ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Memantine/Sandoz 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Memantine/Sandoz 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg memantine hydrochloride που ισοδυναμούν με 8,31
mg memantine.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: κάθε δισκίο περιέχει 132 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg memantine hydrochloride που ισοδυναμούν με
16,62 mg memantine.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: κάθε δισκίο περιέχει 242 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg :
Λευκό, σχήματος οβάλ (6,1 x 11,6 mm) επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο με γραμμή
θραύσης στις δύο πλευρές.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg :
Απαλό κόκκινο, κυκλικού σχήματος (διάμετρος 11,1 mm) επικαλυμμένο
με λεπτό υμένιο δισκίο με δύο διασταυρούμενες γραμμές θραύσης στη
μία πλευρά.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε τέσσερα ίσα μέρη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει και να επιβλέπεται από γιατρό με
εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της άνοιας Alzheimer.
1
Δοσολογία
Η θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να ξεκινάει μόνο με την παρουσία του
ατόμου που φροντίζει τον ασθενή και που θα ελέγχει τακτικά τη λήψη
του φαρμακευτικού προϊόντος από τον ασθενή. Η διάγνωση θα πρέπει να
γίνεται σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες. Η ανοχή στη μεμαντίνη και η
δοσολογία θα πρέπει να επανελέγχεται σε τακτά χρονικά διαστήματα,
κατά προτίμηση ανά τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας.
Επομένως το κλινικό όφελος της μεμαντίνης και η ανοχή του ασθενούς
σε αυτή, θα πρέπει να επανελέγχονται σε τακτά χρονικά διαστήματα,
σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες. Η διατήρηση της θεραπείας μπορεί να
συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τον
ασθενή και για όσο διάστημα ο ασθενής παρουσιάζει ανοχή στην
θεραπεία με μεμαντίνη. Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να
εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον αναφορές θεραπευτικής δράσης ή
εάν ο ασθενής δεν παρουσιάζει ανοχή στη θεραπεία.
Ενήλικες:
Τιτλοποίηση δόσης
H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ανά ημέρα, η οποία αυξάνεται
σταδιακά κατά τις 4 εβδομάδες της θεραπείας επιτυγχάνοντας τη
συνιστώμενη δόση συντήρησης ως ακολούθως:
Εβδομάδα 1 (ημέρα 1-7):
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει μισό δισκίο των 10 mg ή ένα τέταρτο
του δισκίου των 20 mg, ισοδύναμα με 5 mg ανά ημέρα, για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 2 (ημέρα 8-14):
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει ένα δισκίο των 10 mg ή μισό δισκίο των
20 mg, ισοδύναμα με 10 mg ανά ημέρα, για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 3 (ημέρες 15-21):
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει ενάμισι δισκίο των 10 mg ή τρία
τέταρτα του δισκίου των 20 mg, ισοδύναμα με 15 mg ανά ημέρα, για 7
ημέρες.
Από την Εβδομάδα 4 και μετά:
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει ένα δισκίο των 20 mg ή δύο δισκία
των 10 mg, ισοδύναμα με 20 mg ανά ημέρα, μία φορά την ημέρα.
Δόση συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 20 mg την ημέρα.
2
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας:
Με βάση τις κλινικές μελέτες, η συνιστώμενη δόση για ασθενείς άνω
των 65 ετών είναι 20 mg ημερησίως (ένα δισκίο των 20 mg/δυο δισκία
των 10 mg) όπως περιγράφεται παραπάνω.
Νεφρική διαταραχή:
Σε ασθενείς με ήπια διαταραχή της νεφρικής
λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min) δεν απαιτείται
προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική διαταραχή
(κάθαρση κρεατινίνης 30-49 ml/min) η ημερήσια δόση πρέπει να είναι 10
mg ημερησίως. Εάν εμφανίζουν καλή ανοχή μετά από τουλάχιστον 7
ημέρες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 20 mg/ημέρα
σύμφωνα με το καθιερωμένο σχήμα τιτλοποίησης. Σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική διαταραχή (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 ml/min) η ημερήσια δόση
πρέπει να είναι 10 mg την ημέρα.
Ηπατική διαταραχή:
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική διαταραχή
(Child-Pugh A και Child-Pugh Β) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την χρήση της μεμαντίνης σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή. Η χορήγηση της μεμαντίνης δεν
συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων μεμαντίνης σε
παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα
τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία μεμαντίνης πρέπει να χορηγούνται μια φορά την ημέρα και θα
πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς
τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία μεμαντίνη ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συνιστάται προσοχή στους ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό
σπασμών ή ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για επιληψία.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-methyl-
D-aspartate (NMDA) όπως αμανταδίνης, κεταμίνης ή δεξτρομεθορφάνης.
Αυτά τα σκευάσματα ενεργούν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και η
μεμαντίνη, και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου
(σχετιζόμενες κυρίως με το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα) ενδέχεται να
είναι πιο συχνές ή πιο έντονες (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
3
Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν το pH των ούρων (βλ.
παράγραφο 5.2 ‘Αποβολή’) πιθανόν να απαιτούν προσεκτική
παρακολούθηση του ασθενή. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν
δραστικές αλλαγές της διατροφής, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας
σε διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών
διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης. Επίσης, το pH των ούρων
μπορεί να αυξάνει εξαιτίας περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού
σωληναρίου (RTA) ή σοβαρών μολύνσεων της ουρητικής οδού από το
βακτήριο Πρωτεύς
.
Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με
πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη αντιρροπούμενη συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), ή ανεξέλεγκτη υπέρταση. Ως
συνέπεια αυτού, υπάρχει μόνο περιορισμένος αριθμός διαθέσιμων
στοιχείων και θα πρέπει οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές τις
παθήσεις να επιτηρούνται στενά.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεμαντίνης
Έκδοχα:
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν μονοϋδρική
λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας
στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-
γαλακτόζης δε θα πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Εξαιτίας των φαρμακολογικών επιδράσεων και του μηχανισμού δράσης
της μεμαντίνης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες
αλληλεπιδράσεις:
Ο τρόπος δράσης υποδηλώνει ότι οι επιδράσεις του L-dopa, των
ντοπαμινεργικών αγωνιστών και των αντιχολινεργικών μπορούν να
ενισχύονται με ταυτόχρονη θεραπευτική
αγωγή με ανταγωνιστές-NMDA όπως η μεμαντίνη. Η δράση των
βαρβιτουρικών και των
νευροληπτικών ενδέχεται να μειώνεται. Η ταυτόχρονη χορήγηση της
μεμαντίνης με τους αντισπασμωδικούς παράγοντες, δαντρολένιο και
βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιεί τη δράση
τους και πιθανόν να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.
Η ταυτόχρονη χρήση μεμαντίνης και αμανταδίνης θα πρέπει να
αποφεύγεται, εξαιτίας του κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης. Και τα
δύο σκευάσματα είναι χημικώς συγγενείς ανταγωνιστές-NMDA. Το ίδιο
μπορεί να ισχύει και για την κεταμίνη και τη δεξτρομεθορφάνη (βλ.
επίσης παράγραφο 4.4). Υπάρχει επίσης μία δημοσιευμένη αναφορά
4
περίπτωσης πιθανού κινδύνου σχετικά με το συνδυασμό μεμαντίνης και
φαινυτοΐνης.
Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η σιμετιδίνη, η
ρανιτιδίνη, η προκαϊναμίδη, η κινιδίνη, η κινίνη και η νικοτίνη οι οποίες
χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό κατιονικό σύστημα μεταφοράς όπως και η
αμανταδίνη να αλληλεπιδρούν με τη μεμαντίνη και να οδηγούν σε
ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων επιπέδων στο πλάσμα.
Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένων επιπέδων
υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν η μεμαντίνη συγχορηγείται με
HCT ή οποιοδήποτε συνδυασμό με HCT.
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν καταγραφεί
μεμονωμένα περιστατικά αύξησης του INR (International Normalised
Ratio) σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη.
Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση,
συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης ή του INR σε
ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με χορηγούμενα από τους
στόματος αντιπηκτικά.
Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μιας δόσης σε υγιή νεαρά άτομα δεν
παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου της
μεμαντίνης με τις γλυμπουρίδη/ μετφορμίνη ή δονεπεζίλη.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική
επίδραση της μεμαντίνης στην φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.
Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη
φλαβίνη που περιείχε
μονοξυγενάση, το εποξείδιο υδρολάσης ή τη σουλφούρωση
in vitro.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη:
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία για τη χρήση της
μεμαντίνης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν κάποια
πιθανότητα μείωσης της ενδομήτριας ανάπτυξης στα επίπεδα έκθεσης,
τα οποία είναι όμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από την ανθρώπινη έκθεση
(βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι
άγνωστος. Δε θα πρέπει να γίνεται χρήση της μεμαντίνης στη διάρκεια
της κύησης εκτός και εάν αυτό είναι απολύτως αναγκαίο.
Θηλασμός:
Δεν είναι γνωστό εάν η μεμαντίνη απεκκρίνεται στο γάλα του
ανθρώπινου μαστού, αλλά αυτό είναι πιθανό να συμβαίνει λαμβάνοντας
υπόψη τη λιποφιλικότητα της ουσίας. Οι γυναίκες που λαμβάνουν
μεμαντίνη δε θα πρέπει να θηλάζουν.
5
Γονιμότητα:
Δε σημειώθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις με μεμαντίνη στη γονιμότητα
ανδρών και γυναικών.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Η μέτρια έως σοβαρή νόσος Alzheimer συνήθως προκαλεί διαταραχή της
απόδοσης στην οδήγηση και της ικανότητας χειρισμού μηχανών.
Επιπλέον, η μεμαντίνη έχει ήπιες έως μέτριες επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών, ώστε οι εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει
να προειδοποιούνται να λαμβάνουν ιδιαίτερη μέριμνα .
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Σύνοψη των χαρακτηριστικών ασφαλείας
Σε κλινικές μελέτες στην μέτρια έως σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν
μέρος 1.784 ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη και 1.595 ασθενείς σε
εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών με τη μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη του εικονικού
φαρμάκου. Oι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας
βαρύτητας. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με
υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της μεμαντίνης σε σχέση
με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν ζάλη (6,3% έναντι 5,6%
αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5,2% έναντι 3,9%), δυσκοιλιότητα (4,6%
έναντι 2,6%), υπνηλία (3,4% έναντι 2,2%) και υπέρταση (4,1% έναντι
2,8%).
Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι ακόλουθες Aνεπιθύμητες Αντιδράσεις οι οποίες καταγράφονται στον
παρακάτω πίνακα αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες με μεμαντίνη και
μετά από την εισαγωγή της στην αγορά. Σε κάθε ταξινόμηση ανά
συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με το
σύστημα ταξινόμησης ανά οργανικό σύστημα, χρησιμοποιώντας την
παρακάτω συνθήκη:
Πολύ συχνές:
(
1/10)
Συχνές:
(
1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές:
(
1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες:
(
1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ σπάνιες:
(<1/10.000)
Μη γνωστές:
( μ μ μ μδεν πορούν να εκτι ηθούν ε βάση τα διαθέσι α
μδεδο ένα)
6
ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΟΡΓΑΝΟΥ
ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές Λοιμώξεις από μύκητες
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές Υπερευαισθησία στα
φάρμακα
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Υπνηλία
Σύγχυση
Ψευδαισθήσεις
1
Ψυχωσικές
αντιδράσεις
2
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Πολύ
σπάνιες
Ζάλη
Διαταραχές ισορροπίας
Ανώμαλη βάδιση
Επιληπτικές κρίσεις
Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές Συχνές
Όχι συχνές
Υπέρταση
Φλεβική θρόμβωση /
θρομβοεμβολή
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος,του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Συχνές Δύσπνοια
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Δυσκοιλιότητα
Έμετος
Παγκρεατίτιδα
2
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Συχνές
Μη γνωστές
Αυξημένες τιμές
ηπατικής λειτουργίας
Ηπατίτιδα
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές
Όχι συχνές
Κεφαλαλγία
Κόπωση
1
Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο
Alzheimer.
7
2
Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την κυκλοφορία
του προϊόντος στην αγορά.
Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό
ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά τέτοια περιστατικά έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν
θεραπεία με μεμαντίνη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 213 2040380/337,
Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία για υπερδοσολογία από τις κλινικές
μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Συμπτώματα:
Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105
mg/ημέρα για 3 ημέρες αντίστοιχα) έχουν συσχετιστεί είτε μόνο με
συμπτώματα κούρασης, αδυναμίας και/ή διάρροιας είτε με απουσία
συμπτωμάτων. Στις περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λιγότερο από 140
mg ή με άγνωστη δόση οι ασθενείς εμφάνισαν συμπτώματα από το
κεντρικό νευρικό σύστημα (σύγχυση, νύστα, υπνηλία, ίλιγγο, διέγερση,
επιθετικότητα, ψευδαισθήσεις και διαταραχές βάδισης) και/ή από το
γαστρεντερικό (έμετος και διάρροια).
Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε μετά
από λήψη 2000 mg μεμαντίνης από το στόμα με επιδράσεις στο κεντρικό
νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα διπλωπία και
διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική θεραπεία και
πλασμαφαίρεση. Ο ασθενής ανένηψε χωρίς μόνιμες συνέπειες.
Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης
επέζησε και ανένηψε. Ο ασθενής είχε λάβει 400 mg μεμαντίνης από το
στόμα. Ο ασθενής εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό
σύστημα όπως ανησυχία, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, μείωση του
επιληπτικού οδού, υπνηλία, λήθαργο και απώλεια συνείδησης.
Θεραπεία:
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, η θεραπεία θα πρέπει να
είναι συμπτωματική. Δεν υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για
την δηλητηρίαση ή την υπερδοσολογία. Οι τυπικές κλινικές διαδικασίες
για την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας π.χ γαστρική πλύση,
φαρμακευτικός άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντερο-ηπατικής
8
επανακυκλοφορίας), αύξηση της οξύτητας των ούρων, υποχρεωτική
διούρηση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ανάλογα με τις ανάγκες.
Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής
υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει να
εξετάζεται η εφαρμογή προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής θεραπείας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Φαρμακευτικά
σκευάσματα κατά της άνοιας, κωδικός ATC: Ν06DX01.
Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία ότι η δυσλειτουργία της
γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης,
ιδιαίτερα στους υποδοχείς NMDA, συνεισφέρει τόσο στην έκφραση
συμπτωμάτων όσο και στην εξέλιξη της ασθένειας στην περίπτωση της
νευροεκφυλιστικής άνοιας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μεμαντίνη είναι ένας εξαρτώμενος από την τάση, μη ανταγωνιστικός
ανταγωνιστής υποδοχέος NMDA μέτριας συγγένειας. Ρυθμίζει τη δράση
των παθολογικά αυξημένων τονικών επιπέδων γλουταμινικού που
μπορούν να οδηγήσουν σε νευρωνική δυσλειτουργία.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες
: Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας σε ασθενείς που
έπασχαν από μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE, mini mental state examination, στην αρχική επίσκεψη από 3-14)
συμπεριλήφθηκαν 252 εξωτερικοί ασθενείς. Η μελέτη έδειξε ευεργετικά
αποτελέσματα της θεραπείας με μεμαντίνη σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο στους 6 μήνες (ανάλυση περιπτώσεων υπό παρατήρηση για την
κλίμακα clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus):
p=0,025; την κλίμακα Alzheimer´s disease cooperative study activities of daily
living (ADCS-ADLsev): p=0,003; και την κλίμακα severe impairment battery (SIB):
p=0,002).
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας με μεμαντίνη σε ασθενείς που
έπασχαν από ήπια έως μέτρια νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE στην αρχική επίσκεψη από 10 έως 22) συμπεριλήφθηκαν 403
ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μεμαντίνη
παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα από τους
ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις κύριες μεταβλητές: κλίμακα
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) και CIBIC-plus
(p=0,004) κατά την εβδομάδα 24 (ανάλυση last observation carried forward
LOCF). Σε μια άλλη μελέτη μονοθεραπείας σε ήπια έως μέτρια νόσο
Αlzheimer τυχαιοποιήθηκαν στο σύνολό τους 470 ασθενείς (συνολική
βαθμολογία ΜΜSE στην αρχική επίσκεψη από 11-23). Στην προοπτικώς
καθορισμένη ανάλυση της κύριας μεταβλητής δεν επιτεύχθηκε
9
στατιστική σημαντικότητα στο κύριο τελικό σημείο της
αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24.
Μια μετανάλυση ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer
(συνολική βαθμολογία ΜΜSE < 20) από έξι ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 6 μηνών
(συμπεριλαμβανομένων μελετών μονοθεραπείας και μελετών με ασθενείς
σε θεραπεία με σταθερή δόση αναστολέων ακετυλχολινεστεράσης) έδειξε
στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της θεραπείας με μεμαντίνη για την
γνωστική κατάσταση, την γενική κλινική εικόνα και τη λειτουργική
ικανότητα. Στους ασθενείς στους οποίους παρατηρήθηκε ταυτόχρονη
επιδείνωση όλων των ανωτέρω τριών παραμέτρων, τα αποτελέσματα
έδειξαν στατιστικά σημαντική επίδραση της μεμαντίνης στην πρόληψη
της επιδείνωσης, καθώς διπλάσιοι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό
φάρμακο σε σχέση με τους ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη
παρουσίασαν επιδείνωση και στις τρεις παραμέτρους (21% έναντι 11%,
p<0,0001).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Η μεμαντίνη έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%.
Το Τ
max
είναι μεταξύ 3 και 8 ωρών. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η τροφή
επηρεάζει την απορρόφηση της μεμαντίνης.
Κατανομή:
Οι ημερήσιες δόσεις των 20 mg οδηγούν σε δυναμική
ισορροπία συγκεντρώσεων
πλάσματος της μεμαντίνης που κυμαίνονται από 70 έως 150 ng/ml (0,5-1
μmol) με μεγάλες μεταξύ τους διακυμάνσεις. Όταν χορηγήθηκαν
ημερήσιες δόσεις 5 έως 30 mg, η μέση τιμή του λόγου εγκεφαλονωτιαίου
υγρού (ΕΝΥ)/ορού υπολογίστηκε στο 0,52. Ο όγκος της κατανομής είναι
περίπου 10 l/kg. Το 45% περίπου της μεμαντίνης δεσμεύεται στις
πρωτεΐνες πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός:
Στον άνθρωπο, το 80% περίπου του προϊόντος που
βρίσκεται στην κυκλοφορία και προέρχεται από τη μεμαντίνη
εμφανίζεται με τη μορφή της αρχικής ένωσης. Οι κυριότεροι ανθρώπινοι
μεταβολίτες είναι το Ν-3,5-dimethyl-gludantan, το ισομερές μίγμα του 4-
και 6-hydroxy-memantine και το 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. Κανένας
από αυτούς τους μεταβολίτες δεν παρουσιάζει δραστηριότητα
ανταγωνιστή-NMDA. Σε συνθήκες
in vitro
δεν ανιχνεύτηκε
καταλυόμενος μεταβολισμός από το κυτόχρωμα P 450.
Σε μία μελέτη όπου χορηγήθηκε
14
C-memantine από στόματος,
επανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 84% της δόσης εντός 20 ημερών, με
περισσότερο από το 99% να απεκκρίνεται νεφρικώς.
Αποβολή:
Η μεμαντίνη αποβάλλεται κατά τρόπο μονοεκθετικό με τελικό
από 60 έως 100 ώρες. Σε εθελοντές με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία, η ολική κάθαρση (Cl
tot
) ανέρχεται στα 170 ml/min/1,73 m
2
και
10
μέρος της ολικής νεφρικής κάθαρσης επιτυγχάνεται με σωληναριακή
απέκκριση.
Η νεφρική διεργασία περιλαμβάνει επίσης σωληναριακή
επαναπορρόφηση, πιθανώς με τη μεσολάβηση πρωτεϊνών μεταφοράς
κατιόντων. Ο ρυθμός νεφρικής αποβολής της μεμαντίνης σε συνθήκες
αλκαλικών ούρων μπορεί να μειωθεί κατά ένα παράγοντα από 7 έως 9
(βλ. παράγραφο 4.4). Η αλκαλοποίηση των ούρων μπορεί να είναι
αποτέλεσμα δραστικών αλλαγών στη διατροφή, π.χ. από διατροφή με
βάση το κρέας σε διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή εξαιτίας μαζικής
πρόσληψης ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης.
Γραμμικότητα:
Οι μελέτες με εθελοντές έδειξαν γραμμική
φαρμακοκινητική δραστηριότητα εντός του εύρους δοσολογίας 10-40 mg.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση:
Με δόση μεμαντίνης 20 mg
ημερησίως τα επίπεδα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) ταιριάζουν με
την τιμή-k
i
(k
i
= σταθερά αναστολής) της μεμαντίνης, η οποία είναι 0,5
μmol στον ανθρώπινο μετωπιαίο φλοιό.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες μελέτες με αρουραίους η μεμαντίνη όπως και άλλοι
ανταγωνιστές-NMDA
προκάλεσαν κενοτοπιώδη κατάσταση και νέκρωση των νευρώνων
(αλλοιώσεις Olney) μόνο μετά από χορήγηση δόσεων που οδηγούν σε
πολύ υψηλές κορυφές συγκέντρωσης ορού. Προηγήθηκε αταξία και άλλα
προκλινικά συμπτώματα πριν από την κενοτοπιώδη κατάσταση και
νέκρωση. Καθώς η δράση αυτή δεν παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες
μελέτες τρωκτικών ούτε μη τρωκτικών, η κλινική σχετικότητα αυτών
των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Παρατηρήθηκαν ασυμβίβαστες οφθαλμικές αλλοιώσεις σε μελέτες
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε τρωκτικά και σκύλους,
αλλά όχι σε μαϊμούδες. Οι ειδικές οφθαλμοσκοπικές εξετάσεις των
κλινικών μελετών με τη μεμαντίνη δεν αποκάλυψαν καμία οφθαλμική
αλλοίωση.
Σε τρωκτικά παρατηρήθηκε φωσφολιπίδωση σε πνευμονικά μακροφάγα
εξαιτίας της συσσώρευσης της μεμαντίνης στα λυσοσωμάτια. Αυτή η
δράση είναι γνωστή από άλλες δραστικές ουσίες με κατιονικές
αμφιφιλικές ιδιότητες. Υπάρχει ενδεχόμενη σχέση μεταξύ αυτής της
συσσώρευσης και της κενoτοπιώδους κατάστασης που παρατηρήθηκε
στους πνεύμονες. Αυτή η δράση παρατηρήθηκε μόνο στα τρωκτικά στα
οποία χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις. Η κλινική σχετικότητα αυτών των
ευρημάτων είναι άγνωστη.
Δεν παρατηρήθηκε γονιδιοτοξικότητα μετά τη δοκιμή της μεμαντίνης σε
συμβατικές αναλύσεις. Δεν υπήρχε κανένα στοιχείο ενδεχόμενης
καρκινογόνου δράσης σε ισόβιες μελέτες ποντικών και αρουραίων. Η
11
μεμαντίνη δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους και
κουνέλια, ακόμη και σε τοξικές δόσεις κατά την κύηση, και δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες της μεμαντίνης στην
αναπαραγωγική ικανότητα. Στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μείωση της
ανάπτυξης του εμβρύου σε επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι όμοια ή
ελαφρώς υψηλότερα από το επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg
Πυρήνας δισκίου
:
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου:
Υπρομελλόζη (E464)
Λακτόζη μονοϋδρική
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τριακετίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg
Πυρήνας δισκίου
:
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπος A)
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου:
Πολυβινυλαλκοόλη
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Τάλκης
Οξείδιο του σιδήρου κόκκινο (E172)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg :
4 χρόνια
Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 6 μήνες.
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg :
12
2 χρόνια
Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 6 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού
προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί να είναι συσκευασμένα
σε:
Διαφανείς κυψέλες PVC-Aclar/Aλουμινίου
Διαφανείς κυψέλες PVC-PVDC/ Aλουμινίου
Φιάλες HDPE με βιδωτό πώμα PP με δακτύλιο προστασίας και
αφυγραντικό μέσο
Mεγέθη συσκευασίας:
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία κυψέλης: 7, 10, 14, 18, 20, 22, 28, 30, 40, 42, 45, 48, 49,
49x1, 50, 56, 56x1, 60, 70, 84, 90, 96, 98, 98x1, 100, 100x1, 112, 980
(10x98) ή 1000 (20x50) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Συσκευασία φιάλης: 28, 30, 56, 98, 100 ή 112 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Αυστρία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
13
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
14