SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών CIQORIN SOFT.CAPS 25MG/CAP BTx50 (OPA/ALU/PVC-ALU Blisters)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : CIQORIN SOFT.CAPS 25MG/CAP BTx50 (OPA/ALU/PVC-ALU Blisters)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ciqorin 10 mg Kαψάκια, μαλακά

Ciqorin 25 mg Kαψάκια, μαλακά

Ciqorin 50 mg Kαψάκια, μαλακά

Ciqorin 100 mg Kαψάκια, μαλακά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 10 mg, 25 mg, 50 mg ή 100 mg κυκλoσπoρίvης.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

Κάθε μαλακό καψάκιο των 10 mg περιέχει περίπου 16 mg άνυδρης αιθανόλης και

4,43 mg σορβιτόλης 70%.

Κάθε μαλακό καψάκιο των 25 mg περιέχει περίπου 40 mg άνυδρης αιθανόλης και

7,42 mg σορβιτόλης 70%.

Κάθε μαλακό καψάκιο των 50 mg περιέχει περίπου 80 mg άνυδρης αιθανόλης και

16,67 mg σορβιτόλης 70%.

Κάθε μαλακό καψάκιο των 100 mg περιέχει περίπου 160 mg άνυδρης αιθανόλης

και 28,83 mg σορβιτόλης 70%.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Kαψάκιο, μαλακό.

(10 mg)

Aδιαφανή λευκά έως υπόλευκα μαλακά καψάκια ζελατίνης (Ωοειδή 2,

περίπου 9,0 x 5,5 mm) που περιέχουν άχρωμο έως ελαφρώς κιτρινωπό ελαιώδες

υγρό και φέρουν την εκτύπωση «10».

(25 mg)

Αδιαφανή κίτρινα μαλακά καψάκια ζελατίνης (Ωοειδή 5, περίπου 12,2 x

7,6 mm) που περιέχουν άχρωμο έως ελαφρώς κιτρινωπό ελαιώδες υγρό και

φέρουν την εκτύπωση του λογοτύπου της IVAX «κλεψύδρα» και την εκτύπωση

«25 mg».

(50 mg)

Αδιαφανή ωχροκίτρινα μαλακά καψάκια ζελατίνης (Επιμήκη 11,

περίπου 20,7 x 7,8 mm) που περιέχουν άχρωμο έως ελαφρώς κιτρινωπό

ελαιώδες υγρό και φέρουν την εκτύπωση του λογοτύπου της IVAX «κλεψύδρα»

και την εκτύπωση «50 mg».

(100 mg)

Αδιαφανή καφέ μαλακά καψάκια ζελατίνης (Επιμήκη 20, περίπου 24,7

x 9,9 mm) που περιέχουν άχρωμο έως ελαφρώς κιτρινωπό ελαιώδες υγρό και

φέρουν την εκτύπωση του λογοτύπου της IVAX «κλεψύδρα» και την εκτύπωση

«100 mg».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μεταμόσχευση

Μεταμόσχευση o ργά v ω v

Πρόληψη της απόρριψης μoσχεύματoς μετά από μεταμoσχεύσεις vεφρού, ήπατoς,

καρδιάς, συvδυασμoύ καρδιάς-πvεύμονα, πνεύμονα ή παγκρέατoς.

Θεραπεία της απόρριψης μoσχεύματoς σε ασθεvείς, oι oπoίoι πρoηγoυμέvως είχαv

λάβει άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Μεταμόσχευση μυελ o ύ τω v o στώ v

Πρόληψη της απόρριψης μoσχεύματoς μετά από μεταμόσχευση μυελoύ τωv

oστώv και προφύλαξη της vόσoυ του μoσχεύματoς κατά τoυ ξεvιστή (GVHD).

Θεραπεία της εγκατεστημένης vόσoυ τoυ μoσχεύματoς κατά τoυ ξεvιστή (GVHD).

Άλλες ενδείξεις

Νεφρωσικό σύνδρομο

Θεραπεία του εξαρτώμενου από τα στεροειδή ή του ανθεκτικού στα στεροειδή

νεφρωσικού συνδρόμου (σχετιζόμενου με δυσμενή προγνωστικά

χαρακτηριστικά) το οποίο οφείλεται σε σπειραματονεφρίτιδα ελαχίστων

αλλοιώσεων, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ή μεμβρανώδη

σπειραματονεφρίτιδα τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Μπορεί επίσης να

χρησιμοποιηθεί για να διατηρήσει την επαγόμενη από τα στεροειδή ύφεση,

επιτρέποντας την αναστολή των στεροειδών.

Ρευματ o ειδής αρθρίτιδα

Εvδείκvυται για τη θεραπεία της σοβαρής, εvεργoύ ρευματoειδoύς αρθρίτιδας σε

ασθενείς στους οποίους τα συνήθη, τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά

φάρμακα (DMARD) είναι ακατάλληλα ή αναποτελεσματικά.

Ψωρίαση

Θεραπεία σοβαρών μορφών ψωρίασης σε ασθενείς στους οποίους η συμβατική

θεραπεία είναι ακατάλληλη ή αναποτελεσματική.

A τ o πική δερματίτιδα

Ενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα στους οποίους η

συμβατική θεραπεία είναι αναποτελεσματική.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Χορήγηση από του στόματος

Η ημερήσια δόση της κυκλοσπορίνης πρέπει πάντα να χωρίζεται σε 2 δόσεις.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, πρέπει να πραγματοποιείται τακτική

παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα προκειμένου να

αποφεύγεται ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (σε περίπτωση που

τα επίπεδα στο αίμα είναι πολύ υψηλά) και απόρριψης του οργάνου (σε

περίπτωση που τα επίπεδα στο αίμα είναι πολύ χαμηλά).

Λόγω των πιθανών διαφορών στη βιοδιαθεσιμότητα, οι ασθενείς δεν πρέπει να

μεταβαίνουν σε ή από άλλα από του στόματος σκευάσματα κυκλοσπορίνης

χωρίς την κατάλληλη προσεκτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της

κυκλοσπορίνης στο αίμα, των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό και της

αρτηριακής πίεσης. Για το λόγο αυτό, μπορεί να είναι κατάλληλη η

συνταγογράφηση ανά εμπορικό σήμα.

Για την παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου, προτιμάται το πλήρες

αίμα, μετρούμενο με συγκεκριμένη αναλυτική μέθοδο. Ένας αριθμός μεθόδων

που μετρούν την αμετάβλητη κυκλοσπορίνη (HPLC, ειδικές ραδιοανοσολογικές

μετρήσεις για ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα), καθώς και μη ειδικές μέθοδοι

που μετρούν επίσης ορισμένους μεταβολίτες έχουν αναπτυχθεί για τον

προσδιορισμό των επιπέδων της κυκλοσπορίνης: Τα αποτελέσματα των

διαφόρων μεθόδων προσδιορισμού δεν είναι ανταλλάξιμα. Προτιμάται ο

προσδιορισμός των επιπέδων της κυκλοσπορίνης μέσω ειδικών μονοκλωνικών

αντισωμάτων ή με HPLC. Το εύρος της συγκέντρωσης - στόχου εξαρτάται από

τον τύπο του οργάνου, το χρόνο μετά τη μεταμόσχευση και την

ανοσοκατασταλτική θεραπευτική αγωγή.

Πρέπει να σημειωθεί ότι και άλλοι παράγοντες εκτός από το επίπεδο της

κυκλοσπορίνης στο αίμα μπορεί να επηρεάσουν την κλινική κατάσταση του

ασθενούς. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα προορίζονται μόνο ως οδηγός για

τον προσδιορισμό της δοσολογίας και πρέπει να χρησιμοποιούνται μαζί με

άλλες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους.

Μπορεί να είναι απαραίτητη μια υψηλότερη από του στόματος δόση

κυκλοσπορίνης ή μια ενδοφλέβια δόση εάν η απορρόφηση μειωθεί λόγω

γαστρεντερικών διαταραχών.

Μεταμόσχευση οργάνων

Η θεραπεία με κυκλοσπορίνη αρχίζει εντός 12 ωρών πριν την επέμβαση με μια

δόση των 10-15 mg/kg χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αυτή η ημερήσια

δόση συνεχίζεται για χρονικό διάστημα 1-2 εβδομάδων μετά την επέμβαση και

κατόπιν η ημερήσια δόση μειώνεται σταδιακά σύμφωνα με τη συγκέντρωση του

φαρμάκου στο αίμα σε μια δόση συντήρησης περίπου 2-6 mg/kg χορηγούμενη σε

δύο διαιρεμένες δόσεις.

Όταν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται με άλλους ανοσοκατασταλτικούς

παράγοντες (π.χ. με κορτικοστεροειδή ή σε πολυθεραπεία), χορηγείται μια

μικρότερη δόση (π.χ. αρχικά 3-6 mg/kg χορηγούμενα σε 2 διαιρεμένες δόσεις).

Μεταμόσχευση μυελoύ τωv oστώv

Για την πρόληψη της vόσoυ του μoσχεύματoς κατά τoυ ξεvιστή (GVHD), η

κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται συνήθως αρχικά, βραχυπρόθεσμα, σε συνδυασμό

με μεθοτρεξάτη. Η βέλτιστη δόση πρέπει να ρυθμίζεται εξατομικευμένα. Γενικά,

η θεραπεία πρέπει να αρχίζει 1 έως 2 ημέρες πριν από τη μεταμόσχευση μυελού

των οστών με ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοσπορίνης (δοσολογία 2,5 έως 5

mg/kg/ημέρα), η οποία αντικαθίσταται με από του στόματος χορήγηση μόλις οι

ασθενείς είναι σε θέση να ανεχθούν την από του στόματος φαρμακευτική αγωγή

(γενικά σε 12,5 mg/kg/ημέρα). Η από του στόματος θεραπεία πρέπει να

συνεχίζεται επί 3-6 μήνες τουλάχιστον, πριν από τη σταδιακή μείωση της δόσης

και την τελική διακοπή.

Τα εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα είναι η ενδοφλέβια χορήγηση

κυκλοσπορίνης ως μονοθεραπεία σε δόσεις των 5 mg/kg/ημέρα (ημέρα 1 έως

ημέρα 3) και 3 mg/kg/ημέρα (ημέρα 4 έως ημέρα 14) ή θεραπεία συνδυασμού με

ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοσπορίνης σε δόση των 3-5 mg/kg/ημέρα και

κορτικοστεροειδή. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία πρέπει επίσης να

μεταβάλλεται σε από του στόματος οδό χορήγησης το συντομότερο δυνατό και

να συνεχίζεται για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται για την έναρξη της θεραπείας, η

συνιστώμενη δόση είναι 12,5 έως 15 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε 2

διαιρεμένες δόσεις, αρχίζοντας την ημέρα πριν από τη μεταμόσχευση.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν GVHD μετά τη διακοπή της

θεραπείας με κυκλοσπορίνη, αλλά συνήθως ανταποκρίνονται θετικά στην

επαναλαμβανόμενη θεραπεία. Μια μικρή δόση κυκλοσπορίνης μπορεί να

χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ήπιας, χρόνιας GVHD.

Νεφρωσικό σύνδρομο

Για την επαγωγή της ύφεσης, η συνιστώμενη από του στόματος δόση είναι 5

mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις για τους ενήλικες και 6

mg/kg/ημέρα για τα παιδιά, εάν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική. Σε

ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η δόση έναρξης δεν πρέπει να

υπερβαίνει τα 2,5 mg/kg/ημέρα.

Συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση του επιπέδου της κυκλοσπορίνης πριν

από τη χορήγηση της δόσης προκειμένου να αποφευχθεί η υπερδοσολογία σε

παιδιά.

Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, μπορεί να είναι επωφελής ο

συνδυασμός κυκλοσπορίνης και κορτικοστεροειδών.

Σε περίπτωση έλλειψης αποτελεσματικότητας μετά από θεραπεία 3 μηνών για

τη σπειραματονεφρίτιδα ελαχίστων αλλοιώσεων και την εστιακή τμηματική

σπειραματοσκλήρυνση ή θεραπεία 6 μηνών για τη μεμβρανώδη

σπειραματονεφρίτιδα, η θεραπεία με κυκλοσπορίνη πρέπει να διακόπτεται.

Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται εξατομικευμένα σύμφωνα με την

αποτελεσματικότητα (πρωτεϊνουρία) και την ασφάλεια (κυρίως κρεατινίνη

ορού), αλλά δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg/kg/ημέρα για τους ενήλικες και

τα 6 mg/kg/ημέρα για τα παιδιά.

Στη θεραπεία συντήρησης, η δόση μειώνεται αργά μέχρι το χαμηλότερο

θεραπευτικά αποτελεσματικό επίπεδο.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Για τις πρώτες 6 εβδομάδες θεραπείας, η συνιστώμενη δόση είναι 2,5

mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Η δόση μπορεί να

μειώνεται ανάλογα με την ανοχή. Η ημερήσια δόση μπορεί να αυξάνεται

σταδιακά, εάν η κλινική δράση θεωρείται ανεπαρκής. Κανονικά, η ημερήσια

δόση δεν μπορεί να υπερβαίνει τα 4 mg/kg/ημέρα. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις,

η δόση μπορεί να αυξηθεί έως και 5 mg/kg/ημέρα. Εάν η δόση αυξηθεί πολύ

σύντομα, υπάρχει ο κίνδυνος υπερδοσολογίας.

Εάν μετά από θεραπεία 3 μηνών με τη μέγιστη επιτρεπτή ή ανεκτή δόση η

ανταπόκριση θεωρείται ανεπαρκής, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Για τη συντήρηση, η δοσολογία πρέπει να ρυθμίζεται εξατομικευμένα στη

χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Κορτικοστεροειδή σε χαμηλή δόση και/ή μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη

φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη (βλέπε

επίσης «4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης»).

Ψωρίαση

Η θεραπεία αυτής της πάθησης ρυθμίζεται εξατομικευμένα δεδομένου ότι η

νόσος διαφέρει σε μεγάλο βαθμό.

Για την επαγωγή της ύφεσης, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 2,5

mg/kg/ημέρα χορηγούμενη από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Εάν δεν

παρατηρηθεί βελτίωση μετά από 1 μήνα, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξάνεται

σταδιακά έως κατ 'ανώτατο όριο 5 mg/kg. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε

ασθενείς με βλάβες ψωρίασης, οι οποίες δεν παρουσιάζουν επαρκή ανταπόκριση

εντός 6 εβδομάδων σε δόση των 5 mg/kg/ημέρα, ή όταν η κλινικά

αποτελεσματική δόση δεν είναι συμβατή με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες

οδηγίες ασφαλείας.

Μια δόση έναρξης των 5 mg/kg/ημέρα δικαιολογείται σε ασθενείς των οποίων η

πάθηση απαιτεί ταχεία βελτίωση. Όταν επιτευχθεί ικανοποιητική ανταπόκριση,

η θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να διακοπεί και μια πιθανή υποτροπή

μπορεί να αντιμετωπιστεί με κυκλοσπορίνη στην προηγούμενη κλινικά

αποτελεσματική δόση. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να απαιτείται συνεχής

θεραπεία συντήρησης.

Στη θεραπεία συντήρησης, η δόση εξατομικεύεται στο χαμηλότερο κλινικά

αποτελεσματικό επίπεδο και η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg/kg/ημέρα

χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Ατοπική δερματίτιδα

Η θεραπεία αυτής της πάθησης ρυθμίζεται εξατομικευμένα δεδομένου ότι η

νόσος διαφέρει σε μεγάλο βαθμό.

Η συνιστώμενη δόση είναι 2,5-5 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη από του στόματος

σε 2 διαιρεμένες δόσεις, για μέγιστο χρονικό διάστημα 8 εβδομάδων. Εάν η

δόση έναρξης των 2,5 mg/kg/ημέρα δεν έχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα εντός

δύο εβδομάδων, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί έως κατ 'ανώτατο όριο 5

mg/kg. Σε πολύ σοβαρές περιπτώσεις, η νόσος μπορεί να ελεγχθεί με μια δόση

έναρξης των 5 mg/kg ανά ημέρα. Όταν επιτευχθεί ικανοποιητική ανταπόκριση,

η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά και να διακόπτεται η θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Το εύρος των δόσεων προορίζεται μόνο ως οδηγός. Απαιτείται τακτική

παρακολούθηση του επιπέδου της κυκλοσπορίνης στο αίμα προκειμένου να

επιτευχθεί η βέλτιστη θεραπευτική συγκέντρωση για μεμονωμένους ασθενείς. Η

παρακολούθηση μπορεί να γίνεται μέσω μιας μεθόδου RIA που βασίζεται σε

μονοκλωνικά αντισώματα.

Η συνολική ημερήσια δόση πρέπει πάντα να χορηγείται σε δύο διαιρεμένες

δόσεις. Οι διαιρεμένες δόσεις πρέπει πάντα να χορηγούνται την ίδια ώρα της

ημέρας και τα χρονικά διαστήματα μεταξύ των εφάπαξ δόσεων πρέπει να είναι

περίπου ισοδύναμα. Ως εκ τούτου, συνιστάται οι δύο διαιρεμένες δόσεις να

λαμβάνονται το πρωί και το βράδυ.

Το Ciqorin μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς φαγητό.

Το Ciqorin πρέπει να λαμβάνεται με υγρό και να καταπίνεται ολόκληρο.

Μετάβαση μεταξύ των από του στόματος χορηγούμενων σκευασμάτων

κυκλοσπορίνης

Η μετάβαση από ένα από του στόματος χορηγούμενο σκεύασμα κυκλοσπορίνης

σε άλλο πρέπει να γίνεται με προσοχή και υπό ιατρική επίβλεψη. Μπορεί να

πραγματοποιείται παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα

κατά τη μετάβαση σε άλλο σκεύασμα προκειμένου να διασφαλιστεί ότι

επιτυγχάνονται τα επίπεδα πριν τη μετάβαση.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές έρευνες αναφορικά με τη φαρμακοκινητική της

κυκλοσπορίνης σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή εάν εμφανίζεται ταχεία αύξηση των επιπέδων της

κρεατινίνης στον ορό (ακόμη και εντός του φυσιολογικού εύρους) μετά την

έναρξη της θεραπείας με κυκλοσπορίνη. Αύξηση της κρεατινίνης στον ορό ή

μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης μπορεί επίσης να αποτελούν έκφραση

οξείας αντίδρασης απόρριψης, ιδιαίτερα μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Η

έναρξη της θεραπείας με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με υφιστάμενη νεφρική

δυσλειτουργία και η επακόλουθη ρύθμιση της δόσης πρέπει να

πραγματοποιούνται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των οφελών και των

κινδύνων, λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική κλινική εικόνα και τα επίπεδα της

κυκλοσπορίνης στο αίμα.

Για ασθενείς με νεφροτοξικό σύνδρομο και μέτρια μειωμένη νεφρική λειτουργία

(τιμές αναφοράς της κρεατινίνης στον ορό σε ενήλικες <200 μmol/L, σε παιδιά

<140 μmol/L), δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση έναρξης των 2,5 mg

κυκλοσπορίνης/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα. Οι ασθενείς πρέπει να

παρακολουθούνται στενά.

Δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία

Η μειωμένη ηπατική λειτουργία μπορεί να μεταβάλλει σημαντικά τη

φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης σε ορισμένες περιπτώσεις. Σε ασθενείς με

μειωμένη ηπατική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης (C

min

) στο

αίμα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η δόση να προσαρμόζεται

ανάλογα.

Σε περίπτωση ψωρίασης, η χορήγηση της κυκλοσπορίνης πρέπει να διακόπτεται

εάν τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης είναι διπλάσια

των τιμών αναφοράς.

Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο με σοβαρές διαταραχές της ηπατικής

λειτουργίας, η δόση έναρξης πρέπει να μειώνεται κατά 25% έως 50%.

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με τη χρήση της κυκλοσπορίνης σε

ηλικιωμένους, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί ιδιαίτερα προβλήματα στη

συνιστώμενη δόση. Ωστόσο, παράγοντες που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η

μειωμένη νεφρική λειτουργία, επιβάλλουν την προσεκτική παρακολούθηση και

την πιθανή ρύθμιση της δοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία με κυκλοσπορίνη σε παιδιά είναι ακόμα περιορισμένη. Ωστόσο,

παιδιά ηλικίας από 1 έτους έχουν λάβει κυκλοσπορίνη στην καθιερωμένη

δοσολογία χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα. Σε αρκετές μελέτες απαιτήθηκαν

υψηλότερες δόσεις κυκλοσπορίνης ανά kg σωματικού βάρους και έγιναν

ανεκτές από παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με εκείνες που

χρησιμοποιήθηκαν σε ενήλικες. Οι δοσολογίες που υπερέβησαν το ανώτατο όριο

της συνιστώμενης δοσολογίας είχαν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση οιδήματος,

σπασμών και υπέρτασης, τα οποία εξαλείφθηκαν με τη μείωση της δόσης.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ψωριασική και ατοπική

δερματίτιδα με μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μη ελεγχόμενη

υπέρταση, μη ελεγχόμενες λοιμώξεις ή οποιοδήποτε είδος κακοήθειας

διαφορετικής από εκείνης του δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.4

Προφυλάξεις).

 Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με

μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μη ελεγχόμενη υπέρταση, μη

ελεγχόμενες λοιμώξεις ή οποιοδήποτε είδος κακοήθειας

 Διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας, εκτός από ασθενείς με νεφρωσικό

σύνδρομο και ήπια-μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

 Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ψωρίαση που λαμβάνουν

PUVA, UVB, λιθανθρακόπισσα, ακτινοθεραπεία και άλλους

ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες

 Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο με μη

ελεγχόμενη υπέρταση, μη ελεγχόμενες λοιμώξεις ή οποιοδήποτε είδος

κακοήθειας

 Η κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της

ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

 Η ταυτόχρονη χρήση του τακρόλιμους αντενδείκνυται ιδιαιτέρως.

 Η ταυτόχρονη χρήση του Hypericum perforatum (St John’s wort) μειώνει

δραστικά τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να

οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης (βλ. παράγραφο 4.5)

 Ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται ιδιαιτέρως.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η κυκλοσπορίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς οι οποίοι

έχουν εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία και μπορούν να παρέχουν

επαρκή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων της τακτικής πλήρους κλινικής

εξέτασης, της μέτρησης της αρτηριακής πίεσης και του ελέγχου των

εργαστηριακών παραμέτρων ασφαλείας. Οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς που

λαμβάνουν το φάρμακο πρέπει να βρίσκονται σε περιβάλλον με επαρκή

εργαστηριακό εξοπλισμό και ιατρική υποστήριξη. Ο γιατρός που είναι

υπεύθυνος για τη θεραπεία συντήρησης πρέπει να λαμβάνει πλήρη ενημέρωση

για την παρακολούθηση του ασθενούς.

Η κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους αναστολείς

καλσινευρίνης, όπως το τακρόλιμους, δεδομένου ότι αυτό μπορεί να αναμένεται

να οδηγήσει σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε επίσης 4.5

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης) χωρίς να υπάρχει βελτίωση στην αποτελεσματικότητα.

Σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται κυκλοσπορίνη, πρέπει να αποφεύγεται η

χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, φαρμακευτικών προϊόντων που

περιέχουν κάλιο, αναστολέων του ΜΕΑ, ανταγωνιστών του υποδοχέα της

αγγειοτασίνης ΙΙ και η υψηλή πρόσληψη καλίου με το φαγητό.

Ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο

αίμα μέσω της αλληλεπίδρασης με το σύστημα του κυτοχρώματος P450.

Ωστόσο, η έκταση αυτών των μεταβολών των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο

αίμα διαφέρει σε μεμονωμένες περιπτώσεις και δεν είναι προβλέψιμη. Ως εκ

τούτου, ο χυμός γκρέιπφρουτ δεν πρέπει να λαμβάνεται σε συνδυασμό με

κυκλοσπορίνη.

Η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν υπερπλασία

των ούλων (π.χ. νιφεδιπίνη) πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που εμφανίζουν

υπερπλασία των ούλων με την κυκλοσπορίνη (βλ. «4.8 Ανεπιθύμητες

ενέργειες»).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, ο εμβολιασμός μπορεί να

είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων

πρέπει να αποφεύγεται. Όταν χρησιμοποιούνται αδρανοποιημένα εμβόλια ή

τοξοειδή εμβόλια, η ανοσοαπόκριση πρέπει πάντοτε να ελέγχεται μέσω του

προσδιορισμού τίτλου (βλ. «4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά

προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με υπερουριχαιμία καθώς η

κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τα επίπεδα ουρικού οξέος.

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία. Για το λόγο αυτό,

πρέπει να καθορίζεται μια αξιόπιστη τιμή αναφοράς της κρεατινίνης πριν από

τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας, οι

τιμές της κρεατινίνης και της ουρίας στον ορό πρέπει να ελέγχονται κάθε δύο

εβδομάδες. Μη φυσιολογικές τιμές μπορεί να καθιστούν αναγκαία τη μείωση

της δόσης. Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας, ορισμένοι ασθενείς

μπορεί να εμφανίσουν δομικές μεταβολές στους νεφρούς (π.χ. διάμεση ίνωση),

οι οποίες, σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, πρέπει να διαφοροποιούνται

από τις μεταβολές που οφείλονται σε χρόνια απόρριψη. Σε περίπτωση που

ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρών οι οποίοι έχουν πολύ υψηλά επίπεδα

κυκλοσπορίνης στο αίμα με συνεχώς επιδεινούμενες τιμές νεφρικής

λειτουργίας και εφόσον οι τελευταίες δεν ανταποκρίνονται σε αντίστοιχη

μείωση της δόσης, πρέπει να διεξάγονται πιο εκτενείς διαγνωστικοί έλεγχοι,

π.χ. νεφρική βιοψία.

Η κυκλοσπορίνη μπορεί επίσης να μειώσει την ηπατική λειτουργία. Για το λόγο

αυτό, οι παράμετροι για την ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχονται σε

τακτική βάση. Η κυκλοσπορίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες,

αναστρέψιμες αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού και, περιστασιακά, των

ηπατικών ενζύμων (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Υπάρχουν

οργανωμένες και αυθόρμητες αναφορές ηπατοτοξικότητας και ηπατικής βλάβης

που περιλαμβάνουν χολόσταση, ίκτερο, ηπατίτιδα και ηπατική ανεπάρκεια σε

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Οι περισσότερες αναφορές

περιελάμβαναν ασθενείς με σημαντικές συν-νοσηρότητες, υποκείμενες

παθήσεις και άλλους δευτερογενείς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των

λοιμωδών επιπλοκών και των ταυτόχρονων φαρμακευτικών αγωγών με

ηπατοτοξικό δυναμικό. Σε ορισμένες περιπτώσεις, κυρίως σε μεταμοσχευμένους

ασθενείς, έχει αναφερθεί θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες

ενέργειες).

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται με

ιδιαίτερη προσοχή.

Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί περιστασιακά να επισπεύσει την

υπερκαλιαιμία ή την υπομαγνησιαιμία ή να επιδεινώσει τις υφιστάμενες

ηλεκτρολυτικές διαταραχές αυτού του είδους, συνιστάται να

παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου και μαγνησίου στον ορό, ιδιαίτερα σε

ασθενείς με σημαντική νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή απαιτείται επίσης

όταν η κυκλοσπορίνη συγχορηγείται με καλιοσυντηρητικά φάρμακα (π.χ.

καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης, ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ) και φάρμακα

που περιέχουν κάλιο, καθώς και σε ασθενείς που προσλαμβάνουν δίαιτα

πλούσια σε κάλιο. Συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων μαγνησίου στον ορό

κατά την περιμεταμοσχευτική περίοδο, ιδίως με την παρουσία νευρολογικών

συμπτωμάτων/σημείων. Εφόσον κριθεί απαραίτητο, πρέπει να χορηγούνται

συμπληρώματα μαγνησίου.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, απαιτείται τακτικός έλεγχος

της αρτηριακής πίεσης (βλ. «4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες»). Η θεραπεία με

κυκλοσπορίνη πρέπει να διακόπτεται εάν η υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί με

κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή.

Κατά τη λήψη κυκλοσπορίνης, μπορεί να συμβεί μια αναστρέψιμη αύξηση των

λιπιδίων του αίματος. Για το λόγο αυτό συνιστάται να προσδιορίζονται οι τιμές

των λιπιδίων του αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά από τον

πρώτο μήνα της θεραπείας. Σε περίπτωση που τα λιπίδια του αίματος αυξηθούν,

πρέπει να περιορίζεται η πρόσληψη λιπών με το φαγητό και/ή η δόση της

κυκλοσπορίνης να μειώνεται.

Συνιστώνται τακτικοί οδοντιατρικοί έλεγχοι (π.χ. κάθε τρεις μήνες).

Προκειμένου να αποφευχθεί ή να μειωθεί η υπερπλασία των ούλων, τα δόντια

πρέπει να πλένονται επαγγελματικά και ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τα

απαραίτητα μέτρα για την προσωπική οδοντική υγιεινή.

Όπως και άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, η κυκλοσπορίνη αυξάνει τον

κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών, ιδιαίτερα εκείνων του

δέρματος. Ο αυξημένος κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται με το βαθμό και τη

διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση συγκεκριμένων παραγόντων.

Ως εκ τούτου, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή το θεραπευτικό σχήμα που

περιλαμβάνει πολλαπλούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες

(συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης), καθώς θα μπορούσε να οδηγήσει σε

λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και συμπαγείς όγκους οργάνων, με μοιραία

κάποιες φορές εξέλιξη.

Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης δερματικής κακοήθειας, οι ασθενείς

που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, ιδιαίτερα για την αντιμετώπιση της ψωριασικής

ή ατοπικής δερματίτιδας, πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν την

υπερβολική έκθεση στον ήλιο χωρίς προστασία και δεν πρέπει να λαμβάνουν

ταυτόχρονα υπεριώδη ακτινοβολία Β ή φωτοχημειοθεραπεία PUVA. Συνιστάται

η τακτική εξέταση του δέρματος καθώς και η ιστολογική εξέταση των ύποπτων

αλλοιώσεων.

Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται σε ασθενείς με οξείες λοιμώξεις που δεν έχουν

αντιμετωπιστεί. Όπως και άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, η

κυκλοσπορίνη προδιαθέτει τους ασθενείς στην ανάπτυξη ποικίλων

βακτηριακών, μυκητιασικών, παρασιτικών και ιογενών λοιμώξεων, συχνά από

ευκαιριακά παθογόνα.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, έχει παρατηρηθεί ενεργοποίηση

λοιμώξεων από ιό Polyoma σε λανθάνουσα κατάσταση που μπορεί να οδηγήσει

σε σχετιζόμενη με ιό Polyoma νεφροπάθεια (PVAN), ιδιαίτερα σε σχετιζόμενη με

ιό ΒΚ νεφροπάθεια (BKVN), ή σε σχετιζόμενη με ιό JC προϊούσα πολυεστιακή

λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Οι παθήσεις αυτές συχνά σχετίζονται με την

επιβαρυμένη συνολική ανοσοκαταστολή και πρέπει να εξετάζονται κατά τη

διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη

νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα. Έχουν αναφερθεί σοβαρές

και / ή θανατηφόρες εκβάσεις. Πρέπει να εφαρμόζονται αποτελεσματικές

προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές ιδιαίτερα σε ασθενείς σε πολλαπλή

μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Ο τακτικός προσδιορισμός της ελάχιστης συγκέντρωσης της κυκλοσπορίνης

στο πλήρες αίμα είναι ένα σημαντικό μέτρο ασφάλειας στα πλαίσια της

παρακολούθησης της θεραπείας σε μεταμοσχευμένους ασθενείς (βλ. «4.2

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» υπό τον τίτλο «Μεταμόσχευση οργάνων»).

Για την παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο πλήρες αίμα,

προτιμάται το ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα (μέτρηση της μητρικής ουσίας).

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης η μέθοδος HPLC με την οποία μετράται

επίσης η μητρική ουσία. Εάν χρησιμοποιείται πλάσμα ή ορός, πρέπει να

ακολουθείται το καθιερωμένο πρωτόκολλο διαχωρισμού (χρόνος και

θερμοκρασία). Για την αρχική παρακολούθηση των ασθενών με μεταμόσχευση

ήπατος, πρέπει είτε να χρησιμοποιείται το ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα είτε

να πραγματοποιούνται παράλληλες μετρήσεις χρησιμοποιώντας τόσο το ειδικό

μονοκλωνικό αντίσωμα όσο και το μη ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα,

προκειμένου να διασφαλιστεί η δοσολογία που παρέχει επαρκή

ανοσοκαταστολή.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ο προσδιορισμός των επιπέδων της κυκλοσπορίνης

στο πλήρες αίμα, το πλάσμα ή τον ορό είναι μόνο ένας από τους παράγοντες

που συμβάλλουν στην κλινική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς. Ως εκ

τούτου, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να χρησιμεύουν μόνο

ως σημείο αναφοράς για τη θεραπεία και πρέπει να συμπληρώνονται με

πρόσθετες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους.

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καλοήθους ενδοκρανιακής

υπέρτασης. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία αυξημένης ενδοκρανιακής

πίεσης πρέπει να υποβάλλονται σε εξετάσεις και εάν διαγνωσθεί καλοήθης

ενδοκρανιακή υπέρταση, η χορήγηση κυκλοσπορίνης πρέπει να διακοπεί λόγω

του πιθανού κινδύνου μόνιμης απώλειας της όρασης.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση λερκανιδιπίνης με

κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά

προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των συγχορηγούμενων

φαρμακευτικών αγωγών στο αίμα που είναι υποστρώματα της P-

γλυκοπρωτεΐνης (Pgp) όπως η αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις

με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 14,7% αιθανόλη. Μια δόση των 500 mg

περιέχει 797,5 mg αιθανόλης, που ισοδυναμεί με σχεδόν 16 ml μπύρας και 6,6

ml οίνου ανά δόση, γεγονός επιβλαβές για όσους πάσχουν από αλκοολισμό. Να

λαμβάνεται υπόψη σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και ομάδες υψηλού

κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σορβιτόλη. Οι ασθενείς με σπάνια

κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν

αυτό το φάρμακο.

Περαιτέρω προφυλάξεις σε ενδείξεις που δεν αφορούν τη

μεταμόσχευση

Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (εκτός των ασθενών με νεφρωσικό

σύνδρομο με επιτρεπτό βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας), μη ελεγχόμενη

υπέρταση, μη ελεγχόμενες λοιμώξεις, ή οποιοδήποτε είδος κακοήθειας δεν

πρέπει να λαμβάνουν κυκλοσπορίνη.

Περαιτέρω προφυλάξεις σε νεφρωσικό σύνδρομο

Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει τη νεφρική λειτουργία, είναι

απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση και εάν τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό

είναι περισσότερο από 30% πάνω από την τιμή αναφοράς σε περισσότερες από

μία μετρήσεις, η δόση της κυκλοσπορίνης πρέπει να μειώνεται κατά 25-50%.

Ασθενείς με μη φυσιολογική τιμή αναφοράς για τη νεφρική λειτουργία πρέπει

να υποβάλλονται σε θεραπεία αρχικά με 2,5 mg/kg/ημέρα και να

παρακολουθούνται προσεκτικά.

Πρέπει να σημειωθεί ότι σε ορισμένους ασθενείς το ίδιο το νεφρωσικό

σύνδρομο μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στη νεφρική λειτουργία. Κατά

συνέπεια, έχουν παρατηρηθεί δομικές μεταβολές των νεφρών που συνδέονται με

τη θεραπεία κυκλοσπορίνης, χωρίς αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού.

Η νεφρική βιοψία ενδείκνυται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

κυκλοσπορίνη για περισσότερο από ένα έτος προκειμένου να αξιολογηθεί η

εξέλιξη της νεφρικής νόσου και η έκταση οποιωνδήποτε σχετιζόμενων με την

κυκλοσπορίνη μεταβολών στη νεφρική μορφολογία που μπορεί να συνυπάρχουν.

Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο υπό αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς

παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης), έχουν υπάρξει

αναφορές ανάπτυξης κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος

Hodgkin).

Μακροχρόνια δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση κυκλοσπορίνης στη θεραπεία

του νεφρωσικού συνδρόμου είναι περιορισμένα. Ωστόσο, σε κλινικές δοκιμές οι

ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία για 1 έως 2 χρόνια. Το ενδεχόμενο

μακροχρόνιας θεραπείας μπορεί να εξεταστεί εάν υπήρξε σημαντική μείωση της

πρωτεϊνουρίας με διατήρηση της κάθαρσης κρεατινίνης και υπό την προϋπόθεση

ότι λαμβάνονται επαρκείς προφυλάξεις.

Περαιτέρω προφυλάξεις στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει τη νεφρική λειτουργία, πρέπει

να καθοριστεί μια αξιόπιστη τιμή αναφοράς για την κρεατινίνη ορού με δύο

τουλάχιστον μετρήσεις πριν τη θεραπεία. Στη συνέχεια, τα επίπεδα κρεατινίνης

ορού πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως επί ένα μήνα. Έπειτα η

κρεατινίνη ορού πρέπει να παρακολουθείται κάθε δύο εβδομάδες κατά τους

πρώτους 3 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα. Πιο συχνός

έλεγχος απαιτείται όταν αυξάνεται η δόση της κυκλοσπορίνης, εάν αρχίζει ή

αυξάνεται ταυτόχρονη θεραπεία με μια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ουσία.

Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού είναι περισσότερο από 30% πάνω από την

τιμή αναφοράς σε αρκετές μετρήσεις, η δόση της κυκλοσπορίνης πρέπει να

μειωθεί. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού αυξηθούν κατά περισσότερο από

50%, η δόση πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Αυτές οι συστάσεις ισχύουν ακόμη κι

εάν οι τιμές βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εργαστηριακού εύρους. Εάν τα

επίπεδα κρεατινίνης ορού δεν μειωθούν εντός ενός μηνός, η θεραπεία με

κυκλοσπορίνη πρέπει να διακόπτεται.

Η θεραπεία πρέπει επίσης να διακόπτεται εάν η υπέρταση που εκδηλώνεται

κατά τη θεραπεία δεν μπορεί να ελεγχθεί με κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή.

Όπως και με άλλες μακράς διάρκειας ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, υπάρχει

αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών. Συνιστάται

προσοχή εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη.

Κατά τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και λαμβάνοντας υπόψη την

ασφάλεια του ασθενούς, πρέπει να πραγματοποιούνται πρόσθετοι έλεγχοι

σύμφωνα με το ακόλουθο χρονοδιάγραμμα:

- αιματολογική εικόνα (αριθμός ερυθροκυττάρων, αριθμοί λευκοκυττάρων και

θρομβοκυττάρων): αρχικά και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες

- ηπατικά ένζυμα: αρχικά και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες

- κατάσταση ούρων: αρχικά και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες

- αρτηριακή πίεση: αρχικά και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες για 3 μήνες.

Έπειτα, κάθε 4 εβδομάδες.

- κάλιο, λιπίδια: αρχικά και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.

Υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες για περίοδο έως 12 μηνών. Επί του

παρόντος δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας.

Εάν δεν υπάρχει ορατό αποτέλεσμα μετά από 3 μήνες θεραπείας, η χορήγηση με

κυκλοσπορίνη πρέπει να διακοπεί.

Περαιτέρω προφυλάξεις στη ψωρίαση

Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει τη νεφρική λειτουργία, πρέπει

να καθοριστεί μια αξιόπιστη τιμή αναφοράς για την κρεατινίνη ορού με δύο

τουλάχιστον μετρήσεις πριν τη θεραπεία και η κρεατινίνη ορού πρέπει να

παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας

και στη συνέχεια μία φορά το μήνα. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού

αυξάνονται περισσότερο από 30% πάνω από την τιμή αναφοράς και αυξάνονται

συνεχώς σε περισσότερες από μία μετρήσεις, η δόση κυκλοσπορίνης πρέπει να

μειώνεται κατά 25 έως 50%. Εάν το επίπεδο κρεατινίνης ορού αυξάνεται κατά

περισσότερο από 50%, η δόση πρέπει να μειώνεται κατά 50%. Αυτές οι

συστάσεις ισχύουν ακόμη κι αν οι τιμές βρίσκονται εντός του φυσιολογικού

εργαστηριακού εύρους. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού δεν μειωθούν εντός

ενός μηνός, η θεραπεία με κυκλοσπορίνη πρέπει να διακόπτεται.

Η θεραπεία πρέπει επίσης να διακόπτεται εάν η υπέρταση που εκδηλώνεται

κατά τη θεραπεία δεν μπορεί να ελεγχθεί με κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία μόνο εφόσον η

ψωρίαση τους είναι εξουθενωτική και η νεφρική λειτουργία τους πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά.

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση της κυκλοσπορίνης σε παιδιά

με ψωρίαση.

Η διάρκεια της χρήσης είναι συνήθως 12 εβδομάδες. Δεν υπάρχει επαρκής

εμπειρία με θεραπευτικά σχήματα διάρκειας μεγαλύτερης από 24 εβδομάδες.

Συνιστάται διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης υψηλής αρτηριακής

πίεσης η οποία δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς κατά τη διάρκεια της θεραπείας

με κυκλοσπορίνη.

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη κακοηθειών (ειδικά του δέρματος) σε ασθενείς με

ψωρίαση που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη καθώς και σε εκείνους που

λαμβάνουν θεραπεία με συνήθη ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Πρέπει να

διεξαχθεί απεικονιστική εξέταση όλων των μορφών των προϋπαρχόντων όγκων,

συμπεριλαμβανομένων εκείνων του δέρματος και του τραχήλου. Πρέπει να

πραγματοποιηθεί βιοψία πριν την έναρξη θεραπείας με κυκλοσπορίνη στις

δερματικές βλάβες που δεν είναι τυπικές για την ψωρίαση ώστε να

αποκλεισθούν καρκίνοι του δέρματος, σπογγοειδής μυκητίαση ή άλλες

προκακοήθεις διαταραχές. Ασθενείς με κακοήθεις ή προκακοήθεις αλλοιώσεις

του δέρματος πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη μόνο μετά

από κατάλληλη θεραπεία αυτών των βλαβών και μόνο εάν δεν υπάρχει

εναλλακτική θεραπεία.

Ένας μικρός αριθμός ασθενών με ψωρίαση υπό θεραπεία με κυκλοσπορίνη

έχουν εμφανίσει λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές οι οποίες ήταν αναστρέψιμες

με την άμεση διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με

κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ακτινοβολία

UV-B ή φωτοχημειοθεραπεία PUVA.

Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης δερματικής κακοήθειας, οι ασθενείς

που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν την

υπερβολική έκθεση στον ήλιο χωρίς προστασία.

Περαιτέρω προφυλάξεις στην ατοπική δερματίτιδα

Δεδομένου ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει τη νεφρική λειτουργία, πρέπει

να καθοριστεί μια αξιόπιστη τιμή αναφοράς για την κρεατινίνη ορού με δύο

τουλάχιστον μετρήσεις πριν τη θεραπεία και η κρεατινίνη ορού πρέπει να

παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας

και στη συνέχεια μία φορά το μήνα. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού

αυξάνονται περισσότερο από 30% πάνω από την τιμή αναφοράς και αυξάνονται

συνεχώς σε περισσότερες από μία μετρήσεις, η δόση κυκλοσπορίνης πρέπει να

μειώνεται κατά 25 - 50%. Αυτές οι συστάσεις ισχύουν ακόμη κι αν οι τιμές

βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εργαστηριακού εύρους. Εάν τα επίπεδα

κρεατινίνης ορού δεν μειωθούν εντός ενός μηνός, η θεραπεία με κυκλοσπορίνη

πρέπει να διακόπτεται.

Η θεραπεία πρέπει επίσης να διακόπτεται εάν η υπέρταση που εκδηλώνεται

κατά τη θεραπεία δεν μπορεί να ελεγχθεί με κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή.

Δεδομένου ότι η εμπειρία με χορήγηση κυκλοσπορίνης σε παιδιά με ατοπική

δερματίτιδα είναι περιορισμένη, η κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται για χρήση σε

παιδιά.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία μόνο εφόσον η

ατοπική δερματίτιδα τους εξουθενώνει και η νεφρική λειτουργία τους πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά.

Η καλοήθης λεμφαδενοπάθεια συνδέεται συχνά με έξαρση της ατοπικής

δερματίτιδας και εξαφανίζεται αυθόρμητα ή με τη βελτίωση της νόσου. Η

λεμφαδενοπάθεια που παρατηρείται κατά τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη πρέπει

να παρακολουθείται προσεκτικά. Εάν η λεμφαδενοπάθεια επιμένει παρά τη

βελτίωση της νόσου, πρέπει να γίνει προληπτική βιοψία προκειμένου να

αποκλεισθεί το ενδεχόμενο λεμφώματος.

Ενεργές λοιμώξεις από τον ιό του απλού έρπητα πρέπει να εξαλείφονται πριν

την έναρξη της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, αλλά η διακοπή της θεραπείας με

κυκλοσπορίνη δικαιολογείται μόνο εάν εμφανιστεί σοβαρή λοίμωξη κατά τη

διάρκεια της θεραπείας.

Λοιμώξεις του δέρματος λόγω

Staphylococcus aureus

δεν αποτελούν απόλυτη

αντένδειξη για θεραπεία με κυκλοσπορίνη, αλλά πρέπει να αντιμετωπίζονται με

τη χορήγηση κατάλληλων αντιβακτηριακών φαρμάκων. Η από του στόματος

ερυθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο αίμα

(βλέπε παράγραφο 4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης) και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται. Εάν δεν

υπάρχει άλλη εναλλακτική λύση, πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι

συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο αίμα, η νεφρική λειτουργία και οι

πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στην κυκλοσπορίνη.

Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης δερματικής κακοήθειας, οι ασθενείς

που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη πρέπει να είναι προσεκτικοί έναντι της έκθεσης

στον ήλιο χωρίς προστασία. Οι ασθενείς αυτοί δεν πρέπει να λαμβάνουν

ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία με ακτινοβολία UVB ή φωτοχημειοθεραπεία PUVA.

Παιδιατρική χρήση σε ενδείξεις που δεν αφορούν τη μεταμόσχευση

Εκτός από τη θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου, δεν υπάρχει επαρκής

εμπειρία με την κυκλοσπορίνη. Δεν μπορεί να συνιστάται η χρήση της σε παιδιά

ηλικίας κάτω των 16 ετών για ενδείξεις που δεν αφορούν τη μεταμόσχευση

εκτός του νεφρωσικού συνδρόμου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπίδραση με τρόφιμα

Έχει παρατηρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση χυμού γκρέιπφρουτ αυξάνει τη

βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης.

Η ταυτόχρονη πρόσληψη γεύματος πλούσιου σε λίπος έχει αναφερθεί ότι

αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος χορηγούμενων

σκευασμάτων κυκλοσπορίνης.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Στην παρακάτω παράγραφο παρατίθενται τα φάρμακα για τα οποία η

αλληλεπίδραση με την κυκλοσπορίνη έχει αποδειχθεί επαρκώς και θεωρείται

ότι είναι κλινικά σημαντική.

Διάφοροι παράγοντες είναι γνωστό ότι είτε αυξάνουν είτε μειώνουν τα επίπεδα

της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα ή το πλήρες αίμα συνήθως μέσω αναστολής ή

επαγωγής των ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της κυκλοσπορίνης,

ιδίως του CYP3A4. Η κυκλοσπορίνη είναι επίσης ένας αναστολέας του CYP3A4

και της πολυφαρμακευτικής αντλίας εκροής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και μπορεί να

αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών

που είναι υποστρώματα αυτού του ενζύμου και/ή αυτής της αντλίας.

Το προϊόν περιέχει αιθανόλη (βλ. παράγραφο 4.4). Η αιθανόλη μπορεί να

αλληλεπιδράσει με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Φάρμακα που μειώνουν τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης

Βαρβιτουρικά, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη,

πριμιδόνη, γκριζεοφουλβίνη, μεταμιζόλη, ναφσιλλίνη, σουλφαδιμιδίνη και

τριμεθοπρίμη i.v., ριφαμπικίνη, οκτρεοτίδη, προμπουκόλη, σουλφαδιαζίνη,

ορλιστάτη, τρογλιταζόνη,

Hypericum perforatum

(St John’s wort), τικλοπιδίνη,

σουλφινπυραζόνη, τερβιναφίνη, βοσεντάνη.

Οι ασθενείς σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιούν

προϊόντα/φυτικά φάρμακα που περιέχουν

Hypericum perforatum

, δεδομένου ότι

αυτό μπορεί να προκαλέσει σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της

κυκλοσπορίνης στο πλάσμα με επαγωγή του CYP3A4, και κατά συνέπεια μείωση

της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας (βλ. 4.3 Αντενδείξεις).

Φάρμακα που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης

Μακρολιδικά αντιβιοτικά (κυρίως ερυθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη,

κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, ροξιθρομυκίνη και πριστιναμυκίνης),

κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ανταγωνιστές

ασβεστίου (όπως διλτιαζέμη, νικαρδιπίνη, βεραπαμίλη), μετοκλοπραμίδη, από

του στόματος αντισυλληπτικά, προπαφαινόνη, δαναζόλη, μεθυλπρεδνιζολόνη

(υψηλή δόση), αλλοπουρινόλη, χλωροκίνη, αμιοδαρόνη, βρωμοκρυπτίνη,

αναστολείς πρωτεάσης, δοξυκυκλίνη, χολικό οξύ και παράγωγα, ιματινίμπη,

κολχικίνες, νεφαζοδόνη.

Άλλες σχετικές μορφές αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα

Συνιστάται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων με

κυκλοσπορίνη οδηγεί σε νεφροτοξική συνέργεια: αμινογλυκοσίδες

(συμπεριλαμβανομένων γενταμυκίνης, τομπραμυκίνης), αμφοτερικίνη Β,

σιπροφλοξασίνη, βανκομυκίνη, τριμεθοπρίμη (+ σουλφαμεθοξαζόλη), μη

στεροειδείς αντι-φλεγμονώδεις ουσίες (συμπεριλαμβανομένων δικλοφενάκης,

ναπροξένης, σουλινιδάκης), μελφαλάνη, ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων της

ισταμίνης (π.χ. σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη), μεθοτρεξάτη.

Η συγχορήγηση με τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται λόγω της αυξημένης

πιθανότητας ανάπτυξης νεφροτοξικότητας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, οι εμβολιασμοί μπορεί να

είναι λιγότερο αποτελεσματικοί, επομένως η χρήση εμβολίων με

εξασθενημένους ζώντες οργανισμούς πρέπει να αποφεύγεται.

Η συγχορήγηση νιφεδιπίνης και κυκλοσπορίνης μπορεί να επιδεινώσει την

υπερπλασία των ούλων που παρατηρείται όταν χρησιμοποιείται μόνο

κυκλοσπορίνη.

Μετά τη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης και λερκανιδιπίνης, η AUC της

λερκανιδιπίνης τριπλασιάστηκε και η AUC της κυκλοσπορίνης αυξήθηκε κατά

21%. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης

μαζί με λερκανιδιπίνη (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και

προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η έκθεση δεν επηρεάστηκε όταν η λερκανιδιπίνη

και η κυκλοσπορίνη χορηγήθηκαν με ένα χρονικό διάστημα τριών ωρών.

Η κυκλοσπορίνη είναι ένας πολύ ισχυρός αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης

και μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών

αγωγών στο αίμα που είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης όπως η

αλισκιρένη. Μετά την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης και αλισκιρένης, η

max

της αλισκιρένης αυξήθηκε περίπου κατά 2,5 φορές και η AUC κατά περίπου

5 φορές. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική εικόνα της κυκλοσπορίνης δε μεταβλήθηκε

σημαντικά. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης μαζί

με αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

κατά τη χρήση).

Κατά το συνδυασμό κυκλοσπορίνης με κορτικοστεροειδή, μεθυλπρεδνιζολόνη,

πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη, έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικών

σπασμών. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών.

Η ταυτόχρονη χρήση δικλοφενάκης και κυκλοσπορίνης έχει αποδειχθεί ότι

προκαλεί μια σημαντική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της δικλοφενάκης που

μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η αύξηση

της βιοδιαθεσιμότητας της δικλοφενάκης οφείλεται πιθανότατα στη μείωση της

υψηλής δράσης πρώτης διόδου της δικλοφενάκης. Εάν μη-στεροειδείς αντι-

φλεγμονώδεις ουσίες με χαμηλή δράση πρώτης διόδου (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό

οξύ) χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, δεν αναμένεται καμία

αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας.

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της διγοξίνης, της κολχικίνης,

των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης (στατίνες) και της ετοποσίδης.

Έχει παρατηρηθεί σοβαρή τοξικότητα της δακτυλίτιδας τις πρώτες μέρες της

θεραπείας με κυκλοσπορίνη σε αρκετούς ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη.

Υπάρχουν επίσης αναφορές ότι η κυκλοσπορίνη ενδέχεται να επιτείνει τις

τοξικές δράσεις της κολχικίνης όπως μυοπάθεια και νευροπάθεια, ιδιαίτερα σε

ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Εάν η διγοξίνη ή η κολχικίνη

χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, απαιτείται στενή κλινική

παρακολούθηση προκειμένου να εντοπισθούν έγκαιρα οι τοξικές εκδηλώσεις

της διγοξίνης ή της κολχικίνης, και ακολούθως να μειωθεί η δοσολογία ή να

διακοπεί το φάρμακο.

Έχουν αναφερθεί, από τη βιβλιογραφία και από την εμπειρία μετά την

κυκλοφορία του προϊόντος, περιπτώσεις μυοτοξικότητας,

συμπεριλαμβανομένων μυϊκού πόνου και αδυναμίας, μυοσίτιδας και

ραβδομυόλυσης, με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με λοβαστατίνη,

σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, και σπάνια, φλουβαστατίνη.

Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία αυτών των

στατινών πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις. Η

θεραπεία με στατίνη πρέπει να σταματήσει προσωρινά ή να διακοπεί σε

ασθενείς με σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας ή σε εκείνους με παράγοντες

κινδύνου που προδιαθέτουν σε σοβαρή νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης

της νεφρικής ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης.

Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της κρεατινίνης ορού σε μελέτες με εβερόλιμους ή

σιρόλιμους σε συνδυασμό με πλήρη δόση κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα. Η

δράση αυτή είναι συχνά αναστρέψιμη με τη μείωση της δόσης της

κυκλοσπορίνης. Τα εβερόλιμους και σιρόλιμους είχαν μόνο μια μικρή επίδραση

στην φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης. Η συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης

αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του εβερόλιμους και του σιρόλιμους στο αίμα.

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών φαρμάκων

(π.χ. καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ) ή φάρμακα

που περιέχουν κάλιο, καθώς μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικές αυξήσεις του

καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

κατά τη χρήση).

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ρεπαγλινίδης στο

πλάσμα και έτσι να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας.

Συστάσεις

Εάν η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με την κυκλοσπορίνη

είναι αναπόφευκτη, πρέπει να ακολουθούνται οι παρακάτω βασικές συστάσεις:

Κατά την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που προκαλούν νεφροτοξική συνέργεια,

πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η νεφρική λειτουργία (ιδιαίτερα η

κρεατινίνη ορού). Εάν η νεφρική λειτουργία μειωθεί σημαντικά, πρέπει να

μειωθεί η δόση του συγχορηγούμενου φαρμάκου ή να εξεταστεί το ενδεχόμενο

εναλλακτικής θεραπείας.

Σε λήπτες μοσχεύματος, έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές σημαντικής

αλλά αναστρέψιμης διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας (με αντίστοιχη

αύξηση της κρεατινίνης ορού), έπειτα από συγχορήγηση παραγώγων του

φιμπρικού οξέως (π.χ. βεζαφιβράτη, φενοφιβράτη).

Η νεφρική λειτουργία πρέπει επομένως να παρακολουθείται στενά σε αυτούς

τους ασθενείς. Σε περίπτωση σημαντικής διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας,

η συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή πρέπει να σταματά.

Φάρμακα που είναι γνωστό ότι μειώνουν ή αυξάνουν τη

βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης:

Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, απαιτείται η συχνή μέτρηση των

συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης με πιθανή ρύθμιση της δόσης, ιδιαίτερα

κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διακοπή του συγχορηγούμενου

φαρμάκου. Σε μη-μεταμοσχευμένους ασθενείς, το όφελος της παρακολούθησης

των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι αμφίβολο, καθώς η

συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο αίμα και της κλινικής δράσης δεν

έχει πλήρως τεκμηριωθεί. Εάν τα φάρμακα που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις

της κυκλοσπορίνης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα, μπορεί να είναι πιο

κατάλληλη η συχνή μέτρηση της νεφρικής λειτουργίας και η προσεκτική

παρακολούθηση του ασθενούς όσον αφορά την εμφάνιση ανεπιθύμητων

ενεργειών που σχετίζονται με την κυκλοσπορίνη.

Η ταυτόχρονη χρήση της νιφεδιπίνης πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με

υπερπλασία των ούλων.

Οι μη-στεροειδείς αντι-φλεγμονώδεις ουσίες οι οποίες είναι γνωστό ότι

υφίστανται ισχυρό μεταβολισμό πρώτης διόδου (π.χ. δικλοφενάκη) πρέπει να

χορηγούνται σε χαμηλότερη δόση από αυτή που συνήθως συνιστάται σε

ασθενείς που δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη.

Όταν η δικλοφενάκη χορηγείται ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, η δόση της

δικλοφενάκης πρέπει να μειωθεί περίπου κατά το ήμισυ.

Καθώς η ηπατοτοξικότητα είναι μια πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια των μη-

στεροειδών αντι-φλεγμονωδών φαρμάκων, συνιστάται η τακτική

παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας όταν η κυκλοσπορίνη συγχορηγείται

με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Εάν διγοξίνη, κολχικίνη, λοβαστατίνη, πραβαστατίνη ή σιμβαστατίνη

χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, απαιτείται προσεκτική κλινική

παρακολούθηση.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική

ικανότητα σε αρουραίους και κουνέλια.

Η εμπειρία με κυκλοσπορίνη σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένη. Οι έγκυες

γυναίκες που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες μετά από

μεταμόσχευση, συμπεριλαμβανομένων της κυκλοσπορίνης και των

θεραπευτικών σχημάτων που περιλαμβάνουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν τον

κίνδυνο πρόωρου τοκετού (<37 εβδομάδες).

Υπάρχει περιορισμένος αριθμός παρατηρήσεων σε παιδιά που εκτέθηκαν στην

κυκλοσπορίνη στη μήτρα, μέχρι την ηλικία των 7 ετών περίπου. Η νεφρική

λειτουργία και η αρτηριακή πίεση σε αυτά τα παιδιά ήταν φυσιολογικές.

Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες

γυναίκες και, ως εκ τούτου, η κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα

δικαιολογεί το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Η κυκλοσπορίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Οι γυναίκες που λαμβάνουν

θεραπεία με κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επιίδραση της κυκλοσπορίνης στην

ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Το προϊόν περιέχει αιθανόλη (βλ. παράγραφο 4.4). Η αιθανόλη μπορεί να

επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία της

κυκλοσπορίνης είναι δοσοεξαρτώμενες και μπορούν να αποφεύγονται με τη

μείωση της δόσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικά οι ίδιες στις

διάφορες ενδείξεις, αλλά εμφανίζονται σε διαφορετικές συχνότητες. Δεδομένου

ότι απαιτείται υψηλότερη δόση έναρξης και θεραπεία συντήρησης μεγαλύτερης

διάρκειας μετά τη μεταμόσχευση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται πιο

συχνά και είναι συνήθως πιο σοβαρές σε μεταμοσχευμένους ασθενείς από ότι

σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για άλλες ενδείξεις.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες,

συμπεριλαμβανομένων της κυκλοσπορίνης και των θεραπευτικών σχημάτων

που περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης

λοιμώξεων (ιογενών, βακτηριακών, μυκητιασικών, παρασιτικών) (βλέπε

παράγραφο 4.4). Μπορεί να εμφανιστούν τόσο γενικευμένες όσο και

εντοπισμένες λοιμώξεις. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις ενδέχεται επίσης να

επιδεινωθούν και η επανενεργοποίηση των λοιμώξεων από ιό Polyoma μπορεί

να οδηγήσει σε σχετιζόμενη με ιό Polyoma νεφροπάθεια (PVAN) ή σε

σχετιζόμενη με ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και/ή θανατηφόρες εκβάσεις. Οι σημαντικότερες

λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας

παρακολούθησης ασθενών με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων μετά την

κυκλοφορία του προϊόντος ήταν:

Πολύ συχνές: Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος

συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων βρογχιολίτιδας, ουρολοίμωξη, λοίμωξη

από κυτταρομεγαλοϊό, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Συχνές: Σήψη, ερπητικές λοιμώξεις, λοίμωξη από κάντιντα.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα

(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες,

συμπεριλαμβανομένων της κυκλοσπορίνης και των θεραπευτικών σχημάτων

που περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν

λεμφώματα ή λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα

του δέρματος. Η συχνότητα των κακοηθειών αυξάνεται με την ένταση και τη

διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Μερικές κακοήθειες μπορεί να

είναι θανατηφόρες. Τα νεοπλάσματα που έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά κατά τη

διάρκεια μακροχρόνιας παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

ήταν:

Συχνές: Θηλώματα του δέρματος, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνωμα

δέρματος από πλακώδες επιθήλιο, νόσος του Bowen, λεμφοϋπερπλαστική

διαταραχές.

Όχι συχνές: Σμηγματορροϊκή κεράτωση, μελάνωμα, καρκίνωμα από πλακώδες

επιθήλιο.

Εκτιμήσεις συχνότητας:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα

διαθέσιμα δεδομένα)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές: Αναιμία, θρομβοπενία.

Σπάνιες: Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, ουραιμικό αιμολυτικό

σύνδρομο.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Σπάνιες: Διαταραχές εμμήνου ρύσης, γυναικομαστία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές: Υπερλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία.

Συχνές: Ανορεξία, υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία.

Σπάνιες: Υπεργλυκαιμία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: Τρόμος, κεφαλαλγία συμπεριλαμβανομένης ημικρανίας.

Συχνές: Παραισθησία.

Όχι συχνές: Σημεία εγκεφαλοπάθειας, π.χ. σπασμός, σύγχυση,

αποπροσανατολισμός, μειωμένη ανταπόκριση, διέγερση, αϋπνία,

οπτικές διαταραχές, τύφλωση φλοιώδης, κώμα, πάρεση,

παρεγκεφαλιδική αταξία.

Σπάνιες: κινητική πολυνευροπάθεια

Πολύ σπάνιες: Οίδημα του οπτικού δίσκου συμπεριλαμβανομένου του

οιδήματος της οπτικής θηλής, με πιθανή εξασθένιση της όρασης

μετά από καλοήθη ενδοκρανιακή υπέρταση.

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές: Υπέρταση

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Συχνές: Ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, υπερπλασία των ούλων.

Σπάνιες: Παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές: Ηπατική δυσλειτουργία.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: Υπερτρίχωση.

Όχι συχνές: Αλλεργικό εξάνθημα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές: Μυϊκές κράμπες, μυαλγία.

Σπάνιες: Μυϊκή αδυναμία, μυοπάθεια.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Πολύ συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και

προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Σπάνιες: Διαταραχές εμμήνου ρύσης, γυναικομαστία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: Κόπωση.

Όχι συχνές: Οίδημα, αύξηση σωματικού βάρους.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

του προϊόντος

Υπάρχουν οργανωμένες και αυθόρμητες αναφορές ηπατοτοξικότητας και

ηπατικής βλάβης που περιλαμβάνουν χολόσταση, ίκτερο, ηπατίτιδα και ηπατική

ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Οι

περισσότερες αναφορές περιελάμβαναν ασθενείς με σημαντικές συν-

νοσηρότητες, υποκείμενες παθήσεις και άλλους συγχυτικούς παράγοντες

συμπεριλαμβανομένων των λοιμωδών επιπλοκών και των συγχορηγούμενων

φαρμακευτικών αγωγών με ηπατοτοξικό δυναμικό. Σε ορισμένες περιπτώσεις,

κυρίως σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, έχει αναφερθεί θανατηφόρα έκβαση (βλ.

παράγραφο 4.4 Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις).

4.9 Υπερδοσολογία

Η από του στόματος LD

της κυκλοσπορίνης είναι 2.329 mg/kg σε ποντικούς,

1.480 mg/kg σε αρουραίους και > 1.000 mg/kg σε κουνέλια. Η ενδοφλέβια LD

είναι 148 mg/kg στα ποντίκια, 104 mg/kg στους αρουραίους, και 46 mg/kg στα

κουνέλια.

Συμπτώματα

Η εμπειρία με οξεία υπερδοσολογία κυκλοσπορίνης είναι περιορισμένη. Οι από

του στόματος δόσεις κυκλοσπορίνης έως 10 g (περίπου 150 mg/kg) έχουν γίνει

ανεκτές με σχετικά ήσσονος σημασίας κλινικές συνέπειες, όπως έμετος,

υπνηλία, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία και, σε λίγους ασθενείς, μετρίως σοβαρή,

αναστρέψιμη διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί

σοβαρά συμπτώματα δηλητηρίασης έπειτα από τυχαία παρεντερική

υπερδοσολογία με κυκλοσπορίνη σε πρόωρα νεογνά.

Έχουν αναφερθεί υπέρταση και σπασμοί σε ορισμένους ασθενείς που

λαμβάνουν θεραπεία κυκλοσπορίνης σε δόσεις πάνω από το συνιστώμενο εύρος

και σε άλλους με υψηλά κατώτερα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα. Αυτό

θα μπορούσε επομένως, να αναμένεται ως χαρακτηριστικό της υπερδοσολογίας.

Θεραπεία

Σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, πρέπει να ακολουθούνται γενικά

υποστηρικτικά μέτρα και να εφαρμόζεται συμπτωματική θεραπεία.

Καταναγκαστικός έμετος και πλύση στομάχου μπορεί να είναι επωφελείς μέσα

στις πρώτες λίγες ώρες μετά την από του στόματος λήψη. Η κυκλοσπορίνη δεν

απομακρύνεται σε μεγάλο βαθμό με την αιμοκάθαρση, αλλά ούτε και

απεκρίνεται καλώς με την αιμοδιήθηση μέσω φίλτρων άνθρακα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς

της καλσινευρίνης, κωδικός ATC: L04A D01

Η κυκλοσπορίνη (ονομάζεται επίσης κυκλοσπορίνη Α) είναι ένα κυκλικό

πολυπεπτίδιο, το οποίο αποτελείται από 11 αμινοξέα. Είναι μια ισχυρή

ανοσοκατασταλτική ουσία, η οποία στα πειραματόζωα παρατείνει την επιβίωση

των αλλογενών μεταμοσχεύσεων δέρματος, καρδιάς, νεφρών, παγκρέατος,

μυελού των οστών, λεπτού εντέρου και πνευμόνων. Μελέτες δείχνουν ότι η

κυκλοσπορίνη αναστέλλει την ανάπτυξη αντιδράσεων με κυτταρική

μεσολάβηση, συμπεριλαμβανομένων της αλλομοσχευματικής ανοσίας, της

όψιμης δερματικής υπερευαισθησίας, της πειραματικής αλλεργικής

εγκεφαλομυελίτιδας, της πειραματικής αρθρίτιδας του Freund, της νόσου του

μοσχεύματος κατά του ξενιστή (GVHD) και την εξαρτώμενη από τα Τ-κύτταρα

παραγωγή αντισωμάτων. Σε κυτταρικό επίπεδο, η κυκλοσπορίνη αναστέλλει

την παραγωγή και την απελευθέρωση των λεμφοκινών, συμπεριλαμβανομένης

της ιντερλευκίνης 2 (παράγοντας ανάπτυξης Τ-κυττάρων, TCGF). Η

κυκλοσπορίνη φαίνεται να δεσμεύει τα ηρεμούντα λεμφοκύτταρα στη φάση G

του κυτταρικού κύκλου και να αναστέλλει την προκαλούμενη από αντιγόνα

απελευθέρωση λεμφοκινών μέσω ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων.

Τα υπάρχοντα στοιχεία καταδεικνύουν ότι η κυκλοσπορίνη δρα επιλεκτικά και

αναστρέψιμα στα λεμφοκύτταρα. Σε αντίθεση με τους κυτταροστατικούς

παράγοντες, η κυκλοσπορίνη δεν καταστέλλει την αιμοποίηση και δεν έχει

καμία επίδραση στη λειτουργία των φαγοκυττάρων. Οι ασθενείς που

υποβάλλονται σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη είναι λιγότερο επιρρεπείς σε

λοιμώξεις από εκείνους που ακολουθούν άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Έχουν πραγματοποιηθεί επιτυχείς μεταμοσχεύσεις οργάνων και μυελού των

οστών σε ανθρώπους, στους οποίους χρησιμοποιήθηκε η κυκλοσπορίνη για την

πρόληψη και τη θεραπεία της απόρριψης και της GVHD.

Η θεραπεία με κυκλοσπορίνη έχει επίσης δείξει ότι είναι πλεονεκτική σε μια

σειρά άλλων παθήσεων με γνωστή αυτοάνοση προέλευση ή που θεωρείται ότι

είναι αυτοάνοσης προέλευσης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα (C

max

) επιτυγχάνεται εντός 1-2 ωρών (T

max

). Η

απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 30-60%. H δια- και ενδο-ατομική

φαρμακοκινητική μεταβλητότητα είναι 10-20% για την AUC και την C

max

σε

υγιείς εθελοντές. Η κυκλοσπορίνη μπορεί να χορηγείται με φαγητό ή χωρίς.

Τα αποτελέσματα αρκετών μελετών έχουν δείξει ότι η παρακολούθηση της

περιοχής της κυκλοσπορίνης κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης σε

συνάρτηση με το χρόνο κατά τις πρώτες 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης

(AUC

0-4

), παρέχει μια ακριβέστερη πρόβλεψη της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη σε

σύγκριση με την παρακολούθηση κατά την έναρξη (C

Τα αποτελέσματα περαιτέρω μελετών δείχνουν ότι ένα μόνο σημείο ελέγχου 2

ώρες μετά τη δόση (C

) συσχετίζεται ικανοποιητικά με την AUC

0-4

σε

μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Στην ιατρική πρακτική, μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε η παρακολούθηση των

κατωτέρων επιπέδων είτε η παρακολούθηση της συγκέντρωσης C

της

κυκλοσπορίνης για τη φαρμακοθεραπευτική επιτήρηση.

Η κυκλοσπορίνη κατανέμεται κυρίως εκτός του όγκου αίματος. Στο αίμα,

υπάρχει 33-47% κυκλοσπορίνης στο πλάσμα, 4-9% στα λεμφοκύτταρα, 5-12%

στα κοκκιοκύτταρα και 41-58% στα ερυθροκύτταρα. Στο πλάσμα, περίπου 90%

είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες, κυρίως λιποπρωτεΐνες.

Η κυκλοσπορίνη βιομετατρέπεται μέσω πολλών μεταβολικών οδών σε περίπου

15 μεταβολίτες. Η απομάκρυνση γίνεται κυρίως μέσω της χοληφόρου οδού και

μόνο 6% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται με τα ούρα. Μόνο 0,1%

αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα.

Υπάρχει μεγάλη διακύμανση στα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον τελικό

χρόνο ημίσειας ζωής της κυκλοσπορίνης ανάλογα με την ανάλυση και τον

πληθυσμό στόχο. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 6,3 ώρες σε

υγιείς εθελοντές έως 20,4 ώρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η κυκλοσπορίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο ή τερατογόνο δράση σε

κατάλληλα συστήματα δοκιμών.

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους έδειξαν αρνητική δράση μόνο σε δόσεις,

οι οποίες ήταν τοξικές για τα θηλυκά. Σε τοξικές δόσεις (σε αρουραίους

30mg/kg και σε κουνέλια 100mg/kg/ημέρα από του στόματος), η κυκλοσπορίνη

ήταν εμβρυοτοξική, γεγονός το οποίο διαπιστώθηκε από την αυξημένη

προγεννητική και μεταγεννητική θνησιμότητα και το μειωμένο βάρος του

εμβρύου και την καθυστέρηση του σχηματισμού των οστών. Εντός του καλώς

ανεκτού δοσολογικού εύρους (σε αρουραίους έως και 17 mg/kg/ημέρα και σε

κουνέλια έως και 30mg/kg/ημέρα από του στόματος), η κυκλοσπορίνη δεν έδειξε

θανατηφόρα ή τερατογόνο δράση στο έμβρυο.

Μελέτες καρκινογένεσης διεξήχθησαν σε άρρενες και θήλεις αρουραίους και

ποντικούς. Στη μελέτη διάρκειας 78 εβδομάδων σε ποντικούς, υπήρξε μια

στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης λεμφοκυτταρικών

λεμφωμάτων σε θήλεις ποντικούς σε δόση των 1, 4 και 16mg/kg/ημέρα και μια

σημαντικά υψηλότερη εμφάνιση ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων σε άρρενες

ποντικούς, σε σύγκριση με τα πειραματόζωα ελέγχου. Στη μελέτη διάρκειας 24

μηνών σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε δόση των 0,5, 2 και

8mg/kg/ημέρα, η συχνότητα εμφάνισης αδενωμάτων νησιδιακών κυττάρων του

παγκρέατος υπερέβη σημαντικά την τιμή ελέγχου στη χαμηλή δόση. Τα

ηπατοκυτταρικά καρκινώματα και τα αδενώματα νησιδιακών κυττάρων του

παγκρέατος δεν ήταν δοσοεξαρτώμενα.

Μελέτες σε άρρενες και θήλεις αρουραίους δεν έδειξαν μείωση της

γονιμότητας.

Η κυκλοσπορίνη δεν βρέθηκε να είναι μεταλλαξιογόνος/γονοτοξική στη

δοκιμασία Ames, στη δοκιμασία V79-HGPRT ή στη δοκιμασία μικροπυρήνων σε

ποντίκια και κινέζικα χάμστερ ή στη δοκιμασία χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων

σε μυελό των οστών κινεζικών χάμστερ, την επικρατούσα ανάλυση

θνησιμότητας σε ποντικούς και τη δοκιμασία επιδιόρθωσης του DNA στο

σπέρμα ποντικών υπό φαρμακευτική αγωγή. Μια in vitro ανάλυση ανταλλαγής

αδελφών χρωματιδίων (SCE) σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα έδειξε θετική δράση

της κυκλοσπορίνης σε υψηλές δόσεις σε αυτό το σύστημα.

Η αυξημένη εμφάνιση κακοηθειών αποτελεί αναγνωρισμένη επιπλοκή σε σχέση

με την ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνου. Οι πιο κοινές

μορφές νεοπλασμάτων είναι τα μη-Hodgkin λεμφώματα και τα καρκινώματα

του δέρματος. Ο κίνδυνος εμφάνισης κακοηθειών κατά τη διάρκεια της

θεραπείας με κυκλοσπορίνη είναι υψηλότερος από αυτόν σε φυσιολογικό υγιή

πληθυσμό, αλλά είναι παρόμοιος με τον κίνδυνο που διατρέχουν οι ασθενείς

που λαμβάνουν άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Υπάρχουν αναφορές

ότι μείωση ή διακοπή των ανοσοκατασταλτικών μπορεί να προκαλέσει

υποχώρηση των βλαβών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Μακρογλυκερόλη υδροξυστεατική

Γλυκερόλη μονολινελαϊκή

Αιθυλικός αιθέρας διαιθυλενογλυκόλης

Αιθανόλη, άνυδρη

D,L-α-τοκοφερόλη

(10

)

Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη

Γλυκερόλη (85%)

Σορβιτόλη, υγρή (μη-κρυσταλλική) (E420)

Γλυκίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Παραφίνη, ελαφρά υγρή

(25

& 50

)

Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη

Γλυκερόλη (85%)

Σορβιτόλη, υγρή (μη-κρυσταλλική) (E420)

Γλυκίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172)

Παραφίνη, ελαφρά υγρή

(100

)

Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη

Γλυκερόλη (85%)

Σορβιτόλη, υγρή (μη-κρυσταλλική) (E420)

Γλυκίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο, καστανό (E172)

Παραφίνη, ελαφρά υγρή

Μελάνι εκτύπωσης:

Κόμμεα λάκκας (E904)

Προπυλική γλυκόλη

Αμμωνίας διάλυμα, πυκνό

Ινδικοκαρμίνιο (E132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30C. Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε

στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες OPA/Alu/PVC – Αλουμινίου.

Μεγέθη συσκευασίας των 20, 30, 50, 60, 90, 100 μαλακών καψακίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να

απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542DR Utrecht

Ολλανδία

Τηλέφωνο: +31 346 290 290

Fax: +31 346 290 299

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ