ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα
επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8
για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CILOS 100 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg σιλοσταζόλης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο
Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά επίπεδα δισκία με διάμετρο 8 mm που φέρουν
χαραγμένη την ένδειξη “100” στη μία πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το CILOS ενδείκνυται για τη βελτίωση των μέγιστων και ελεύθερων πόνου
αποστάσεων βάδισης σε ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα, οι οποίοι δεν
παρουσιάζουν πόνο ανάπαυσης και δεν έχουν ένδειξη περιφερικής ιστικής
νέκρωσης (περιφερική αρτηριακή νόσος Fontaine σταδίου II).
Το CILOS ενδείκνυται για χρήση δεύτερης γραμμής, σε ασθενείς στους οποίους
οι αλλαγές στον τρόπο διαβίωσης (συμπεριλαμβανομένων της διακοπής του
καπνίσματος και των [επιβλεπομένων] προγραμμάτων άσκησης) και άλλες
κατάλληλες παρεμβάσεις έχουν αποτύχει να βελτιώσουν επαρκώς τα
συμπτώματα της διαλείπουσας χωλότητάς τους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση σιλοσταζόλης είναι 100 mg δις ημερησίως. Η
σιλοσταζόλη θα πρέπει να λαμβάνεται 30 λεπτά πριν το πρωινό και το δείπνο.
Η λήψη σιλοσταζόλης με την τροφή έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει τις μέγιστες
συγκεντρώσεις (Cmax) της σιλοσταζόλης στο πλάσμα, που μπορεί να σχετίζονται
με αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
Η έναρξη της θεραπείας με σιλοσταζόλη θα πρέπει να γίνει από ιατρούς με
εμπειρία στο χειρισμό της διαλείπουσας χωλότητας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
2
Ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τον ασθενή μετά από 3 μήνες θεραπείας
με σκοπό τη διακοπή της σιλοσταζόλης, όπου παρατηρείται ανεπαρκής
επίδραση ή τα συμπτώματα δεν έχουν βελτιωθεί.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιλοσταζόλη θα πρέπει να συνεχίσουν
με τις αλλαγές στον τρόπο διαβίωσής τους (διακοπή καπνίσματος και άσκηση)
και τις φαρμακολογικές παρεμβάσεις (όπως μείωση λιπιδίων και
αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία) για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών
επεισοδίων. Η σιλοσταζόλη δεν αποτελεί υποκατάστατο για τέτοιου είδους
θεραπείες.
Μείωση της δόσης σε 50 mg δις ημερησίως συνιστάται σε ασθενείς που
λαμβάνουν φάρμακα τα οποία αναστέλλουν ισχυρά το CYP3A4, για παράδειγμα,
ορισμένα μακρολίδια, αντιμυκητιασικά αζόλης, αναστολείς πρωτεάσης ή
φάρμακα που αναστέλλουν ισχυρά το CYP2C19, για παράδειγμα ομεπραζόλη
(βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις σχετικά με τη δοσολογία για τους
ηλικιωμένους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 25
ml/min. Η σιλοσταζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
25 ml/min.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική
δυσλειτουργία. Επειδή η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα ηπατικά
ένζυμα, αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή υπερευαισθησία στη σιλοσταζόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Βαριά νεφρική βλάβη: κάθαρση κρεατινίνης ≤ 25 ml/min
Mέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Εγκυμοσύνη
Ασθενείς με τυχόν γνωστή προδιάθεση για αιμορραγία (π.χ. ενεργό πεπτικό
έλκος, πρόσφατο [τους τελευταίους έξι μήνες] αιμορραγικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερπλαστική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια,
ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση)
Ασθενείς με ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής ή
πολυεστιακών κοιλιακών εκτακτοσυστολών, είτε έλαβαν κατάλληλη
θεραπεία είτε όχι και σε ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc
Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής ταχυαρρυθμίας
Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με δύο ή περισσότερους
επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλιακούς ή αντιπηκτικούς παράγοντες (π.χ.
3
ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη, ηπαρίνη, βαρφαρίνη,
ασενοκουμαρόλη, δαμπιγκατράνη, ριβαροξαμπάνη ή απιξαμπάνη)
Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά τους
τελευταίους 6 μήνες ή μια παρέμβαση της στεφανιαίας τους τελευταίους 6
μήνες.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η καταλληλότητα της θεραπείας με σιλοσταζόλη θα πρέπει να εξεταστεί
προσεκτικά, παράλληλα με άλλες θεραπευτικές επιλογές, όπως η
επαναγγείωση.
Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η σιλοσταζόλη μπορεί να επάγει
ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, ταχυαρρυθμία και/ή υπόταση. Η αύξηση του
καρδιακού ρυθμού που σχετίζεται με τη σιλοσταζόλη είναι περίπου 5 έως 7
bpm. Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, κατά συνέπεια, αυτό μπορεί να
επάγει στηθάγχη.
Οι ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών καρδιακών
ανεπιθύμητων ενεργειών, ως αποτέλεσμα του αυξημένου καρδιακού ρυθμού,
π.χ. ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο, θα πρέπει να παρακολουθούνται
στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιλοσταζόλη, ενώ αντενδείκνυται η
χρήση της σιλοσταζόλης σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα
μυοκαρδίου/παρέμβαση της στεφανιαίας κατά τους τελευταίους 6 μήνες ή
ιστορικό σοβαρών ταχυαρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.3).
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση σιλοσταζόλης για ασθενείς με
κολπικές ή κοιλιακές εκτακτοσυστολές και ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή
πτερυγισμό.
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε
επεισόδιο αιμορραγίας ή εύκολης δημιουργίας μώλωπα ενόσω είναι σε
θεραπεία. Σε περίπτωση αιμορραγίας του αμφιβληστροειδούς, η χορήγηση
σιλοσταζόλης θα πρέπει να διακοπεί. Ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.5
για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τους κινδύνους αιμορραγίας.
Λόγω της ανασταλτικής δράσης της σιλοσταζόλης στη συσσώρευση
αιμοπεταλίων είναι δυνατό να προκύπτει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας σε
συνδυασμό με χειρουργική επέμβαση (συμπεριλαμβανομένων λιγότερο
επεμβατικών διαδικασιών όπως εξαγωγή οδόντων). Εάν ένας ασθενής
πρόκειται να υποβληθεί σε εκλεκτική επέμβαση και η αντιαιμοπεταλιακή δράση
δεν είναι απαραίτητη, η σιλοσταζόλη θα πρέπει να διακοπεί 5 ημέρες πριν από
την χειρουργική επέμβαση.
Υπάρχουν σπάνιες ή πολύ σπάνιες αναφορές αιματολογικών ανωμαλιών που
περιλαμβάνουν θρομβοκυττοπενία, λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία,
πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περισσότεροι
ασθενείς ανέρρωσαν μετά τη διακοπή της σιλοσταζόλης. Ωστόσο, μερικές
περιπτώσεις πανκυτταροπενίας και απλαστικής αναιμίας είχαν μοιραία
έκβαση.
Επιπρόσθετα με την αναφορά επεισοδίων αιμορραγίας και εύκολης δημιουργίας
μώλωπα, θα πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως τυχόν
άλλα συμπτώματα που ενδέχεται επίσης να δηλώνουν την πρώιμη ανάπτυξη
αιματολογικής δυσκρασίας όπως πυρεξία και πονόλαιμο. Θα πρέπει να
εκτελείται γενική εξέταση αίματος εάν πιθανολογείται λοίμωξη ή εάν υπάρχει
4
οποιαδήποτε άλλη κλινική ένδειξη αιματολογικής δυσκρασίας. Η σιλοσταζόλη
θα πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν υπάρχει κλινική ή εργαστηριακή ένδειξη
αιματολογικών ανωμαλιών.
Στην περίπτωση ασθενών που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή
του CYP2C19, τα επίπεδα της σιλοσταζόλης στο πλάσμα εμφανίστηκαν
αυξημένα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται μια δοσολογία σιλοσταζόλης
των 50 mg δις ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5 για περαιτέρω πληροφορίες).
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο
παράγοντα που έχει τη δυνατότητα να μειώνει την πίεση του αίματος λόγω της
πιθανότητας να υπάρχει πρόσθετη υποτασική επίδραση με αντανακλαστική
ταχυκαρδία. Ανατρέξτε επίσης στην παράγραφο 4.8.
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο
παράγοντα που αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ανατρέξτε στις
παραγράφους 4.3 και 4.5
.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων
Η σιλοσταζόλη είναι ένας αναστολέας PDE III με αντιαιμοπεταλιακή δράση. Σε
μια κλινική μελέτη σε υγιή άτομα, η σιλοσταζόλη χορηγούμενη σε δοσολογία
150 mg δις ημερησίως για πέντε ημέρες δεν οδήγησε σε παράταση του χρόνου
αιμορραγίας.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)
Η βραχυπρόθεσμη (≤4 ημέρες) συγχορήγηση ASA με σιλοσταζόλη έδειξε μια
αύξηση 23-25% της αναστολής της επαγόμενης από το ADP
ex vivo
συσσώρευσης αιμοπεταλίων σε σύγκριση με το ASA μόνο.
Δεν υπήρχαν εμφανείς τάσεις προς μεγαλύτερη συχνότητα αιμορραγικών
ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λάμβαναν σιλοσταζόλη και ASA σε
σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (πλασέμπο) και
ισοδύναμες δόσεις ASA.
Κλοπιδογρέλη και άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα
Η ταυτόχρονη χορήγηση σιλοσταζόλης και κλοπιδογρέλης δεν είχε επίδραση
στον αριθμό αιμοπεταλίων, το χρόνο προθρομβίνης (PT) ή τον ενεργοποιημένο
χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Όλα τα υγιή άτομα στη μελέτη είχαν
μια παράταση του χρόνου αιμορραγίας κατά τη χορήγηση κλοπιδογρέλης μόνο
και η ταυτόχρονη χορήγηση με σιλοσταζόλη δεν οδήγησε σε σημαντική
πρόσθετη επίδραση στο χρόνο αιμορραγίας. Συνιστάται προσοχή κατά τη
συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιοδήποτε φάρμακο που αναστέλλει τη
συσσώρευση αιμοπεταλίων. Απαιτείται προσοχή για την παρακολούθηση του
χρόνου αιμορραγίας στα μεσοδιαστήματα. Η θεραπεία με σιλοσταζόλη
αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή περισσότερους
επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλιακούς/αντιπηκτικούς παράγοντες (βλ.
παράγραφο 4.3).
Ένα υψηλότερο ποσοστό αιμορραγίας παρατηρήθηκε με τη συγχορήγηση
κλοπιδογρέλης, ASA και σιλοσταζόλης στη δοκιμή CASTLE.
5
Από του στόματος αντιπηκτικά όπως βαρφαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη μονής δόσης, δεν παρατηρήθηκε αναστολή του
μεταβολισμού της βαρφαρίνης ή επίδραση στις παραμέτρους πήξης (PT, aPTT,
χρόνος αιμορραγίας). Ωστόσο, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν
σιλοσταζόλη μαζί με οποιονδήποτε αντιπηκτικό παράγοντα και απαιτείται
συχνή παρακολούθηση για τη μείωση της πιθανότητας αιμορραγίας.
Η θεραπεία με σιλοσταζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή
περισσότερους επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλιακούς/αντιπηκτικούς παράγοντες
(βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς ενζύμου κυτοχρώματος P-450 (CYP)
Η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από ένζυμα CYP, ιδιαιτέρως από το
CYP3A4 και το CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο δεϋδρο-
μεταβολίτης που έχει 4-7 φορές την ισχύ της σιλοσταζόλης στην αναστολή της
συσσώρευσης αιμοπεταλίων, φαίνεται να σχηματίζεται κυρίως μέσω CYP3A4. Ο
4`-τρανς-υδροξυ μεταβολίτης, με ισχύ ενός πέμπτου αυτής της σιλοσταζόλης,
φαίνεται να σχηματίζεται κυρίως μέσω CYP2C19. Επομένως, τα φάρμακα που
αναστέλλουν το CYP3A4 .χ. μερικά μακρολίδια, αντιμυκητιασικά αζόλης,
αναστολείς πρωτεάσης) ή CYP2C19 (όπως αναστολείς αντλίας πρωτονίων,
PPIs) αυξάνουν τη συνολική φαρμακολογική δράση και θα μπορούσαν να έχουν
τη δυνατότητα να ενισχύσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της σιλοσταζόλης.
Κατά συνέπεια, για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς
του CYP3A4 ή του CYP2C19, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg δις ημερησίως
(βλ. παράγραφο 4.2).
Η χορήγηση σιλοσταζόλης με ερυθρομυκίνη (έναν αναστολέα του CYP3A4)
οδήγησε σε αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σιλοσταζόλης
κατά 72%, συνοδευόμενη από 6% αύξηση στην AUC του δεϋδρο- μεταβολίτη και
119% αύξηση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη.
Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει
34% όταν συγχορηγείται με ερυθρομυκίνη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η
συνιστώμενη δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε παρουσία
ερυθρομυκίνης και παρόμοιων παραγόντων (π.χ., κλαριθρομυκίνης).
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του CYP3A4) με σιλοσταζόλη
οδήγησε σε 117% αύξηση στην AUC σιλοσταζόλης, συνοδευόμενη από 15%
μείωση στην AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη
και 87% αύξηση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η
συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει 35% όταν
συγχορηγείται με κετοκοναζόλη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η συνιστώμενη
δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε παρουσία κετοκοναζόλης
και παρόμοιων παραγόντων (π.χ., ιτρακοναζόλης).
Η χορήγηση σιλοσταζόλης με διλτιαζέμη (έναν ασθενή αναστολέα του CYP3A4)
οδήγησε σε αύξηση στην AUC σιλοσταζόλης της τάξης του 44%, συνοδευόμενη
από 4% αύξηση στην AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη και 43% αύξηση στην AUC
του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη.
Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει
19% όταν συγχορηγείται με διλτιαζέμη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Η χορήγηση μιας δόσης 100 mg σιλοσταζόλης με 240 ml χυμό γκρέιπφρουτ
(έναν αναστολέα του εντερικού CYP3A4) δεν είχε αξιοσημείωτη επίδραση στη
φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν απαιτείται
προσαρμογή της δόσης. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στη σιλοσταζόλη
εξακολουθεί να είναι δυνατή σε μεγαλύτερες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ.
Η χορήγηση σιλοσταζόλης με ομεπραζόλη (έναν αναστολέα του CYP2C19)
6
αύξησε την AUC σιλοσταζόλης κατά 22%, συνοδευόμενη από 68% αύξηση στην
AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη και 36% μείωση στην AUC του 4`-τρανς-
υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση
αυξάνει κατά 47% όταν συγχορηγείται με ομεπραζόλη. Με βάση αυτά τα
δεδομένα, η συνιστώμενη δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε
παρουσία ομεπραζόλης.
Υποστρώματα ενζύμου P-450
Η σιλοσταζόλη φάνηκε ότι αύξησε την AUC της λοβαστατίνης (ευαίσθητο
υπόστρωμα για το CYP3A4) και το β-υδρόξυ οξύ της κατά 70%. Συνιστάται
προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με υποστρώματα CYP3A4 με
στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. σισαπρίδη, αλοφαντρίνη, πιμοζίδη, παράγωγα
εργοτίνης). Συνιστάται προσοχή στην περίπτωση συγχορήγησης με στατίνες
που μεταβολίζονται από το CYP3A4, για παράδειγμα σιμβαστατίνη,
ατορβαστατίνη και λοβαστατίνη.
Επαγωγείς ενζύμου κυτοχρώματος P-450
Η επίδραση των επαγωγέων CYP3A4 και CYP2C19 (όπως καρβαμαζεπίνη,
φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και το φυτικό προϊόν St. John’s wort) στη
φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης δεν έχει αξιολογηθεί. Η αντιαιμοπεταλιακή
επίδραση μπορεί θεωρητικά να μεταβληθεί και θα πρέπει να παρακολουθείται
προσεκτικά όταν συγχορηγείται σιλοσταζόλη με επαγωγείς CYP3A4 και
CYP2C19. Σε κλινικές δοκιμές, το κάπνισμα (που επάγει το CYP1A2) μείωσε τις
συγκεντρώσεις σιλοσταζόλης στο πλάσμα κατά 18%.
Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο
παράγοντα που έχει τη δυνατότητα να μειώνει την πίεση του αίματος λόγω της
πιθανότητας να υπάρχει πρόσθετη υποτασική επίδραση με αντανακλαστική
ταχυκαρδία.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σιλοσταζόλης σε
έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το
CILOS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λ.
παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Η μεταφορά σιλοσταζόλης στο μητρικό γάλα έχει αναφερθεί σε μελέτες σε ζώα.
Δεν είναι γνωστό εάν η σιλοσταζόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω
της δυνητικής επιβλαβούς επίδρασης στο θηλάζον νεογέννητο από μια μητέρα
που έχει λάβει θεραπεία, η χρήση του CILOS δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του
θηλασμού.
Γονιμότητα
7
Η σιλοσταζόλη δεν μετέβαλε τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η σιλοσταζόλη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και οι ασθενείς θα πρέπει να
προειδοποιούνται να προσέχουν πριν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές ήταν
κεφαλαλγία (σε > 30%), διάρροια και μη φυσιολογικά κόπρανα (σε > 15%
έκαστη). Αυτές οι αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης και
ανακουφίζονταν ενίοτε με μείωση της δόσης.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και στην
περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά περιλαμβάνονται στον
παρακάτω πίνακα.
Οι συχνότητες αντιστοιχούν με:
Πολύ συχνές (≥1/10)
Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Mη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στην περίοδο μετά
την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά θεωρούνται μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Συχνές Εκχύμωση
Όχι συχνές Αναιμία
Σπάνιες Παράταση χρόνου αιμορραγίας,
θρομβοκυτταραιμία
Μη γνωστές Τάση αιμορραγίας,
θρομβοκυτταροπενία,
κοκκιοκυτταροπενία,
ακοκκιοκυττάρωση, λευκοπενία,
πανκυτταροπενία, απλαστική
αναιμία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Όχι συχνές Αλλεργική αντίδραση
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές Οίδημα (περιφερικό, πρόσωπο),
ανορεξία
Όχι συχνές Υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης
διαβήτης
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Όχι συχνές Άγχος
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Κεφαλαλγία
Συχνές Ζάλη
Όχι συχνές Αϋπνία, μη φυσιολογικά όνειρα
Μη γνωστές Πάρεση, υπαισθησία
8
Οφθαλμικές διαταραχές
Μη γνωστές Επιπεφυκίτιδα
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Μη γνωστές
Εμβοές
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία,
στηθάγχη, αρρυθμία, κοιλιακές
εκτακτοσυστολές
Όχι συχνές Έμφραγμα του μυοκαρδίου,
κολπική μαρμαρυγή, συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια,
υπερκοιλιακή ταχυκαρδία,
κοιλιακή ταχυκαρδία, συγκοπή
Αγγειακές διαταραχές
Όχι συχνές Αιμορραγία οφθαλμού, επίσταξη,
γαστρεντερική αιμορραγία,
διάφορες περιπτώσεις
αιμορραγίας, ορθοστατική
υπόταση
Μη γνωστές Θερμές εξάψεις, υπέρταση,
υπόταση, εγκεφαλική αιμορραγία,
πνευμονική αιμορραγία, μυϊκή
αιμορραγία, αιμορραγία του
αναπνευστικού, υποδόρια
αιμορραγία
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Συχνές Ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα
Όχι συχνές Δύσπνοια, πνευμονία, βήχας
Μη γνωστές Διάμεση πνευμονία
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Πολύ συχνές Διάρροια, μη φυσιολογικά
κόπρανα
Συχνές Ναυτία και έμετος, δυσπεψία,
μετεωρισμός, κοιλιακός πόνος
Όχι συχνές Γαστρίτιδα
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Μη γνωστές Ηπατίτιδα, μη φυσιολογική
ηπατική λειτουργία, ίκτερος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα, κνησμός
Μη γνωστές Έκζεμα, δερματικά εξανθήματα,
σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση, κνίδωση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού και
οστικές διαταραχές
Όχι συχνές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων
οδών
Σπάνιες Νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική
δυσλειτουργία
Μη γνωστές Αιματουρία, συχνουρία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές Θωρακικός πόνος, εξασθένιση
Όχι συχνές Ρίγη, αίσθημα κακουχίας
Μη γνωστές Πυρεξία, άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις
Μη γνωστές Αυξημένο επίπεδο ουρικού οξέος,
αυξημένη ουρία του αίματος,
αυξημένη κρεατινίνη του αίματος
Μια αύξηση στη συχνότητα του αισθήματος παλμών και του περιφερικού
οιδήματος παρατηρήθηκε όταν η σιλοσταζόλη συνδυάστηκε με άλλους
9
αγγειοδιαστολείς που προκαλούν αντανακλαστική ταχυκαρδία π.χ.
αποκλειστές διαύλων ασβεστίου τύπου διυδροπυριδίνης.
Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 3%
των ασθενών που υποβλήθηκε σε θεραπεία με σιλοσταζόλη ήταν η κεφαλαλγία.
Άλλες συχνές αιτίες διακοπής περιελάμβαναν αίσθημα παλμών και διάρροια
(αμφότερες 1,1%).
Η σιλοσταζόλη από μόνη
της
μπορεί να ενέχει αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας
και ο κίνδυνος μπορεί να ενισχυθεί από συγχορήγηση με οποιονδήποτε άλλο
παράγοντα με τέτοια δυνατότητα.
Ο κίνδυνος ενδοφθάλμιας αιμορραγίας μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς
με διαβήτη.
Μια αύξηση στη συχνότητα της διάρροιας και του αισθήματος παλμών έχει
βρεθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 155 62
Χολαργός, Αθήνα. Τηλ.: +30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την οξεία υπερδοσολογία σε
ανθρώπους. Τα σημεία και τα συμπτώματα αναμένεται να είναι βαριά
κεφαλαλγία, διάρροια, ταχυκαρδία και δυνητικά καρδιακές αρρυθμίες.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να παρέχεται υποστηρικτική
αγωγή. Θα πρέπει να γίνεται κένωση στομάχου με πρόκληση εμέτου ή γαστρική
πλύση, όπως είναι κατάλληλο.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολέας
συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης.
κωδικός ATC: B01AC
Μηχανισμός δράσης
Από δεδομένα που παρήχθησαν σε εννέα ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες (όπου 1.634 ασθενείς εκτέθηκαν σε σιλοσταζόλη), κατεδείχθη ότι η
σιλοσταζόλη βελτιώνει την ικανότητα άσκησης όπως κρίνεται από τις αλλαγές
στην Απόλυτη απόσταση χωλότητας (ACD ή μέγιστη απόσταση βάδισης) και την
Αρχική απόσταση χωλότητας (ICD, ή ελεύθερη πόνου απόσταση βάδισης) στη
δοκιμασία κόπωσης. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η σιλοσταζόλη 100 mg
10
δις ημερησίως αυξάνει τη μέση ACD από 60,4 129,1 μέτρα, ενώ το εύρος της
μέσης ICD αυξήθηκε από 47,3 – 93,6 μέτρα.
Μια μεταανάλυση που βασίστηκε στις σταθμισμένες μέσες διαφορές στις εννέα
μελέτες έδειξε ότι υπήρχε σημαντική απόλυτη συνολική βελτίωση μετά τη
γραμμή αναφοράς 42 m στη μέγιστη απόσταση βάδισης (ACD) για σιλοσταζόλη
100 mg δις ημερησίως σε σχέση με τη βελτίωση που παρατηρήθηκε με εικονικό
φάρμακο. Αυτό αντιστοιχεί σε μια σχετική βελτίωση 100% σε σχέση με το
εικονικό φάρμακο. Η επίδραση φάνηκε μικρότερη σε διαβητικούς σε σχέση με
τους μη διαβητικούς.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η σιλοσταζόλη έχει αγγειοδιασταλτική δράση και
αυτό κατεδείχθη σε μικρότερες μελέτες στον άνθρωπο όπου η ροή του αίματος
στον αστράγαλο μετρήθηκε με πληθυσμογραφία τύπου strain gauge (μετρήσεις
της τάσης). Η σιλοσταζόλη αναστέλλει επίσης τον πολλαπλασιασμό των λείων
μυϊκών κυττάρων σε κύτταρα λείων μυών σε επίμυες και ανθρώπους
in vitro
,
και αναστέλλει την αντίδραση έκλυσης του αυξητικού παράγοντα που
παράγεται από τα αιμοπετάλια και PF-4 σε ανθρώπινα αιμοπετάλια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι μελέτες σε ζώα και στον άνθρωπο (
in vivo
και
ex vivo
) έδειξαν ότι η
σιλοσταζόλη προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.
Η αναστολή είναι αποτελεσματική έναντι ενός εύρους παραγόντων
συσσώρευσης (περιλαμβανομένης διατμητικής τάσης, αραχιδονικού οξέος,
κολλαγόνου, ADP και αδρεναλίνης). Στον άνθρωπο η αναστολή διαρκεί για έως
12 ώρες και σε διακοπή της χορήγησης σιλοσταζόλης η ανάκαμψη της
συσσώρευσης συμβαίνει εντός 48-96 ωρών, χωρίς υπερσυσσώρευση λόγω
αναπήδησης (rebound). Οι επιδράσεις στα κυκλοφορούντα λιπίδια πλάσματος
εξετάστηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν CILOS. Μετά από 12 εβδομάδες, σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το CILOS 100 mg δις ημερησίως οδήγησε σε
μείωση τριγλυκεριδίων 0,33 mmol/l (15%) και αύξηση της HDL-χοληστερόλης
κατά 0,10 mmol/l (10%).
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
φάσης IV διεξήχθη για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της
σιλοσταζόλης, με εστίαση στη θνησιμότητα και την ασφάλεια. Συνολικά, 1.439
ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια
υποβλήθηκαν σε αγωγή με σιλοσταζόλη ή εικονικό φάρμακο για έως τρία
χρόνια. Αναφορικά με τη θνησιμότητα, ο παρατηρούμενος ρυθμός συμβάντων
Kaplan-Meier 36 μηνών για θανάτους στο φάρμακο της μελέτης με διάμεσο
χρόνο στο φάρμακο της μελέτης 18 μήνες ήταν 5,6% (95% διάστημα
εμπιστοσύνης 2,8 έως 8,4%) σε σιλοσταζόλη και 6,8% (95% διάστημα
εμπιστοσύνης 1,9 έως 11,5%) σε εικονικό φάρμακο. Η μακροπρόθεσμη αγωγή με
σιλοσταζόλη δεν ενέγειρε ζητήματα ασφάλειας.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά από πολλαπλές δόσεις σιλοσταζόλης 100 mg δις ημερησίως σε ασθενείς
με περιφερική αγγειακή νόσο, σταθερή κατάσταση επετεύχθη εντός 4 ημερών.
Κατανομή
11
Η σιλοσταζόλη δεσμεύεται κατά 95-98% με πρωτεΐνη, κυρίως αλβουμίνη. Ο
δεϋδρο-μεταβολίτης και ο 4’-τρανς-υδροξυμεταβολίτης δεσμεύονται με πρωτεΐνη
κατά 97,4% και 66% αντιστοίχως.
Βιομετασχηματισμός
Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η σιλοσταζόλη επάγει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα.
Αποβολή
Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης της σιλοσταζόλης είναι 10,5
ώρες. Υπάρχουν δύο μείζονες μεταβολίτες, μια δεϋδρο-σιλοσταζόλη και μια 4’-
τρανς-υδρόξυ σιλοσταζόλη, που και οι δύο έχουν παρόμοιους φαινομενικός
χρόνους ημιζωής. Ο δεϋδρο-μεταβολίτης είναι 4-7 φορές τόσο δραστικός
παράγοντας κατά της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως και η μητρική ένωση
και ο 4’-τρανς-υδροξυμεταβολίτης είναι δραστικός κατά το ένα πέμπτο. Οι
συγκεντρώσεις πλάσματος (όπως μετριούνται από την AUC) των δεϋδρο και 4`-
τρανς-υδροξυμεταβολιτών είναι ~41% και ~12% των συγκεντρώσεων
σιλοσταζόλης.
Η σιλοσταζόλη απομακρύνεται κυρίως με το μεταβολισμό και την επακόλουθη
ουρική απέκκριση των μεταβολιτών. Τα πρωτεύοντα ισοένζυμα που ενέχονται
στο μεταβολισμό του είναι το κυτόχρωμα P-450 CYP3A4, σε μικρότερο βαθμό,
το CYP2C19, και σε ακόμα μικρότερο βαθμό το CYP1A2.
Η πρωτεύουσα οδός απομάκρυνσης είναι η ουρική (74%) με το υπόλοιπο να
απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν απεκκρίνεται στα ούρα μετρήσιμη ποσότητα
αμετάβλητης σιλοσταζόλης και < 2% της δόσης απεκκρίνεται ως δεϋδροξυ-
μεταβολίτης της σιλοσταζόλης. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα
ούρα ως 4’-τρανς-υδροξυμεταβολίτης. Tο υπόλοιπο απεκκρίνεται ως
μεταβολίτες, κανένας εκ των οποίων δεν υπερβαίνει το 5% της συνολικής
απέκκρισης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η Cmax της σιλοσταζόλης και οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες της
αυξάνουν λιγότερο από αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις. Ωστόσο, η AUC για
τη σιλοσταζόλη και τους μεταβολίτες της αυξάνει σχεδόν αναλογικά με τη
δόση.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης και των μεταβολιτών της δεν
επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία ή το φύλο σε υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ
50-80 ετών.
Σε άτομα με βαριά νεφρική ανεπάρκεια, το ελεύθερο κλάσμα σιλοσταζόλης ήταν
κατά 27% υψηλότερο και αμφότερες οι Cmax και AUC ήταν κατά 29% και 39%
χαμηλότερες αντιστοίχως από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία. Η Cmax και η AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη ήταν κατά 41% και 47%
χαμηλότερες αντιστοίχως σε άτομα με βαριά νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση
με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC της 4’-τρανς-
υδρόξυ σιλοσταζόλης ήταν κατά 173% και 209% μεγαλύτερες σε άτομα με
βαριά νεφρική ανεπάρκεια. Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς
με κάθαρση κρεατινίνης <25ml/min (βλ. παράγραφο 4.3).
12
Δεν διατίθενται δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική
δυσλειτουργία και επειδή η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα
ηπατικά ένζυμα, το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους
ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η σιλοσταζόλη και διάφοροι μεταβολίτες της είναι αναστολείς της
φωσφοδιεστεράσης III που καταστέλλουν την αποδόμηση του κυκλικού AMP, με
αποτέλεσμα την αύξηση του cAMP σε μια ποικιλία ιστών,
συμπεριλαμβανομένων αιμοπεταλίων και αιμοφόρων αγγείων. Όπως και άλλοι
θετικοί ινότροποι και αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες, η σιλοσταζόλη προκαλεί
καρδιαγγειακές βλάβες σε σκύλους. Τέτοιες βλάβες δεν παρατηρήθηκαν σε
επίμυες ή πιθήκους και θεωρούνται ειδικές για το είδος. Η διερεύνηση του QTc
σε σκύλους και πιθήκους δεν έδειξε παράταση μετά από χορήγηση
σιλοσταζόλης ή μεταβολιτών της.
Οι μελέτες μεταλλαξιογένεσης ήταν αρνητικές για βακτηριακή μετάλλαξη
γονιδίων, αποκατάσταση βακτηριακού DNA, μετάλλαξη γονιδίων κυττάρων
θηλαστικών και χρωμοσωμικές ανωμαλίες μυελού των οστών
in vivo
σε μύες.
Σε
in vitro
δοκιμασίες σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικων χάμστερ, η σιλοσταζόλη
παρήγαγε ασθενή αλλά σημαντική αύξηση στη συχνότητα χρωμοσωμικών
ανωμαλιών. Δεν παρατηρήθηκαν ασυνήθεις νεοπλασματικές εκβάσεις σε διετείς
μελέτες καρκινογονόνου δράσης σε επίμυες σε από στόματος (διατροφικές)
δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα, και σε μύες σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα.
Σε επίμυες στους οποίους χορηγήθηκε δόση κατά τη διάρκεια της κύησης,
μειώθηκαν τα βάρη των εμβρύων. Επιπρόσθετα, σε υψηλά επίπεδα δόσης
παρατηρήθηκε μια αύξηση σε έμβρυα με εξωτερικές, σπλαχνικές και σκελετικές
ανωμαλίες. Σε χαμηλότερα επίπεδα δόσης, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις
οστεοποίησης. Η έκθεση σε προχωρημένο στάδιο της εγκυμοσύνης οδήγησε σε
αυξημένη συχνότητα θανάτων νεογνού και χαμηλότερα βάρη απογόνων. Σε
κονίκλους παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα επιβράδυνσης της οστεοποίησης
του στέρνου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Άμυλο αραβοσίτου,
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη 101,
Ασβεστούχος καρμελλόζη,
Υπρομελλόζη,
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη 101,
Στεατικό μαγνήσιο.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
13
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές συνθήκες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα δισκία διατίθενται σε συσκευασίες blister (κυψέλες) PVC/PVDC/Αλουμίνιο των
7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 δισκίων, συσκευασμένα σε κουτιά.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος χειρισμός>
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Win Medica Φαρμακευτική ΕΠΕ
Παπαδιαμαντοπούλου 41
115 28 Αθήνα
Τηλέφωνο: +30 210 7488821
Φαξ: +30 210 7488827
8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
14