SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών VALSARTAN+HCT/ZENTIVA F.C.TAB (160+12,5)MG/TAB BTx14

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

SPC : VALSARTAN+HCT/ZENTIVA F.C.TAB (160+12,5)MG/TAB BTx14

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης και

12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και

12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και

25 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

περιέχει 71,94 mg μονοϋδρική λακτόζη και 0,50 mg λεκιθίνη (περιέχει σογιέλαιο)

και 0,56 mg κίτρινο (Sunset Yellow FCF) (E110).

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

περιέχει 156,38 mg μονοϋδρική λακτόζη και 1,01 mg λεκιθίνη (περιέχει

σογιέλαιο).

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

περιέχει 143,88 mg μονοϋδρική λακτόζη και 1,01 mg λεκιθίνη (περιέχει

σογιέλαιο).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg: Κόκκινου χρώματος, ωοειδή, αμφίκυρτα

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 15 x 6 mm, που φέρουν το

γράμμα “V” στη μία πλευρά και το “H” στην άλλη.

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg: Ροζ χρώματος, ωοειδή, αμφίκυρτα

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 18,9 x 7,5 mm, που φέρουν

το γράμμα “V” στη μία πλευρά και το “H” στην άλλη.

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg: Κίτρινου χρώματος, ωοειδή, αμφίκυρτα

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διαστάσεων 18,9 x 7,5 mm, με εγκοπή

από τη μία πλευρά και διπλή εγχάραξη και φέρουν το γράμμα “V” στη μία

πλευρά και το “H” στην άλλη.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.

Ο σταθερός συνδυασμός δόσης του Valsartan HCT/Zentiva ενδείκνυται σε ασθενείς

των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με βαλσαρτάνη ή

υδροχλωροθειαζίδη ως μονοθεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Valsartan HCT/Zentiva είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό

υμένιο δισκίο μία φορά την ημέρα. Συστήνεται τιτλοποίηση της δόσης με τα

μεμονωμένα συστατικά. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να γίνεται αύξηση της δόσης

των μεμονωμένων συστατικών στην επόμενη δόση προκειμένου να μειωθεί ο

κίνδυνος για υπόταση και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Όταν είναι κλινικά απαραίτητη η άμεση αλλαγή από τη μονοθεραπεία στο

σταθερό συνδυασμό μπορεί να εξετάζεται σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή

πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή

υδροχλωροθειαζίδη, με την προϋπόθεση να ακολουθείται η συνιστώμενη

διαδοχή τιτλοποίησης της δόσης για τα μεμονωμένα συστατικά.

Η κλινική ανταπόκριση στο Valsartan HCT/Zentiva πρέπει να αξιολογείται μετά την

έναρξη της θεραπείας και εάν η αρτηριακή πίεση δεν έχει ρυθμιστεί , η δόση

μπορεί να αυξηθεί, αυξάνοντας οποιοδήποτε από τα συστατικά μέχρι τη μέγιστη

δόση του Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg.

Η αντιυπερτασική δράση είναι εμφανής εντός 2 εβδομάδων.

Στους περισσότερους ασθενείς, η μέγιστη δράση παρατηρείται εντός 4

εβδομάδων. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι αναγκαία

θεραπεία 4-8 εβδομάδων. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την

τιτλοποίηση της δόσης.

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg: Στην περίπτωση που δεν παρατηρηθεί σχετικό

επιπρόσθετο αποτέλεσμα με το Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg μετά από 8

εβδομάδες, πρέπει να εξεταστεί θεραπεία με ένα συμπληρωματικό ή

διαφορετικό αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν (βλέπε παραγράφους 4.3,

4.4, 4.5 και 5.1).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια

νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR)  30 ml/λεπτό).

Λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το Valsartan HCT/Zentiva αντενδείκνυται σε

ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30 ml/min) και ανουρία

(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η ταυτόχρονη χρήση της βαλσαρτάνης

με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (βλ. παράγραφο 4.3).

Σακχαρώδης διαβήτης

μ Η ταυτόχρονη χρήση της βαλσαρτάνης ε αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς

μ ε σακχαρώδη διαβήτη ( . βλ παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η

δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με

ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω του συστατικού της

βαλσαρτάνης, το Valsartan HCT/Zentiva αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή

ηπατική δυσλειτουργία ή με χολική κίρρωση και χολόσταση (βλέπε

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Valsartan HCT/Zentiva δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18

ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την

αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης

Το Valsartan HCT/Zentiva μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή και πρέπει να

χορηγείται με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, ή σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

παράγωγα σουλφοναμίδης, στη σόγια, στα φυστίκια ή σε κάποιο από τα

έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (παράγραφοι 4.4 και 4.6).

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση.

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), ανουρία.

- Ανθεκτική στη θεραπεία υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπερασβεστιαιμία

και συμπτωματική υπερουριχαιμία.

- Η ταυτόχρονη χρήση του Valsartan HCT/Zentiva με προϊόντα που περιέχουν

αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική

δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μεταβολές ηλεκτρολυτών του ορού

Βαλσαρτάνη

Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά,

υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλους παράγοντες που μπορεί να

αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κ.λπ.) δε συνιστάται. Η παρακολούθηση

του καλίου πρέπει να γίνεται ανάλογα με την περίπτωση.

Υδροχλωροθειαζίδη

Έχει αναφερθεί υποκαλιαιμία κατά τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά,

περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης. Συνιστάται η συχνή

παρακολούθηση του καλίου στον ορό.

Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, περιλαμβανομένης της

υδροχλωροθειαζίδης, έχει συσχετιστεί με υπονατριαιμία και υποχλωραιμική

αλκάλωση. Οι θειαζίδες, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, αυξάνουν

την αποβολή του μαγνησίου στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε

υπομαγνησιαιμία. Η αποβολή ασβεστίου μειώνεται με τα θειαζιδικά διουρητικά.

Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία.

Όπως ισχύει για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, περιοδική

εξέταση των ηλεκτρολυτών ορού πρέπει να πραγματοποιείται σε κατάλληλα

χρονικά διαστήματα.

Ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και υποογκαιμία

Ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά, περιλαμβανομένης της

υδροχλωροθειαζίδης, πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία

διαταραχής του ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών.

Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία ή/και υποογκαιμία, όπως εκείνοι που

λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, συμπτωματική υπόταση πιθανόν να

παρουσιαστεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά την έναρξη της θεραπείας με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη. Η μείωση του νατρίου ή/και η υποογκαιμία

πρέπει να ρυθμίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Valsartan

HCT/Zentiva.

Ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες καταστάσεις που

προκαλούνται με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης

Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη

δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ.

ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με

αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με

ολιγουρία ή/και προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία

νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο. Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή

ανεπάρκεια ή μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντοτε να

περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.

Η χρήση του Valsartan HCT/Zentiva σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή

ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η χρήση

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης, λόγω της αναστολής του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, να συσχετίζεται με έκπτωση της

νεφρικής λειτουργίας. Το Valsartan HCT/Zentiva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε

αυτούς τους ασθενείς.

Στένωση της νεφρικής αρτηρίας

Το Valsartan HCT/Zentiva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της

υπέρτασης σε ασθενείς με μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής

αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε μονήρη νεφρό, καθώς η ουρία του αίματος

και η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθούν σε τέτοιους ασθενείς.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός

Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να λαμβάνουν

θεραπεία με Valsartan HCT/Zentiva, αφού το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης σε

αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική

καρδιομυοπάθεια

Όπως ισχύει και με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή

σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή

υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης  30 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε

ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται τακτική παρακολούθηση των

επιπέδων καλίου του ορού, της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος όταν

χρησιμοποιείται το Valsartan HCT/Zentiva.

Η ταυτόχρονη χρήση ΑΥΑ - συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης – ή ΑΜΕΑ

με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR

<60 ml/min/1,73m

) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Μεταμόσχευση νεφρού

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την ασφαλή χρήση του

συνδυασμού βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν

πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, το

Valsartan HCT/Zentiva πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους

4.2 και 5.2). Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς

με ηπατική δυσλειτουργία ή προϊούσα ηπατική νόσο, καθώς μικρές αλλαγές του

ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών ενδέχεται να προκαλέσουν ηπατικό κώμα.

Ιστορικό αγγειοοιδήματος

Σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα,

συμπεριλαμβανομένου οιδήματος του λάρυγγα και της γλωττίδας που προκαλεί

απόφραξη των αεροφόρων οδών και/ή οιδήματος του προσώπου, των χειλιών,

του φάρυγγα και /ή της γλώσσας. Ορισμένοι από τους ασθενείς αυτούς είχαν

εμφανίσει αγγειοοίδημα στο παρελθόν με άλλα φάρμακα συμπεριλαμβανομένων

αναστολέων του ΜΕΑ. Το Valsartan HCT/Zentiva θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα

σε ασθενείς που αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και να μην επαναχορηγείται στο

μέλλον (βλ. παράγραφο 4.8).

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά, περιλαμβανομένης της

υδροχλωροθειαζίδης, προκαλούν εξάρσεις ή ενεργοποιούν το συστηματικό

ερυθηματώδη λύκο.

Λοιπές μεταβολικές διαταραχές

Τα θειαζιδικά διουρητικά, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί

να μεταβάλουν την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσουν τα επίπεδα της

χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και του ουρικού οξέος στον ορό.

Σε διαβητικούς ασθενείς ενδέχεται να απαιτηθούν αναπροσαρμογές της

δοσολογίας της ινσουλίνης ή των από του στόματος χορηγούμενων

αντιδιαβητικών.

Οι θειαζίδες ενδέχεται να μειώσουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα και να

προκαλέσουν μια διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού

απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου. Σημαντική

υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη υποκείμενου

υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από τη

διενέργεια δοκιμασιών της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.

Φωτοευαισθησία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας με θειαζιδικά

διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση που εμφανιστεί αντίδραση

φωτοευαισθησίας κατά τη θεραπεία, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας.

Εφόσον θεωρείται αναγκαία η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού, συνιστάται η

προστασία των περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή ακτινοβολία

UVA.

Κύηση

Δεν πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) κατά την εγκυμοσύνη. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη

θεραπεία με ΑΥΑΙΙ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν

εγκυμοσύνη, θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές

θεραπείες, που να έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την

κύηση,. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ πρέπει να διακοπεί

άμεσα και, εάν απαιτείται, πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε

παραγράφους 4.3 και 4.6).

Γενικά

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενη

υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη είναι πιθανότερες σε

ασθενείς με αλλεργία και άσθμα.

Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας

Η υδροχλωροθειαζίδη, η οποία είναι μία σουλφοναμίδη, έχει συσχετιστεί με μία

ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που οδηγεί σε οξεία παροδική μυωπία και οξύ

γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εμφάνιση

μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και κατά κανόνα εμφανίζονται

μέσα σε λίγες ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Το μη

θεραπευμένο οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη

απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της

υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν ταχύτερα. Αν η ενδοφθάλμια πίεση

παραμένει ανεξέλεγκτη μπορεί να χρειαστεί άμεση ιατρική ή χειρουργική

θεραπεία. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέως γλαυκώματος

κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στις

σουλφοναμίδες ή την πενικιλίνη.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

(RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών

των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης,

υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της

συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων

αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα

πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή

παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης

του αίματος.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν

θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική

νεφροπάθεια.

Η χρήση αλισκιρένης σε συνδυασμό με Valsartan HCT/Zentiva αντενδείκνυται σε

ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (βλ. παράγραφο 4.3).

Δυσανεξία στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp , δυσαπορρόφηση γλυκόζης-

γαλακτόζης

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη,

έλλειψης λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να

πάρουν αυτό το φάρμακο.

Λεκιθίνη

Εάν κάποιος ασθενής είναι υπερευαίσθητος στα φυστίκια ή στη σόγια, δεν

πρέπει να χρησιμοποιεί αυτό το φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg: Το Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 περιέχει επίσης

Κίτρινο (Sunset Yellow FCF) (E110) από το οποίο μπορεί να προκληθούν

αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται και με τη βαλσαρτάνη και με την

υδροχλωροθειαζίδη

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση

Λίθιο

μ Έχουν αναφερθεί αναστρέψι ες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό

και τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς

μ μ (του ετατρεπτικού ενζύ ου της αγγειοτασίνης ΜΕΑ), ανταγωνιστές των

υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή θειαζίδες, μ μ περιλα βανο ένης της

. μ υδροχλωροθειαζίδης Καθώς η νεφρική κάθαρση του λιθίου ειώνεται από τις

θειαζίδες, μ ο κίνδυνος τοξικότητας από το λίθιο πορεί πιθανώς να αυξηθεί

μπεραιτέρω ε Valsartan HCT/Zentiva. Σε περίπτωση που ο συνδυασμός αποδειχθεί

αναγκαίος, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου

. στον ορό

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες

Το Valsartan HCT/Zentiva μπορεί να αυξήσει τις επιδράσεις άλλων παραγόντων με

αντιυπερτασικές ιδιότητες (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα, αγγειοδιασταλτικά,

αναστολείς του ΜΕΑ, αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης [ARBs], β-

αναστολείς, αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου και άμεσοι αναστολείς

ρενίνης [DRIs]).

Αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση

(π.χ. νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη)

Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση στις αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση.

Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης είναι αβέβαιη και δεν επαρκεί για να

αποκλείσει τη χρήση τους.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΦΑ), περιλαμβανομένων των

εκλεκτικών αναστολέων

COX

-2, ακετυλοσαλικυλικού οξέος (>3

/ημέρα) και μη

εκλεκτικά ΜΣΑΦ

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενίσουν την αντιυπερτασική δράση τόσο των

ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ όσο και της υδροχλωροθειαζίδης όταν

χορηγηθούν ταυτόχρονα. Επιπλέον, η συγχορήγηση

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση

της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του καλίου στον ορό. Γι’ αυτό, συνιστάται

η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας,

καθώς και επαρκής ενυδάτωση του ασθενούς.

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη βαλσαρτάνη

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (RAS) με ΑΥΑ,

ΑΜΕΑ ή αλισκιρένη

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ΑΥΑ, συμπεριλαμβανομένης της

βαλσαρτάνης, με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το RAAS, όπως οι ΑΜΕΑ

ή η αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της

συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών

αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα

ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη

νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε

σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-

αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) –

συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης – ή αναστολέων του μετατρεπτικού

ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη

διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m

) αντενδείκνυται

(βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος

που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες που πιθανόν να αυξήσουν τα επίπεδα του

καλίου

Σε περίπτωση που ένα φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου

θεωρείται απαραίτητο να χορηγηθεί ταυτόχρονα με βαλσαρτάνη, τότε

συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.

Μεταφορείς

vitro δεδομένα δείχνουν ότι η βαλσαρτάνη είναι ένα υπόστρωμα του ηπατικού

μεταφορέα πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1/ΟΑΤΡ1Β3, καθώς και του ηπατικού μεταφορέα

εκροής MRP2. Η κλινική σημασία του εν λόγω ευρήματος δεν είναι γνωστή. Η

συγχορήγηση αναστολέων του μεταφορέα πρόσληψης (π.χ. ριφαμπικίνη,

κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ. ριτοναβίρη) ενδέχεται να αυξήσει

τη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. Απαιτείται κατάλληλη προσοχή κατά

την έναρξη ή τη λήξη της ταυτόχρονης θεραπείας με τα συγκεκριμένα φάρμακα.

Καμιά αλληλεπίδραση

Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν έχουν διαπιστωθεί

αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις

ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη,

ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γλιβενκλαμίδη. Η διγοξίνη και η

ινδομεθακίνη θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με την υδροχλωροθειαζίδη,

ένα από τα συστατικά του Valsartan HCT/Zentiva (βλέπε «Αλληλεπιδράσεις

σχετιζόμενες με την υδροχλωροθειαζίδη»).

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την υδροχλωροθειαζίδη

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα καλίου στον ορό

Η υποκαλιαιμική δράση της υδροχλωροθειαζίδης ενδέχεται να αυξηθεί κατά τη

συγχορήγηση με

καλιοδιουρητικά, κορτικοστεροειδή, υπακτικά, ACTH,

αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, πενικιλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα.

Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρόκειται να συνταγογραφηθούν με το

συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης-βαλσαρτάνης, συνιστάται παρακολούθηση των

επιπέδων του καλίου στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία

δίκην ριπιδίου (

torsades

pointes

)

Λόγω του κινδύνου της υποκαλιαιμίας, η υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να

χορηγείται με προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που

μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, ιδιαίτερα με

αντιαρρυθμικά τάξης Ια και τάξης ΙΙΙ, καθώς και ορισμένα αντιψυχωσικά.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα νατρίου στον ορό

Η υπονατριαιμική επίδραση των διουρητικών ενδέχεται να ενισχυθεί με την

ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, όπως αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά,

αντιεπιληπτικά κ.λπ. Συνιστάται προσοχή κατά τη μακροχρόνια χορήγηση

αυτών των φαρμάκων.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας

Η επαγόμενη από θειαζίδες υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να

παρουσιαστούν ως ανεπιθύμητες ενέργειες που ευνοούν την εκδήλωση

επαγόμενων από τη δακτυλίτιδα καρδιακών αρρυθμιών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλατα ασβεστίου και βιταμίνη

Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, περιλαμβανομένης της

υδροχλωροθειαζίδης, με βιταμίνη D ή άλατα ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την

αύξηση ασβεστίου στον ορό. Η ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών με

άλατα ασβεστίου μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με

προδιάθεση για υπερασβεστιαιμία (π.χ. υπερπαραθυρεοειδισμός, κακοήθεις

νόσοι ή καταστάσεις οφειλόμενες στη βιταμίνη D) με αύξηση της σωληναριακής

επαναπορρόφησης του ασβεστίου.

Αντιδιαβητικοί παράγοντες

(παράγοντες από το στόμα και ινσουλίνη)

Οι θειαζίδες μπορεί να μεταβάλλουν την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να είναι

αναγκαία η προσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού

προϊόντος.

Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου

εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης που επάγεται από τη λειτουργική νεφρική

ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Β-αναστολείς και διαζοξίδη

, μ μ Η ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών περιλα βανο ένης της

, μ - μ υδροχλωροθειαζίδης ε β αναστολείς πορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης

μ . , μ μ υπεργλυκαι ίας Τα θειαζιδικά διουρητικά περιλα βανο ένης της

, μ υδροχλωροθειαζίδης πορεί να ενισχύσουν μ την υπεργλυκαι ική επίδρα ση της

. διαζοξίδης

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής

αρθρίτιδας

(προβενεσίδη, σουλφινοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δόσης μτων ουρικοαπεκκριτικών φαρ ακευτικών

προϊόντων καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του

. ουρικού οξέος στον ορό Μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δοσολογία της

προβενεσίδης ή της σουλφινο . πυραζόνης Η συγχορήγηση θειαζιδικών

, μ μ , διουρητικών περιλα βανο ένης της υδροχλωροθειαζίδης ενδέχεται να αυξήσει

μ τη συχνότητα ε φάνισης των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην

. αλλοπουρινόλη

Αντιχολινεργικοί παράγοντες και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που

επηρεάζουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού

Η βιοδιαθεσιμότητα διουρητικών θειαζιδικού τύπου μπορεί να αυξηθεί από

αντιχολινεργικούς παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδίνη), προφανώς λόγω της

μείωσης της κινητικότητας του γαστρεντερικού και του ρυθμού κένωσης του

στομάχου. Αντιστρόφως, αναμένεται ότι τα προκινητικά φάρμακα, όπως η

σισαπρίδη ενδέχεται να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικών

διουρητικών.

Αμανταδίνη

, μ μ , Οι θειαζίδες περιλα βανο ένης της υδροχλωροθειαζίδης πιθανόν να αυξήσουν

τον κίνδυνο εμφάνισης μανεπιθύ ητων ενεργειών που προκαλεί μ . η α ανταδίνη

Ρητίνες ανταλλαγής ιόντων

Η απορρόφηση των θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της

υδροχλωροθειαζίδης, μειώνεται από τη χολεστυραμίνη ή τη κολεστιπόλη. Αυτό

θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπευτική δράση των θειαζιδικών

διουρητικών. Ωστόσο, η ρύθμιση της χορήγησης της υδροχλωροθειαζίδης και

της ρητίνης έτσι ώστε η υδροχλωροθειαζίδη να χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες

πριν ή 4-6 ώρες μετά από τη χορήγηση των ρητίνων ενδέχεται να

ελαχιστοποιήσει την αλληλεπίδραση.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες

Οι θειαζίδες, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να μειώσουν

την αποβολή των κυτταροτοξικών παραγόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη,

μεθοτρεξάτη) από τους νεφρούς και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές

τους επιδράσεις.

Μη αποπολωτικά χαλαρωτικά των σκελετικών μυών

(π.χ. τουβοκουραρίνη)

Οι θειαζίδες, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενισχύουν τη δράση

των μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών, όπως τα παράγωγα του κουραρίου.

Κυκλοσπορίνη

Η συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης

υπερουριχαιμίας και επιπλοκών του τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Οινόπνευμα

βαρβιτουρικά ή ναρκωτικά

Η συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών με ουσίες που επίσης εμφανίζουν

αντιυπερτασική δράση (π.χ. με μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού

κεντρικού νευρικού συστήματος ή άμεση αγγειοδιασταλτική δράση) μπορεί να

επιδεινώσει την ορθοστατική υπόταση.

Μεθυλντόπα

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας, οι οποίες

παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με

μεθυλντόπα και υδροχλωροθειαζίδη.

Σκιαγραφικοί παράγοντες ιωδίου

Σε περίπτωση επαγόμενης αφυδάτωσης από τα διουρητικά, υπάρχει αυξημένος

κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις ιωδιούχου

προϊόντος. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατωθούν εκ νέου πριν από τη χορήγηση.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Βαλσαρτάνη

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δε

συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε

παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του

δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία που υπάρχουν σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης

μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν

είναι καταληκτικά. Μια μικρή αύξηση του κινδύνου, ωστόσο, δεν μπορεί να

αποκλειστεί. Παρόλο που δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα

για τον κίνδυνο με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ),

μπορεί να υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος για αυτή την ομάδα φαρμάκων. Οι

ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη, θα πρέπει να αλλάξουν σε

εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ

ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με

ΑΥΑΙΙ θεωρηθεί απαραίτητη. Εάν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ

πρέπει να διακοπεί άμεσα και, εάν απαιτείται, πρέπει να ξεκινήσει κάποια

εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑΙΙ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου

τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη

νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και

νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε

παράγραφο 5.3).

Εάν η έκθεση σε ΑΥΑΙΙ έλαβε χώρα από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,

συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου με υπέρηχο.

Νεογνά, των οποίων οι μητέρες έλαβαν ΑΥΑΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται

στενά για υπόταση (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση,

ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς. Η

υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στο φαρμακολογικό

μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά τη διάρκεια του

δευτέρου και τρίτου τριμήνου πιθανόν να επηρεάσει την εμβρυο-πλακουντιακή

αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, όπως

ίκτερο, διαταραχές της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης

κατά τη γαλουχία. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Συνεπώς, η χρήση του Valsartan HCT/Zentiva δε συνιστάται κατά τη γαλουχία.

Επομένως, κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι προτιμότερες εναλλακτικές

θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό

ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση της

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανών. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανών πρέπει να

λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστεί ζάλη ή κόπωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και

εργαστηριακά ευρήματα με μεγαλύτερη συχνότητα για τη βαλσαρτάνη και

υδροχλωροθειαζίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) και μεμονωμένες

αναφορές μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου παρουσιάζονται πιο κάτω

ανάλογα με την κατηγορία οργανικού συστήματος. Ανεπιθύμητες ενέργειες που

είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με τη χορήγηση του κάθε δραστικού συστατικού

ξεχωριστά, αλλά που δεν έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές μελέτες, μπορεί να

εμφανιστούν κατά τη θεραπεία με βαλσαρτάνη/

υδροχλωροθειαζίδη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται σύμφωνα με τη

συχνότητα, οι πιο συχνές παρατίθενται πρώτες, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη

σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥

1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<

1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα

δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες

ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Όχι συχνές Αφυδάτωση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ σπάνιες Ζάλη

Όχι συχνές Παραισθησία

Μη γνωστές Συγκοπή

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές Θολή όραση

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές Εμβοές

Αγγειακές διαταραχές

Όχι συχνές Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Όχι συχνές Βήχας

Μη γνωστές Μη καρδιογενές πνευμονικό

οίδημα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ σπάνιες Διάρροια

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές Μυαλγία

Πολύ σπάνιες Αρθραλγία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Μη γνωστές Μειωμένη νεφρική λειτουργία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Μη γνωστές Αυξημένο ουρικό οξύ του ορού,

χολερυθρίνη ορού και κρεατινίνη

ορού αυξημένες, υποκαλιαιμία,

υπονατριαιμία, αύξηση αζώτου

στην ουρία αίματος, ουδετεροπενία

Συμπληρωματικές πληροφορίες για τα μεμονωμένα συστατικά

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από τα

μεμονωμένα συστατικά, δυνητικά μπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύμητες

ενέργειες και με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, ακόμη και αν δεν

παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την

κυκλοφορία του φαρμάκου.

Πίνακας 2. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με τη βαλσαρτάνη

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Μη γνωστές Μείωση αιμοσφαιρίνης, ελάττωση

αιματοκρίτη, θρομβοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη γνωστές Άλλες αλλεργικές

αντιδράσεις/αντιδράσεις

υπερευαισθησίας, περιλαμβανομένης

της ορονοσίας

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Μη γνωστές Αύξηση καλίου ορού, υπονατριαιμία

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές Ίλιγγος

Αγγειακές διαταραχές

Μη γνωστές Αγγειίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Μη γνωστές Αύξηση τιμών ηπατικής λειτουργίας

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, δερματίτιδα

πομφολυγώδης, εξάνθημα, κνησμός

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια

Πίνακας 3. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με την υδροχλωροθειαζίδη

Η υδροχλωροθειαζίδη έχει συνταγογραφηθεί εκτεταμένα εδώ και πολλά χρόνια,

συχνά σε υψηλότερες δόσεις απ’ ό,τι αυτές που χορηγούνται με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις

έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με θειαζιδικά

διουρητικά, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης:

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες Θρομβοπενία, ενίοτε με πορφύρα

Πολύ σπάνιες Ακοκκιοκυτταραιμία, λευκοπενία,

αιμολυτική αναιμία, ανεπάρκεια

μυελού των οστών

Μη γνωστές Απλαστική αναιμία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Πολύ σπάνιες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία, αυξημένα λιπίδια

αίματος (κυρίως σε υψηλότερες

δόσεις)

Συχνές Υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία,

υπερουριχαιμία

Σπάνιες Υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία,

γλυκοζουρία και επιδείνωση της

διαβητικής μεταβολικής

κατάστασης

Πολύ σπάνιες Υποχλωραιμική αλκάλωση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Σπάνιες Κατάθλιψη, διαταραχές του ύπνου

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Σπάνιες Κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία

Οφθαλμικές διαταραχές

Σπάνιες Οπτική διαταραχή

Μη γνωστές Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας

Καρδιακές διαταραχές

Σπάνιες Καρδιακές αρρυθμίες

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές Ορθοστατική υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Πολύ σπάνιες Αναπνευστική δυσχέρεια,

περιλαμβανομένης της

πνευμονίτιδας και του πνευμονικού

οιδήματος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές Απώλεια όρεξης, ήπια ναυτία και

έμετος

Σπάνιες Δυσκοιλιότητα, γαστρεντερική

δυσφορία, διάρροια

Πολύ σπάνιες Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Σπάνιες Ενδοηπατική χολόσταση ή ίκτερος

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Μη γνωστές Νεφρική δυσλειτουργία, οξεία

νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές Κνίδωση και λοιπές μορφές

εξανθήματος

Σπάνιες Φωτοευαισθησία

Πολύ σπάνιες Νεκρωτική αγγειίτιδα και τοξική

επιδερμική νεκρόλυση, αντιδράσεις

ομοιάζουσες με δερματικό

ερυθηματώδη λύκο,

επανενεργοποίηση του δερματικού

ερυθηματώδους λύκου

Μη γνωστές Πολύμορφο ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μη γνωστές Μυϊκός σπασμός

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές Ανικανότητα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Μη γνωστές Πυρετός, εξασθένιση

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http :// www . eof . gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες

Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία

Φαξ: + 357 22608649

Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη υπόταση,

η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε καταστολή του επιπέδου συνείδησης,

κυκλοφορική κατέρρειψη ή/και καταπληξία. Επιπλέον, τα ακόλουθα σημεία και

συμπτώματα ενδέχεται να εμφανιστούν λόγω υπερδοσολογίας του συστατικού

της υδροχλωροθειαζίδης: ναυτία, υπνηλία, υποογκαιμία και διαταραχές των

ηλεκτρολυτών που σχετίζονται με καρδιακές αρρυθμίες και μυϊκούς σπασμούς.

Θεραπεία

Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο λήψης του φαρμάκου, τον τύπο

και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, με τη σταθεροποίηση της κυκλοφορικής

κατάστασης να είναι πρωταρχικής σημασίας.

Εάν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και

πρέπει να δοθούν άμεσα άλας και συμπληρώματα όγκου.

Η βαλσαρτάνη δεν μπορεί να αποβληθεί μέσω της αιμοδιύλισης λόγω της

ισχυρής δεσμευτικής της συμπεριφοράς με το πλάσμα, ενώ η κάθαρση της

υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνεται με διύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά, βαλσαρτάνη και διουρητικά, κωδικός ATC:

C09D A03.

Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή

σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) σε σύγκριση με

25 mg υδροχλωροθειαζίδης (5,6/2,1 mmHg). Επιπλέον, ένα σημαντικά

μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (ΑΠ < 140/90 mmHg ή μείωση της

συστολικής ΑΠ ≥ 20 mmHg ή μείωση της διαστολικής ΑΠ ≥10 mmHg) με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (50%) σε σύγκριση με 25 mg

υδροχλωροθειαζίδης (25%).

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή

σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 160 mg,

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) και

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) σε σύγκριση με

160 mg βαλσαρτάνης (8,7/8,8 mmHg). Η διαφορά στις μειώσεις της ΑΠ μεταξύ

των δόσεων των 160/25 mg και 160/12,5 mg ήταν επίσης στατιστικά σημαντική.

Επιπλέον, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε

(διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή μείωση ≥ 10 mmHg) με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (68%) και 160/12,5 mg (62%) σε

σύγκριση με 160 mg βαλσαρτάνης (49%).

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,

παραμετρικού σχεδιασμού δοκιμή συγκρίνοντας διάφορους συνδυασμούς

δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) και 160/25 mg

(22,5/15,3 mmHg) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και τις

αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης (7,3/7,2 mmHg),

25 mg υδροχλωροθειαζίδης (12,7/9,3 mmHg) και 160 mg βαλσαρτάνης

(12,1/9,4 mmHg). Επιπλέον, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών

ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή μείωση ≥ 10 mmHg) με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (81%) και

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (76%) σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο (29%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ. 12,5 mg

υδροχλωροθειαζίδης (41%), 25 mg υδροχλωροθειαζίδης (54%) και 160 mg

βαλσαρτάνης (59%).

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή

σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με 320 mg βαλσαρτάνης,

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) και με το

συνδυασμό βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) σε

σύγκριση με 320 mg βαλσαρτάνης (6,1/5,8 mmHg).

Η διαφορά στις μειώσεις της συστολικής ΑΠ μεταξύ των δόσεων των 320/25 mg

και 320/12,5 mg ήταν επίσης στατιστικά σημαντική. Επιπλέον, ένα σημαντικά

μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή

μείωση ≥ 10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25 mg (75%) και

320/12,5 mg (69%) σε σύγκριση με 320 mg βαλσαρτάνης (53%).

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,

παραμετρικού σχεδιασμού δοκιμή συγκρίνοντας διάφορους συνδυασμούς

δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους,

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) και 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7,0/5,9 mmHg) και τις

αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης (11,1/9,0 mmHg),

25 mg υδροχλωροθειαζίδης (14,5/10,8 mmHg) και 320 mg βαλσαρτάνης (13,7/11,3

mmHg). Επιπλέον, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε

(διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή μείωση ≥ 10 mmHg) με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25 mg (85%) και 320/12,5 mg (83%) σε

σύγκριση με εικονικό φάρμακο (45%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ.

12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης (60%), 25 mg υδροχλωροθειαζίδης (66%) και 320

mg βαλσαρτάνης (69%).

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή

σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με 320 mg βαλσαρτάνης

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) και με το

συνδυασμό βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) σε

σύγκριση με 320 mg βαλσαρτάνης (6,1/5,8 mmHg).

Η διαφορά στις μειώσεις της συστολικής ΑΠ μεταξύ των δόσεων των 320/25 mg

και 320/12,5 mg ήταν επίσης στατιστικά σημαντική. Επιπλέον, ένα σημαντικά

μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή

μείωση ≥ 10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25 mg (75%) και

320/12,5 mg (69%) σε σύγκριση με 320 mg βαλσαρτάνης (53%).

Σε μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,

παραμετρικού σχεδιασμού δοκιμή συγκρίνοντας διάφορους συνδυασμούς

δόσεων βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους

παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης

συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό

βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) και 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7,0/5,9 mmHg) και τις

αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης (11,1/9,0 mmHg),

25 mg υδροχλωροθειαζίδης (14,5/10,8 mmHg) και 320 mg βαλσαρτάνης (13,7/11,3

mmHg). Επιπλέον, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε

(διαστολική ΑΠ < 90 mmHg ή μείωση ≥ 10 mmHg) με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 320/25 mg (85%) και 320/12,5 mg (83%) σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες, π.χ.

12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης (60%), 25 mg υδροχλωροθειαζίδης (66%) και 320

mg βαλσαρτάνης (69%).

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg, 320/12,5 mg, 320/25 mg

Δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του καλίου του ορού παρουσιάστηκαν σε

ελεγχόμενες κλινικές

μελέτες με βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη. Μείωση του καλίου του ορού

παρουσιάστηκε

συχνότερα σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 25 mg υδροχλωροθειαζίδης

παρά σε εκείνους

στους οποίους χορηγήθηκαν 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης. Σε ελεγχόμενες

κλινικές δοκιμές με

βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, η δράση της υδροχλωροθειαζίδης να μειώνει

το κάλιο ήταν εξασθενημένη από την καλιοπροστατευτική δράση της

βαλσαρτάνης.

Οι ευεργετικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με

υδροχλωροθειαζίδη στην

καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα επί του παρόντος είναι άγνωστες.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακροχρόνια θεραπεία με

υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον

κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.

Βαλσαρτάνη

Η βαλσαρτάνη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος δραστικός ειδικός

ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον

υπότυπο υποδοχέα ΑΤ

, που είναι υπεύθυνος

για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της

αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα,

μετά τον αποκλεισμό του υποδοχέα ΑΤ

με τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν

το μη

αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ

, ο οποίος φαίνεται να αντισταθμίζει τη δράση του

υποδοχέα ΑΤ

. Η

βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καθόλου μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα

ΑΤ

και έχει πολύ

μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου 20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ

απ’

ό,τι για τον

υποδοχέα ΑΤ

. Δεν είναι γνωστό ότι η βαλσαρτάνη δεσμεύεται με ή αποκλείει

άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστοί για τη

σπουδαιότητά τους στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ −επίσης γνωστό ως κινινάση ΙΙ− που

μετατρέπει την

αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Δεδομένου ότι

δεν υπάρχει κάποια επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της

ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται

με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν

αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά

μικρότερη (p < 0,05) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη απ’ ό,τι

σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6% έναντι

7,9%, αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ιστορικό ξηρού βήχα

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των ασθενών

της δοκιμής που έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19% εκείνων που έλαβαν ένα

θειαζιδικό διουρητικό, εμφάνισαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων, οι

οποίοι έλαβαν για θεραπεία αναστολέα του ΜΕΑ (p < 0,05).

Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει ως αποτέλεσμα τη

μείωση της

αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεαστεί ο καρδιακός ρυθμός. Στους

περισσότερους ασθενείς,

μετά από χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης, η έναρξη της

αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται εντός 2 ωρών και η μέγιστη μείωση της

αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4−6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση

διαρκεί για περισσότερες από 24 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης. Κατά

τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής

πίεσης με οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται γενικά εντός 2–4 εβδομάδων και

διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με

υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται μια σημαντική επιπρόσθετη μείωση της

αρτηριακής πίεσης.

Η απότομη διακοπή της λήψης της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με

υπερτασική αναπήδηση ή με άλλα κλινικά ανεπιθύμητα συμβάντα.

Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η

βαλσαρτάνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα

ούρα. Η μελέτη MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan, μείωση

μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης

της λευκωματίνης στα ούρα με βαλσαρτάνη (80−160 mg μία φορά την ημέρα)

έναντι αμλοδιπίνης (5−10 mg μία φορά την ημέρα) σε 332 ασθενείς με διαβήτη

τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 έτη, 265 άνδρες) με μικρολευκωματινουρία

(βαλσαρτάνη: 58 μg/min, αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), με φυσιολογική ή υψηλή

αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος

< 120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα

μειώθηκε (p < 0,001) κατά 42% (-24,2 μg/min, 95% διάστημα εμπιστοσύνης

[ΔΕ]: -40,4 έως -19,1) με βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (-1,7 μg/min, 95%

ΔΕ: -5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της

αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες. Η μελέτη Diovan Reduction of

Proteinuria (DROP) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της

βαλσαρτάνης στη μείωση της απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα σε 391

υπερτασικούς ασθενείς (ΑΠ=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου 2,

λευκωματινουρία (μέση=102 μg/min, 20−700 μg/min) και διατηρούμενη

νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς

τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία

φορά την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης

ήταν να καθοριστεί η βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της

απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη

τύπου 2. Στις 30 εβδομάδες, το ποσοστό μεταβολής στην απέκκριση της

λευκωματίνης στα ούρα μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη βάση αναφοράς

με 160 mg βαλσαρτάνης (95% ΔΕ: 22−47%) και κατά 44% με 320 mg

βαλσαρτάνης (95% ΔΕ: 31−54%). Προέκυψε ότι 160−320 mg βαλσαρτάνης

προκάλεσαν κλινικά σημαντικές μειώσεις στην απέκκριση λευκωματίνης στα

ούρα σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA

NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση

του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων

αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό

καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

και διαβητική νεφροπάθεια

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές

και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε

ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή

υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων

φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για

άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών

αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς

με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης

αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν

αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη

διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο

καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο

αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του

εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα

συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία)

αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του

εικονικού φαρμάκου.

Υδροχλωροθειαζίδη

Το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών βρίσκεται κυρίως στο άπω

εσπειραμένο νεφρικό

σωληνάριο. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει ένας υποδοχέας υψηλής συγγένειας

στο νεφρικό φλοιό ως

κύριο σημείο δέσμευσης για τη δράση των θειαζιδικών διουρητικών και την

αναστολή της μεταφοράς

NaCl στο άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Ο τρόπος δράσης των

θειαζιδών είναι μέσω της αναστολής της συμμεταφοράς των Na

ίσως μέσω

ανταγωνισμού για το σημείο Cl

, επηρεάζοντας με αυτόν τον τρόπο, τους

μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών: άμεσα με την αύξηση της

αποβολής νατρίου και χλωρίου σε ίσο κατά προσέγγιση βαθμό και έμμεσα μέσω

αυτής της διουρητικής δράσης που μειώνει τον όγκο του πλάσματος, με

συνακόλουθες αυξήσεις της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα, της έκκρισης

αλδοστερόνης και της απώλειας καλίου μέσω των ούρων, καθώς και μείωσης

του καλίου του ορού. Ο σύνδεσμος ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από

την αγγειοτασίνη ΙΙ, οπότε με τη συγχορήγηση βαλσαρτάνης, η μείωση του

καλίου του ορού είναι λιγότερο έντονη απ’ ό,τι παρατηρείται με μονοθεραπεία

με υδροχλωροθειαζίδη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη

Η συστημική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται κατά 30%

περίπου όταν

συγχορηγείται με βαλσαρτάνη. Η κινητική της βαλσαρτάνης δεν επηρεάζεται

αισθητά από τη

συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη. Αυτή η παρατηρούμενη αλληλεπίδραση δεν

έχει κάποια επίδραση στη συνδυασμένη χρήση βαλσαρτάνης και

υδροχλωροθειαζίδης, εφόσον ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει σαφή

αντιυπερτασική επίδραση, μεγαλύτερη από εκείνη που επιτυγχάνεται όταν οι

δραστικές ουσίες χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή από το εικονικό φάρμακο.

Βαλσαρτάνη

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση μονοθεραπείας βαλσαρτάνης, οι μέγιστες

συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 2−4

ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23%. Η τροφή μειώνει την

έκθεση (όπως μετράται μέσω της AUC) στη βαλσαρτάνη κατά 40% περίπου και

τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C

max

) κατά 50% περίπου, παρόλο που

8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των δόσεων, οι συγκεντρώσεις της

βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι

παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που έλαβαν τροφή και για την ομάδα

των ασθενών που δεν έλαβαν τροφή. Ωστόσο, η μείωση αυτή της ΑUC δε

συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση της θεραπευτικής δράσης και

επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από

ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η

βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη συνδέεται

σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες ορού (94–97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του

ορού.

Βιομετασχηματισμός

Η βαλσαρτάνη δε βιομετασχηματίζεται σε μεγάλο βαθμό καθώς μόνο 20%

περίπου της δόσης

ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει αναγνωριστεί στο

πλάσμα σε χαμηλές

συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% της ΑUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο

μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Αποβολή

Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t

½α

< 1 ώρα και t

½β

ώρες περίπου). Η

βαλσαρτάνη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο από τα κόπρανα (περίπου το 83%

της δόσης) και τα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αναλλοίωτο

φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο

πλάσμα είναι περίπου 2 l/ώρα και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/ώρα

(περίπου το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της

βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Υδροχλωροθειαζίδη

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μετά από μια δόση από το στόμα είναι

ταχεία (t

max

2 ώρες περίπου). Η αύξηση της μέσης AUC είναι γραμμική και

ανάλογη της δόσης στο θεραπευτικό εύρος. Η επίδραση της τροφής στην

απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, εάν υφίσταται, έχει μικρή κλινική

σημασία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης είναι 70% μετά

από τη χορήγηση από στόματος.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 4–8 l/kg.

Η κυκλοφορούσα υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται με τις πρωτεΐνες ορού (40–

70%), κυρίως με τη λευκωματίνη ορού. Η υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται

επίσης στα ερυθροκύτταρα σε επίπεδα περίπου τριπλάσια εκείνων στο πλάσμα.

Αποβολή

Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο ως αμετάβλητη ουσία. Η

υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής που

κυμαίνεται σε 6-15 ώρες κατά την τελική φάση αποβολής. Δεν υφίσταται

μεταβολή της κινητικής της υδροχλωροθειαζίδης με επαναλαμβανόμενες δόσεις

και η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η δόση χορηγείται εφάπαξ ημερησίως.

Ποσοστό μεγαλύτερο από 95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται ως

αναλλοίωτη ουσία στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση συνίσταται σε παθητική

διήθηση και ενεργό αποβολή μέσα στο νεφρικό σωληνάριο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Παρατηρήθηκε κάποια υψηλή συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη σε κάποια

ηλικιωμένα

άτομα απ’ ό,τι σε νέα άτομα. Ωστόσο, δε φάνηκε να έχει οποιαδήποτε κλινική

σημασία.

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της

υδροχλωροθειαζίδης είναι μειωμένη τόσο στους υγιείς όσο και στους

υπερτασικούς ηλικιωμένους σε σύγκριση με νεαρούς υγιείς εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Στη συνιστώμενη δόση του Valsartan HCT/Zentiva δεν απαιτείται κάποια

προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) 30–

70 ml/min.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για το Valsartan HCT/Zentiva σε ασθενείς με

σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min) και σε ασθενείς που

υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η βαλσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με

τις πρωτεΐνες πλάσματος και δεν πρέπει να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση, ενώ

η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με αιμοκάθαρση.

Σε παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της

υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα και οι τιμές AUC αυξάνουν ενώ μειώνεται ο

ρυθμός απέκκρισης των ούρων. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική

δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε τριπλάσια αύξηση της AUC της

υδροχλωροθειαζίδης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

παρατηρήθηκε οκταπλάσια αύξηση της AUC. Η υδροχλωροθειαζίδη

αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε

παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια δοκιμή φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπια (n=6) έως μέτρια (n=5)

ηπατική δυσλειτουργία,

η έκθεση στη βαλσαρτάνη αυξήθηκε κατά δύο φορές περίπου σε σχέση με υγιείς

εθελοντές (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς

με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ηπατική νόσος δεν

επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ενδεχόμενη τοξικότητα του συνδυασμού βαλσαρτάνης – υδροχλωροθειαζίδης

μετά από του στόματος χορήγηση διερευνήθηκε σε αρουραίους και

σκιουροπιθήκους (marmosets) σε μελέτες που διήρκησαν μέχρι 6 μήνες. Δεν

προέκυψαν ευρήματα που θα απέκλειαν τη χρήση θεραπευτικών δόσεων στον

άνθρωπο.

Το πιθανότερο είναι οι μεταβολές που παρήγαγε ο συνδυασμός στις μελέτες

χρόνιας τοξικότητας να έχουν προκληθεί από το συστατικό της βαλσαρτάνης.

Το τοξικολογικά στοχευόμενο όργανο ήταν ο νεφρός, η αντίδραση ήταν πιο

αισθητή στους σκιουροπιθήκους (marmosets) παρά στους αρουραίους. Ο

συνδυασμός οδήγησε σε νεφρική βλάβη (νεφροπάθεια με σωληναριακή

βασεοφιλία, αυξήσεις της

ουρίας στο πλάσμα, της κρεατινίνης στο πλάσμα και του καλίου του ορού,

αυξήσεις του όγκου των

ούρων και των ηλεκτρολυτών στα ούρα από 30 mg/kg/ημέρα βαλσαρτάνης + 9

mg/kg/ημέρα

υδροχλωροθειαζίδης σε αρουραίους και 10 + 3 mg/kg/ημέρα σε

σκιουροπιθήκους [marmosets]), πιθανόν μέσω επιρροής της νεφρικής

αιμοδυναμικής. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα,

αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση βαλσαρτάνης

και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m

στον άνθρωπο. Αυτές οι δόσεις σε

σκιουροπιθήκους (marmosets), αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,3 και 1,2 φορές

τη μέγιστη συνιστώμενη δόση

βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στον άνθρωπο με βάση mg/m

. (Οι

υπολογισμοί θεωρούν

ως δεδομένη μία δόση βαλσαρτάνης των 320 mg/ημέρα σε συνδυασμό με 25

mg/ημέρα

υδροχλωροθειαζίδης από το στόμα και ασθενή 60 kg.)

Υψηλές δόσεις του συνδυασμού βαλσαρτάνης – υδροχλωροθειαζίδης

προκάλεσαν μειώσεις των δεικτών των ερυθροκυττάρων (αριθμός

ερυθροκυττάρων, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης από 100 + 31 mg/kg/ημέρα σε

αρουραίους και 30 + 9 mg/kg/ημέρα σε σκιουροπιθήκους [marmosets]). Αυτές οι

δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 3 και 12 φορές τη μέγιστη

συνιστώμενη δόση

βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στον άνθρωπο με βάση mg/m

. Αυτές οι

δόσεις στους σκιουροπιθήκους (marmosets), αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9

και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση βαλσαρτάνης και

υδροχλωροθειαζίδης στον άνθρωπο με βάση mg/m

. (Οι υπολογισμοί θεωρούν

ως δεδομένη μία δόση βαλσαρτάνης των 320 mg/ημέρα σε συνδυασμό με 25

mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδης από το στόμα και ασθενή 60 kg.)

Στους σκιουροπιθήκους (marmosets) παρατηρήθηκε βλάβη στο γαστρικό

βλεννογόνο (από 30 + 9 mg/kg/ημέρα). Ο συνδυασμός οδήγησε επίσης σε

υπερπλασία των προσαγωγών αρτηριδίων στο νεφρό (στα 600 + 188

mg/kg/ημέρα στους αρουραίους και από 30 + 9 mg/kg/ημέρα στους

σκιουροπιθήκους [marmosets]). Αυτές οι δόσεις στους σκιουροπιθήκους

(marmosets), αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές τη μέγιστη

συνιστώμενη δόση βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στον άνθρωπο με

βάση mg/m

. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 18

και 73 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση βαλσαρτάνης και

υδροχλωροθειαζίδης στον άνθρωπο με βάση mg/m

. (Οι υπολογισμοί θεωρούν

ως δεδομένη μία δόση βαλσαρτάνης των 320 mg/ημέρα σε συνδυασμό με 25

mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδης από το στόμα και ασθενή 60 kg.)

Οι προαναφερόμενες επιδράσεις φαίνεται να οφείλονται στη φαρμακολογική

δράση υψηλών

δόσεων βαλσαρτάνης (αποκλεισμός της απελευθέρωσης ρενίνης από επαγόμενη

από αναστολή της αγγειοτασίνης ΙΙ, με διέγερση των κυττάρων παραγωγής

ρενίνης) και παρουσιάζονται επίσης και με αναστολείς ΜΕΑ. Αυτά τα ευρήματα

φαίνεται να μην έχουν σημασία στη χρήση θεραπευτικών δόσεων βαλσαρτάνης

στον άνθρωπο.

Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης − υδροχλωροθειαζίδης δεν δοκιμάστηκε για

μεταλλαξιογένεση,

χρωμοσωματική θραύση ή καρκινογένεση, εφόσον δεν υπάρχουν ενδείξεις

αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο ουσιών. Εντούτοις, αυτές οι δοκιμασίες

διεξήχθησαν ξεχωριστά με βαλσαρτάνη και

υδροχλωροθειαζίδη και δεν παρήγαγαν ενδείξεις μεταλλαξιογένεσης,

χρωμοσωματικής θραύσης ή

καρκινογένεσης.

Σε αρουραίους, δόσεις βαλσαρτάνης τοξικές για τη μητέρα (600 mg/kg/ημέρα)

κατά τις τελευταίες ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε

μικρότερη επιβίωση, χαμηλότερη αύξηση του βάρους και καθυστερημένη

ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού πόρου)

των απογόνων (βλέπε παράγραφο 4.6). Οι δόσεις αυτές (600 mg/kg/ημέρα) σε

αρουραίους είναι 18 φορές περίπου η μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον

άνθρωπο με βάση mg/m

(οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μία δόση

βαλσαρτάνης των 320 mg/ημέρα από το στόμα και ασθενή 60 kg). Παρόμοια

ευρήματα παρατηρήθηκαν με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους

και κουνέλια. Σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης (τμήμα ΙΙ) με βαλσαρτάνη/

υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και κουνέλια, δεν υπήρχαν ενδείξεις

τερατογένεσης. Ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα που σχετίζεται με

μητρική τοξικότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Λακτόζη μονοϋδρική

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Ποβιδόνη K29-K32

Τάλκης

Στεατικό μαγνήσιο

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου

Επικάλυψη

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg:

Πολυβινυλαλκοόλη

Τάλκης

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Λάκα αργιλούχου κίτρινου (E110)

Λεκιθίνη (περιέχει σογιέλαιο) (E322)

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg:

Πολυβινυλαλκοόλη

Τάλκης

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Λεκιθίνη (περιέχει σογιέλαιο) (E322)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg:

Πολυβινυλαλκοόλη

Τάλκης

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Λεκιθίνη (περιέχει σογιέλαιο) (E322)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg:

Κυψέλες (blisters) από PVC/PE/PVDC αλουμίνιο: 5 χρόνια

Περιέκτες δισκίων από πολυαιθυλένιο: 5 χρόνια

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg και 320/25 mg

Κυψέλες (blisters) από PVC/PE/PVDC αλουμίνιο: 3 χρόνια

Περιέκτες δισκίων από πολυαιθυλένιο: 4 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg:

Κυψέλες (blisters) αλουμινίου PVC/PE/PVDC: Μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία

μεγαλύτερη των 30 °C.

Περιέκτες δισκίων από πολυαιθυλένιο: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν

απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg και 320/25 mg:

Κυψέλες (blisters) αλουμινίου PVC/PE/PVDC: Μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία

μεγαλύτερη των 25 °C.

Περιέκτες δισκίων από πολυαιθυλένιο: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν

απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) αλουμινίου PVC/PE/PVDC:

Περιέκτης δισκίων από πολυαιθυλένιο, σφραγισμένος με ένα πώμα πίεσης από

πολυαιθυλένιο φέρον δακτύλιο ασφαλείας.

Συσκευασίες:

Κυψέλη (blister): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 90, 98 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία

Περιέκτης: 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμιά ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi-aventis AEBE

Λεωφ. Συγγρού 348

Κτήριο Α΄

176 74 Καλλιθέα

Τηλ.: +30 210 90 01 600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Valsartan HCT/Zentiva 160/12,5 mg: 61421/30-06-14

Valsartan HCT/Zentiva 320/12,5 mg: 61423/30-06-14

Valsartan HCT/Zentiva 320/25 mg: 61424/30-06-14

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Ιουλίου 2014…

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

30/06/2014