ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/25 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδη
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg olmesartan
medoxomil και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg olmesartan
medoxomil και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο: Ανοιχτού καφέ χρώματος, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, επίμηκες,
αμφίκυρτο με στρογγυλεμένα άκρα δισκίο, το οποίο φέρει ανάγλυφο το
διακριτικό «M» στη μία όψη του δισκίου και «H στην άλλη όψη του.
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:
Λευκό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, επίμηκες, αμφίκυρτο με στρογγυλεμένα
άκρα δισκίο, το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «M» στη μία όψη του
δισκίου και «H στην άλλη όψη του.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Οι σταθεροί συνδυασμοί Olmesartan + HCTZ / Mylan ενδείκνυνται σε ενήλικες
ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση
μόνο olmesartan medoxomil.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg είναι 1 δισκίο
την ημέρα.
2
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg μπορεί να χορηγηθεί σε
ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με
olmesartan medoxomil 40 mg.
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg /25 mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς
των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με το σταθερό
συνδυασμό Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg.
Για διευκόλυνσή τους, οι ασθενείς που λαμβάνουν olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδη από ξεχωριστά δισκία μπορεί να αλλάξουν σε δισκία
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg τα οποία
περιέχουν ίδιες δόσεις των παραπάνω ουσιών.
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.
Υπερήλικες (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Στους υπερήλικες ασθενείς προτείνεται η ίδια δοσολογία του συνδυασμού όπως
και στους ενήλικες.
Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min).
Η μέγιστη δόση olmesartan medoxomil σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 60 mL/min) είναι 20 mg olmesartan
medoxomil εφάπαξ ημερησίως, λόγω περιορισμένης εμπειρίας με υψηλότερες
δόσεις σε αυτή την ομάδα ασθενών, και συνιστάται τακτική παρακολούθηση.
Συνεπώς, το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg
αντενδείκνυται σε όλα τα στάδια της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4, 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.4, 5.2). Συνιστάται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής
πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
που ήδη λαμβάνουν διουρητικά και/ή άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες
(βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία συνιστάται μία αρχική δόση των 10 mg olmesartan medoxomil
εφάπαξ ημερησίως και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg
εφάπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχει εμπειρία με την olmesartan medoxomil σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40
mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg δε θα πρέπει επομένως να χρησιμοποιείται σε
ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3,
5.2), καθώς και σε χολόσταση και απόφραξη των χοληφόρων (βλ. παράγραφο
4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της olmesartan medoxomil και της
υδροχλωροθειαζίδης σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει
τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
3
Τρόπος χορήγησης
Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι
νερό). Το δισκίο δεν πρέπει να μασάται και πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα
κάθε μέρα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλα σουλφοναμιδικά παράγωγα
(καθώς η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρμακευτικό προϊόν παράγωγο
σουλφοναμίδης).
Νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπονατριαιμία και συμπτωματική
υπερουριχαιμία.
Μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση και παθήσεις
απόφραξης των χοληφόρων οδών (βλ. παράγραφο 5.2).
2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
Η συγχορήγηση του Olmesartan + HCTZ / Mylan με φάρμακα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με νεφρική
δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²)
(βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μείωση του ενδαγγειακού όγκου:
Σε ασθενείς με μειωμένο ενδαγγειακό όγκο ή/και νάτριο, λόγω έντονης
διουρητικής θεραπείας, διαιτητικού περιορισμού του νατρίου, διάρροιας ή
εμέτου μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ιδίως μετά την πρώτη
δόση.
Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθώνονται πριν την χορήγηση του Olmesartan
+ HCTZ / Mylan.
Άλλες καταστάσεις που προκαλούν διέγερση του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης:
Σε ασθενείς, στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή
υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής
αρτηρίας), η θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει
σχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπανίως, με οξεία
νεφρική ανεπάρκεια.
Νεφραγγειακή υπέρταση:
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας,
όταν σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή με
στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα
τα οποία επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.
4
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης (RAAS):
Υπάρχουν στοιχεία για το ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον
κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ο διπλός
αποκλεισμός του RAAS μέσω συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II ή αλισκιρένης συνεπώς δε
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν θεωρείται απολύτως απαραίτητη, η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θα
πρέπει να εφαρμόζεται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και να υπόκειται σε
συχνή και στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών
και της αρτηριακής πίεσης.
Οι υποδοχείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II δε
θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:
Δεν συνιστάται η χορήγηση του Olmesartan + HCTZ / Mylan σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
Η μέγιστη δόση της olmesartan medoxomil σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 60 mL/min) είναι 20 mg
olmesartan medoxomil εφάπαξ ημερησίως. Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς
το Olmesartan + HCTZ / Mylan 20 mg/12,5 mg and 20 mg/25 mg πρέπει να
χορηγείται με προσοχή και συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου,
των επιπέδων της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος του ορού.
Αζωθαιμία σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να συμβεί σε ασθενείς
με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Εάν εκδηλωθεί προοδευτική νεφρική
δυσλειτουργία, είναι αναγκαία η προσεκτική επανεξέταση της θεραπείας,
λαμβάνοντας υπόψη ότι πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με διουρητικά.
Συνεπώς, το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg
αντενδείκνυται σε όλα τα στάδια της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο
4.3).
Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χορήγηση του συνδυασμού olmesartan medoxomil
και υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Έως τώρα δεν υπάρχει εμπειρία της χρήσης της olmesartan medoxomil σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, η μέγιστη δόση είναι 20 mg olmesartan medoxomil.
Επιπλέον, μικρές μεταβολές στην ισορροπία των υγρών και των ηλεκτρολυτών
κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες μπορεί να προκαλέσει ηπατικό κώμα
σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία ή προοδευτική ηπατική νόσο.
Γι' αυτό, η χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40
mg/25 mg σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,
χολόσταση και απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλ.
5
παραγράφους 4.3, 5.2.). Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς με
ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:
Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή
σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από
αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:
Γενικά, ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε
αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης. Επομένως σ' αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται η
χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan.
Μεταβολικά και ενδοκρινικά αποτελέσματα:
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη. Σε
διαβητικούς
ασθενείς μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας της ινσουλίνης ή
των από
του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5).
Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια
θεραπείας με
θειαζίδες.
Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αποτελούν
ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστές ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με
θειαζιδικά διουρητικά.
Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση ουρικής
αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές:
Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, περιοδική
εξέταση των ηλεκτρολυτών του ορού, πρέπει να πραγματοποιείται σε
κατάλληλα διαστήματα.
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να
προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων της
υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης).
Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστομία,
δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκοί πόνοι ή κράμπες, μυϊκή
κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως
ναυτία ή έμετος (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του
ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή
ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντίστροφα, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
(AT
1
) μέσω του συστατικού του Olmesartan + HCTZ / Mylan olmesartan medoxomil,
μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα κατά την παρουσία νεφρικής
δυσλειτουργίας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη.
6
Συνιστάται επαρκής παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό σε
ασθενείς σε κίνδυνο. Με προσοχή πρέπει να γίνεται η ταυτόχρονη χορήγηση
Olmesartan + HCTZ / Mylan με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα
καλίου ή υποκατάστατα αλάτων περιέχοντα κάλιο και άλλα φάρμακα που
μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) (βλ. παράγραφο
4.5).
Δεν έχει αποδειχθεί ότι η olmesartan medoxomil θα μπορούσε να μειώσει ή να
προλάβει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά. Η έλλειψη χλωρίου
είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να
προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό επί
απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου. Η
υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη
διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας των παραθυρεοειδών.
Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα,
που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Σε ζεστό καιρό υπονατριαιμία εξ αραιώσεως μπορεί να συμβεί σε οιδηματώδεις
ασθενείς.
Λίθιο:
Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν
συνιστάται η συγχορήγηση Olmesartan + HCTZ / Mylan και λιθίου (βλ. παράγραφο
4.5).
Φυλετικές διαφορές:
Όπως και με όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ανταγωνιστές
των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, το αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής
πίεσης της olmesartan medoxomil είναι κάπως μικρότερο στους ασθενείς της
μαύρης φυλής από ότι στους ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή,
πιθανόν λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της κατάστασης χαμηλής ρενίνης
στον υπερτασικό πληθυσμό της μαύρης φυλής.
Δοκιμασία anti-doping:
Η υδροχλωροθειαζίδη που περιλαμβάνει αυτό το φάρμακο μπορεί να
προκαλέσει θετικό αποτέλεσμα σε μία δοκιμασία anti-doping.
Κύηση:
Η θεραπεία με ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ δεν πρέπει να αρχίζει κατά την
εγκυμοσύνη. Εκτός από τις περιπτώσεις όπου η συνέχιση της θεραπείας με
ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταφέρονται σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά
την εγκυμοσύνη. Σε περίπτωση που διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με
ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να τερματίζεται αμέσως και εάν
ενδείκνυται, θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3
και 4.6).
Άλλα:
7
Όπως ισχύει με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, σε ασθενείς με ισχαιμική
καρδιακή νόσο ή ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο, η υπερβολική μείωση
της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου
ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
παρατηρηθούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργιών ή βρογχικού
άσθματος, αλλά περισσότερο πιθανές είναι σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.
Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδη λύκου έχει αναφερθεί
με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται και με τα δύο:
olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδη:
Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται
Λίθιο:
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον
ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και σπάνια με ανταγωνιστές της
αγγειοτασίνης ΙΙ. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις
θειαζίδες και συνεπώς ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί.
Έτσι, η χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan σε συνδυασμό με λίθιο δε
συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4.). Εάν η χρήση του συνδυασμού θεωρείται
απαραίτητη, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου
στον ορό.
Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Βακλοφαίνη:
Μπορεί να επιταθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):
Τα ΜΣΑΦ (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ ( > 3 gr / ημέρα), COX-2 αναστολείς και
τα μη -εκλεκτικά ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα
των θειαζιδικών διουρητικών και των ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ. Σε
μερικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένους
ασθενείς ή σε ηλικιωμένους ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία) η
ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που
αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Συνεπώς ο
συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά σε ηλικιωμένους. Οι
ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και γι' αυτό συνιστάται
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης
θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά.
Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να ληφθεί υπόψη
Αμιφοστίνη:
8
Μπορεί να επιταθεί η αντιυπερτασική δράση.
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:
Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Olmesartan + HCTZ / Mylan μπορεί να αυξηθεί
από την ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά
προϊόντα.
Τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών έδειξαν ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών υποδοχέων της
αγγειοτασίνης II ή αλισκιρένης συνδέεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης
νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε
σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα που δρα στο RAAS (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:
Μπορεί να επιταθεί η ορθοστατική υπόταση.
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την olmesartan
medoxomil:
Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:
Βασιζόμενοι στην εμπειρία από την χρήση άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών
διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν
κάλιο ή άλλων φαρμάκων τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου
στον ορό (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς ΜΕΑ) μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του
καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν ένα φάρμακο που επηρεάζει τα
επίπεδα του καλίου πρόκειται να συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με το
Olmesartan + HCTZ / Mylan, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου
στο πλάσμα.
Συμπληρωματικές πληροφορίες
Μετά τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου - υδροξείδιο μαγνησίου),
παρατηρήθηκε μέτρια μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της olmesartan.
Η olmesartan medoxomil δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή
φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.
Ταυτόχρονη χορήγηση της olmesartan medoxomil με πραβαστατίνη δεν είχε κλινικά
σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική οποιουδήποτε από τα δύο
φάρμακα σε υγιή άτομα.
Η οlmesartan δεν έχει κλινικά σημαντική ανασταλτική επίδραση in vitro στα
ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1
και 3Α4 και είχε ελάχιστη ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη δραστικότητα
του κυτοχρώματος P450 των αρουραίων. Δεν αναμένονται κλινικά αξιόλογες
αλληλεπιδράσεις μεταξύ της οlmesartan και φαρμάκων που μεταβολίζονται
από τα ανωτέρω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
9
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την
υδροχλωροθειαζίδη:
Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:
Η απώλεια καλίου που προκαλεί η υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.4)
μπορεί να επιταθεί από τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που σχετίζονται με
απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά,
καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο
πενικιλλίνη G ή παράγωγα του σαλικυλικού οξέος). Ως εκ τούτου τέτοια
ταυτόχρονη χορήγηση δε συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Άλατα του ασβεστίου:
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον
ορό λόγω της μειωμένης απέκκρισης. Αν τα συμπληρώματα του ασβεστίου
πρέπει να συνταγογραφούνται, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του
ασβεστίου στον ορό και ανάλογα να ρυθμίζεται η δόση του ασβεστίου.
Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την παρουσία ρητινών
ανταλλαγής ανιόντων.
Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:
Η υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλούν οι θειαζίδες μπορεί να
ευνοήσουν την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών από δακτυλιδισμό.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του
ορού:
Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού και του ΗΚΓ όταν
το Olmesartan + HCTZ / Mylan συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζονται από
τις διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ. γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας και
αντιαρρυθμικά) και με τα κατωτέρω φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν
torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία) (συμπεριλαμβανομένων μερικών
αντιαρρυθμικών), καθώς η υποκαλιαιμία είναι ένας παράγοντας που
προδιαθέτει σε torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία):
- Αντιαρρυθμικά Τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπιραμίδη).
- Aντιαρρυθμικά Τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη,
ιμπουτιλίδη).
- Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη,
λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη,
σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη,
δροπεριδόλη).
- Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV,
αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη,
βινκαμίνη IV).
Μη-εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. τουβοκουραρίνη):
Η δράση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών μπορεί
να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη):
10
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των διουρητικών θειαζιδικού τύπου από τη
μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού στομαχικής
κένωσης.
Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες από του στόματος και ινσουλίνη):
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί
να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου
(βλ. παράγραφο 4.4).
Μετφορμίνη:
Η μετφορμίνη πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής
οξέωσης που μπορεί να προκληθεί από πιθανή νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη
με την υδροχλωροθειαζίδη.
Β-αποκλειστές και διαζοξίδη:
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα των β-
αποκλειστών και της διαζοξίδης.
Συμπαθομιμητικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη):
Η δράση των συμπαθομιμητικών αμινών μπορεί να μειωθεί.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της ουρικής
αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη):
Η δοσολογία των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι απαραίτητο να
αναπροσαρμοσθεί καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα
του ουρικού οξέος στον ορό. Η αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της
σουλφινπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη. Συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί
να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην
αλλοπουρινόλη.
Αμανταδίνη:
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που
επιφέρει η αμανταδίνη.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη):
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών
φαρμάκων και να επιτείνουν τα μυελοκατασταλτικά τους αποτελέσματα.
Σαλικυλικά:
Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Methyldopa
:
Από τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και methyldopa υπάρχουν μεμονωμένες
αναφορές για αιμολυτική αναιμία.
Κυκλοσπορίνη:
Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Τετρακυκλίνες:
Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον κίνδυνο
αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες. Αυτή η αλληλεπίδραση πιθανόν δεν
ισχύει για τη δοξυκυκλίνη.
11
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Λαμβάνοντας υπ' όψη τα αποτελέσματα των επιμέρους συστατικών αυτού του
προϊόντος συνδυασμού στην εγκυμοσύνη, η χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan
δεν ενδείκνυται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η
χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου
και του 3ου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Olmesartan medoxomil
Η χρήση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά το πρώτο
τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση ανταγωνιστών
αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της
εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν είναι
καταληκτικά, ωστόσο μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να
αποκλειστεί. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά
με τον κίνδυνο χρήσης ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι
μπορεί να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός από τις
περιπτώσεις όπου η συνέχιση της θεραπείας με αποκλειστές υποδοχέων
αγγειοτασίνης θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν
εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταφέρονται σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές
θεραπείες με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη.
Σε περίπτωση που διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές
αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να τερματίζεται αμέσως και αν ενδείκνυται, θα
πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία.
Έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια του
δεύτερου και τρίτου τρίμηνου της εγκυμοσύνης είναι γνωστό ότι προκαλεί
εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική
τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. επίσης
παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση έκθεσης σε ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ κατά το 2
ο
τρίμηνο
της κύησης, συστήνεται η διενέργεια υπερηχογραφήματος για τον έλεγχο της
νεφρικής λειτουργίας.
Βρέφη των οποίων η μητέρα είχε πάρει ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει
να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και
4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Μελέτες σε
ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα. Βάσει του
φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της
κατά τη διάρκεια του 2
ου
και 3
ου
τριμήνου μπορεί να επηρεάσει την αιμάτωση
12
εμβρύου - πλακούντα και μπορεί να έχει επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό,
όπως ίκτερο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για οίδημα κύησης,
υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του
πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ευεργετική επίδραση στην
έκβαση της ασθένειας.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για ιδιοπαθή υπέρταση
σε έγκυες γυναίκες, εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να χορηγηθεί
άλλη θεραπεία.
Θηλασμός
Olmesartan medoxomil
Καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της olmesartan medoxomil
και της υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Olmesartan +
HCTZ / Mylan δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερο
καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι
προτιμητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες.
Τα θειαζίδια σε ψηλές δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να
αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος.
Η χρήση του Olmesartan + HCTZ / Mylan κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν
συνιστάται. Εάν το Olmesartan + HCTZ / Mylan χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια
του θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο χαμηλά γίνεται.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg μπορεί να έχει
μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ζάλη ή κόπωση μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά σε ασθενείς που
λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία, τα οποία μπορεί να μειώσουν την
ικανότητα αντίδρασης.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί συχνότερα κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδη είναι
κεφαλαλγία (2,9%), ζάλη (1,9%) και κόπωση (1,0%).
Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει ή να εντείνει την υποογκαιμία, το
οποίο μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών (βλ.
παράγραφο 4.4).
Η ασφάλεια του συνδυασμού olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης 40
mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg διερευνήθηκε σε κλινικές μελέτες σε 3709
ασθενείς που έλαβαν olmesartan medoxomil σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη.
13
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν με το σταθερό
συνδυασμό olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδης στις χαμηλότερες
περιεκτικότητες 20 mg/12,5 mg και 20 mg/25 mg είναι πιθανό να εμφανιστούν
και με το Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το συνδυασμό olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδης που προέκυψαν από κλινικές μελέτες, μελέτες ασφαλείας
μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου και αυθόρμητες αναφορές
συνοψίζονται στον πίνακα που ακολουθεί, όπως επίσης και οι ανεπιθύμητες
ενέργειες από τα μεμονωμένα συστατικά olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδη με βάση το γνωστό προφίλ ασφαλείας αυτών των ουσιών.
Οι όροι που ακολουθούν χρησιμοποιήθηκαν για την κατάταξη της συχνότητας
εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥
1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000
έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Κατηγορία
οργανικού
μ συστή ατος
κατά
MedDRA
μ Ανεπιθύ ητες
ενέργειες
Συχνότητα
Olmesartan
medoxomil και
υδροχλωροθει
αζίδη
Olmesartan HCTZ
μ Λοι ώξεις
και
παρασιτώσε
ις
Σιαλαδενίτιδα
Σπάνια
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Απλαστική αναιμία Σπάνια
Καταστολή μυελού
των οστών
Σπάνια
Αιμολυτική αναιμία Σπάνια
Λευκοπενία Σπάνια
Ουδετεροπενία /
Ακοκκιοκυτταραιμία
Σπάνια
Θρομβοπενία Όχι συχνές Σπάνια
Δ ιαταραχές
του
ανοσοποιητ
ικού
μ συστή ατος
Αναφυλακτικές
αντιδράσεις
Όχι συχνές Όχι συχνές
Διαταραχές
του
Ανορεξία Όχι συχνές
Γλυκοζουρία Συχνές
μ Υπερασβεστιαι ία Συχνές
14
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
μΥπερχοληστερολαι ία Όχι συχνές Πολύ
συχνές
μ Υπεργλυκαι ία
Συχνές
μ Υπερκαλιαι ία Σπάνια
μΥπερτριγλυκεριδαι ία
Όχι συχνές Συχνές Πολύ
συχνές
μ Υπερουριχαι ία
Όχι συχνές Συχνές
Πολύ
συχνές
μ Υποχλωραι ία Συχνές
μ Υποχλωραι ική
αλκάλωση
Πολύ
σπάνιες
μ Υποκαλιαι ία Συχνές
μ μ Υπο αγνησιαι ία
Συχνές
μ Υπονατριαι ία Συχνές
μ μ Υπερα υλασαι ία
Συχνές
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Απάθεια Σπάνια
Κατάθλιψη
Σπάνια
Ανησυχία Σπάνια
Δ ιαταραχές ύπνου
Σπάνια
Δ ιαταραχές
του
νευρικού
μ συστή ατος
Συγχυτική
κατάσταση
Συχνές
μ Σπασ οί
Σπάνια
Διαταραχές επιπέδου
συνείδησης (όπως
απώλεια συνείδησης)
Σπάνια
/ Ζάλη καρηβαρία Συχνές Συχνές Συχνές
Κεφαλαλγία
Συχνές Συχνές Σπάνια
Απώλεια όρεξης Όχι συχνές
Παραισθησία
Σπάνια
Ζάλη θέσης Όχι συχνές
Υπνηλία
Όχι συχνές
Συγκοπή Όχι συχνές
μ Οφθαλ ικές
διαταραχές
Δ μ μ ακρύρροια ειω ένη
Σπάνια
μ Παροδικό θά βος
όρασης
Σπάνια
Επιδείνωση
προϋπάρχουσας
μ υωπίας
Όχι συχνές
Ξανθοψία Σπάνια
Διαταραχές
του ωτός
και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Όχι συχνές Όχι συχνές Σπάνια
Καρδιακές
διαταραχές
Στηθάγχη
Όχι συχνές
μ Καρδιακές αρρυθ ίες Σπάνια
μ μ Αίσθη α παλ ών
Όχι συχνές
Αγγειακές
διαταραχές
μ Ε βολή Σπάνια
Υπόταση
Όχι συχνές Σπάνια
Νεκρωτική Σπάνια
15
αγγειίτιδα
(αγγειίτιδα,
δερματική
αγγειίτιδα)
Ορθοστατική
υπόταση
Όχι συχνές Όχι συχνές
μ Θρό βωση
Σπάνια
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος
, του
θώρακα και
του
μεσοθωρακί
ου
Βρογχίτιδα Συχνές
Βήχας
Όχι συχνές Συχνές
Δ ύσπνοια Σπάνια
Δ μ μ ιά εση πνευ ονία
Σπάνια
Φαρυγγίτιδα Συχνές
μ μ Πνευ ονικό οίδη α
Σπάνια
Αναπνευστική
δυσχέρεια
Όχι συχνές
Ρινίτιδα
Συχνές
Δ ιαταραχές
του
γαστρεντερ
ικού
μ συστή ατος
Κοιλιακό άλγος Όχι συχνές Συχνές Συχνές
Δ υσκοιλιότητα
Συχνές
Δ ιάρροια Όχι συχνές Συχνές Συχνές
Δ υσπεψία
Όχι συχνές Συχνές
μ Ερεθισ ός του
μστο άχου
Συχνές
Γαστρεντερίτιδα
Συχνές
μ Μετεωρισ ός Συχνές
Ναυτία
Όχι συχνές Συχνές Συχνές
Παγκρεατίτιδα Σπάνια
Παραλυτικός ειλεός Πολύ
σπάνιες
μ Έ ετος Όχι συχνές Όχι συχνές Συχνές
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Οξεία χολοκυστίτιδα
Σπάνια
Ίκτερος
( ενδοηπατικός
χολοστατικός
) ίκτερος
Σπάνια
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αλλεργική
μ δερ ατίτιδα
Όχι συχνές
Αναφυλακτικές
μ δερ ατικές
αντιδράσεις
Σπάνια
Αγγειονευρωτικό
μ οίδη α
Σπάνια Σπάνια
Αντιδράσεις δίκην
δερματικού
ερυθηματώδους
λύκου
Σπάνια
μ Έκζε α Όχι συχνές
μ Ερύθη α
Όχι συχνές
16
μ Εξάνθη ατική νόσος Όχι συχνές
Αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας
Όχι συχνές
μ Κνησ ός Όχι συχνές Όχι συχνές
Πορφύρα
Όχι συχνές
μ Εξάνθη α Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές
Επανενεργοποίηση
μ δερ ατικού
μ ερυθη ατώδους λύκου
Σπάνια
μ Τοξική επιδερ ική
νεκρόλυση
Σπάνια
Κνίδωση
Σπάνια Όχι συχνές Όχι συχνές
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
κού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία Όχι συχνές
Αρθρίτιδα
Συχνές
Οσφυαλγία Όχι συχνές Συχνές
μ Μυικοί σπασ οί
Όχι συχνές Σπάνια
μ Μυική αδυνα ία Σπάνια
Μυαλγία
Όχι συχνές Όχι συχνές
Πόνος στα άκρα Όχι συχνές
Πάρεση
Σπάνια
Σκελετικός πόνος Συχνές
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
Σπάνια Σπάνια
μ Αι ατουρία Όχι συχνές Συχνές
Δ μ ιά εση νεφρίτιδα
Σπάνια
Νεφρική ανεπάρκεια Σπάνια
Νεφρική
δυσλειτουργία
Σπάνια
μ Ουρολοί ωξη Συχνές
Διαταραχές
του
αναπαραγωγ
ικού
συστήματος
και του
μαστού
Στυτική
δυσλειτουργία
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Εξασθένηση Συχνές Όχι συχνές
Θωρακικό άλγος
Συχνές Συχνές
μ Οίδη α προσώπου Όχι συχνές
Κόπωση
Συχνές Συχνές
Πυρετός Σπάνια
μ μ Συ πτώ ατα δίκην
γρίπης
Συχνές
Λήθαργος Σπάνια
Κακουχία
Σπάνια Όχι συχνές
Άλγος Συχνές
μ Περιφερικό οίδη α
Συχνές Συχνές
μ Αδυνα ία Όχι συχνές
17
Παρακλινικ
ές εξετάσεις
μ Α ινοτρανσφεράση
της αλανίνης
μαυξη ένη
Όχι συχνές
Ασπαρτική
μ α ινοτρανσφεράση
μαυξη ένη
Όχι συχνές
μ Ασβέστιο αί ατος
μαυξη ένο
Όχι συχνές
μ Κρεατινίνη αί ατος
μαυξη ένη
Όχι συχνές Σπάνια Συχνές
Κρεατινοφωσφοκινάσ
μ μ η αί ατος αυξη ένη
Συχνές
μ Γλυκόζη αί ατος
μαυξη ένη
Όχι συχνές
μ Αι ατοκρίτης
μ μ ειω ένος
Σπάνια
Αιμοσφαιρίνη
αίματος μειωμένη
Σπάνια
μ Λιπίδια αί ατος
μ αυξη ένα
Όχι συχνές
μ Κάλιο αί ατος
μ μειω ένο
Όχι συχνές
μ Κάλιο αί ατος
μαυξη ένο
Όχι συχνές
μ Ουρία αί ατος
μαυξη ένη
Όχι συχνές Συχνές Συχνές
μΆζωτο ουρίας αί ατος
μαυξη ένο
Σπάνια
μ Ουρικό οξύ αί ατος
μαυξη ένο
Σπάνια
-γ
μγλουτα υλτρανσφερά
μση αυξη ένη
Όχι συχνές
μ Ηπατικά ένζυ α
μ αυξη ένα
Συχνές
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης οι οποίες
συσχετίζονταν χρονικά με την περίοδο λήψης αποκλειστών υποδοχέων
αγγειοτασίνης ΙΙ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
18
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για τις δράσεις ή τη θεραπεία της
υπερδοσολογίας του Olmesartan + HCTZ / Mylan. Ο ασθενής πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και
υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από τον χρόνο που πέρασε από την
λήψη και την βαρύτητα των συμπτωμάτων. Συνιστάται πρόκληση εμέτου και /ή
πλύση στομάχου. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι ωφέλιμος στη θεραπεία
της υπερδοσολογίας. Πρέπει να ελέγχονται συχνά οι ηλεκτρολύτες και η
κρεατινίνη του ορού. Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να
τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν γρήγορα υποκατάστατα άλατος
και υγρών.
Τα πιθανότερα συμπτώματα υπερδοσολογίας της olmesartan medoxomil
αναμένονται να είναι η υπόταση και η ταχυκαρδία. Μπορεί επίσης να
εμφανισθεί βραδυκαρδία. Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται με
μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία) και αφυδάτωση
προερχόμενη από υπερβολική διούρηση.
Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και
υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς και /ή να
πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση
γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντιαρρυθμικών φαρμάκων.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την απομάκρυνση της olmesartan ή της
υδροχλωροθειαζίδης με αιμοδιύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και
διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA08.
Μηχανισμός δράσης / Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η olmesartan medoxomil / υδροχλωροθειαζίδη είναι συνδυασμός ενός
ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της olmesartan medoxomil,
και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός
αυτών των συστατικών έχει μία αθροιστική αντιυπερτασική δράση, και
ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι τα μεμονωμένα
συστατικά.
Μία εφάπαξ ημερήσια δόση olmesartan medoxomil / υδροχλωροθειαζίδη
εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη
διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων.
Η olmesartan medoxomil είναι ένας από του στόματος δραστικός, εκλεκτικός
ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ
1
). Η
αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία
της υπέρτασης. Οι επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν
19
αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης,
καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η olmesartan
εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την έκκριση της αλδοστερόνης, που
προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ δεσμεύοντας τους ΑΤ
1
υποδοχείς της
στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και
των επινεφριδίων. Η δράση της olmesartan είναι ανεξάρτητη από την προέλευση
και την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός
των υποδοχέων (AT
1
) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την olmesartan οδηγεί σε αύξηση
των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος και των συγκεντρώσεων της
αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, και σε κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της
αλδοστερόνης του πλάσματος.
Στην υπέρταση, η olmesartan medoxomil προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς
διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης της
πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή αναπήδησης της
αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.
Η χορήγηση olmesartan medoxomil μία φορά την ημέρα παρέχει μία αποτελεσματική
και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια του 24ώρου που
μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση μίας εφ' άπαξ δόσης ημερησίως
επιφέρει παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση της ίδιας
συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις.
Με τη συνεχόμενη θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο
που ένα σημαντικό ποσοστό του αντιυπερτασικού αποτελέσματος παρατηρείται
ήδη μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας.
Η επίδραση της olmesartan medoxomil στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν
είναι ακόμη γνωστή.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός του
αντιυπερτασικού αποτελέσματος του θειαζιδικού διουρητικού δεν είναι ακόμη
γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληναριακούς
μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών αυξάνοντας άμεσα την
απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες
ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του
πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και την
έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την αύξηση του καλίου στα ούρα,
την απώλεια διττανθρακικών και τη μείωση του καλίου στον ορό. Στον άξονα
ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση
ενός ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την
απώλεια του καλίου η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά. Με
υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει περίπου στις 2 ώρες, κορυφώνεται
περίπου στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση και διαρκεί για περίπου 6 έως 12 ώρες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακράς διάρκειας αγωγή με
μονοθεραπεία υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής
θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ο συνδυασμός olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί πρόσθετη
μείωση της αρτηριακής πίεσης η οποία γενικά αυξάνεται με την δοσολογία
κάθε συστατικού.
20
Σε σύνολο μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, η χορήγηση του
συνδυασμού olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης σε δόσεις 20 mg/12,5 mg
και 20 mg/25 mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής
αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 12/7 mm Hg και 16/9
mm Hg, αντίστοιχα.
Η χορήγηση 12,5 mg και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που δεν
ρυθμίστηκαν επαρκώς με μονοθεραπεία 20 mg olmesartan medoxomil, πέτυχε
πρόσθετη μείωση της 24ωρης συστολικής /διαστολικής αρτηριακής πίεσης που
μετρήθηκε με συσκευή περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης κατά
7/5 mm Hg και 12/7 mm Hg, αντίστοιχα, συγκριτικά με την μονοθεραπεία με
olmesartan medoxomil. Η επιπρόσθετη μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής
αρτηριακής πίεσης σε σχέση με τις αρχικές τιμές και στη φάση της
χαμηλότερης δράσης, ήταν 11/10 mm Hg και 16/11 mm Hg, αντίστοιχα.
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας από τον συνδυασμό olmesartan medoxomil
/υδροχλωροθειαζίδης διατηρήθηκε κατά τη μακρόχρονη θεραπεία (ένα έτος).
Διακοπή της θεραπείας olmesartan medoxomil, με ή χωρίς συγχορήγηση με
υδροχλωροθειαζίδη, δεν προκάλεσε φαινόμενο αναπήδησης της αρτηριακής
πίεσης μετά τη διακοπή της λήψης.
Οι σταθεροί συνδυασμοί olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδης 40
mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg διερευνήθηκαν σε τρεις κλινικές μελέτες που
περιελάμβαναν 1482 υπερτασικούς ασθενείς.
Μία διπλά τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση αξιολόγησε την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού με olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/12,5 mg έναντι της μονοθεραπείας με
olmesartan medoxomil 40 mg με τη μέση μείωση της διαστολικής αρτηριακής
πίεσης σε καθιστή θέση να αποτελεί την κύρια παράμετρο
αποτελεσματικότητας. Η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε
κατά 31,9/18,9 mmHg στην ομάδα θεραπείας συνδυασμού συγκριτικά με
26,5/15,8 στην ομάδα μονοθεραπείας (p<0,0001) έπειτα από 8 εβδομάδες
θεραπείας.
Σε μία διπλά τυφλή αλλά μη ελεγχόμενη δεύτερη φάση αυτής της μελέτης, η
προς τα άνω τιτλοποίηση των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν από τη
μονοθεραπεία olmesartan medoxomil 40 mg στο συνδυασμό olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/12,5 mg καθώς και από το συνδυασμό
olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/12,5 mg στο συνδυασμό
olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/25 mg οδήγησε σε περαιτέρω
σημαντική μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης,
επιβεβαιώνοντας έτσι πως η προς τα άνω τιτλοποίηση της δόσης είναι ένας
κλινικά σημαντικός τρόπος για τη βελτίωση του ελέγχου της αρτηριακής
πίεσης.
Μία δεύτερη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα από την προσθήκη
υδροχλωροθειαζίδης στη θεραπεία των ασθενών που δε ρυθμίστηκαν επαρκώς
έπειτα από 8 εβδομάδες θεραπείας με olmesartan medoxomil 40 mg. Οι
ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν olmesartan medoxomil 40 mg ή έλαβαν
επιπρόσθετα υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg ή 25 mg αντίστοιχα για άλλες 8
21
εβδομάδες. Μία τέταρτη ομάδα τυχαιοποιήθηκε για να λάβει olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 20 mg/12,5 mg.
Η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης 12,5 mg ή 25 mg οδήγησε σε περαιτέρω
μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 5,2/3,4 mmHg (p
< 0,0001) και 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) αντίστοιχα σε σύγκριση με την
olmesartan medoxomil 40 mg ως μονοθεραπεία.
Μία σύγκριση μεταξύ ασθενών που έλαβαν olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 20 mg/12,5 mg και ασθενών που έλαβαν 40
mg/12,5 mg έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της συστολικής
αρτηριακής πίεσης κατά 2,6 mmHg υπέρ του συνδυασμού υψηλότερων δόσεων
(p=0,0255), ενώ στη μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε
διαφορά κατά 0,9 mmHg. Τα δεδομένα από μετρήσεις της παρακολούθησης της
περιπατητικής αρτηριακής πίεσης με βάση τις μέσες μεταβολές εντός 24ώρου,
ημέρα και νύκτα για τη διαστολική και τη συστολική αρτηριακή πίεση
επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα των συμβατικών μετρήσεων της αρτηριακής
πίεσης.
Μία άλλη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη συνέκρινε την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού με olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 20 mg/25 mg και olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/25 mg σε ασθενείς με ανεπαρκή έλεγχο
της αρτηριακής πίεσης έπειτα από 8 εβδομάδες θεραπείας με olmesartan
medoxomil 40 mg.
Έπειτα από 8 εβδομάδες θεραπείας συνδυασμού, η συστολική/διαστολική
αρτηριακή πίεση ήταν σημαντικά μειωμένη σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα
κατά 17,1/10,5 mmHg στην ομάδα που έλαβε olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 20 mg/25 mg και κατά 17,4/11,2 mmHg στην
ομάδα που έλαβε olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 40 mg/25 mg. Η
διαφορά και για τις δύο ομάδες θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική όταν
χρησιμοποιήθηκε η συμβατική μέθοδος μέτρησης της αρτηριακής πίεσης, το
οποίο μπορεί να εξηγηθεί από τη γνωστή επίδραση επίπεδης δοσολογικής
ανταπόκρισης που παρουσιάζουν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης II όπως η olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη.
Ωστόσο, παρατηρήθηκε κλινικά αξιοσημείωτη και στατιστικά σημαντική
διαφορά υπέρ του συνδυασμού olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης 40
mg/25 mg σε σύγκριση με το συνδυασμό olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη 20 mg/25 mg σε μέση διάρκεια 24 ωρών, ημέρα
και νύκτα με μέτρηση περιπατητικής αρτηριακής πίεσης τόσο ως προς τη
συστολική όσο και ως προς τη διαστολική.
Η αντιυπερτασική δράση του συνδυασμού olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία, το
φύλο ή την κατάσταση του διαβήτη.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (ONTARGETONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») και η VA
NEPHRON-DThe Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes»)) διερεύνησαν τη χρήση
του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της
αγγειοτασίνης II.
22
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή αγγειοεγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με
συνοδές ενδείξεις βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη
σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Οι μελέτες αυτές έδειξαν απουσία σημαντικής ευεργετικής επίδρασης στις
νεφρικές και/ή τις καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για υπερκαλιαιμία, οξεία νεφρική βλάβη
και/ή υπόταση σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Επειδή οι φαρμακοδυναμικές
τους ιδιότητες είναι παρόμοιες, τα παραπάνω αποτελέσματα αφορούν επίσης
και άλλους αναστολείς ΜΕΑ καθώς και τους αποκλειστές του υποδοχέα της
αγγειοτασίνης II.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II δε
θα πρέπει για το λόγο αυτό να χορηγούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDEAliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints») ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση του οφέλους από
την προσθήκη αλισκιρένης σε καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή
έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η
μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων
εκβάσεων. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου και εγκεφαλικού
επεισοδίου ήταν αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι
στην ομάδα του placebo και τα συσχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα και
σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική
δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι
στην ομάδα του placebo.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και κατανομή
Olmesartan medoxomil:
H olmesartan medoxomil είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον
φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, olmesartan, από εστεράσες του
βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή
της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας olmesartan
medoxomil ή ανέπαφης πλευρικής άλυσου medoxomil δεν έχει ανιχνευθεί στο
πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της olmesartan
στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.
Κατά μέσο όρο η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C
max
) της olmesartan στο πλάσμα
επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της
olmesartan medoxomil και η συγκέντρωση της olmesartan στο πλάσμα αυξάνει σχεδόν
γραμμικά σε σχέση με εφάπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι
περίπου 80 mg.
Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της Olmesartan και ως
εκ τούτου η olmesartan medoxomil μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
23
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική
της olmesartan που να σχετίζονται με το φύλο.
Η olmesartan δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος
(99,7%), αλλά η πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης
στις δεσμευτικές πρωτεΐνες, μεταξύ της olmesartan και άλλων με έντονο βαθμό
δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι μικρή (όπως επιβεβαιώνεται από
την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της olmesartan medoxomil
και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της olmesartan με τα κύτταρα του αίματος είναι
ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι
χαμηλός (16 - 29 L).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Μετά την από του στόματος χορήγηση του συνδυασμού olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης, ο διάμεσος χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης της
υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά την λήψη της δόσης. Το 68% της
υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο
φαινόμενος όγκος κατανομής της είναι 0,83-1,14 L/kg.
Μεταβολισμός και αποβολή
Olmesartan medoxomil:
Η ολική κάθαρση του πλάσματος της olmesartan ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV, 19%)
και σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90
L/h). Μετά από του στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με
14
C olmesartan
medoxomil, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα
(το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το
υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση
τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η
olmesartan που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%)
όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα
ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως olmesartan. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός
μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της olmesartan είναι ελάχιστη. Καθ'
όσον ένα μεγάλο ποσοστό της olmesartan απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού η
χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλ.
παράγραφο 4.3.).
Ο τελικός χρόνος ημιζωής της olmesartan ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά
από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση
επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες λίγες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία
επιπλέον συσσώρευση μετά από 14 ημέρες επαναλαμβανομένων δόσεων. Η
νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/h και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.
Υδροχλωροθειαζίδη:
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και απεκκρίνεται
σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Περίπου το 60%
της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτο φάρμακο μέσα σε 48
ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 mL/min. Ο τελικός χρόνος
ημίσειας ζωής αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.
Olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδη
Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται περίπου 20%
όταν συγχορηγείται με olmesartan medoxomil, αλλά αυτή η μέτρια μείωση δεν έχει
24
καμία κλινική σημασία. Η κινητική της olmesartan είναι ανεπηρέαστη από τη
συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Υπερήλικες (ηλικίας 65 ετών και άνω):
Στους υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της olmesartan στην σταθεροποιημένη
κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας
65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 75
ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεότερων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).
Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της
υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται στους υγιείς και στους υπερτασικούς
ηλικιωμένους ασθενείς συγκρινόμενη με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η AUC της olmesartan στη
σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς
με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σύγκριση με
υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4).
Η μέγιστη δόση της olmesartan medoxomil σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 60 ml/min) είναι 20 mg olmesartan
medoxomil εφάπαξ ημερησίως. Η χρήση olmesartan medoxomil σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) δε συνιστάται.
Η ημιπερίοδος ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται στους ασθενείς με
μειωμένη νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση olmesartan, οι τιμές της AUC ήταν
6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα της
ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της olmesartan 2 ώρες μετά από τη δόση
σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες
δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC της olmesartan
ήταν πάλι περίπου 65% υψηλότερη από ότι σε υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.
Οι μέσες τιμές C
max
της olmesartan ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία και σε υγιείς εθελοντές.
Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται μία αρχική δόση 10
mg olmesartan medoxomil εφάπαξ ημερησίως και η μέγιστη δόση δε θα πρέπει να
υπερβαίνει τα 20 mg εφάπαξ ημερησίως. Η olmesartan medoxomil δεν έχει
αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους
4.2, 4.3, 4.4).
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της
υδροχλωροθειαζίδης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Το ενδεχόμενο τοξικότητας του συνδυασμού olmesartan
medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης αξιολογήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με
25
επαναλαμβανόμενη από του στόματος δόση έως έξι μήνες σε αρουραίους και
σκύλους.
Όπως για κάθε ξεχωριστή ουσία και για τα άλλα φάρμακα αυτής της
κατηγορίας, το κύριο όργανο στόχος της τοξικότητας του συνδυασμού ήταν ο
νεφρός. Ο συνδυασμός olmesartan medoxomil / υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε
μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης
του ορού). Υψηλές δόσεις προκάλεσαν εκφύλιση και αναγέννηση των νεφρικών
σωληναρίων σε αρουραίους και σκύλους, πιθανώς μέσω αλλαγής των
αιμοδυναμικών παραμέτρων στους νεφρούς (μείωση νεφρικής διάχυσης λόγω
υπότασης με υποξία και εκφύλιση των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων).
Επιπλέον, ο συνδυασμός olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε
μείωση παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη και
αιματοκρίτη) και μείωση του βάρους της καρδιάς των αρουραίων.
Αυτά τα αποτελέσματα έχουν επίσης παρατηρηθεί και με άλλους ανταγωνιστές
των AT
1
υποδοχέων και με αναστολείς ΜΕΑ και φαίνεται ότι προκλήθηκαν από
τις φαρμακολογικές επιδράσεις υψηλών δόσεων της olmesartan medoxomil και ότι
δεν αφορούν τους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.
Σε μελέτες γονοτοξικότητας όπου έχουν χρησιμοποιηθεί ο συνδυασμός olmesartan
medoxomil και υδροχλωροθειαζίδη όπως επίσης τα συστατικά χωριστά, δεν έχει
εκδηλωθεί κλινικά σημαντική δράση γονοτοξικότητας.
Το ενδεχόμενο καρκινογένεσης του συνδυασμού olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδης δεν εξετάσθηκε επειδή δεν είχαν εκδηλωθεί σχετιζόμενα
αποτελέσματα καρκινογένεσης για τα δύο ξεχωριστά συστατικά κάτω από
συνθήκες κλινικής χρήσης.
Δεν υπήρχαν ενδείξεις τερατογένεσης σε ποντίκια ή αρουραίους που λάμβαναν
τον συνδυασμό olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης. Όπως αναμενόταν από
αυτή την κατηγορία του φαρμάκου, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε
αρουραίους, όπως φάνηκε από το σημαντικά μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό
βάρος, όταν κατά την διάρκεια της κύησης χορηγήθηκε θεραπεία με τον
συνδυασμό olmesartan medoxomil/υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Μαννιτόλη
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Μαγνήσιο στεατικό
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/12,5 mg
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Υπρομελλόζη
26
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Olmesartan + HCTZ / Mylan 40 mg/25 mg
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη (blister) με επίστρωση προσανατολισμένου πολυαμιδίου / αλουμινίου /
πολυβινυλοχλωριδίου / αλουμινίου ψυχρής εξελάσεως.
Συσκευασίες 14, 28, 30, 56, 90, 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Ημερολογιακή συσκευασία 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
27
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
28
29