ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1.
ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Klimurtan 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Klimurtan 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2.
ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 62,5 mg βοσεντάνη (ως
μονοϋδρική).
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 125 mg βοσεντάνη (ως
μονοϋδρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Klimurtan 62,5 mg:
Στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος πορτοκαλί-
λευκού, διαμέτρου περίπου 6 mm, που φέρουν την ένδειξη “62,5” στη μία πλευρά.
Klimurtan 125 mg:
Οβάλ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος πορτοκαλί-λευκού, μήκους
περίπου
11 mm και πλάτους 5 mm, που φέρουν την ένδειξη “125” στη μία πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ), για τη βελτίωση της
ανοχής στην κόπωση και των συμπτωμάτων σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία
ΙΙΙ κατά WHO. Έχει διαπιστωθεί αποτελεσματικότητα στην:
Πρωτοπαθή (ιδιοπαθή και κληρονομική) πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση οφειλόμενη σε σκληρόδερμα, χωρίς σημαντική
διάμεση
πνευμονική νόσο
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενείς αναστομώσεις της
συστηματικής-
προς-πνευμονική κυκλοφορίας και φυσιολογία του Eisenmenger.
Κάποιες βελτιώσεις έχουν επίσης διαπιστωθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή
υπέρταση λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (βλ. παράγραφο 5.1).
To Klimurtan ενδείκνυται επίσης για τη μείωση του αριθμού νέων δακτυλικών ελκών
σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και εξελισσόμενη νόσο δακτυλικών ελκών
(βλ. παράγραφο 5.1).
4.2
Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς
τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα
με νερό.
Δοσολογία
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η θεραπεία με Klimurtan πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται αποκλειστικά
από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.
Ενήλικες
Σε ενήλικους ασθενείς, η θεραπεία με βοσεντάνη πρέπει να ξεκινήσει με τη
χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να
αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις
ισχύουν για την επανέναρξη της βοσεντάνης μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ.
παράγραφο 4.4)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιά έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις της
βοσεντάνης στο πλάσμα των παιδιών με ΠΑΥ ηλικίας 1 έτους έως 15 ετών ήταν
κατά μέσο όρο χαμηλότερες από ό,τι σε ενήλικους ασθενείς και δεν αυξήθηκαν με
την αύξηση της δόσης της βοσεντάνης άνω των 2 mg/kg βάρους σώματος ή με την
αύξηση της συχνότητας δόσης της βοσεντάνης από δύο φορές την ημέρα σε τρεις
φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2). Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δόσης
δεν θα οδηγήσει πιθανόν σε πρόσθετο κλινικό όφελος.
Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΠΑΥ
ηλικίας 1 έτους και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης είναι
επομένως 2 mg/kg πρωί και βράδυ.
Σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ), το όφελος της
βοσεντάνης δεν έχει καταδειχθεί με το θεραπευτικό πρότυπο φροντίδας. Δεν μπορεί
να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Διαχείριση σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ
Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης (π.χ. μείωση της απόστασης στη δοκιμασία
βάδισης 6 λεπτών κατά 10% τουλάχιστον, σε σύγκριση με τη μέτρηση πριν από τη
θεραπεία) παρά τη θεραπεία με βοσεντάνη επί 8 εβδομάδες τουλάχιστον (δόση-
στόχος επί 4 εβδομάδες τουλάχιστον), πρέπει να εξεταστούν και εναλλακτικές
θεραπείες. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς που δεν επέδειξαν οποιαδήποτε
ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με βοσεντάνη ενδέχεται να
ανταποκριθούν ευνοϊκά στη θεραπεία μετά από άλλες 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας.
Σε περίπτωση όψιμης κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με βοσεντάνη
(δηλαδή μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας), η θεραπεία πρέπει να επανεκτιμηθεί.
Κάποιοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη χορήγηση 125 mg βοσεντάνης
δις ημερησίως ενδέχεται να εμφανίσουν ελαφρά βελτίωση της ανοχής στην κόπωση
όταν η δόση αυξηθεί στα 250 mg δις ημερησίως. Πρέπει να διενεργηθεί προσεκτική
αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η ηπατική
τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Διακοπή της θεραπείας
Η εμπειρία από περιπτώσεις απότομης διακοπής της χορήγησης της βοσεντάνης σε
ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση είναι περιορισμένη. Δεν έχουν
παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Παρόλα αυτά, για
να αποφευχθεί πιθανή εμφάνιση επιβλαβούς κλινικής επιδείνωσης, λόγω της
πιθανότητας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο
βαθμιαίας μείωσης της δόσης (μείωση της δόσης στο μισό επί 3 έως 7 ημέρες). Κατά
την περίοδο αναστολής της χορήγησης συνιστάται στενότερη παρακολούθηση.
Εάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με Klimurtan, αυτή πρέπει να γίνει
βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.
Συστηματική σκλήρυνση με ενεργά δακτυλικά έλκη
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό
με πείρα στη θεραπεία της συστηματικής σκλήρυνσης.
Ενήλικες
Η θεραπεία με Klimurtan πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο
φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των
125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του
Klimurtan μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για αυτή την ένδειξη περιορίζεται σε
6 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).
Η απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και η ανάγκη για συνεχή θεραπεία πρέπει
να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική
αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την ηπατική τοξικότητα της
βοσεντάνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς
ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για τη
βοσεντάνη σε μικρά παιδιά με αυτή την ασθένεια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η βοσεντάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της
δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh, τάξη Α) (βλ.
παράγραφo 5.2.).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
(βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65
χρόνων.
4.3
Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, π.χ. Child-Pugh-τάξης Β ή C (βλ.
παράγραφο 5.2)
Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής (AST)
και/ή της αλανινικής (ALT) αμινοτρανσφεράσης, υψηλότερες από το τριπλάσιο
του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (βλ. παράγραφο 4.4)
Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α (βλ. παράγραφο 4.5)
Κύηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο
αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6)
4.4
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα της βοσεντάνης σε ασθενείς με σοβαρή
πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί πρέπει να
εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό
στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλ. παράγραφο 4.2).
Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου της βοσεντάνης δεν έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με
πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO.
Η θεραπεία με βοσεντάνη πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική
αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.
Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση της βοσεντάνης στην επούλωση υπαρχόντων
δακτυλικών ελκών.
Ηπατική λειτουργία
Η άνοδος των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής και της
αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (AST και/ή ALT), που σχετίζεται με τη βοσεντάνη
είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι μεταβολές των ηπατικών ενζύμων συμβαίνουν συνήθως
εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας αλλά ενδέχεται να συμβούν και
αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις αυτές πιθανώς οφείλονται εν μέρει
στην ανταγωνιστική αναστολή της απέκκρισης των χολικών αλάτων από τα
ηπατοκύτταρα, όμως στην εμφάνιση ηπατικής δυσλειτουργίας συμμετέχουν
πιθανότατα και άλλοι μηχανισμοί, οι οποίοι δεν έχουν τεκμηριωθεί σαφώς. Δεν
αποκλείεται η πιθανότητα συσσώρευσης της βοσεντάνης στα ηπατοκύτταρα με
αποτέλεσμα την κυτταρόλυση και δυνητικά σοβαρή ηπατική βλάβη ούτε η
πιθανότητα συμμετοχής κάποιου ανοσολογικού μηχανισμού. Ο κίνδυνος ηπατικής
δυσλειτουργίας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί όταν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα
που αποτελούν αναστολείς της λειτουργίας της αντλίας απέκκρισης χολικών
αλάτων, π.χ. ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη και κυκλοσπορίνη Α (βλ. παραγράφους
4.3 και 4.5) χορηγηθούν σε συνδυασμό με τη βοσεντάνη. Τα διαθέσιμα δεδομένα
σχετικά με τη δράση αυτή είναι περιορισμένα.
Τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται
πριν από την έναρξη της θεραπείας και, κατόπιν, σε μηνιαία
διαστήματα καθ’όλη τη διάρκεια θεραπείας με Klimurtan. Επιπρόσθετα,
τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται 2
εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης.
Συστάσεις για την περίπτωση αύξησης των ALT / AST
Επίπεδα
ΑLT/AST
Συστάσεις θεραπείας και παρακολούθησης
> 3 και 5 ×
ΑΦΤ
Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη
δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση,
πρέπει να ληφθεί απόφαση σε εξατομικευμένη βάση για τη
συνέχιση της χορήγησης της βοσεντάνης, πιθανόν σε μειωμένη
δόση, ή για τη διακοπή της χορήγησης της βοσεντάνης (βλ.
παράγραφο 4.2). Η παρακολούθηση των επιπέδων των
αμινοτρανσφερασών πρέπει να συνεχίζεται κάθε 2 εβδομάδες
τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών
επανέλθουν στις προ της θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί
το ενδεχόμενο συνέχισης ή επανέναρξης της χορήγησης της
βοσεντάνης με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται
παρακάτω.
> 5 και 8 ×
ΑΦΤ
Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη
δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Aν υπάρξει επιβεβαίωση, η
θεραπεία πρέπει να διακοπεί και τα επίπεδα των
αμινοτρανσφερασών πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2
εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των
αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ- θεραπείας τιμές,
πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης
της βοσεντάνης, με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται
παρακάτω.
> 8 × ΑΦΤ Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η
πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης.
Σε περίπτωση εμφάνισης των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων
ηπατικής βλάβης, δηλαδή ναυτία, έμετος, πυρετός, κοιλιακό άλγος, ίκτερος,
ασυνήθιστος λήθαργος ή κόπωση, και σύνδρομο παρόμοιο της γρίπης (αρθραλγία,
μυαλγία, πυρετός), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να
εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης.
Επανέναρξη θεραπείας
Η επανέναρξη της θεραπείας με Klinurtan πρέπει να εξεταστεί μόνον εφόσον τα
δυνητικά οφέλη από τη θεραπεία με βοσεντάνη υπερισχύσουν των δυνητικών
κινδύνων και εφόσον τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών βρίσκονται
εντός των προ της θεραπείας τιμών. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου. Η
επανέναρξη πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην
παράγραφο 4.2. Τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να ελεγχθούν
εντός 3 ημερών μετά την επανέναρξη, στη συνέχεια μετά την παρέλευση
άλλων 2 εβδομάδων και κατόπιν σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.
ΑΦΤ = Ανώτερες Φυσιολογικές Τιμές
Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης
Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη μείωση της
συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μελέτες ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο, οι μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης που
σχετίζονται με τη βοσεντάνη δεν ήταν προοδευτικές και σταθεροποιήθηκαν μετά
τις πρώτες 4-12 εβδομάδες θεραπείας. Συνιστάται ο έλεγχος της συγκέντρωσης
αιμοσφαίρινης πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε μήνα κατά τους πρώτους 4
μήνες και, στη συνέχεια, κάθε τρίμηνο. Εάν παρουσιαστεί κλινικά σημαντική
μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης, πρέπει να πραγματοποιηθεί
περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση για να καθοριστεί η αιτία της και οι ανάγκες
για ειδική θεραπεία. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν περιπτώσεις
αναιμίας, στις οποίες απαιτήθηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. τέλος
παραγράφου 4.8).
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Καθώς η βοσεντάνη μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά
αντισυλληπτικά, και λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση
επιδεινώνεται με την εγκυμοσύνη καθώς και τις τερατογόνους επιδράσεις που
έχουν παρατηρηθεί σε ζώα:
Η θεραπεία με βοσεντάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με
δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο
αντισύλληψης και το αποτέλεσμα του τεστ κύησης, πριν από τη θεραπεία,
είναι αρνητικό
Τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορεί να είναι η μόνη μέθοδος
αντισύλληψης στη διάρκεια της θεραπείας με βοσεντάνη
Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ κύησης στη διάρκεια της θεραπείας για
να είναι δυνατή η έγκαιρη ανίχνευση πιθανής εγκυμοσύνης
Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις παραγράφους 4.5 και 4.6.
Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά
φάρμακα (κυρίως προστακυκλίνες) σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική
πνευμονοπάθεια. Επομένως, εφόσον παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος
σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που λαμβάνουν βοσεντάνη, πρέπει
να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνύπαρξης φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές πνευμονικού
οιδήματος σε ασθενείς με υπόνοια φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας που
ελάμβαναν βοσεντάνη.
Ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής
κοιλίας
Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή
υπέρταση και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, 1.611
ασθενείς (804 ασθενείς που έλαβαν βοσεντάνη και 807 ασθενείς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο) με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) υποβλήθηκαν σε
θεραπεία επί ένα μέσο χρονικό διάστημα 1,5 χρόνων, στο πλαίσιο μιας ελεγχόμενης
με εικονικό φάρμακο μελέτης (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Κατά τη μελέτη
αυτή παρατηρήθηκε αύξηση στα περιστατικά των ασθενών που νοσηλεύτηκαν λόγω
ΧΚΑ κατά τις πρώτες 4-8 εβδομάδες θεραπείας με βοσεντάνη, αύξηση που πιθανόν
να οφείλεται σε κατακράτηση υγρών. Κατά τη μελέτη αυτή, η κατακράτηση υγρών
εκδηλώθηκε με πρώιμη αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη συγκέντρωση της
αιμοσφαιρίνης και αυξημένο ποσοστό οιδήματος των κάτω άκρων. Στο τέλος της
μελέτης, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο συνολικό αριθμό ασθενών που
νοσηλεύτηκαν λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή στη θνησιμότητα μεταξύ των
ασθενών που έλαβαν βοσεντάνη και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Κατά συνέπεια, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημάδια
κατακράτησης υγρών (π.χ. αύξηση του σωματικού βάρους), ειδικότερα για τους
ασθενείς που υποφέρουν ταυτόχρονα από σοβαρή συστολική δυσλειτουργία.
Εάν παρουσιαστεί κατακράτηση υγρών, συνιστάται η έναρξη θεραπείας με
διουρητικά ή η αύξηση της δόσης των ήδη χορηγούμενων διουρητικών. Η θεραπεία
με διουρητικά πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών
πριν από την έναρξη της θεραπείας με βοσεντάνη.
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές μελέτες με τη χρήση της βοσεντάνης
σε ασθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά
φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 5.1). Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ
της βοσεντάνης και του συνδυασμού λοπιναβίρη + ριτοναβίρη σε υγιή άτομα έδειξε
αυξημένες συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα, με τα μέγιστα επίπεδα εντός
των 4 πρώτων ημερών της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5). Κατά την έναρξη της
θεραπείας με βοσεντάνη σε ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται ενισχυμένους με
ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενή στη βοσεντάνη θα πρέπει
να παρακολουθείται στενά, προσέχοντας ιδιαίτερα, στην αρχή της φάσης έναρξης,
τον κίνδυνο υπότασης και τις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας. Δε μπορεί να
αποκλειστεί ένας αυξημένος μακροχρόνιος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και
αιματολογικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων όταν η βοσεντάνη χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Εξαιτίας του ενδεχόμενου
ύπαρξης αλληλεπιδράσεων σχετιζόμενων με την επαγωγική δράση της βοσεντάνης
στο CYP450 (βλ. παράγραφο 4.5), που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την
αποτελεσματικότητα της αντιρετροϊκής θεραπείας, οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης
να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την HIV λοίμωξή τους.
Πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
Η ασφάλεια και η ανοχή της βοσεντάνης μελετήθηκε σε μια διερευνητική μελέτη 12
εβδομάδων, χωρίς ομάδα ελέγχου, σε 11 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, που
οφειλόταν σε σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου ΙΙΙ με βάση την ταξινόμηση GOLD).
Παρατηρήθηκε αύξηση του αερισμού κατά λεπτό και μείωση του κορεσμού οξυγόνου
και η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η δύσπνοια, που αποκαταστάθηκε με
διακοπή της βοσεντάνης.
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης με κυκλοσπορίνη Α αντενδείκνυται (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.5).
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη
δεν συνιστάται. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και ενός αναστολέα του CYP2C9 με
βοσεντάνη πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
4.5
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Η βοσεντάνη είναι ένας επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP),
CYP2C9 και CYP3A4. Δεδομένα από in
vitro
μελέτες υποδεικνύουν ότι προκαλεί
επίσης επαγωγή του CYP2C19. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ουσιών
που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά θα μειωθούν με τη συγχορήγηση της
βοσεντάνης. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα τροποποιημένης
αποτελεσματικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα
ισοένζυμα αυτά. Η δοσολογία των προϊόντων αυτών μπορεί να χρειαστεί
προσαρμογή μετά από την έναρξη, τη μεταβολή της δοσολογίας ή την αναστολή της
συγχορηγούμενης θεραπείας με βοσεντάνη.
Η βοσεντάνη μεταβολίζεται από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αναστολή αυτών των
δύο ισοενζύμων μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της βοσεντάνης στο πλάσμα
(βλ. κετοκοναζόλη). Η επίδραση των αναστολέων του CYP2C9 στη συγκέντρωση της
βοσεντάνης δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή.
Φλουκοναζόλη και άλλοι αναστολείς των
CYP
2
C
9 και
CYP
3
A
4:
Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, η οποία αναστέλλει κυρίως το CYP2C9, αλλά σε
κάποιο βαθμό και το CYP3A4, μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της
συγκέντρωσης της βοσεντάνης στο πλάσμα. Ο συνδυασμός αυτός δε συνιστάται.
Για τον ίδιο λόγο, η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (όπως π.χ.
κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη ή ριτοναβίρη) και ενός αναστολέα του CYP2C9 (όπως
π.χ. βορικοναζόλη) με βοσεντάνη δεν συνιστάται.
Κυκλοσπορίνη Α:
H ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης και κυκλοσπορίνης Α (αναστολέας
καλσινευρίνης) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Kατά την ταυτόχρονη
χορήγηση, οι αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις της βοσεντάνης ήταν περίπου 30
φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από χορήγηση μόνο
της βοσεντάνης. Στη σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο
πλάσμα ήταν 3 έως 4 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις μετά από χορήγηση
μόνο της βοσεντάνης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι το
πιθανότερο η αναστολή της εισόδου, δια μέσω των πρωτεϊνών μεταφοράς, της
βοσεντάνης στα ηπατοκύτταρα από την κυκλοσπορίνη. Η συγκέντρωση της
κυκλοσπορίνης Α (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) στο πλάσμα μειώθηκε κατά 50%
περίπου. Αυτό μάλλον οφείλεται στην επαγωγή του CYP3A4 από τη βοσεντάνη.
Τρακρόλιμους, σιρόλιμους:
Η συγχορήγηση τρακρόλιμους ή σιρόλιμους με βοσεντάνη δεν έχει μελετηθεί στον
άνθρωπο, αλλά η συγχορήγηση τρακρόλιμους ή σιρόλιμους με βοσεντάνη μπορεί να
οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα, κατ’ αναλογία
της συγχορήγησης με κυκλοσπορίνη Α. Η ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης μπορεί
να ελαττώσει τις συγκεντρώσεις του τρακρόλιμους ή σιρόλιμους στο πλάσμα. Γι’
αυτό το λόγο, η ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης με τρακρόλιμους ή σιρόλιμους
δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που χρειάζονται αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το
Klimurtan, καθώς και για τις συγκεντρώσεις των τρακρόλιμους/σιρόλιμους στο αίμα.
Γλιβενκλαμίδη:
Η ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες μείωσε τις
συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) στο πλάσμα κατά
40%, με ενδεχόμενη σημαντική μείωση της υπογλυκαιμικής δράσης. Οι
συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα μειώθηκαν επίσης κατά 29%.
Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα αύξησης των
αμινοτρανσφερασών σε ασθενείς υπό ταυτόχρονη θεραπεία. Τόσο η γλιβενκλαμίδη
όσο και η βοσεντάνη αναστέλλουν την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων,
γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την αύξηση των αμινοτρανσφερασών. Ο
συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
στοιχεία αναφορικά με τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση με τις άλλες
σουλφονυλουρίες.
Ριφαμπικίνη:
Η συγχορήγηση σε 9 υγιή άτομα της βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα για 7
ημέρες με ριφαμπικίνη, που είναι ισχυρός επαγωγέας των CYP2C9 και CYP3A4,
ελάττωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της βοσεντάνης κατά 58%, και η ελάττωση
αυτή έφτασε μέχρι και στο 90% σε ένα άτομο. Κατά συνέπεια, αναμένεται
σημαντική ελάττωση της δράσης της βοσεντάνης όταν συγχορηγείται με
ριφαμπικίνη. Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και βοσεντάνης δεν συνιστάται. Δεν
υπάρχουν δεδομένα για άλλους επαγωγείς του CYP3A4, όπως είναι η
καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και το βότανο St. Johns, αλλά η
ταυτόχρονη χορήγηση τους αναμένεται να οδηγήσει σε ελάττωση της συστηματικής
έκθεσης στη βοσεντάνη. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινικά σημαντική ελάττωση
της αποτελεσματικότητας.
Λοπιναβίρη + Ριτοναβίρη (και λοιποί ενισχυμένοι με ριτοναβίρη αναστολείς
πρωτεάσης):
Ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα και
λοπιναβίρη+ριτοναβίρη 400+100 mg δύο φορές την ημέρα για 9,5 ημέρες σε υγιείς
εθελοντές, είχε ως αποτέλεσμα αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο
πλάσμα οι οποίες ήταν περίπου κατά 48 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που
μετρήθηκαν έπειτα από χορήγηση μόνο βοσεντάνης. Την ημέρα 9, οι συγκεντρώσεις
της βοσεντάνης στο πλάσμα ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερες απ’ ότι με τη
βοσεντάνη χορηγούμενη μόνη της. Η αναστολή της εισόδου μέσω των πρωτεϊνών
μεταφοράς στα ηπατοκύτταρα και του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη, η οποία μειώνει
με αυτόν τον τρόπο την απομάκρυνση της βοσεντάνης, είναι το πιθανότερο ότι
προκαλεί αυτήν την αλληλεπίδραση. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με
λοπιναβίρη+ριτοναβίρη ή άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς
πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενή στη βοσεντάνη θα πρέπει να παρακολουθείται.
Μετά από συγχορήγηση με βοσεντάνη για 9,5 ημέρες, η έκθεση του πλάσματος σε
λοπιναβίρη και ριτοναβίρη μειώθηκε σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά περίπου
14% και 17%, αντίστοιχα). Εντούτοις, μπορεί να μην είχε επιτευχθεί πλήρης
επαγωγή από τη βοσεντάνη και δε μπορεί να αποκλειστεί περαιτέρω μείωση των
αναστολέων πρωτεάσης. Συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση της HIV
θεραπείας. Παρόμοιες επιδράσεις θα πρέπει να αναμένονται με άλλους
ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες:
Δε μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις όσον αφορά τους άλλους διαθέσιμους
αντιρετροϊκούς παράγοντες, λόγω της έλλειψης στοιχείων. Εξαιτίας της
σημαντικής ηπατοτοξικότητας του νεβιραπίνη που θα μπορούσε να συναθροιστεί με
την ηπατική τοξικότητα της βοσεντάνης, αυτός ο συνδυασμός δε συνιστάται.
Ορμονικά αντισυλληπτικά:
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες με μία
μόνο δόση αντισυλληπτικού που χορηγείται από του στόματος και περιέχει
νορεθιστερόνη 1 mg + αιθυνυλοιστροδιόλη 35 mcg, οδήγησε σε ελάττωση της AUC
της νορεθιστερόνης και της εθυνυλοιστραδιόλης κατά 14% και 31% αντίστοιχα.
Όμως, η ελάττωση στην έκθεση ανήλθε σε 56% και 66% αντίστοιχα σε μεμονωμένα
άτομα. Για το λόγο αυτό, μόνα τους τα αντισυλληπτικά που έχουν βάση τις
ορμόνες, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (δηλ. από του στόματος, ενέσιμα,
διαδερμικά ή εμφυτευόμενα) δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.6).
Βαρφαρίνη:
Η ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης 500 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες οδήγησε σε
μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα τόσο της S-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα
του CYP2C9), όσο και της R-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 29%
και 38% αντίστοιχα. Η κλινική εμπειρία από τη συγχορήγηση βοσεντάνης με
βαρφαρίνη σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση δεν οδήγησε σε κλινικά
σημαντικές μεταβολές του λόγου INR ή της δόσης της βαρφαρίνης (αρχικές τιμές
έναντι των τιμών κατά το τέλος των κλινικών μελετών). Επιπρόσθετα, η συχνότητα
τροποποίησης της δόσης της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών,
λόγω μεταβολών στο INR ή λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων, ήταν παρόμοια
μεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία με βοσεντάνη και εκείνων που έλαβαν εικονικό
φάρμακο. Δεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση της βαρφαρίνης και παρόμοιων
αντιπηκτικών παραγόντων από στόματος κατά την έναρξη χορήγησης της
βοσεντάνης, συνιστάται όμως εντατική παρακολούθηση του INR, ιδιαίτερα κατά την
περίοδο έναρξης και κατά την περίοδο αύξησης της δόσης.
Σιμβαστατίνη
:
Η ταυτόχρονη χορήγηση της βοσεντάνης 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες
οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της σιμβαστατίνης (ένα
υπόστρωμα του CYP3A4), καθώς και του ενεργού β-υδροξυοξέος μεταβολίτη της
κατά 34% και 46%, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βοσεντάνης δεν
επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης. Πρέπει να εξεταστεί το
ενδεχομένο παρακολούθησης των επιπέδων της χοληστερόλης, και ενδεχόμενης
προσαρμογής της δοσολογίας.
Κετοκοναζόλη
:
Η ταυτόχρονη χορήγηση της βοσεντάνης 62,5 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες, με
κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, οδήγησε σχεδόν σε
διπλασιασμό των συγκεντρώσεων της βοσεντάνης στο πλάσμα. Δεν θεωρείται
απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας της βοσεντάνης. Παρόλο που δεν
διαπιστώθηκαν σε μελέτες in
vivo, αναμένονται παρόμοιες αυξήσεις στις
συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα, με τους άλλους ισχυρούς αναστολείς
του CYP3A4 (όπως η ιτρακοναζόλη ή η ριτοναβίρη). Ωστόσο, όταν συνδυάζεται με
αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς με μειωμένο μεταβολισμό του CYP2C9 διατρέχουν
κίνδυνο αύξησης των συγκεντρώσεων της βοσεντάνης στο πλάσμα που μπορεί να
έχουν μεγαλύτερη ένταση, οδηγώντας έτσι σε δυνητικά επιβλαβή ανεπιθύματα
συμβάματα.
Εποπροστενόλη:
Τα περιορισμένα στοιχεία που ελήφθησαν από μια μελέτη (AC-052-356, [BREATHE-
3]) κατά την οποία 10 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν συνδυασμό βοσεντάνης και
εποπροστενόλης, έδειξαν ότι, μετά από χορήγηση τόσο μονήρων όσο και
πολλαπλών δόσεων, οι τιμές C
max
και AUC της βοσεντάνης ήταν παρόμοιες στους
ασθενείς που έλαβαν ή δεν έλαβαν συνεχή έγχυση εποπροστενόλης (βλ. παράγραφο
5.1).
Σιλδεναφίλη
:
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα (σταθερή κατάσταση) με
σιλδεναφίλη 80 mg τρεις φορές την ημέρα (σταθέρη κατάσταση) επί 6 ημέρες σε
υγιείς εθελοντές οδήγησε σε ελάττωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63% και σε
αύξηση της AUC της βοσεντάνης κατά 50%. Συνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις
συγχορήγησης.
Διγοξίνη
:
Η ταυτόχρονη χορήγηση βοσεντάνης 500 mg δυο φορές την ημέρα επί 7 ημέρες με
διγοξίνη μείωσε την AUC, τη C
max
και τη C
min
της διγοξίνης κατά 12%, 9% και 23%
αντίστοιχα. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής μπορεί να είναι η επαγωγή P-
γλυκοπρωτεϊνών. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανότατα δεν έχει κλινική σημασία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6
Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογενετικότητα,
εμβρυοτοξικότητα, βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά
με τη χρήση της βοσεντάνης στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους
ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το Klimurtan αντενδείκνυται στην
κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).
Χρήση από γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Πριν την έναρξη θεραπείας με βοσεντάνη σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης,
θα πρέπει να ελέγχεται ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος, να προσφέρονται
κατάλληλες συμβουλές αναφορικά με αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης και να
ξεκινά η χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης. Τόσο οι ασθενείς όσο και οι
συνταγογράφοι πρέπει να γνωρίζουν ότι, λόγω δυνητικών φαρμακοκινητικών
αλληλεπιδράσεων, η βοσεντάνη ενδέχεται να καταστήσει αναποτελεσματικά τα
ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.5). Συνεπώς, οι γυναίκες με
δυνατότητα τεκνοποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά
(συμπεριλαμβανομένων των μορφών που χορηγούνται από του στόματος, των
ενέσιμων, των διαδερμικών ή των εμφυτεύσιμων μορφών) ως μοναδική μέθοδο
αντισύλληψης, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούν κάποια πρόσθετη ή εναλλακτική
αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση αμφιβολίας ως προς τις συμβουλές
τις σχετικές με την αντισύλληψη που θα πρέπει να προσφέρονται σε μια
συγκεκριμένη ασθενή, συνιστάται επίσκεψη σε γυναικολόγο. Λόγω της
δυνατότητας αποτυχίας της ορμονικής αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με
βοσεντάνη και λαμβάνοντας επίσης υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση
επιδεινώνεται σοβαρά κατά την εγκυμοσύνη, κατά τη θεραπεία με Klimurtan,
συνιστάται η εκτέλεση δοκιμασίας κυήσεως κάθε μήνα ώστε να επιτρέπεται η
έγκαιρη ανίχνευση εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η βοσεντάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του
θηλασμού. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη θεραπεία με Klimurtan.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. παράγραφο 5.3). Σε μελέτη
που ερεύνησε τις επιδράσεις της βοσεντάνης στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες
ασθενείς με ΠΑΥ, 8 από τους 24 ασθενείς εμφάνισαν μειωμένη συγκέντρωση
σπέρματος συγκριτικά με την έναρξη κατά 42% τουλάχιστον ύστερα από 3 ή 6
μήνες θεραπείας με βοσεντάνη. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά
δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι η βοσεντάνη έχει επιβλαβή
επίδραση στη σπερματογένεση των αντρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί
η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με βοσεντάνη.
4.7
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιηθήκαν ειδικές μελέτες για να αξιολογηθεί η άμεση επίδραση της
βοσεντάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, η
βοσεντάνη μπορεί να προκαλέσει υπόταση, με συμπτώματα ζάλης ή συγκοπής, η
οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
4.8
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε
διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, συνολικά 2.486 ασθενείς υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με βοσεντάνη σε ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν από 100 mg έως 2000
mg ενώ 1.838 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια θεραπείας
ήταν 45 εβδομάδες. Ορίστηκαν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ως συμβάντα που
εμφανίστηκαν στο 1% τουλάχιστον των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και σε
συχνότητα τουλάχιστον 0,5% μεγαλύτερη από αυτήν του εικονικού φαρμάκου. Οι
πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι πονοκέφαλος (11,5%),
οίδημα/κατακράτηση υγρών (13,2%), παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας
(10,9%) και αναιμία/ μείωση αιμοσφαιρίνης (9,9%).
Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των
αμινοτρανφερασών του ήπατος και μειώσεις στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (βλ.
παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες με βοσεντάνη και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην
αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την
ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκαν
κλινικά σχετικές διαφορές σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις μεταξύ του συνόλου
δεδομένων και των εγκεκριμένων ενδείξεων.
Κατηγορία/ οργανικό
σύστημα
Συχνότητα Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
λεμφικού συστήματος
Συχνές Αναιμία, μείωση αιμοσφαιρίνης
(βλ. παράγραφο 4.4)
Μη γνωστές Αναιμία ή μειώσεις
αιμοσφαιρίνης που απαιτούν
μετάγγιση ερυθρών
αιμοσφαιρίων
1
Όχι συχνές Θρομβοπενία
1
, Ουδετεροπενία,
Λευκοπενία
1
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Συχνές Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
(όπως δερματίτιδα, κνησμός
και εξάνθημα)
2
Σπάνιες Αναφυλαξία ή/και
αγγειοοίδημα
1
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ συχνές Κεφαλαλγία
3
Συχνές Συγκοπή
1,4
Καρδιακές διαταραχές Συχνές Αίσθημα παλμών
1,4
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Έξαψη, Υπόταση
1,4
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,του θώρακα
και του μεσοθωράκιου
Συχνές Ρινική συμφόρηση
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές Γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση, Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και
των χοληφόρων
Πολύ συχνές Παθολογικές τιμές ηπατικής
λειτουργίας (βλ. παράγραφο
4.4)
Όχι συχνές Αυξημένα επίπεδα
αμινοτρανσφεράσης
σχετιζόμενα με ηπατίτιδα
(περιλαμβανομένης της
πιθανής επιδείνωσης
υποκείμενης ηπατίτιδας) ή/και
ίκτερο
1
(βλ. παράγραφο 4.4)
Σπάνιες Κίρρωση ήπατος, ηπατική
βλάβη
1
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Συχνές Ερύθημα
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πολύ συχνές Οίδημα, κατακράτηση υγρών
5
1
Τα δεδομένα προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, οι συχνότητες
βασίζονται σε στατιστικό μοντέλο δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
2
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν στο 9,9% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο
9,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
3
Κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 11,5% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 9,8% των
ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
4
Αυτοί οι τύποι αντιδράσεων μπορούν επίσης να συσχετιστούν με την υφιστάμενη νόσο.
5
Οίδημα ή κατακράτηση υγρών αναφέρθηκε στο 13,2% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο
10,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφέρθηκαν σπάνιες
περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής κίρρωσης μετά από παρατεταμένη θεραπεία με
βοσεντάνη σε ασθενείς με πολλαπλές συννοσηρότητες και θεραπείες με
φαρμακευτικά προϊόντα. Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές ηπατικής βλάβης. Αυτές
οι περιπτώσεις ενισχύουν τη σημασία της αυστηρής τήρησης του μηνιαίου
χρονοδιαγράμματος για παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στη διάρκεια της
θεραπείας με βοσεντάνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς
: Το προφίλ ασφάλειας
στην πρώτη μη ελεγχόμενη μελέτη για παιδιατρικούς ασθενείς που
πραγματοποιήθηκε με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (BREATHE-3: n =
19, μέση ηλικία 10 ετών [εύρος 3-15 ετών], ανοιχτής επισήμανσης βοσεντάνης 2
mg/kg δύο φορές ημερησίως, διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδες) ήταν παρόμοιο με
αυτό που παρατηρήθηκε στις πιλοτικές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς με ΠΑΥ.
Στην BREATHE-3, οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν έξαψη (21%),
κεφαλαλγία και παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας (έκαστη 16%).
Συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών που
πραγματοποιήθηκαν στην ΠΑΥ με βοσεντάνη 32 mg διασπειρόμενο δισκίο (FUTURE
1/2, FUTURE 3/Επέκταση) συμπεριέλαβε συνολικά 100 παιδιά που λάμβαναν
βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 33), 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως
(n = 31) ή 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 36). Κατά την εγγραφή στη μελέτη, έξι
ασθενείς ήταν μεταξύ 3 μηνών και 1 έτους, 15 παιδιά ήταν μεταξύ 1 και λιγότερο
από 2 ετών και 79 ήταν μεταξύ 2 και 12 ετών. Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 71,8
εβδομάδες (εύρος 0,4–258 εβδομάδες).
Το προφίλ ασφάλειας σε αυτήν τη συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων
παιδιατρικών μελετών ήταν όμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις πιλοτικές
δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ, με εξαίρεση τις λοιμώξεις, που αναφέρονταν
συχνότερα απ’ ό,τι στους ενήλικες (69,0% έναντι 41,3%). Αυτή η διαφορά στη
συχνότητα των λοιμώξεων μπορεί να οφείλεται εν μέρει στη μεγαλύτερη διάρκεια
της μέσης έκθεσης στη θεραπεία στον παιδιατρικό πληθυσμό (μέση διάρκεια 71,8
εβδομάδες) συγκριτικά με τον πληθυσμό των ενηλίκων (μέση διάρκεια 17,4
εβδομάδες). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι λοιμώξεις της ανώτερης
αναπνευστικής οδού (25%), η πνευμονική (αρτηριακή) υπέρταση (20%), η
ρινοφαρυγγίτιδα (17%), η πυρεξία (15%), ο έμετος (13%), η βρογχίτιδα (10%), το
κοιλιακό άλγος (10%) και η διάρροια (10%). Δεν υπήρχε σχετική διαφορά στις
συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω και κάτω
των 2 ετών, ωστόσο το εύρημα αυτό βασίζεται μόνο σε 21 παιδιά ηλικίας κάτω των
2 ετών, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με ανωμαλίες του ήπατος και
αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης εκδηλώθηκαν στο 9% και 5% των ασθενών,
αντίστοιχα.
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, που
πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ΕΠΥΝ (FUTURE-4), συνολικά 13 νεογνά έλαβαν
διασπειρόμενο δισκίο βοσεντάνης σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (8
ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο). Η μέση διάρκεια θεραπείας με βοσεντάνη
και εικονικό φάρμακο ήταν αντίστοιχα 4,5 ημέρες (εύρος 0,5–10,0 ημέρες) και 4,0
ημέρες (εύρος 2,5-6,5 ημέρες). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους
ασθενείς που λάμβαναν βοσεντάνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, ήταν
αναιμία ή μείωση της αιμοσφαιρίνης (7 και 2 ασθενείς), γενικευμένο οίδημα (3 και
0 ασθενείς) και έμετος (2 και 0 ασθενείς).
Εργαστηριακές διαταραχές
Παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας
Σε κλινικές μελέτες, γενικά εμφανίζονται δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις
αμινοτρανσφεράσες ήπατος μέσα στις πρώτες 26 εβδομάδες θεραπείας,
αναπτύσσονται συνήθως σταδιακά και ήταν κυρίως ασυμπτωματικές. Μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές κίρρωσης του ήπατος και
ηπατικής ανεπάρκειας.
Ο μηχανισμός αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας είναι άγνωστος. Αυτή η αύξηση
των αμινοτρανσφερασών μπορεί να αναστραφεί αυθόρμητα ενόσω συνεχίζεται η
θεραπεία με δόσεις συντήρησης της βοσεντάνης ή μετά από μειώση της δοσολογίας,
ενδέχεται όμως να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή οριστικός τερματισμός της
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Στις 20 ολοκληρωμένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκε
αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών σε τιμές ίσες ή μεγαλύτερες από το
3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ΑΦΤ) στο 11,2% των ασθενών που
έλαβαν βοσεντάνη σε σύγκριση με 2,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις έως ≥ 8 x ULN στο 3,6% των ασθενών που
λάμβαναν βοσεντάνη και 0,4% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι
αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών σχετίστηκαν με αυξημένη χολερυθρίνη (≥ 2 x
ULN) χωρίς αποδεικτικά στοιχεία απόφραξης των χοληφόρων στο 0,2% (5 ασθενείς)
με τη βοσεντάνη και στο 0,3% (6 ασθενείς) με το εικονικό φάρμακο.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 ασθενών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες
παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, παρατηρήθηκε αύξηση
των αμινοτρανσφερασών ήπατος ≥ 3 × ULN στο 2% των ασθενών.
Στη μελέτη FUTURE-4 που συμπεριέλαβε 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που λάμβαναν
βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως για λιγότερο από 10 ημέρες (εύρος 0,5–
10,0 ημέρες) δεν εμφανίστηκαν περιστατικά με αμινοτρανσφεράσες ήπατος ≥ 3 ×
ULN στη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο εμφανίστηκε ένα περιστατικό ηπατίτιδας
3 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας με βοσεντάνη.
Αιμοσφαιρίνη
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, μείωση της
συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης έως κάτω από 10 g/dL συγκριτικά με τις αρχικές
τιμές αναφέρθηκε στο 8,0% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 3,9%
των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 παιδιών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες
παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, μείωση της
συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με τις αρχικές τιμές έως και κάτω από 10
g/dL αναφέρθηκε στο 10,0% των ασθενών. Δεν υπήρξε καμία μείωση σε τιμή κάτω
από 8 g/dL.
Στη μελέτη FUTURE-4, 6 από 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που λάμβαναν βοσεντάνη
εμφάνισαν μείωση της αιμοσφαιρίνης από τιμή εντός του εύρους αναφοράς κατά
την έναρξη σε τιμή κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού στη διάρκεια της
θεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα,
Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9
Υπερδοσολογία
Η βοσεντάνη χορηγήθηκε σε μεμονωμένες δόσεις ως και τα 2400 mg σε υγιή άτομα
και σε δόσεις ως και τα 2000 mg/ημέρα επί 2 μηνές σε ασθενείς με άλλη νόσο, πλην
της αρτηριακής υπέρτασης. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν κεφαλαλγία
ελαφράς έως μέτριας έντασης.
Υπερβολικά μεγάλες δόσεις ενδέχεται να οδηγήσουν σε έντονη υπόταση, για την
αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη. Μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξε μία περίπτωση υπερδοσολογίας, στην οποία
ένας άρρενας ενήλικος ασθενής έλαβε 10.000 mg βοσεντάνης. Είχε συμπτώματα
ναυτίας, εμέτου, υπότασης, ζάλης, εφίδρωσης και θολής όρασης. Ανένηψε εντελώς
εντός 24 ωρών, με υποστήριξη της πίεσης του αίματος.
Σημείωση: η βοσεντάνη δεν απομακρύνεται μέσω της αιμοκάθαρσης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX01
Μηχανισμός δράσης
Η βοσεντάνη είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (dual endothelin
receptor antagonistERA) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της
ενδοθηλίνης Α και Β (ΕΤ
Α
και ΕΤ
Β
). Η βοσεντάνη μειώνει τόσο τις πνευμονικές όσο
και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, οδηγώντας σε αυξημένη καρδιακή
παροχή, χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας.
Η νευροορμόνη ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) αποτελεί μία από τις ισχυρότερες γνωστές
αγγειοσυσπαστικές ουσίες και μπορεί επίσης να προάγει την ίνωση, τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την καρδιακή υπερτροφία και την
αναδιαμόρφωση, ενώ έχει προ-φλεγμονώδη δράση. Οι επιδράσεις αυτές επάγονται
μέσω της σύνδεσης της ενδοθηλίνης με τους υποδοχείς ΕΤ
Α
και ΕΤ
Β
που βρίσκονται
στο ενδοθήλιο και στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων. Οι συγκεντρώσεις
της ΕΤ-1 στους ιστούς και στο πλάσμα αυξάνονται σε πολλές καρδιαγγειακές
διαταραχές και νόσους του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένης της
πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, του σκληροδέρματος, της οξείας και της
χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, της συστηματικής
υπέρτασης και της αρτηριοσκλήρυνσης, πράγμα που υποδηλώνει ότι η ΕΤ-1 παίζει
παθογόνο ρόλο σε αυτές τις ασθένειες. Σε περιπτώσεις πνευμονικής αρτηριακής
υπέρτασης και καρδιακής ανεπάρκειας, και απουσία ανταγωνισμού των υποδοχέων
της ενδοθηλίνης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ΕΤ-1 συσχετίζονται ισχυρώς με
τη βαρύτητα και την πρόγνωση αυτών των νόσων.
Η βοσεντάνη ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ΕΤ-1 και άλλων πεπτιδίων ΕΤ σε
αμφότερους υποδοχείς ΕΤ
Α
και ΕΤ
Β
, με ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια για τους
υποδοχείς ΕΤ
Α
i
= 4,1-43 nanomolar) παρά για τους υποδοχείς ΕΤ
Β
i
= 38-730
nanomolar). Η βοσεντάνη ανταγωνίζεται ειδικά τους υποδοχείς ΕΤ και δεν δεσμεύει
άλλους υποδοχείς.
Αποτελεσματικότητα
Ζωικά μοντέλα
Σε ζωικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, η χρόνια από στόματος χορήγηση
βοσεντάνης μείωσε τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και ανέστρεψε την
πνευμονική αγγειακή υπερτροφία και την υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Σε ένα
ζωικό μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, η βοσεντάνη μείωσε την εναπόθεση
κολλαγόνου στους πνεύμονες.
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 32 (μελέτη AC-052-351) και 213 (μελέτη AC-
052-352 [BREATHE-1]) ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ-ΙV κατά WHO (πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση ή
πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη κυρίως στο σκληρόδερμα). Μετά από 4 εβδομάδες
χορήγησης βοσεντάνης 62,5 mg δις ημερησίως, οι δόσεις συντήρησης που
μελετήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν 125 mg δις ημερησίως στη μελέτη AC-052-351
και 125 mg δις ημερησίως και 250 mg δις ημερησίως στη μελέτη AC-052-352.
Η βοσεντάνη προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία των ασθενών, η οποία μπορούσε
να περιλαμβάνει συνδυασμό αντιπηκτικών, αγγειοδιασταλτικών (π.χ.
ανταγωνιστές ασβεστίου), διουρητικών, οξυγόνου και διγοξίνης, αλλά όχι
εποπροστενόλης. Η ομάδα των ασθενών ελέγχου έλαβε εικονικό φάρμακο επιπλέον
της τρέχουσας θεραπείας.
Το κύριο τελικό σημείο κάθε μελέτης ήταν η μεταβολή της απόστασης βάδισης
εντός 6 λεπτών, μετά από 12 εβδομάδες στην πρώτη μελέτη και 16 εβδομάδες στη
δεύτερη μελέτη. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε
σημαντική αύξηση στην ανοχή στην κόπωση. Οι διορθωμένες ως προς το εικονικό
φάρμακο αυξήσεις στην απόσταση βάδισης, σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές ήταν
76 μέτρα (p = 0,02, ttest) και 44 μέτρα (p = 0,0002, U test των Mann-Whitney) στο
κύριο τελικό σημείο κάθε μελέτης, αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο
ομάδων, 125 mg δις ημερησίως και 250 mg δις ημερησίως, δεν ήταν στατιστικά
σημαντικές, διαπιστώθηκε όμως μια τάση βελτίωσης της ανοχής στην κόπωση στην
ομάδα που έλαβε 250 mg δις ημερησίως.
Η βελτίωση στην απόσταση βάδισης ήταν προφανής μετά από 4 εβδομάδες
θεραπείας, ήταν σαφώς εμφανής μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας και διατηρήθηκε
για διάστημα μέχρι και 28 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας σε ένα υποσύνολο
του πληθυσμού των ασθενών.
Σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων ανταπόκρισης στη θεραπεία βασισμένη
στην μεταβολή της απόστασης βάδισης, της λειτουργικής κατηγορίας WHO και της
δύσπνοιας των 95 ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν τυχαία στην ομάδα βοσεντάνης
125 mg δις ημερησίως, στις μελέτες με έλεγχο εικονικού φαρμάκου, βρέθηκε ότι
κατά την 8η εβδομάδα, 66 ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση, 22 παρέμειναν σταθεροί
και 7 εμφάνισαν επιδείνωση. Από τους 22 ασθενείς που παρέμειναν σταθεροί κατά
την 8η εβδομάδα, οι 6 εμφάνισαν βελτίωση κατά την 12/16 εβδομάδα και 4
εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές. Από τους 7 ασθενείς που
εμφάνισαν επιδείνωση κατά την 8η εβδομάδα, 3 εμφάνισαν βελτίωση κατά τη 12/16
εβδομάδα και 4 εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές.
Οι επεμβατικές αιμοδυναμικές παράμετροι αξιολογήθηκαν μόνο στην πρώτη μελέτη.
Η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη, η
οποία σχετιζόταν με σημαντική μείωση στην πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, στις
πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και στη μέση πίεση του δεξιού κόλπου.
Κατά τη θεραπεία με βοσεντάνη παρατηρήθηκε μείωση των συμπτωμάτων της
πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Η μέτρηση της δύσπνοιας κατά τις δοκιμασίες
βάδισης έδειξε βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν βοσεντάνη. Στη μελέτη AC-
052-352, το 92% των 213 ασθενών ταξινομήθηκαν αρχικά στη λειτουργική
κατηγορία ΙΙΙ και το 8% στην κατηγορία ΙV κατά WHO. Η θεραπεία με βοσεντάνη
οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργικής κατάταξης κατά WHO στο 42,4% των
ασθενών (εικονικό φάρμακο 30,4%). Η συνολική αλλαγή της λειτουργικής
κατάταξης κατά WHO στη διάρκεια και των δύο μελετών ήταν σημαντικά καλύτερη
μεταξύ των ασθενών που έλαβαν βοσεντάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με σημαντική
μείωση του ποσοστού κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό
φάρμακο, μετά από 28 εβδομάδες (10,7% έναντι 37,1% αντίστοιχα, p = 0,0015).
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη (AC-052-364; EARLY), 185 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής
κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (435 μέτρα μέση απόσταση βάδισης 6 λεπτών κατά την
έναρξη της θεραπείας) έλαβαν βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για τέσσερις
εβδομάδες, και στη συνέχεια 125 mg δύο φορές την ημέρα (n=93) ή εικονικό
φάρμακο (n=92) για έξι μήνες. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στην μελέτη είτε δεν
είχαν λάβει θεραπεία για ΠΑΥ (n=156) ή λάμβαναν σταθερή δόση σιλδεναφίλης
(n=29). Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η επί τοις εκατό μεταβολή στην
πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας και η
μεταβολή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών τον έκτο μήνα σε σχέση με την έναρξη
της θεραπείας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
PVR
(dyn.sec/cm
5
)
Απόσταση βάδισης 6
Εικονικό
φάρμακο
Βοσ εντάνη
(n=80)
Εικονικό
φάρμακο
(n=91)
Βοσεντάνη
(n=86)
Έναρξη (BL)
Μέση
802
(365)
851
(535)
431
(92)
443
(83)
Μεταβολή από
έναρξη
·
μέση
(SD)
128
(465)
-69
(475)
-8
(79)
11
(74)
Επίδραση θεραπείας
-22,6% 19
95%
CL
-34,-
10
-4,
42
P-value
<
0,0001
0,0758
PVR=πνευμονική αγγειακή αντίσταση
Η θεραπεία με βοσεντάνη σχετίστηκε με μείωση του ρυθμού κλινικής επιδείνωσης,
οριζόμενης ως συνδυασμός της προόδου των συμπτωμάτων, των νοσηλειών για
ΠΑΥ και θανάτου, έναντι του εικονικού φαρμάκου (σχετική μείωση κινδύνου 77%,
95% CI 20%-94%, p = 0,0114). Η θεραπευτική επίδραση συνίσταται στην βελτίωση
της προόδου των συνιστώντων συμπτωμάτων. Υπήρξε μία νοσηλεία σχετιζόμενη με
επιδείνωση της ΠΑΥ στην ομάδα της βοσεντάνης και τρεις νοσηλείες στην ομάδα
του εικονικού φαρμάκου. Ένας μόνο θάνατος σημειώθηκε σε κάθε θεραπευτική
ομάδα κατά τη διάρκεια της περιόδου των 6 μηνών της διπλά τυφλής μελέτης,
συνεπώς δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για την επιβίωση.
Τα μακροχρόνια δεδομένα προέκυψαν από το σύνολο των 173 ασθενών που έλαβαν
θεραπεία με βοσεντάνη στην ελεγχόμενη φάση και/ή άλλαξαν από το εικονικό
φάρμακο σε βοσεντάνη κατά τη φάση επέκτασης ανοιχτής ετικέτας της μελέτης
EARLY. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία με βοσεντάνη ήταν 3,6 ± 1,8 έτη
(έως 6,1 έτη), με το 73% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 3
έτη και το 62% για τουλάχιστον 4 έτη. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν επιπλέον
θεραπεία της ΠΑΥ, όπως απαιτείται στην επέκταση ανοικτής ετικέτας. Στην
πλειονότητα των ασθενών διαγνώσθηκε ιδιοπαθής ή κληρονομική πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση (61%). Γενικά, το 78% των ασθενών παρέμειναν στη
λειτουργική κατηγορία WHO II. Η επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 90% και 85%, 3
και 4 έτη μετά την έναρξη της θεραπείας αντίστοιχα. Κατά το ίδιο χρονικό σημείο,
το 88% και το 79% των ασθενών δεν παρουσίασαν επιδείνωση της ΠΑΥ (οριζόμενη
ως θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, μεταμόσχευση πνεύμονα, κολπική
διαφραγματοστομία ή έναρξη ενδοφλέβιας ή υποδόριας θεραπείας με
προστανοειδή). Η σχετική συμβολή της προηγούμενης θεραπείας με εικονικό
φάρμακο κατά τη διπλά τυφλή φάση καθώς και η συμβολή των λοιπών φαρμάκων
που ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης ανοιχτής ετικέτας δεν
είναι γνωστή.
Σε μία προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-405 [BREATHE-5]), ασθενείς με πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση Κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO και φυσιολογία Eisenmenger
σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια έλαβαν βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την
ημέρα για 4 εβδομάδες, στη συνέχεια έλαβαν 125 mg δύο φορές την ημέρα για άλλες
12 εβδομάδες (n = 37, 31 εκ των οποίων είχαν αμφίδρομη αναστόμωση, κυρίως από
δεξιά προς αριστερά). Ο κύριος σκοπός ήταν να καταδειχθεί ότι η βοσεντάνη δεν
επιδείνωνε την υποξαιμία. Μετά από 16 εβδομάδες, ο μέσος κορεσμός του οξυγόνου
αυξήθηκε στην ομάδα της βοσεντάνης κατά 1,0% (95% CI –0,7, 2,8%) σε σύγκριση
με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 17 ασθενείς), καταδεικνύοντας ότι η
βοσεντάνη δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Η μέση πνευμονική αγγειακή αντίσταση
ελαττώθηκε σημαντικά στην ομάδα της βοσεντάνης (με μια κυρίαρχη δράση η οποία
παρατηρήθηκε στην υποομάδα ασθενών με αμφίδρομη ενδοκαρδιακή αναστόμωση).
Μετά από 16 εβδομάδες, η μέση διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο αύξηση
στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 53 μέτρα (p = 0,0079), αντικατοπτρίζοντας
βελτίωση της ανοχής στην κόπωση. Είκοσι έξι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν
βοσεντάνη κατά τη φάση παράτασης ανοιχτής ετικέτας διάρκειας 24 εβδομάδων
(AC-052-409) της μελέτης BREATHE-5 (μέση διάρκεια θεραπείας 24,4 ± 2,0
εβδομάδες) και σε γενικές γραμμές διατηρήθηκε η αποτελεσματικότητα.
Μια ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη (AC-052-362 [BREATHE-4]) διεξήχθη σε 16
ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO σχετιζόμενη με λοίμωξη
HIV. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4
εβδομάδες ακολουθούμενη από 125 mg δύο φορές την ημέρα για άλλες 12
εβδομάδες. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπεία, υπήρξαν σημαντικές βελτιώσεις από
τις αρχικές τιμές στην ανοχή στην κόπωση: η μέση αύξηση σε δοκιμή βάδισης 6
λεπτών ήταν 91,4 μέτρα από 332,6 μέτρα κατά μέσο όρο από την αρχική τιμή (p <
0,001). Δεν μπορεί να εξαχθεί επίσημο συμπέρασμα σχετικά με τις επιδράσεις της
βοσεντάνης στην αποτελεσματικότητα αντιρετροϊκών φαρμάκων (βλέπε επίσης
παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν μελέτες που να καταδεικνύουν ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με
βοσεντάνη στην επιβίωση. Όμως, έχει καταγραφεί η μακροχρόνια κατάσταση
υγείας και των 235 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη σε δύο πιλοτικές,
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (AC-052-351 και AC-052-352) και/ή στις
δύο μη-ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοιχτής χορήγησης επεκτάσεις αυτών
των μελετών. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη βοσεντάνη ήταν 1,9 χρόνια ± 0,7
χρόνια [ελάχιστη 0,1 χρόνια, μέγιστη 3,3 χρόνια] και οι ασθενείς
παρακολουθήθηκαν για μέση διάρκεια 2,0 ± 0,6 χρόνων. Η πλειονότητα των
ασθενών διαγνώστηκαν ως έχοντες πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (72%) και
ήταν λειτουργικού σταδίου ΙΙΙ κατά την WHO (84%). Στο σύνολο αυτού του
πληθυσμού, η επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 93% και 84%, 1 και 2 χρόνια μετά
την έναρξη της θεραπείας με βοσεντάνη, αντίστοιχα. Οι εκτιμήσεις επιβίωσης ήταν
χαμηλότερες στην υποομάδα των ασθενών με ΠΑΥ δευτεροπαθή στη συστηματική
σκλήρυνση. Οι εκτιμήσεις αυτές μπορεί να επηρεάστηκαν από την έναρξη θεραπείας
με εποπροστενόλη σε 43 από τους 235 ασθενείς.
Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιά με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
BREATHE-3 (AC-052-356 )
Τα επικαλλυμμένα με λεπτο υμένιο δισκία βοσεντάνης αξιολογήθηκαν σε μία
ανοικτή, μη-ελεγχόμενη μελέτη σε 19 παιδιατρικούς ασθενείς με πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση, ηλικίας 3 έως 15 ετών. Αυτή η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως
φαρμακοκινητική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς είχαν πρωτοπαθή
πνευμονική υπέρταση (10 ασθενείς) ή πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με
συγγενείς καρδιοπάθειες (9 ασθενείς) και ανήκαν αρχικά είτε στη λειτουργική
κατηγορία ΙΙ (n=15 ασθενείς, 79%) είτε στην κατηγορία ΙΙΙ (n=4 ασθενείς, 21%)
κατά WHO. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με το σωματικό τους
βάρος και λάμβαναν δόσεις βοσεντάνης περίπου 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως επί
12 εβδομάδες. Οι μισοί από τους ασθενείς κάθε ομάδας ελάμβαναν ήδη
εποπροστενόλη ενδοφλεβίως και η δόση της εποπροστενόλης παρέμεινε σταθερή
καθόλη τη διάρκεια της μελέτης.
Οι αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 17 ασθενείς. Η μέση αύξηση του
καρδιακού δείκτη, σε σχέση με την αρχική κατάσταση, ήταν 0,5 L/min/m
2
, η μέση
ελάττωση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης ήταν 8 mmHg και η μέση ελάττωση
της PVR ήταν 389 dyn·sec·cm
-5
. Αυτές οι αιμοδυναμικές βελτιώσεις σε σχέση με την
αρχική κατάσταση, ήταν παρόμοιες είτε με, είτε χωρίς συγχορήγηση
εποπροστενόλης. Οι μεταβολές στις παραμέτρους των δοκιμασιών άσκησης στην
εβδομάδα 12, σε σχέση με την αρχική κατάσταση, ήταν ευρέως μεταβλητές και
καμία δεν ήταν σημαντική.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Η FUTURE 1 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη που
πραγματοποιήθηκε με το διασπειρόμενο δισκίο βοσεντάνης, το οποίο χορηγήθηκε σε
δόση συντήρησης 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε 36 ασθενείς από 2 έως 11 ετών.
Αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.2). Κατά την
έναρξη, οι ασθενείς είχαν ιδιοπαθή (31 ασθενείς [86%]) ή οικογενή (5 ασθενείς
[14%]) ΠΑΥ και ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία II (n = 23 ασθενείς, 64%) ή την
κατηγορία III (n = 13 ασθενείς, 36%) κατά WHO. Στη μελέτη FUTURE 1, η μέση
έκθεση στη θεραπεία της μελέτης ήταν 13,1 εβδομάδες (εύρος: 8,4 έως 21,1). 33 από
αυτούς τους ασθενείς έλαβαν συνεχόμενη θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία
βοσεντάνης σε δόση 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως στη μη ελεγχόμενη φάση
επέκτασης FUTURE 2 για μέση συνολική διάρκεια θεραπείας 2,3 ετών (εύρος: 0,2
έως 5,0 ετών). Στην έναρξη της μελέτης FUTURE 1, 9 ασθενείς λάμβαναν
εποπροστενόλη. 9 ασθενείς έλαβαν για πρώτη φορά αγωγή ειδική για την ΠΑΥ στη
διάρκεια της μελέτης. Η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier
χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω
επιδείνωσης της ΠΑΥ) σε 2 έτη ήταν 78,9%. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier της
συνολικής επιβίωσης στα 2 έτη ήταν 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης με βοσεντάνη 32 mg
διασπειρόμενο δισκίο, 64 παιδιά με σταθερή ΠΑΥ ηλικίας από 3 μηνών έως 11 ετών
τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 24 εβδομάδων με βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές
ημερησίως (n = 33) ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως (n = 31). 43 (67,2%) ήταν ≥ 2
έως 11 ετών, 15 (23,4%) ήταν μεταξύ 1 και 2 ετών και 6 (9,4%) ήταν μεταξύ 3 μηνών
και 1 έτους. Η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλ.
παράγραφο 5.2) και τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν μόνο
διερευνητικά. Η αιτιολογία της ΠΑΥ, σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση Dana Point,
περιελάμβανε την ιδιοπαθή ΠΑΥ (46%), την κληρονομική ΠΑΥ (3%), τη σχετιζόμενη
ΠΑΥ ύστερα από διορθωτική καρδιακή χειρουργική επέμβαση (38%) και ΠΑΥ
παράλληλα με συγγενή καρδιοπάθεια σχετιζόμενη με συγγενείς αναστομώσεις της
συστηματικής-προς-πνευμονική κυκλοφορίας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου
Eisenmenger (13%). Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία I (n = 19
ασθενείς, 29 %), την κατηγορία II (n = 27 ασθενείς, 42%) ή την κατηγορία III (n = 18
ασθενείς, 28%) κατά WHO κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Κατά την
είσοδο στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν θεραπείες για την ΠΑΥ, (συχνότερα
αναστολέα του PDE-5 [σιλντεναφίλη] μόνο [35,9%], βοσεντάνη μόνο [10,9%] και
συνδυασμό βοσεντάνης, ιλοπρόστης και σιλντεναφίλης στο 10,9% των ασθενών) και
συνέχισαν τη θεραπεία τους για την ΠΑΥ στη διάρκεια της μελέτης.
Κατά την έναρξη της μελέτης, λιγότεροι από τους μισούς συμμετέχοντες ασθενείς
(45,3% = 29/64) έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη μόνο χωρίς να συνδυαστεί με άλλη
θεραπεία για την ΠΑΥ. Το 40,6% (26/64) συνέχισε να λαμβάνει μονοθεραπεία με
βοσεντάνη στη διάρκεια 24 εβδομάδων της θεραπείας της μελέτης χωρίς να
εμφανιστεί επιδείνωση της ΠΑΥ. Η ανάλυση του συνολικού πληθυσμού (64 ασθενείς)
έδειξε ότι η πλειονότητα είχε παραμείνει τουλάχιστον σταθερή (δηλαδή, χωρίς
επιδείνωση) με βάση την αξιολόγηση με λειτουργικές κατηγορίες κατά WHO ειδικά
για μη παιδιατρικούς πληθυσμούς (97% δύο φορές ημερησίως, 100% τρεις φορές
ημερησίως) και τη συνολική κλινική εντύπωση των ιατρών (94% δύο φορές
ημερησίως, 93% τρεις φορές ημερησίως) στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Η
εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier χωρίς ανεπιθύμητες
ενέργειες (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ)
σε 24 εβδομάδες ήταν 96,9% και 96,7% στις ομάδες δόσεων δύο φορές ημερησίως
και τρεις φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Δεν υπήρχε κανένα στοιχείο κλινικού οφέλους με τη δόση 2 mg/kg τρεις φορές
ημερησίως συγκριτικά με τη δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως.
Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση
νεογνού (ΕΠΥΝ):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Πρόκειται για μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη
μελέτη σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά (ηλικία κύησης 36–42 εβδομάδων) με
ΕΠΥΝ. Οι ασθενείς με υποβέλτιστη ανταπόκριση στο εισπνεόμενο νιτρικό οξύ (iNO),
παρά τις τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς θεραπείας, έλαβαν διασπειρόμενα δισκία
βοσεντάνης σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (N = 13) ή έλαβαν εικονικό
φάρμακο (N = 8) μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ως συμπληρωματική θεραπεία
παράλληλα με το iNO έως την πλήρη διακοπή του iNO ή έως την αποτυχία της
θεραπείας (που ορίζεται ως ανάγκη για θεραπεία εξωσωματικής οξυγόνωσης με
μεμβράνη [ECMO] ή έναρξη εναλλακτικού πνευμονικού αγγειοδιασταλτικού) για
μέγιστο διάστημα 14 ημερών.
Η μέση διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία της μελέτης ήταν 4,5 (εύρος: 0,5–10,0) ημέρες
στην ομάδα της βοσεντάνης και 4,0 (εύρος: 2,5–6,5) ημέρες στην ομάδα εικονικού
φαρμάκου.
Τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν πρόσθετο όφελος της βοσεντάνη σε αυτόν τον
πληθυσμό:
Ο μέσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του iNO ήταν 3,7 ημέρες (95% CLs 1,17,
6,95) με τη βοσεντάνη και 2,9 ημέρες (95% CLs 1,26, 4,23) με το εικονικό φάρμακο
(p = 0,34).
Ο μέσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του μηχανικού αερισμού ήταν 10,8 ημέρες
(95% CLs 3,21, 12,21 ημέρες) με τη βοσεντάνη και 8,6 ημέρες (95% CLs 3,71, 9,66
ημέρες) με το εικονικό φάρμακο (p = 0,24).
Ένας ασθενής στην ομάδα της βοσεντάνης εκδήλωσε αποτυχία της θεραπείας
(υπήρξε ανάγκη για ECMO με βάση τον ορισμό του πρωτοκόλλου), που δηλώθηκε
με βάση τις αυξανόμενες τιμές του δείκτη οξυγόνωσης εντός 8 ωρών μετά την
πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης. Αυτός ο ασθενής ανάρρωσε κατά την
περίοδο παρακολούθησης 60 ημερών.
Συνδυασμός με εποπροστενόλη
Ο συνδυασμός βοσεντάνης με εποπροστενόλη διερευνήθηκε σε δύο μελέτες: τις AC-
052-355 (BREATHE-2) και AC-052-356 (BREATHE-3). Η μελέτη AC-052-355 ήταν μια
πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων της
βοσεντάνης έναντι εικονικού φαρμάκου σε 33 ασθενείς με σοβαρή πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση, οι οποίοι ελάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με εποπροστενόλη.
Η μελέτη AC-052-356 ήταν μία ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη, κατά την οποία 10
από τους 19 παιδιατρικούς ασθενείς ακολουθούσαν ταυτόχρονη θεραπεία
βοσεντάνης και εποπροστενόλης κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της μελέτης.
Η ασφάλεια της συνδυασμένης θεραπείας βοσεντάνης και εποπροστενόλης δεν
ήταν διαφορετική από αυτή που αναμενόταν από τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού
προϊόντος ξεχωριστά και η συνδυασμένη θεραπεία ήταν καλά ανεκτή σε παιδιά και
ενήλικες. Η κλινική υπεροχή του συνδυασμού δεν έχει καταδειχθεί.
Συστηματική σκλήρυνση με δακτυλικά έλκη
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 122 (μελέτη AC-052-401 [RAPIDS-1]) και σε 190
(μελέτη AC-052-331 [RAPIDS-2]) ενήλικες ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και
δακτυλικά έλκη (είτε ενεργά δακτυλικά έλκη ή ιστορικό δακτυλικών ελκών εντός
του προηγούμενου έτους). Στη μελέτη AC-052-331, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν
τουλάχιστον ένα δακτυλικό έλκος πρόσφατης έναρξης και στις δύο μελέτες το 85%
των ασθενών είχαν ενεργά δακτυλικά έλκη κατά την έναρξη της μελέτης. Μετά από
4 εβδομάδες με βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα, η δόση συντήρησης που
μελετήθηκε και στις δύο αυτές μελέτες ήταν 125 mg δύο φορές την ημέρα. Η
διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας ήταν 16 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-401 και
24 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-331.
Προηγούμενες θεραπείες για συστηματική σκλήρυνση και δακτυλικά έλκη
επιτρέπονταν εάν παρέμεναν σταθερές για τουλάχιστον 1 μήνα πριν την έναρξη της
θεραπείας και κατά τη διάρκεια της περιόδου της διπλά τυφλής μελέτης.
Ο αριθμός των νέων δακτυλικών ελκών από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης
ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο και στις δύο μελέτες. Η θεραπεία με βοσεντάνη
οδήγησε σε λιγότερα νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της θεραπείας,
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη AC-052-401, κατά τη διάρκεια 16
εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς στην ομάδα της βοσεντάνης
ανέπτυξαν κατά μέσο όρο 1,4 νέα δακτυλικά έλκη, έναντι 2,7 νέων δακτυλικών
ελκών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0042). Στη μελέτη AC-052-331,
κατά τη διάρκεια 24 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας, οι αντίστοιχες τιμές ήταν
1,9 έναντι 2,7 νέων δακτυλικών ελκών, αντίστοιχα (p=0,0351). Και στις δύο
μελέτες, οι ασθενείς υπό βοσεντάνη ήταν λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν πολλαπλά
νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της μελέτης και χρειάστηκε περισσότερος
χρόνος για να αναπτύξουν κάθε διαδοχικό νέο δακτυλικό έλκος από ότι εκείνοι υπό
εικονικό φάρμακο. Η δράση της βοσεντάνης στη μείωση του αριθμού νέων
δακτυλικών ελκών ήταν πιο έκδηλη σε ασθενείς με πολλαπλά δακτυλικά έλκη.
Σε καμία από τις δύο μελέτες, δεν παρατηρήθηκε δράση της βοσεντάνης ως προς τo
χρόνο επούλωσης των δακτυλικών ελκών.
5.2
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της βοσεντάνης έχει κυρίως τεκμηριωθεί σε υγιή άτομα.
Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς δείχνουν ότι η έκθεση των ενήλικων ασθενών
με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση στη βοσεντάνη είναι περίπου διπλάσια από την
έκθεση των υγιών ενήλικων ατόμων.
Σε υγιή άτομα, η βοσεντάνη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη
φαρμακοκινητική. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται όταν αυξάνονται
οι ενδοφλέβιες δόσεις και αυξάνονται με το χρόνο. Μετά τη χορήγηση από
στόματος, η συστηματική έκθεση είναι ανάλογη με τη δόση, μέχρι την τιμή των 500
mg. Σε υψηλότερες δόσεις από στόματος, η C
max
και το AUC αυξάνονται λιγότερο από
αναλογικά, σε σχέση με τη δόση.
Απορρόφηση
Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βοσεντάνης είναι 50% περίπου
και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών.
Κατανομή
Η βοσεντάνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό (>98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος,
κυρίως με την αλβουμίνη. Η βοσεντάνη δεν εισέρχεται στα ερυθροκύτταρα.
Προσδιορίστηκε ένας όγκος κατανομής (V
ss
) περίπου 18 λίτρων, μετά από μία
ενδοφλέβια δόση 250 mg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Μετά από μια ενδοφλέβια δόση των 250 mg, η κάθαρση ήταν 8,2 L/h. Ο τελικός
χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t
½
) είναι 5,4 ώρες.
Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα
μειώνονται σταδιακά στο 50%-65% των συγκεντρώσεων που παρατηρούνται μετά
από τη χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης. Η μείωση αυτή οφείλεται πιθανότατα σε
αυτεπαγωγή των ηπατικών ενζύμων που ευθύνονται για το μεταβολισμό. Σταθερά
επίπεδα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ημερών.
Η βοσεντάνη αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά το μεταβολισμό της στο ήπαρ
από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C9 και CYP3A4. Στα ούρα
ανακτάται ποσοστό μικρότερο του 3% της χορηγούμενης από στόματος δόσης.
Η βοσεντάνη σχηματίζει τρεις μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνο ο ένας είναι
φαρμακολογικά ενεργός. Ο μεταβολίτης αυτός απεκκρίνεται κυρίως δια της χολής
αμετάβλητος. Σε ενήλικες ασθενείς, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη είναι
μεγαλύτερη από ότι σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ενδείξεις παρουσίας
χολόστασης, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μπορεί να είναι αυξημένη.
Η βοσεντάνη είναι ένας επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP3A4, και πιθανόν και
του CYP2C19 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. In
vitro, η βοσεντάνη αναστέλλει την αντλία
απέκκρισης χολικών αλάτων σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων.
Στοιχεία από in
vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η βοσεντάνη δεν έχει σημαντική
ανασταλτική επίδραση στα ισοένζυμα CYP που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, η βοσεντάνη δεν αναμένεται να αυξήσει τις
συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται
από τα ισοένζυμα αυτά.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Με βάση το διερευνηθέν εύρος κάθε μεταβλητής, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
βοσεντάνης δεν αναμένεται να επηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από το φύλο, το
σωματικό βάρος, τη φυλή ή την ηλικία στον ενήλικο πληθυσμό.
Παιδιά
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς σε 4
κλινικές μελέτες BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 και FUTURE-4, βλ.
παράγραφο 5.1). Εξαιτίας περιορισμένων δεδομένων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2
ετών, η φαρμακοκινητική εξακολουθεί να είναι ελλιπώς χαρακτηρισμένη σε αυτήν
την ηλικιακή κατηγορία.
Η μελέτη AC-052-356 [BREATHE-3] εκτίμησε τις φαρμακοκινητικες ιδιότητες
μονήρων και πολλαπλών δόσεων από στόματος της σύνθεσης με επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία βοσεντάνης σε 19 παιδιά ηλικίας 3 έως 15 ετών με πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), οι οποίοι έλαβαν δόσεις ανάλογες με το σωματικό τους
βάρος με 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Σε αυτήν τη μελέτη, η έκθεση στη βοσεντάνη
μειώθηκε με το χρόνο, με τρόπο συμβατό με τις γνωστές αυτοεπαγωγικές ιδιότητες
της βοσεντάνης. Οι μέσες τιμές AUC (CV%) της βοσεντάνης σε παιδιατρικούς
ασθενείς υπό θεραπεία με 31,25, 62,5 ή 125 mg δύο φορές ημερησίως, ήταν 3496
(49), 5428 (79) και 6124 (27) ng.h/mL, αντίστοιχα, και ήταν χαμηλότερες από την
τιμή των 8149 (47) ng.h/mL, που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που
ελάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως. Σε σταθερή κατάσταση η συστηματική
έκθεση παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10-20 kg, 20-40 kg και > 40 kg
ήταν 43%, 67% και 75%, αντίστοιχα, σε σχέση με τη συστηματική έκθεση των
ενηλίκων.
Στη μελέτη AC-052-365 [FUTURE 1] χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία σε 36
παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 2 έως 11 ετών. Δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα των
δόσεων καθώς οι συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση και
οι τιμές AUC ήταν παρόμοιες για τις από του στόματος δόσεις των 2 και 4 mg/kg
(AUCτ: 3.577 ng·h/mL και 3.371 ng·h/mL για τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως και τα
4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Η μέση έκθεση στη βοσεντάνη σε αυτούς
τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου στο ήμισυ της έκθεσης για τους ενήλικες
ασθενείς στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως αλλά υπήρξε
μεγάλη σύμπτωση με την έκθεση στους ενήλικες.
Στη μελέτη AC-052-373 [FUTURE 3], όπου χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία, η
έκθεση στη βοσεντάνη στους ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως
ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της μελέτης FUTURE 1. Στον γενικό πληθυσμό (n = 31),
τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως είχαν ως αποτέλεσμα μια ημερήσια έκθεση 8.535
ng·h/mL. Η τιμή AUCτ ήταν 4.268 ng·h/mL (CV: 61%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3
μηνών έως 2 ετών, η ημερήσια έκθεση ήταν 7.879 ng·h/mL. Η τιμή AUCτ ήταν 3.939
ng·h/mL (CV: 72%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους (n=2), η τιμή AUCτ
ήταν 5.914 ng·h/mL (CV: 85%) και σε ασθενείς από 1 έτους έως 2 ετών (n=7), η AUCτ
ήταν 3.507 ng·h/mL (CV: 70%). Στους ασθενείς άνω των 2 ετών (n = 22) η ημερήσια
έκθεση ήταν 8.820 ng·h/mL. Η AUCτ ήταν 4.410 ng·h/mL (CV: 58%). Η δόση
βοσεντάνης 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως δεν αύξησε την έκθεση. Η ημερήσια
έκθεση ήταν 7.275 ng·h/mL (CV: 83%, n = 27).
Βάσει των ευρημάτων των μελετών BREATHE -3, FUTURE 1 και FUTURE 3,
φαίνεται ότι η έκθεση στη βοσεντάνη φθάνει σε ένα μέγιστο στους παιδιατρικούς
ασθενείς σε χαμηλότερες δόσεις από ότι στους ενήλικες και ότι δόσεις υψηλότερες
των 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (4 mg/kg δύο φορές ημερησίως ή 2 mg/kg τρεις
φορές ημερησίως) δεν θα επιφέρουν μεγαλύτερη έκθεση στη βοσεντάνη για τους
παιδιατρικούς ασθενείς.
Στη μελέτη AC-052-391 [FUTURE 4] που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά, οι
συγκεντρώσεις βοσεντάνης αυξήθηκαν αργά και συνεχόμενα κατά το πρώτο
διάστημα δοσολογίας, οδηγώντας σε χαμηλή έκθεση (AUC0-12 στο ολικό αίμα: 164
ng·h/mL, n = 11). Σε σταθερή κατάσταση, η AUCτ ήταν 6.165 ng·h/mL (CV: 133%, n =
7), που είναι παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με
ΠΑΥ που ελάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως και λαμβάνοντας υπόψη λόγο
κατανομής αίματος/πλάσμα με τιμή 0,6.
Οι συνέπειες των ευρημάτων αυτών σε σχέση με την ηπατοτοξικότητα δεν είναι
γνωστές. Το φύλο και η ταυτόχρονη χορήγηση ενδοφλέβιας εποπροστενόλης δεν
είχαν σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της βοσεντάνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ελαφρά διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (τάξη Child-Pugh, A), δεν
παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η AUC
σταθερής κατάστασης της βοσεντάνης ήταν κατά 9% υψηλότερη και η AUC του
ενεργού μεταβολίτη, Ro 48-5033, ήταν κατά 33% υψηλότερη στους ασθενείς με ήπια
ηπατική δυσλειτουργία, από ό,τι στους υγιείς εθελοντές.
Η επίδραση της μετρίως διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh τάξης Β)
στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοσεντάνης και του κύριου μεταβολίτη του, Ro
48-5033, εξετάστηκε σε μελέτη που περιλάμβανε 5 ασθενείς με πνευμονική
υπέρταση σχετιζόμενη με πυλαία υπέρταση και ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh
τάξης Β, καθώς και 3 ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με
άλλες αιτίες και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία Child-Pugh τάξης Β, η μέση (95% CI) AUC σταθερής κατάστασης της
βοσεντάνης ήταν 360 (212-613) ng.h/ml, δηλαδή κατά 4,7 φορές υψηλότερη, ενώ η
μέση (95% CI) AUC του ενεργού μεταβολίτη Ro 48-5033 ήταν 106 (58,4-192) ng.h/ml,
δηλαδή κατά 12,4 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική
λειτουργία (μέση [95% CI] AUC της βοσεντάνης: 76,1 [9,07-638] ng.h/ml, μέση [95%
CI] AUC του Ro 48-5033: 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml. Παρόλο που ο αριθμός των
ασθενών που εντάχθηκαν ήταν περιορισμένος και υψηλής μεταβλητότητας, τα
δεδομένα αυτά καταδεικνύουν σημαντική αύξηση της έκθεσης στη βοσεντάνη και
στον κύριο μεταβολίτη του, Ro 48-5033, σε ασθενείς με μετρίως διαταραγμένη
ηπατική λειτουργία (Child-Pugh τάξης Β).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοσεντάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh τάξης C. Η βοσεντάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς
με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή Child-Pugh τάξης Β ή C (βλ.
παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-30 mL/min),
οι συγκεντρώσεις βοσεντάνης μειώθηκαν κατά 10% περίπου. Η συγκέντρωση των
μεταβολιτών της βοσεντάνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δύο φορές περίπου στους
ασθενείς αυτούς, σε σύγκριση με άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν
υπάρχει εξειδικευμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τον υψηλό βαθμό
πρωτεϊνικής δέσμευσης, η βοσεντάνη δεν αναμένεται να απομακρυνθεί από την
κυκλοφορία σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
5.3
Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μια διετής μελέτη καρκινογενετικότητας σε ποντικούς έδειξε αυξημένη
συνδυασμένη συχνότητα ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων σε
αρσενικούς ποντικούς, αλλά όχι σε θηλυκούς, σε συγκεντρώσεις πλάσματος 2 έως
4 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με την ανθρώπινη
θεραπευτική δόση. Στους επίμυες, η χορήγηση βοσεντάνης από στόματος επί 2
χρόνια προκάλεσε μικρή, σημαντική αύξηση στη συνδυασμένη συχνότητα
αδενωμάτων και καρκινωμάτων των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς σε
αρσενικούς επίμυες, αλλά όχι σε θηλυκούς, με συγκεντρώσεις πλάσματος 9 έως 14
φορές περίπου μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με την
ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Η βοσεντάνη έδωσε αρνητικά αποτελέσματα στις
δοκιμασίες γονιδιοτοξικότητας. Παρουσιάστηκαν ενδείξεις επαγωγής μιας ελαφράς
ανισορροπίας των θυρεοειδικών ορμονών από τη βοσεντάνη στους επίμυες. Δεν
υπήρξαν όμως ενδείξεις επίδρασης της βοσεντάνης στη λειτουργία του θυρεοειδούς
(θυροξίνη, TSH) στον άνθρωπο.
Η επίδραση της βοσεντάνης στη λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι άγνωστη.
Η βοσεντάνη έχει αποδειχθεί τερατογόνος στους επίμυες, σε συγκεντρώσεις
πλάσματος υψηλότερες από 1,5 φορές από τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται
με την ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Η τερατογόνος δράση, που συμπεριλάμβανε
παραμόρφωση της κεφαλής, του προσώπου και των μειζόνων αγγείων, ήταν
δοσοεξαρτώμενη. Οι ομοιότητες στα πρότυπα των παραμορφώσεων που
παρατηρήθηκαν με άλλους ανταγωνιστές υποδοχέων ET και σε ποντικούς με
απενεργοποιημένο γονίδιο ΕΤ (knock-out) υποδεικνύουν την ύπαρξη επιδράσεων
χαρακτηριστικών της κατηγορίας. Πρέπει να ληφθούν κατάλληλες προφυλάξεις για
γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.6).
Η ανάπτυξη ατροφίας των σπερματικών σωληναρίων των όρχεων και η μειωμένη
γονιμότητα έχουν συνδεθεί με τη χρόνια χορήγηση ανταγωνιστών του υποδοχέα
ενδοθηλίνης στα τρωκτικά.
Σε μελέτες γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, δεν παρατηρήθηκαν
επιδράσεις στον αριθμό, την κινητικότητα και τη βιωσιμότητα των
σπερματοζωαρίων, στην απόδοση κατά το ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα σε εκθέσεις
που ήταν 21 και 43 φορές πάνω από το αναμενόμενο θεραπευτικό επίπεδο στους
ανθρώπους, αντίστοιχα, και δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην ανάπτυξη
του εμβρύου πριν την εμφύτευση ή κατά την εμφύτευση.
Ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατροφίας των σπερματικών σωληναρίων
των όρχεων παρατηρήθηκε σε επίμυες που λάμβαναν βοσεντάνη από το στόμα σε
δόσεις των 125 mg/kg/ημερησίως (περίπου 4 φορές τη μέγιστη δόση που συνιστάται
για τους ανθρώπους [MRHD] και τις κατώτατες εξεταζόμενες δόσεις) για δύο έτη,
ωστόσο όχι σε υψηλές δόσεις που έφθαναν έως τα 1500 mg/kg/ημερησίως (περίπου
50 φορές την MRHD) για 6 μήνες. Σε μελέτη τοξικότητας σε νεαρούς επίμυες, όπου
οι επίμυες έλαβαν θεραπεία από την Ημέρα 4
μετά τον τοκετό
έως την ενηλικίωσή
τους, παρατηρήθηκαν μειωμένο απόλυτο βάρος των όρχεων και της επιδιδυμίδας και
μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα μετά τον απογαλακτισμό. Η
τιμή NOAEL ήταν 21 φορές (την Ημέρα 21
μετά τον τοκετό
) και 2,3 φορές (Ημέρα 69
μετά τον τοκετό
) πάνω από την ανθρώπινη έκθεση στη θεραπεία αντίστοιχα.
Ωστόσο, δεν ανιχνεύτηκαν επιδράσεις στη γενική εξέλιξη, την ανάπτυξη, την
αισθητηριακή και γνωστική λειτουργία και την αναπαραγωγική ικανότητα με
έκθεση στη θεραπεία κατά 7 (αρσενικά) και 19 (θηλυκά) φορές μεγαλύτερη της
ανθρώπινης έκθεσης στη θεραπεία την Ημέρα 21
μετά τον τοκετό.
Στην ενήλικη ζωή
(Ημέρα 69
μετά τον τοκετό
) δεν ανιχνεύτηκε καμία επίδραση της βοσεντάνης όταν
η έκθεση στη θεραπεία ήταν κατά 1,3 (αρσενικά) και 2,6 (θηλυκά) φορές
μεγαλύτερη της έκθεσης που παρατηρήθηκε στα παιδιά με ΠΑΥ.
6.
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1
Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου:
Microcrystalline Cellulose
Sodium starch glycolate (type A)
Povidone
Magnesium Stearate
Υμένιο επικάλυψης :
Hypromellose
Triacetin
Talc
Titanium dioxide (E171)
Red Iron Oxide (E172)
Yellow Iron Oxide (E172)
6.2
Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3
Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4
Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5
Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blisters PVC-PE-PVdC / Αλουμινίου (triplex system)
Οι συσκευασίες περιέχουν 14, 28, 56 και 112 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6
Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7.
ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELPEN A.E. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ
Λεωφ. Μαραθώνος 95, 190 09 Πικέρμι Αττικής
8.
ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Klimurtan 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 63985/13/17-09-2014
Klimurtan 125 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 63986/13/17-09-2014
9.
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17-09-2014
10.
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ