθηκαν τις ημέρες 1 και 14 ήταν παρόμοιες. Η AUC της 5-FU ήταν
30 – 35% υψηλότερη την 14η ημέρα. Μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης
μειώνει τη συστηματική έκθεση στη 5-FU περισσότερο από αναλογικά της
δόσης λόγω της μη-γραμμικής φαρμακοκινητικής του δραστικού μεταβολίτη.
SPC_3003602_2.doc
36
Απορρόφηση
Mετά την από στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται ταχέως και
εκτενώς, με επακόλουθη εκτεταμένη μετατροπή στους μεταβολίτες, 5'-DFCR
και 5'-DFUR. Η χορήγηση με τροφή ελαττώνει το ρυθμό της απορρόφησης της
καπεσιταβίνης, αλλά έχει σαν αποτέλεσμα μια ελάσσονα μόνο επίδραση στην
επιφάνεια της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC)
της 5'-DFUR και της AUC του παραγόμενου μεταβολίτη 5-FU. Μετά από
χορήγηση της δόσης των 1250 mg/m
2
την 14η ημέρα με χορήγηση μετά τη λήψη
τροφής, οι κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
σε μg/ml) για την
καπεσιταβίνη, το 5΄-DFCR, το 5-DFUR, τη 5-FU και το FBAL ήταν 4,67, 3,05,
12,1, 0,95 και 5,46 αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των υψηλότερων
συγκεντρώσεων στο πλάσμα (T
max
σε ώρες) ήταν 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 και 3,34.
Οι τιμές AUC
0
-
∞
σε μg·h/ml ήταν 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 και 36,3.
Κατανομή
I
n vitro
μελέτες σε ανθρώπινο πλάσμα προσδιόρισαν ότι η καπεσιταβίνη, το 5'-
DFCR, το 5'-DFUR και τη 5-FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% με
πρωτεΐνες, κυρίως με την λευκωματίνη.
μ μ μΒιο ετασχη ατισ ός
Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται αρχικά από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε
5'-DFCR, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε 5'-DFUR από την κυτιδινική
απαμινάση, που βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασματικούς
ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5'-DFUR παρατηρείται στη
συνέχεια, από τη θυμιδινική φωσφορυλάση (ThyPase). Τα ένζυμα που
συμμετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων,
αλλά επίσης σε υγιείς ιστούς αν και συνήθως σε χαμηλότερα επίπεδα. Η
αλληλουχία του ενζυματικού βιομετασχηματισμού της καπεσιταβίνης σε 5-FU
οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασματικών ιστών.
Στην περίπτωση του ορθοκολικού καρκίνου, η παραγωγή 5-FU εμφανίζεται να
εντοπίζεται κατά κύριο λόγο τοπικά στα στρωματικά κύτταρα του όγκου. Μετά
την από στόματος χορήγηση της καπεσιταβίνης σε ασθενείς με ορθοκολικό
καρκίνο, ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε ορθοκολικούς όγκους προς
γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυμάνθηκε από 0,9 έως 8,0). Ο λόγος της
συγκέντρωσης της 5-FU στον όγκο προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 21,4
(κυμάνθηκε από 3,9 έως 59,9 n = 8), ενώ ο λόγος της συγκέντρωσής του σε
υγιείς ιστούς προς πλάσμα ήταν 8,9 (κυμάνθηκε από 3,0 έως 25,8, n = 8). Η
δράση της θυμιδινικής φωσφορυλάσης μετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές
μεγαλύτερη σε πρωτοπαθή ορθοκολικό όγκο από ότι σε γειτονικό φυσιολογικό
ιστό. Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές μελέτες, η φωσφορυλάση της θυμιδίνης
εμφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο τοπικά στα στηρικτικά καρκινικά
κύτταρα.
Η 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυμο αφυδρογονάση της
διυδροπυριμιδίνης (DPD) στην πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη
(FUH2). H διϋδροπυριμιδινάση διασπά τον δακτύλιο πυριμιδίνης σε 5-φθοριο-
ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA). Τελικά, η β-ουρεϊδο-προπιονάση διασπά το
FUPA σε α-φθοριο-β-αλανίνη (FBAL), η οποία αποβάλλεται με τα ούρα. Η δράση
της αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης (DPD) αποτελεί το στάδιο
περιορισμού της ταχύτητας καταβολισμού. Ανεπάρκεια της DPD ενδέχεται να
οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 4.3 και
4.4).
Αποβολή
SPC_3003602_2.doc
37
O χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t
1/2
σε ώρες) της καπεσιταβίνης, του 5'-
DFCR, του 5'-DFUR, της 5-FU και του FBAL ήταν 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 και
3,23 αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται
κυρίως με αποβολή στα ούρα· 95,5% της χορηγούμενης δόσης της
καπεσιταβίνης ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι
ελάχιστη (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το
FBAL, το οποίο αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου 3%
της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
Θεραπεία συνδυασμού
Μελέτες φάσης Ι με αντικείμενο την αξιολόγηση της επίδρασης της
καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική είτε της ντοσεταξέλης, είτε της
πακλιταξέλης και αντίστροφα, δεν έδειξαν καμία επίδραση της καπεσιταβίνης
στη φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης (C
max
και AUC) και
καμία επίδραση της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική
του 5'-DFUR.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Διενεργήθηκε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 505 ασθενών με
ορθοκολικό καρκίνο κατόπιν θεραπείας με καπεσιταβίνη που έλαβαν δόση 1250
mg/m
2
δύο φορές ημερησίως. Το φύλο, η παρουσία ή απουσία ηπατικής
μετάστασης πριν την έναρξη της θεραπείας, το επίπεδο απόδοσης κατά
Karnofsky (Karnofsky Performance Status), η ολική χολερυθρίνη, η
λευκωματίνη ορού, η ASAT και ALAT δεν είχαν καμία στατιστικά σημαντική
επίδραση στη φαρμακοκινητική των 5'-DFUR, 5-FU και FBAL.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω ηπατικών μεταστάσεων
Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική μελέτη, σε καρκινοπαθείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών μεταστάσεων, η
βιοδιαθεσιμότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση στην 5-FU ενδέχεται να
αυξηθούν συγκριτικά με αυτές των ασθενών χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν
υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση μία φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς με ήπια έως
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπάρχει καμία ένδειξη για επίδραση της
κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του αμετάβλητου φαρμάκου
και της 5-FU. Βρέθηκε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη
συστηματική έκθεση στο 5'-DFUR (35% αύξηση της AUC όταν η κάθαρση της
κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC
όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%). Ο FBAL είναι ένας
μεταβολίτης χωρίς αντι-πολλαπλασιαστική δραστηριότητα.
Ηλικιωμένοι
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο οποίος περιελάμβανε
ασθενείς με μεγάλο εύρος ηλικιών (27 μέχρι 86 ετών) και περιελάμβανε 234
(46%) ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε
καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του 5'-DFUR και της 5-FU. Η AUC του
FBAL αυξήθηκε με την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει σαν αποτέλεσμα
15% αύξηση στην AUC του FBAL). Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε
μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας.
Εθνικοί παράγοντες
Κατόπιν από στόματος χορήγησης 825 mg/m
2
καπεσιταβίνης δύο φορές
ημερησίως για 14 ημέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n = 18) είχαν περίπου κατά
SPC_3003602_2.doc
38
36% χαμηλότερη C
max
και κατά 24% χαμηλότερη AUC για την καπεσιταβίνη από
ότι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες ασθενείς επίσης, είχαν περίπου
κατά 25% χαμηλότερη C
max
και κατά 34% χαμηλότερη AUC για την FBAL από
ότι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική σημασία αυτών των διαφορών είναι
άγνωστη. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους
μεταβολίτες (5'-DFCR, 5'-DFUR και 5-FU).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, ημερήσια από στόματος
χορήγηση καπεσιταβίνης σε πιθήκους cynomolgus και σε ποντίκια προκάλεσε
τοξικές επιδράσεις στο γαστρεντερικό, λεμφικό και αιμοποιητικό σύστημα,
τυπικές των φθοριοπυριμιδινών. Αυτές οι τοξικές επιδράσεις ήταν
αναστρέψιμες. Με την καπεσιταβίνη παρατηρήθηκε δερματική τοξικότητα
χαρακτηριζόμενη από εκφυλιστικές/παλινδρομικές αλλαγές. Η καπεσιταβίνη
στερούνταν ηπατικής τοξικότητας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού
συστήματος. Καρδιαγγειακή τοξικότητα (π.χ. παράταση διαστημάτων PR-και
QT-) ήταν ανιχνεύσιμη σε πιθήκους cynomolgus μετά από ενδοφλέβια χορήγηση
(100 mg/kg) αλλά όχι μετά από επανειλημμένες από στόματος χορηγούμενες
δόσεις (1379 mg/m
2
/ημέρα).
Μια μελέτη καρκινογένεσης δύο ετών σε ποντίκια δεν παρείχε καμία απόδειξη
καρκινογένεσης της καπεσιταβίνης.
Κατά τη διάρκεια καθιερωμένων μελετών γονιμότητας, παρατηρήθηκε βλάβη
στη γονιμότητα θηλυκών ποντικιών που έλαβαν καπεσιταβίνη. Ωστόσο, αυτή η
επίδραση ήταν αναστρέψιμη μετά από μια περίοδο χωρίς τη λήψη φαρμάκου.
Επιπροσθέτως, κατά τη διάρκεια μελέτης 13 εβδομάδων, εμφανίστηκαν
ατροφικές και εκφυλιστικές μεταβολές σε αναπαραγωγικά όργανα αρσενικών
ποντικών. Ωστόσο, αυτά τα φαινόμενα ήταν αναστρέψιμα μετά από μια
περίοδο χωρίς τη λήψη του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.6).
Σε μελέτες εμβρυοτοξικότητας και τερατογένεσης σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν
δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στην εμβρυϊκή απορρόφηση και τερατογένεση.
Στους πιθήκους, παρατηρήθηκε αποβολή και εμβρυϊκή θνησιμότητα σε υψηλές
δόσεις, αλλά δεν υπήρχε καμία απόδειξη τερατογένεσης.
Η καπεσιταβίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε βακτήρια (δοκιμασία Ames) ή
κύτταρα θηλαστικών (δοκιμασία γονιδιακής μετάλλαξης σε Κινέζικα hamster
V79/HPRT)
in vitro.
Ωστόσο, παρομοίως με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (δηλ.
5-FU), η καπεσιταβίνη ήταν κλαστογόνος στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (
in
vitro
) και εμφανίστηκε μια θετική τάση σε δοκιμασίες micronucleus στο μυελό
των οστών ποντικιών (
in vivo
).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Υπρομελλόζη
Πυρίτιο κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό
SPC_3003602_2.doc
39
Επικάλυψη δισκίου
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τάλκης
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες από Αλουμίνιο-PVC/PVDC και Αλουμίνιο-PVC-PE-PVDC.
150 mg : 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
500 mg : 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Capecitabine/Zentiva, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, 150 mg: 9901/10-2-
2015
Capecitabine/Zentiva, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, 500 mg: 9902/10-2-
2015
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
μ μ : 10 2015Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης Φεβρουαρίου
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
SPC_3003602_2.doc
40
SPC_3003602_2.doc
41
