SPC :
OLANZAPINE/MYLAN OR.DISP.TA 15MG/TAB BTx28 (OPA/Al/PVC BLISTERS)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Olanzapine Mylan 5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Olanzapine Mylan 10 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Olanzapine Mylan 15 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
Olanzapine Mylan 20 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο των 5 mg περιέχει 1,975 mg
ασπαρτάμης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο των 10 mg περιέχει 3,950 mg
ασπαρτάμης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο των 15 mg περιέχει 5,925 mg
ασπαρτάμης.
Κάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο των 20 mg περιέχει 7,900 mg
ασπαρτάμης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα.
Ανοιχτού κίτρινου προς κίτρινου χρώματος, κενά έως στικτά, στρογγυλά, με
επίπεδες όψεις και στρογγυλεμένα άκρα δισκία, τα οποία φέρουν ανάγλυφο
το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «ΟΕ1» στην άλλη όψη τους.
Ανοιχτού κίτρινου προς κίτρινου χρώματος, κενά έως στικτά, στρογγυλά, με
επίπεδες όψεις και στρογγυλεμένα άκρα δισκία, τα οποία φέρουν ανάγλυφο
το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «ΟΕ2» στην άλλη όψη τους.
Ανοιχτού κίτρινου προς κίτρινου χρώματος, κενά έως στικτά, στρογγυλά, με
επίπεδες όψεις και στρογγυλεμένα άκρα δισκία, τα οποία φέρουν ανάγλυφο
το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «ΟΕ3» στην άλλη όψη τους.
Ανοιχτού κίτρινου προς κίτρινου χρώματος, κενά έως στικτά, στρογγυλά, με
επίπεδες όψεις και στρογγυλεμένα άκρα δισκία, τα οποία φέρουν ανάγλυφο
το διακριτικό «Μ» στη μία όψη τους και «ΟΕ4» στην άλλη όψη τους.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενήλικες
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.
2
Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης,
κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι
εμφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία.
Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού μανιακού
επεισοδίου.
Σε ασθενείς στους οποίους το μανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη
θεραπεία με ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των
υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 5.1).
4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Σχιζοφρένεια: H συνιστώμενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10
mg/ημέρα.
Μανιακό επεισόδιο: Η δόση έναρξης είναι 15 mg χορηγούμενη εφάπαξ
ημερησίως ως μονοθεραπεία ή 10 mg ημερησίως σε συνδυασμένη θεραπεία
(βλ. παράγραφο 5.1).
Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώμενη δόση έναρξης
είναι 10 mg/ημέρα. Για ασθενείς που λαμβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία
μανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών
στην ίδια δόση. Εάν ένα νέο μανιακό, μικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο
εμφανιστεί, η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (με
αναπροσαρμογή/βελτιστοποίηση της δόσης, εάν κριθεί αναγκαίο), με
συμπληρωματική αγωγή για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της
διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του μανιακού επεισοδίου
και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ημερήσια δόση
θα πρέπει να προσαρμόζεται στη συνέχεια ανάλογα με την κλινική
κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ημέρα. Αύξηση της δόσης σε
ανώτερη από τη συνιστώμενη αρχική δόση, συνιστάται να γίνεται μόνο μετά
από κατάλληλη κλινική επανεκτίμηση και γενικά θα πρέπει να
πραγματοποιείται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Δεν συστήνεται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας
κάτω των 18 ετών εξαιτίας της έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα. Μεγαλύτερες αυξήσεις βάρους, λιπιδίων και μεταβολές
των επιπέδων της προλακτίνης, έχουν εμφανιστεί σε μικρής διάρκειας
μελέτες σε έφηβους ασθενείς σε σχέση με μελέτες σε ενήλικες ασθενείς (βλ.
παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).
Ηλικιωμένοι Ασθενείς
Μια μειωμένη αρχική δόση (5 mg/ημέρα), αν και δεν αποτελεί τη συνήθη
συνιστώμενη τακτική, μπορεί να εξεταστεί σε ηλικιωμένους ασθενείς, 65
ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία
Μια μικρότερη αρχική δόση (5 mg), πρέπει να εξεταστεί στους ασθενείς
αυτούς. Σε περιπτώσεις μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορίας
3
Α ή Β στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η αρχική δόση θα πρέπει να είναι 5 mg
και να αυξάνεται μόνο με προσοχή.
Φύλο
Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν απαιτείται συνήθως να
τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση με άνδρες ασθενείς.
Καπνιστές
Η δόση έναρξης και το εύρος της δόσης δεν απαιτείται, συνήθως, να
τροποποιούνται σε μη καπνιστές σε σχέση με καπνιστές.
Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι
οποίοι μπορεί να επιβραδύνουν το μεταβολισμό (θήλυ φύλο, ηλικιωμένος
ασθενής, μη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της
αρχικής δόσης. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να
είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς.
Σε περιπτώσεις όπου προσαυξήσεις της δόσης κατά 2,5 mg κρίνονται
αναγκαίες, πρέπει να χορηγηθούν τα επικαλυμμένα δισκία ολανζαπίνης (βλ.
παραγράφους 4.5 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Η ολανζαπίνη μπορεί να χορηγηθεί συνοδεία ή όχι τροφής, καθώς η
απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή. Κατά τη διακοπή της
ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται η σταδιακή μείωση της δόσης.
Τα δισκία Olanzapine Mylan σπάζουν εύκολα, συνεπώς ο χειρισμός τους
πρέπει να γίνεται προσεκτικά. Δεν πρέπει να χειρίζεστε τα δισκία με υγρά
χέρια, επειδή μπορεί να σπάσουν. Εάν τα blister είναι διάτρητα, κρατήστε την
ταινία του blister από τις άκρες και διαχωρίστε ένα κελί blister από την
υπόλοιπη ταινία σχίζοντάς την απαλά κατά μήκος των διάτρητων γραμμών
που το περιβάλλουν. Προσεκτικά αφαιρέστε την οπίσθια όψη. Εάν τα blister
δεν είναι διάτρητα, προσέξτε να μην αφαιρέσετε την οπίσθια όψη των
διπλανών δισκίων. Κατόπιν, βγάλτε έξω απαλά το δισκίο.
Τα Olanzapine Mylan, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα, θα πρέπει να
τοποθετούνται στη στοματική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στο
σίελο, με αποτέλεσμα την εύκολη κατάποσή τους. Είναι δύσκολο να
αφαιρεθεί άθικτο το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο, από το στόμα. Επειδή
το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο είναι εύθραυστο, θα πρέπει να
λαμβάνεται άμεσα αφού ανοιχθεί το blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να
διασπαρεί σε ένα ποτήρι νερό ή άλλο υγρό κατάλληλο για στοματική
χορήγηση (χυμό πορτοκάλι, χυμό μήλο, γάλα, ή καφέ) άμεσα πριν από τη
χορήγησή του.
Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι βιοϊσοδύναμη με την
ολανζαπίνη των επικαλυμμένων δισκίων, με ένα παρόμοιο ρυθμό και έκταση
απορρόφησης. Έχει την ίδια δόση και συχνότητα χορήγησης με την
ολανζαπίνη των επικαλυμμένων δισκίων. Η ολανζαπίνη σε δισκία
διασπειρόμενα στο στόμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική
μορφή της ολανζαπίνης των επικαλυμμένων δισκίων.
4.3Αντενδείξεις
4
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με γνωστό κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας.
4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής αγωγής η κλινική βελτίωση των
ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί μετά από την πάροδο μερικών ημερών έως
και εβδομάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική
παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής.
Ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς
Η ολανζαπίνη δεν αποτελεί εγκεκριμένη θεραπεία ασθενών με ψύχωση
σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς και δε συνιστάται η
χρήση της ειδικά σε αυτή την ομάδα ασθενών λόγω της αυξημένης
θνησιμότητας και του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές δοκιμές
(διάρκειας 6-12 εβδομάδων), σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέσης ηλικίας 78
ετών) με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια και/ή διαταραχές συμπεριφοράς,
παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό
ολανζαπίνη συγκριτικά με εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο
(placebo) (3,5% έναντι 1,5%, αντιστοίχως). H υψηλότερη επίπτωση θανάτου
δε σχετιζόταν με τη δόση της ολανζαπίνης (μέση ημερήσια δόση 4,4 mg) ή τη
διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να
προδιαθέτουν τον πληθυσμό αυτό των ασθενών σε αυξημένη θνησιμότητα
περιλαμβάνουν ηλικία > 65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, πλημμελή θρέψη και
αφυδάτωση, πνευμονικές καταστάσεις (π.χ. πνευμονία από ή χωρίς
εισρόφηση) ή συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Ωστόσο, η επίπτωση θανάτου
ήταν υψηλότερη στους ασθενείς σε θεραπεία με ολανζαπίνη συγκριτικά με
τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (placebo), ανεξάρτητα από αυτούς τους
παράγοντες κινδύνου.
Στις ίδιες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα
συμβάντα (CVAE π.χ., αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο), περιλαμβανομένων εκείνων με θανατηφόρα έκβαση.
Παρατηρήθηκε μία τριπλάσια αύξηση σε CVAE σε ασθενείς που έλαβαν
ολανζαπίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo)
(1,3% έναντι 0,4%, αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία με
ολανζαπίνη και εικονικό φάρμακο (placebo) που εμφάνισαν αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >
75 ετών και αγγειακού/μικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες
κινδύνου για την εκδήλωση CVAE που σχετίζεται με την αγωγή με
ολανζαπίνη. Η αποτελεσματικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει τεκμηριωθεί
στις δοκιμές αυτές.
Νόσος του
Parkinson
Η χορήγηση της ολανζαπίνης για τη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με
αγωνιστή ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο Parkinson δεν συστήνεται. Σε
κλινικές δοκιμές, επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και των
ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από
το εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8) και η ολανζαπίνη δεν ήταν
περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (placebo) στην
θεραπεία των ψυχωσικών συμπτωμάτων. Στις δοκιμές αυτές, οι ασθενείς
απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιημένοι στη χαμηλότερη αποτελεσματική
5
δόση των αντι-Παρκινσονικών φαρμακευτικών προϊόντων (αγωνιστής
ντοπαμίνης) και να παραμένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρμακευτικά
προϊόντα και δοσολογίες, καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η αρχική δόση
της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ημέρα και τιτλοποιήθηκε σε μέγιστη δόση
15 mg/ημέρα, ανάλογα με την κρίση του ερευνητή.
Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο (
NMS
)
Το NMS είναι μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία
σχετίζεται με την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις
χαρακτηρισθείσες σαν NMS έχουν, επίσης, σχετισθεί με την ολανζαπίνη. Οι
κλινικές εκδηλώσεις του NMS είναι: υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, μεταβολές
στη νοητική κατάσταση και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού
συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση
και καρδιακή δυσρυθμία). Επιπρόσθετα σημεία πιθανώς περιλαμβάνουν
αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και
οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και
συμπτώματα ενδεικτικά του NMS ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες
επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του NMS, η χορήγηση όλων των
αντιψυχωσικών φαρμάκων, περιλαμβανομένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να
διακόπτεται.
Υπεργλυκαιμία και διαβήτης
Υπεργλυκαιμία και/ή εμφάνιση ή επιδείνωση διαβήτη, η οποία περιστασιακά
έχει συσχετισθεί με κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί όχι συχνά,
περιλαμβανομένων και μερικών θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο
4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προϋπάρχουσα αύξηση του σωματικού
βάρους έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας.
Συνιστάται κατάλληλος κλινικός έλεγχος, σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες
αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. μέτρηση της γλυκόζης του
αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της
θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, ετησίως.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιουσδήποτε αντιψυχωσικούς
παράγοντες, περιλαμβανομένου του Olanzapine Mylan δισκία διασπειρόμενα στο
στόμα, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα
υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και
οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή εκείνοι με παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για
επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος θα πρέπει να
παρακολουθείται τακτικά, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 4, 8 και 12
εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία,
κάθε τρίμηνο.
Λιπιδικές μεταβολές
Ανεπιθύμητες μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων έχουν παρατηρηθεί σε
ασθενείς υπό θεραπεία με ολανζαπίνη σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο (placebo) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων
πρέπει να αντιμετωπίζονται καταλλήλως κλινικά, ιδιαίτερα σε
δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη διαταραχών των λιπιδίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με
οποιουσδήποτε αντιψυχωσικούς παράγοντες, περιλαμβανομένου του Olanzapine
Mylan δισκία διασπειρόμενα στο στόμα, θα πρέπει να υποβάλλονται τακτικά
σε έλεγχο των λιπιδίων σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωσικές
κατευθυντήριες οδηγίες, π.χ. πριν την έναρξη της θεραπείας, 12 εβδομάδες
μετά την έναρξη της θεραπείας με ολανζαπίνη και εν συνεχεία, κάθε 5
χρόνια.
6
Αντιχολινεργική δραστηριότητα
Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in
vitro
,
η εμπειρία
κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών αποκάλυψε χαμηλή επίπτωση
ανάλογων συμβαμάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εμπειρία με την
ολανζαπίνη σε ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα είναι περιορισμένη,
συστήνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερτροφία
προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις.
Ηπατική λειτουργία
Παροδικές, ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών, αμινοτρανσφερασών
ALT, AST έχουν συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της
θεραπείας. Προσοχή και οργανωμένη παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς
με αυξημένες τιμές ALT και/ή AST, σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα
ηπατικής δυσλειτουργίας, σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που
σχετίζονται με περιορισμό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε
ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα. Σε
περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης της
ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της μικτής ηπατικής βλάβης), η
θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Ουδετεροπενία
Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων
και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαμβάνουν
φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς με
ιστορικό φαρμακογενούς καταστολής/ τοξικότητας του μυελού των οστών, σε
ασθενείς με καταστολή του μυελού των οστών από συνυπάρχον νόσημα,
ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικές
καταστάσεις ή με μυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά
αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με βαλπροϊκό (βλ.
παράγραφο 4.8).
Διακοπή της θεραπείας
Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία, ή έμετος
έχουν αναφερθεί σπάνια (≥ 0,01% και < 0,1%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται
αιφνίδια.
QT
διάστημα
Σε κλινικές δοκιμές, κλινικά σημαντικές παρατάσεις στα διαστήματα του
διορθωμένου QT (QTc) (διόρθωση του διαστήματος QT κατά Fridericia [QTcF] ≥
500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε μετά την αρχική εκτίμηση σε ασθενείς με
αρχική εκτίμηση QTcF < 500 msec) ήταν όχι συχνές (0,1% έως 1%) σε ασθενείς
που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σημαντικές διαφορές στα σχετιζόμενα
καρδιακά συμβάματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo). Εντούτοις,
όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη
συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc
διάστημα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο
παρατεταμένου QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια,
καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.
Θρομβοεμβολή
Χρονική συσχέτιση της αγωγής με ολανζαπίνη και φλεβικής θρομβοεμβολής
(VTE) έχει αναφερθεί όχι συχνά (≥ 0,1% και < 1%). Δεν έχει θεμελιωθεί
αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και
της αγωγής με ολανζαπίνη. Εντούτοις, αφού οι ασθενείς με σχιζοφρένεια,
7
συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική
θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE, όπως η
ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να προσδιορίζονται και να
λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.
Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ
Με δεδομένες τις κύριες επιδράσεις της ολανζαπίνης στο ΚΝΣ, θα πρέπει να
δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της με άλλα φάρμακα που δρουν επίσης
κεντρικά καθώς και με το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εμφανίζει in
vitro
δράση ανταγωνιστή της ντοπαμίνης, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις
επιδράσεις των άμεσων και έμμεσων αγωνιστών της ντοπαμίνης.
Επιληπτικές κρίσεις
Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό
επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με παράγοντες οι οποίοι μπορεί να
προκαλέσουν μείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν
αναφερθεί όχι συχνά σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη. Στις
περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή
παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί.
Όψιμη Δυσκινησία
Σε συγκριτικές μελέτες, ετήσιας ή μικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη
σχετιζόταν με στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση
φαρμακοεπαγώμενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για όψιμη
δυσκινησία αυξάνεται με την μακροχρόνια έκθεση και επομένως εάν σημεία ή
συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας εμφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή με
ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή
διακοπής της χορήγησης. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να
επιδεινωθούν ή να εμφανισθούν μετά από διακοπή της θεραπείας.
Ορθοστατική υπόταση
Ορθοστατική υπόταση παρατηρήθηκε όχι συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς
που λάμβαναν
ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Όπως και με άλλα
αντιψυχωσικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να μετράται περιοδικά σε
ασθενείς άνω των 65 ετών.
Αιφνίδιος καρδιακός θάνατος
Σε αναφορές για την ολανζαπίνη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος,
περιπτώσεις αιφνίδιου καρδιακού θανάτου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που
λάμβαναν ολανζαπίνη. Σε μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης της
ομάδας των άτυπων αντιψυχωσικών, ο κίνδυνος του εικαζόμενου αιφνίδιου
καρδιακού θανάτου, σε ασθενείς υπό αγωγή με ολανζαπίνη, ήταν περίπου
διπλάσιος του κινδύνου σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αγωγή με
αντιψυχωσικά. Στη μελέτη, ο κίνδυνος από την αγωγή με ολανζαπίνη ήταν
συγκρίσιμος με τον κίνδυνο από την αγωγή με άτυπα αντιψυχωσικά που
περιλαμβάνονταν στη συγκεντρωτική ανάλυση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ολανζαπίνη δεν ενδείκνυται για χρήση στην αγωγή παιδιών και εφήβων.
Μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 13-17 ετών παρουσίασαν ποικίλες ανεπιθύμητες
ενέργειες, που περιλαμβάνουν αύξηση σωματικού βάρους, μεταβολές στις
μεταβολικές παραμέτρους και αυξήσεις των επιπέδων προλακτίνης.
Mακροχρόνιες εκβάσεις που σχετίζονται με αυτά τα συμβάματα δεν έχουν
μελετηθεί και παραμένουν άγνωστες (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
8
Φαινυλαλανίνη
Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Olanzapine Mylan περιέχει ασπαρτάμη, η
οποία είναι μια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβές για τους
ασθενείς που πάσχουν από φαινυλκετονουρία.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη
Επειδή η ολανζαπίνη μεταβολίζεται μέσω του CYP1A2, οι φαρμακευτικές
ουσίες που προκαλούν επαγωγή ή αναστολή ειδικά του ισοενζύμου αυτού,
ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.
Επαγωγή του
CYP
1
A
2
Ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης μπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισμα και
από την καρβαμαζεπίνη με αποτέλεσμα να προκληθεί μείωση των
συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Έχει αναφερθεί μόνο μικρή έως μέτρια
αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης. Οι κλινικές επιπτώσεις αναμένεται
να είναι περιορισμένες αλλά συνιστάται η κλινική παρακολούθηση των
ασθενών και μία αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης μπορεί να γίνει εάν
κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναστολή του
CYP
1
A
2
Η φλουβοξαμίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει αποδειχθεί ότι
αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό της ολανζαπίνης. Η μέση αύξηση της
μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) της ολανζαπίνης, μετά τη χορήγηση της
φλουβοξαμίνης, ήταν 54 % σε γυναίκες μη καπνίστριες και 77 % σε άνδρες
καπνιστές ασθενείς. Η μέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52 % και
108 %, αντίστοιχα. Η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης της ολανζαπίνης,
θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φλουβοξαμίνη ή
άλλους αναστολείς του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση
έναρξης θεραπείας με έναν αναστολέα του CYP1A2, το ενδεχόμενο μείωσης
της δόσης της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται.
Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας
Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την βιοδιαθεσιμότητα της ολανζαπίνης,
χορηγούμενης από του στόματος, σε ποσοστό 50-60 % γι' αυτό και ο ενεργός
άνθρακας θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή μετά τη
χορήγηση της ολανζαπίνης.
Η φλουοξετίνη (αναστολέας του CYP2D6), οι εφάπαξ δόσεις αντιόξινων
(αργιλίου, μαγνησίου) ή η σιμετιδίνη, δεν έχει αναφερθεί ότι επηρεάζουν
σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης.
Δυνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άμεσων ή
έμμεσων αγωνιστών ντοπαμίνης.
Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύμων του
κυτοχρώματος CYP450 in
vitro
(π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου,
δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις, σύμφωνα με τα διαθέσιμα
δεδομένα των in
vivo
μελετών όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του
9
μεταβολισμού των ακόλουθων δραστικών ουσιών: των τρικυκλικών
αντικαταθλιπτικών (μεταβολιζομένων κύρια μέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης
(CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάμης (CYP3A4 και 2C19).
Δε δείχτηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης με
λίθιο ή βιπεριδένη.
Κατά την παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων πλάσματος του
βαλπροϊκού δεν καταδείχτηκε ανάγκη προσαρμογής της δόσης του
βαλπροϊκού, μετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης.
Γενική δραστηριότητα ΚΝΣ
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ ή
λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν καταστολή
του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ολανζαπίνης με αντι-παρκινσονικά
φαρμακευτικά προϊόντα σε ασθενείς με νόσο Parkinson και άνοια (βλ.
παράγραφο 4.4).
QTc
διάστημα
Απαιτείται προσοχή όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά
προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα (βλ. παράγραφο
4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες επί εγκύων γυναικών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν το γιατρό τους, σε περίπτωση που
μείνουν ή προτίθενται να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
ολανζαπίνη. Ωστόσο, επειδή, η εμπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη, η
ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται στην εγκυμοσύνη μόνον εάν το
αναμενόμενο όφελος (για τη μητέρα), δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το
έμβρυο.
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της
ολανζαπίνης) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, διατρέχουν κίνδυνο
για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβανομένων των
εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορούν να ποικίλουν
σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν αναφορές για
διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή
διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογνά θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά.
Θηλασμός
Σε μια μελέτη σε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της
ολανζαπίνης στο μητρικό γάλα. Η μέση έκθεση του βρέφους (mg/kg) στη
σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1,8 % της αντίστοιχης
δόσης της ολανζαπίνης στη μητέρα (mg/kg). Οι ασθενείς θα πρέπει να
ενημερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαμβάνουν ολανζαπίνη.
4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
10
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει
υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς
κινδύνους κατά το χειρισμό μηχανών, περιλαμβανομένων των οχημάτων.
4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Ενήλικες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες (παρατηρήθηκαν σε ≥1% των ασθενών)
ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν με τη χρήση ολανζαπίνης κατά
τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, ήταν υπνηλία, αύξηση σωματικού βάρους,
ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, χοληστερόλης, γλυκόζης και
τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.4), γλυκοζουρία, αυξημένη όρεξη, ζάλη,
ακαθησία, παρκινσονισμός, λευκοπενία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4),
δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, αντιχολινεργικές επιδράσεις, παροδικές
ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ.
παράγραφο 4.4), εξάνθημα, εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία,
αρθραλγία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, υψηλή γ-γλουταμυλτρανσφεράση,
υψηλό ουρικό
οξύ, υψηλή κρεατινική φωσφοκινάση και οίδημα.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τα
εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν στα πλαίσια κλινικών δοκιμών
και αυθόρμητων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης,
οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Οι όροι συχνότητας που αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1 /100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000
έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000),
μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Ηωσινοφιλία
Λευκοπενία
10
Ουδετεροπενία
10
Θρομβοπενία
11
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Υπερευαισθησ
ία
11
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Αύξηση
βάρους
1
Αυξημένα
επίπεδα
χοληστερόλης
2,3
Αυξημένα
επίπεδα
γλυκόζης
4
Αυξημένα
επίπεδα
τριγλυκεριδίων
2
,5
Γλυκοζουρία
Αύξηση της
όρεξης
Εμφάνιση ή
παρόξυνση
διαβήτη που
περιστασιακά
έχει
συσχετισθεί
με
κετοξέωση ή
κώμα
περιλαμβανομέ
νων και
μερικών
θανατηφόρων
περιστατικών
Υποθερμία
12
11
(βλ.
παράγραφο
4.4)
11
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Υπνηλία Ζάλη
Ακαθησία
6
Παρκινσονισμό
ς
6
Δυσκινησία
6
Επιληπτικές
κρίσεις όπου
στις
περισσότερε
ς
περιπτώσεις
είχαν
αναφερθεί
ιστορικό
επιληπτικών
κρίσεων ή
παράγοντες
κινδύνου
για
επιληπτικές
κρίσεις
11
Δυστονία
(περιλαμβαν
ο-μένης της
περιστροφής
των
οφθαλμικών
βολβών)
11
Βραδυκινησί
α
11
Αμνησία
9
Δυσαρθρία
Κακόηθες
νευροληπτικό
σύνδρομο (βλ.
παράγραφο 4.4)
12
Συμπτώματα
διακοπής
7, 12
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωρακίου
Επίσταξη
9
Καρδιακές διαταραχές
Βραδυκαρδί
α
Παράταση
του
διαστήματος
QTc (βλ.
παράγραφο
4.4)
Κοιλιακή
ταχυκαρδία/
μαρμαρυγή,
αιφνίδιος θάνατος
(βλ. παράγραφο 4.4)
11
Αγγειακές διαταραχές
Ορθοστατική
υπόταση
10
Θρομβοεμβολ
ή
(περιλαμβανο
μέ-νης της
πνευμονικής
εμβολής και
της εν των
12
βάθει
φλεβικής
θρόμβωσης)
(βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Ήπιες,
παροδικές
αντιχολινεργικ
ές επιδράσεις,
μεταξύ των
οποίων
δυσκοιλιότητα
και ξηροστομία
Διάταση της
κοιλίας
9
Παγκρεατίτιδα
11
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Παροδικές
ασυμπτωματικές
αυξήσεις των
ηπατικών
αμινοτρανσφερα
σών (ALT, AST),
ιδιαίτερα στην
έναρξη της
θεραπείας (βλ.
παράγραφο 4.4)
Ηπατίτιδα
(περιλαμβανομένης
της
ηπατοκυτταρικής,
της χολοστατικής ή
της μικτής ηπατικής
βλάβης)
11
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα Αντίδραση
φωτοευαισθη
σίας
Αλωπεκία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Αρθραλγία
9
Ραβδομυόλυση
11
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Ακράτεια
ούρων
Κατακράτησ
η ούρων
Δυσκολία
στην
ούρηση
11
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του
μαστού
Στυτική
δυσλειτουργία
στους άνδρες
Μειωμένη
γενετήσια ορμή
στους άνδρες
και στις
γυναίκες
Αμηνόρροια
Διόγκωση
μαστού
Γαλακτόρροι
α σε
γυναίκες
Γυναικομασ
τία/
διόγκωση
μαστού
Πριαπισμός
12
13
στους
άνδρες
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Εξασθένιση
Κόπωση
Οίδημα
Πυρεξία
10
Παρακλινικές εξετάσεις
Αυξημένα
επίπεδα
προλακτίνης
του
πλάσματος
8
Αυξημένη
αλκαλική
φωσφατάση
10
Υψηλή
κρεατινική
φωσφοκινάση
11
Υψηλή γ-
γλουταμυλτραν
σφεράση
10
Υψηλό ουρικό
οξύ
10
Αυξημένη
ολική
χολερυθρίνη
Μη γνωστές
Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της
περιγεννητικής περιόδου
Σύνδρομο από
απόσυρση φαρμάκου
των νεογνών (βλ.
παράγραφο 4.6)
1
Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε όλες τις κατηγορίες
με αρχική εκτίμηση Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία
(διάμεσος διάρκεια 47 ημέρες), η αύξηση βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος
ήταν πολύ συχνή (22,2%), ≥ 15% ήταν συχνή (4,2%) και ≥ 25% ήταν όχι συχνή
(0,8%). Πολύ συχνή ήταν η αύξηση βάρους ≥ 7%, ≥ 15% και ≥ 25% από το αρχικό
βάρος σώματος σε ασθενείς με μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδες)
(64,4%, 31,7% και 12,3% αντίστοιχα).
2
Οι μέσες αυξήσεις στις τιμές νηστείας των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL
χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις
λιπιδαιμικής απορρύθμισης στην αρχική εκτίμηση.
3
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,17
mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές
στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης νηστείας από οριακά κατά την αρχική εκτίμηση (≥
5,17 - < 6,2 mmol/l) σε υψηλά (≥ 6,2 mmol/l).
4
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 5,56
mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 7 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές
στη γλυκόζη νηστείας από οριακά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (≥ 5,56 -
<7 mmol/l) σε υψηλά (≥ 7 mmol/l).
5
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,69
mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές
στα τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,69 mmol/l - <2,26
mmol/l) σε υψηλά (≥ 2,26 mmol/l).
6
Σε κλινικές δοκιμές, η επίπτωση παρκινσονισμού και δυστονίας σε ασθενείς υπό
14
ολανζαπίνη ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά
διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρμάκου. Οι λαμβάνοντες
ολανζαπίνη ασθενείς είχαν χαμηλότερη επίπτωση παρκινσονισμού, ακαθησίας και
δυστονίας συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν τιτλοποιούμενες δόσεις
αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτομερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον
ατομικό ιστορικό οξέων και όψιμων εξωπυραμιδικών κινητικών διαταραχών, δεν
είναι δυνατόν επί του παρόντος να αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί λιγότερη
όψιμη δυσκινησία και/ή άλλα όψιμα εξωπυραμιδικού τύπου σύνδρομα.
7
Οξέα συμπτώματα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόμος, άγχος, ναυτία και έμετος έχουν
αναφερθεί, όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια.
8
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, οι συγκεντρώσεις των
επιπέδων προλακτίνης του πλάσματος είχαν υπερβεί το ανώτερο όριο του
φυσιολογικού εύρους περίπου στο 30% των ασθενών υπό αγωγή με ολανζαπίνη, με
φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης στην αρχική εκτίμηση. Στην πλειοψηφία αυτών
των ασθενών, οι αυξήσεις ήταν γενικά ήπιες και παρέμειναν χαμηλότερες από το
διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.
9
Ανεπιθύμητο συμβάν που αναγνωρίστηκε σε κλινικές μελέτες, στην Ολοκληρωμένη
Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
10
Όπως αξιολογήθηκε από μετρήσιμες τιμές σε κλινικές μελέτες, στην Ολοκληρωμένη
Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
11
Ανεπιθύμητο συμβάν που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την
Ολοκληρωμένη Βάση Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
12
Ανεπιθύμητο συμβάν που αναγνωρίστηκε βάσει αυθόρμητων αναφορών, μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος, με συχνότητα που εκτιμήθηκε στο ανώτερο όριο του
διαστήματος εμπιστοσύνης 95%, χρησιμοποιώντας την Ολοκληρωμένη Βάση
Δεδομένων της Ολανζαπίνης.
Μακράς-διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 48 εβδομάδων)
Η αναλογία των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητες, κλινικά σημαντικές
αλλαγές όσον αφορά στην αύξηση σωματικού βάρους, τη γλυκόζη, την ολική
LDL/HDL χοληστερόλη ή τα τριγλυκερίδια, αυξήθηκε με την πάροδο του
χρόνου. Σε ενήλικες ασθενείς που συμπλήρωσαν 9-12 μήνες θεραπείας, ο
ρυθμός αύξησης της μέσης τιμής της γλυκόζης του αίματος επιβραδύνθηκε
μετά από περίπου 6 μήνες.
Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Σε κλινικές δοκιμές με ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, η θεραπεία με
ολανζαπίνη συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και αγγειακές
εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
(placebo) (βλ. παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που
σχετίζονταν με τη χρήση ολανζαπίνης σε αυτή την κατηγορία ασθενών, ήταν
το μη φυσιολογικό βάδισμα και οι πτώσεις. Πνευμονία, αυξημένη
θερμοκρασία σώματος, λήθαργος, ερύθημα, οπτικές ψευδαισθήσεις και
ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά.
Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με φαρμακο-επαγώμενη (αγωνιστή
ντοπαμίνης) ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson, επιδείνωση των
παρκινσονικών συμπτωμάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ
συχνά και σε μεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρμακο (placebo).
15
Σε μία κλινική δοκιμή σε ασθενείς με διπολική μανία, η συγχορήγηση
βαλπροϊκού με ολανζαπίνη, είχε ως αποτέλεσμα επίπτωση ουδετεροπενίας
4,1%. Τα υψηλά επίπεδα πλάσματος του βαλπροϊκού ενδέχεται να είναι ένας
πιθανός συνεισφέρων παράγοντας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης με λίθιο
ή βαλπροϊκό είχε ως αποτέλεσμα αυξημένα ποσοστά (≥ 10 %) τρόμου,
ξηροστομίας, αυξημένης όρεξης και αύξησης σωματικού βάρους. Διαταραχή
του λόγου, επίσης, αναφέρθηκε συχνά. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης
της ολανζαπίνης με λίθιο ή βαλπροϊκό νάτριο / βαλπροϊκό οξύ (divalproex), μία
αύξηση ≥ 7 % του βάρους σώματος από την αρχική εκτίμηση, παρατηρήθηκε
στο 17,4 % των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6
εβδομάδες). Η μακροχρόνια θεραπεία με ολανζαπίνη (έως και 12 μήνες) για
την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί
με αύξηση ≥ 7 % από το αρχικό βάρος σώματος, στο 39,9 % των ασθενών.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Δε συνιστάται η χορήγηση της ολανζαπίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας
κάτω των 18 ετών. Παρόλο που δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές σχεδιασμένες
για να συγκρίνουν τους εφήβους με τους ενήλικες, τα δεδομένα από μελέτες
σε εφήβους συγκρίθηκαν με τα δεδομένα από τις δοκιμές σε ενήλικες.
Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που
αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 13-17
ετών) συγκριτικά με ενήλικες ασθενείς ή μόνο τις ανεπιθύμητες ενέργειες
που διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια βραχυπρόθεσμων κλινικών δοκιμών με
έφηβους ασθενείς. Κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους (≥ 7 %)
παρατηρήθηκε πιο συχνά στον πληθυσμό των εφήβων ασθενών σε σύγκριση
με τους ενήλικες με συγκρίσιμη έκθεση στο φάρμακο. Η τιμή αύξησης
σωματικού βάρους και η αναλογία των εφήβων ασθενών που παρουσίασαν
κλινικά σημαντική αύξηση σωματικού βάρους ήταν μεγαλύτερα στους
ασθενείς υπό μακροχρόνια έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες) από ότι στους
ασθενείς υπό βραχείας διάρκειας έκθεση.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι όροι συχνότητας που
αναφέρονται παρακάτω προσδιορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές:
Αύξηση βάρους,
13
αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων,
14
αύξηση της όρεξης
Συχνές:
Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης
15
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
Καταστολή (περιλαμβάνει: υπερυπνία, λήθαργο, υπνηλία)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές:
Ξηροστομία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ συχνές:
Αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT/AST, βλ.
παράγραφο 4.4)
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές:
Μειωμένη ολική χολερυθρίνη, αυξημένη GGT, αυξημένα
επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος
16
.
16
13
Μετά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία (διάμεση διάρκεια 22 ημέρες), η αύξηση
σωματικού βάρους ≥ 7% από το αρχικό βάρος σώματος (κιλά) ήταν πολύ συχνή
(40,6%), αύξηση σωματικού βάρους ≥ 15% από το αρχικό βάρος σώματος ήταν συχνή
(7,1%) και αύξηση σωματικού βάρους ≥ 25% ήταν συχνή (2,5%). Με μακράς
διάρκειας έκθεση (τουλάχιστον 24 εβδομάδες), 89,4% παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥
7%, 55,3% παρουσίασαν αύξηση βάρους ≥ 15% και 29,1% παρουσίασαν αύξηση
βάρους ≥ 25% από το αρχικό βάρος σώματος.
14
Παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα νηστείας στην αρχική εκτίμηση (< 1,016
mmol/l) τα οποία αυξήθηκαν σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l) και μεταβολές στα
τριγλυκερίδια νηστείας από οριακά στην αρχική εκτίμηση (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467
mmol/l) σε υψηλά (≥ 1,467 mmol/l).
15
Παρατηρήθηκαν συχνά μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης νηστείας
από φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (< 4,39 mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17
mmol/l). Πολύ συχνές ήταν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης
νηστείας από φυσιολογικά επίπεδα στην αρχική εκτίμηση (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17
mmol/l) σε υψηλά (≥ 5,17 mmol/l).
16
Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος αναφέρθηκαν σε 47,4% των εφήβων
ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα
Πολύ συχνά συμπτώματα της υπερδοσολογίας (με επίπτωση > 10 %)
περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση/επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα
εξωπυραμιδικά συμπτώματα και μειωμένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο
κυμαίνεται από απλή καταστολή έως κώμα.
Άλλα κλινικά σημαντικά συμβάματα της υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν
παραλήρημα, επιληπτικές κρίσεις, κώμα, πιθανό νευροληπτικό κακόηθες
σύνδρομο, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση,
καρδιακές αρρυθμίες (ποσοστό εμφάνισης <2% των περιπτώσεων
υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Θανατηφόρες εκβάσεις
έχουν αναφερθεί με οξείες υπερδοσολογίες τόσο χαμηλές όσο τα 450 mg, αλλά
και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί μετά από οξεία υπερδοσολογία με
περίπου 2 g από του στόματος ολανζαπίνη.
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εμέτου δεν
προτείνεται. Μπορεί να ενδείκνυνται οι καθιερωμένες διαδικασίες
αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας (π.χ. πλύση στομάχου, χορήγηση ενεργού
άνθρακα). Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι μειώνει την
βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ολανζαπίνης σε
ποσοστό 50 έως 60 %.
17
Η συμπτωματική αντιμετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών
οργάνων μπορούν να εφαρμόζονται ανάλογα με την κλινική κατάσταση του
ασθενούς, περιλαμβανομένης της αντιμετώπισης της υπότασης, της
κυκλοφορικής κατέρρειψης και της υποστήριξης της αναπνευστικής
λειτουργίας. Mη χρησιμοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαμίνη ή άλλες
συμπαθητικομιμητικές ουσίες με β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η
διέγερση των β- υποδοχέων ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. Η
καρδιαγγειακή παρακολούθηση είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών
αρρυθμιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη
μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει πλήρως.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θειαζεπίνες,
Κωδικός ATC: Ν05Α Η03
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιμανιακός και σταθεροποιητικός
της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρμακολογικό
προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθμό συστημάτων υποδοχέων.
Στις προκλινικές μελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χημική συγγένεια (K
i
< 100
nM) για ευρύ φάσμα υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5 HT
2
A
/2
C
, 5
HT
3
, 5 HT
6
, οι υποδοχείς της ντοπαμίνης D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, οι χολινεργικοί
μουσκαρινικοί υποδοχείς M
1
-M
5
, οι α
1-
αδρενεργικοί υποδοχείς και οι
υποδοχείς της ισταμίνης H
1
. Οι μελέτες συμπεριφοράς σε ζώα με την
ολανζαπίνη έδειξαν 5-ΗΤ, ντοπαμινικό και χολινεργικό ανταγωνισμό,
συμβατό με το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρμάκου. Η ολανζαπίνη
εμφάνισε μεγαλύτερη in
vitro
συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5-
HT
2
παρά για τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D
2
και μεγαλύτερη 5-HT
2
παρά D
2
δραστηριότητα σε in
vivo
μοντέλα (πρότυπα). Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες
έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά μείωσε το ρυθμό πυροδότησης των
μεσομεταιχμιακών (Α10) ντοπαμινεργικών νευρώνων, ενώ έχει μικρή
επίδραση στη ραβδωτή οδό (Α9) η οποία εμπλέκεται στην κινητική λειτουργία.
Η ολανζαπίνη μείωσε μια εξαρτημένη αντίδραση αποφυγής, δοκιμασία
ενδεικτική αντιψυχωσικής δραστηριότητας, σε δόσεις μικρότερες από αυτές
που προκαλούν καταληψία, μια δράση ενδεικτική κινητικών παρενεργειών.
Aντίθετα προς άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, η ολανζαπίνη αυξάνει
την ανταπόκριση σε μια "αγχολυτική" δοκιμασία.
Σε μελέτη Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) μιας εφάπαξ από του
στόματος δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εμφάνισε
μεγαλύτερο βαθμό σύνδεσης με τους 5-ΗΤ
2Α
υποδοχείς από ότι με τους
υποδοχείς της ντοπαμίνης D
2
. Επιπλέον, μία μελέτη σχιζοφρενικών ασθενών
με χρήση Τομογραφίας Απλού Φωτονίου (SPECT) αποκάλυψε ότι οι
ανταποκρινόμενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν μικρότερη D
2
σύνδεση σε
νευρώνες του ραβδωτού σώματος παρά οι ανταποκρινόμενοι σε άλλα
αντιψυχωσικά - και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιμη με αυτή των
ανταποκρινόμενων σε κλοζαπίνη ασθενών.
Κλινική αποτελεσματικότητα
18
Σε δύο από τις δύο με εικονικό φάρμακο και στις δύο από τις τρεις
συγκριτικές ελεγχόμενες δοκιμές με περισσότερους των 2.900 σχιζοφρενικών
ασθενών οι οποίοι εμφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συμπτώματα, η
ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σημαντικές μεγαλύτερες βελτιώσεις
στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συμπτώματα.
Σε μια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας,
σχιζοσυναισθηματικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάμβανε
1.481 ασθενείς με ποικίλου βαθμού συνοδά καταθλιπτικά συμπτώματα (μέση
βαθμολογία κατά την εισαγωγή στην μελέτη 16,6 στην Κλίμακα Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale), μία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της
μεταβολής της συναισθηματικής βαθμολογίας από την εισαγωγή μέχρι το
τέλος της μελέτης έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή (p= 0,001) στους
ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν
αλοπεριδόλη (-3,1).
Σε ασθενείς με μανιακά ή μεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η
ολανζαπίνη αποδείχτηκε ότι έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του
εικονικού φαρμάκου (placebo) και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην
ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων εντός 3 εβδομάδων. Επίσης, η
ολανζαπίνη εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη
όσον αφορά στο ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ύφεση των
συμπτωμάτων της μανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδομάδες. Σε μία
μελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για
τουλάχιστον 2 εβδομάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση με
λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσμα μία μεγαλύτερη μείωση των
μανιακών συμπτωμάτων, στο διάστημα των 6 εβδομάδων, συγκριτικά με τη
χορήγηση μόνο βαλπροϊκού ή λιθίου.
Σε μια μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς με
μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση με ολανζαπίνη και κατόπιν
κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρμακο (placebo),
η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού
φαρμάκου (placebo), στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, που αφορούσε
την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εμφάνισε
στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) στην
πρόληψη υποτροπής είτε της μανίας είτε της κατάθλιψης.
Σε μια δεύτερη μελέτη 12-μηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε
ασθενείς με μανιακό επεισόδιο, οι οποίοι πέτυχαν ύφεση με συγχορήγηση
ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα σε
ολανζαπίνη ή λίθιο μόνο, η ολανζαπίνη ήταν στατιστικά μη κατώτερη με το
λίθιο στο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, όσον αφορά την υποτροπή
της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30,0 %, λίθιο 38,3 %, p=0,055).
Σε μια 18-μηνη μελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό
επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν με ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή
της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η μακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης
με λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σημαντικά υπερέχουσα της
μονοθεραπείας με λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της
εμφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύμφωνα με τα κριτήρια
(διαγνωστικά) του συνδρόμου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
19
Η εμπειρία σε έφηβους (ηλικίας 13 έως 17 ετών) είναι περιορισμένη σε μικρής
διάρκειας δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη σχιζοφρένεια (6 εβδομάδες)
και για τη μανία που σχετίζεται με διπολική διαταραχή τύπου Ι (3 εβδομάδες)
και περιελάμβανε λιγότερους από 200 έφηβους. Η ολανζαπίνη χορηγήθηκε με
ευέλικτο δοσολογικό σχήμα με δόση έναρξης 2,5 που κυμάνθηκε έως και 20
mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ολανζαπίνη, οι έφηβοι παρουσίασαν
σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η
αύξηση στις τιμές νηστείας της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης,
των τριγλυκεριδίων και της προλακτίνης (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8) ήταν
μεγαλύτερη στους έφηβους συγκριτικά με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν
δεδομένα για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας ενώ περιορισμένα είναι
τα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι βιοϊσοδύναμη με την
ολανζαπίνη των επικαλυμμένων δισκίων, με ένα παρόμοιο ρυθμό και έκταση
απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόμενα στο στόμα είναι
δυνατόν να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική μορφή της ολανζαπίνης των
επικαλυμμένων δισκίων.
Απορρόφηση
Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά μετά την χορήγηση από του στόματος και
τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5-8 ωρών. H
απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορήγησης σχετικά με αυτή της
ενδοφλέβιας δεν έχει προσδιορισθεί.
Κατανομή
Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν
περίπου 93 % με εύρος συγκέντρωσης 7 έως 1.000 ng/ml περίπου. H
ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως με την λευκωματίνη και την α
1
- όξινη-
γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
H ολανζαπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O
κύριος μεταβολίτης στο αίμα είναι το 10-Ν-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε
διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα κυτοχρώματα P450-CYP1A2 και
P450-CYP2D6 συνεισφέρουν στο σχηματισμό των Ν-δεσμεθυλ- και 2-
υδροξυμεθυλ- μεταβολιτών, οι οποίοι εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη in
vivo
φαρμακολογική δραστικότητα από την ολανζαπίνη σε μελέτες ζώων. H κύρια
φαρμακολογική δράση οφείλεται στη μητρική ουσία την ολανζαπίνη.
Αποβολή
Mετά την από του στόματος χορήγηση της ολανζαπίνης, η μέση τελική
ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτομα ποικίλλει ανάλογα με
την ηλικία και το φύλο.
Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 ετών και άνω) σε σύγκριση με μη ηλικιωμένα
υγιή άτομα, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν
παρατεταμένη (51,8 έναντι 33,8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωμένη (17,5
έναντι 18,2 l/hr). Οι φαρμακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωμένα άτομα
ευρίσκονται εντός των ορίων διακύμανσης που παρατηρούνται σε μη
ηλικιωμένα άτομα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι
οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης μεταξύ 5 και 20 mg /ημέρα, δεν
20
παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο περίγραμμα (προφίλ) ανεπιθύμητων
συμβάντων.
Σε γυναίκες συγκριτικά με άνδρες, η μέση ημιπερίοδος αποβολής της
ολανζαπίνης ήταν κάπως μεγαλύτερης διάρκειας (36,7 έναντι 32,3 ώρες) και
η κάθαρση ήταν μικρότερη (18,9 έναντι 27,3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20
mg) έδειξε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) με αυτό
των ανδρών (n=869) ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10ml/min)
συγκριτικά με υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση
ημιπερίοδο αποβολής (37,7 έναντι 32,4 ώρες) ή στην κάθαρση (21,2 έναντι
25,0 l/hr). Mία μελέτη ισοζυγίου μαζών έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της
ραδιοσημασμένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως με τη μορφή
των μεταβολιτών.
Καπνιστές
Σε καπνιστές με ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημιπερίοδος
αποβολής (39,3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρμάκου (18,0 l/hr)
ελαττώθηκε σε σύγκριση με μη καπνιστές (48,8 ώρες και 14,1 l/hr,
αντίστοιχα).
Σε μη καπνιστές σε σύγκριση με καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η μέση
ημιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38,6 έναντι 30,4 ώρες)
και η κάθαρση ελαττώθηκε (18,6 έναντι 27,7 l/hr).
Η κάθαρση πλάσματος ολανζαπίνης είναι μικρότερη στα ηλικιωμένα σε
σύγκριση με νεαρά άτομα, στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, και
στους μη καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές. Εντούτοις, το μέγεθος
της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσματος στην κάθαρση και
την περίοδο ημιζωής της ολανζαπίνης είναι μικρό σε σύγκριση με τη γενική
διακύμανση μεταξύ των διαφόρων ασθενών.
Από μία μελέτη σε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν
διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα στους τρεις αυτούς
πληθυσμούς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι (ηλικίας 13 έως 17 ετών): Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
ολανζαπίνης είναι παρόμοιες μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων. Στις
κλινικές μελέτες, ο μέσος όρος έκθεσης στην ολανζαπίνη ήταν περίπου 27 %
υψηλότερος στους εφήβους. Οι δημογραφικές διαφορές μεταξύ των εφήβων
και των ενηλίκων περιλαμβάνουν το μειωμένο κατά μέσο όρο βάρος σώματος,
ενώ λιγότεροι έφηβοι ήταν καπνιστές. Οι παράγοντες αυτοί πιθανά
συμβάλουν στη μεγαλύτερη κατά μέσο όρο έκθεση που παρατηρήθηκε στους
εφήβους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Oξεία (εφάπαξ- δόσης) τοξικότητα
Τα σημεία της από του στόματος τοξικότητας στα τρωκτικά ήταν
χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: μείωση της
21
δραστηριότητας, κώμα, τρόμος, κλονικοί σπασμοί, σιελόρροια και μείωση του
σωματικού βάρους. Οι διάμεσες τιμές των δόσεων που ήταν θανατηφόρες
ήταν περί τα 210 mg/kg (ποντίκια) και περί τα 175 mg/kg (αρουραίοι). Στους
σκύλους έγιναν ανεκτές εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως τα 100 mg/kg,
χωρίς να σημειωθεί θνησιμότητα. Τα κλινικά σημεία περιελάμβαναν
καταστολή, αταξία, τρόμο, αυξημένο καρδιακό ρυθμό, εργώδη αναπνοή, μύση
και ανορεξία. Στον πίθηκο, οι μονές από του στόματος δόσεις που έφταναν τα
100 mg/kg είχαν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πλήρους κατάπτωσης και, σε
υψηλότερες δόσεις, τη μείωση της συνείδησης.
Tοξικότητα μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις
Σε μελέτες διάρκειας μέχρι 3 μηνών σε ποντικούς και μέχρι 1 έτους σε
αρουραίους και κύνες, οι κύριες επιδράσεις ήταν καταστολή του ΚΝΣ,
αντιχολινεργικές επιδράσεις και περιφερικές αιματολογικές διαταραχές.
Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του ΚΝΣ. Οι παράμετροι ανάπτυξης
μειώθηκαν με τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Οι αναστρέψιμες ανεπιθύμητες
ενέργειες οι οποίες ήταν συμβατές με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε
αρουραίους περιελάμβαναν μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας
και μορφολογικές μεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του μαζικού αδένα.
Αιματολογική τοξικότητα
Επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε όλα τα είδη
ζώων, συμπεριλαμβανομένων των δοσοεξαρτώμενων μειώσεων των τιμών
των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε ποντικούς και των μη ειδικών
μειώσεων των τιμών των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων σε
αρουραίους. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κυτταροτοξικότητα στο μυελό των
οστών. Aναστρέψιμη ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή αναιμία παρατηρήθηκαν
σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ημερησίως (συνολική
έκθεση σε ολανζαπίνη περιοχής υπό την καμπύλη ήταν 12 - 15πλάσια αυτής
του ανθρώπου που έλαβε δόση 12 mg ολανζαπίνης). Σε σκύλους που έπασχαν
από κυτταροπενία, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα
προγεννητικά (αρχέγονα) κύτταρα και στα κύτταρα πολλαπλασιασμού του
μυελού των οστών.
Tοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα
H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνες επιδράσεις. H καταστολή επηρέασε την
ικανότητα ζευγαρώματος των αρρένων αρουραίων. Οι οιστρικοί κύκλοι
επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1,1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της μέγιστης
ανθρώπινης δόσης) και οι παράμετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε
αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της μέγιστης
ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη,
παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εμβρύων και παροδικές
μειώσεις της δραστηριότητας των απογόνων.
Mεταλλαξιογένεση
H ολανζαπίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος σε όλες τις τυπικές
δοκιμασίες, οι οποίες περιελάμβαναν δοκιμασίες μετάλλαξης σε βακτήρια και
in
vitro
και in
vivo
δοκιμασίες σε θηλαστικά.
Kαρκινογένεση
Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών σε ποντικούς και αρουραίους,
συμπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
22
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική και Κυαμόψεως κόμμι (Avicel CE 15)
Κροσποβιδόνη (Τύπου Α)
Μαγνήσιο στεατικό
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο
Ασπαρτάμη (E951)
Νάτριο λαουρυλοθειικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από το φως και την
υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με βιδωτό πώμα από
πολυπροπυλένιο που φέρουν μεμβράνη σφράγισης επαγωγής και
απορροφητικό βάμβακα καθώς και αφυγραντικό μέσο (πήγμα οξειδίου
πυριτίου - silica gel-).
7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 250, 500 δισκία.
Κυψέλες (blisters) από OPA/Al/PVC: blister με επίστρωση ψυχράς ελάσεως (cold-
formed) που αποτελούνται από επίστρωση από OPA/AL/PVC στη μία όψη τους
και επίστρωση φύλλου αλουμινίου (Χάρτος/πολυεστέρας//AL/
Θερμοκολλητική λάκα) στην άλλη όψη τους.
7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98, 100 δισκία.
(7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98, 100) x 1 δισκία
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος:
Mylan Pharmaceutical Services Limited, Carradine House, 237 Regents Park Road,
London Ν3 3LF
23
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, Αργυρούπολη, Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5mg 51678/1-7-13
10mg 51679/1-7-13
15mg 51680/1-7-13
20mg 51681/1-7-13
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
01/07/2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.]
24
