ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KEXROLT 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

KEXROLT 10 mg/20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

KEXROLT 10 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

KEXROLT 10 mg/80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και

λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/40 mg περιέχει 230 mg

λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/80 mg περιέχει 334 mg

λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

10 mg/10 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου,

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 12,74 mm x 5,10 mm με

χαραγμένο το «337» στη μία πλευρά

10 mg/80 mg δισκίο: Λευκό έως υπόλευκο, αμφίκυρτο, σε σχήμα καψακίου,

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 19,05 mm x 7,94 mm με

χαραγμένο το «357» στη μία πλευρά

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων

Το KEXROLT ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των

καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλ. παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με

προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη:

 σε ασθενείς που δεν ρυθμίζονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

 σε ασθενείς στους οποίους ήδη έχει χορηγηθεί στατίνη μαζί με

εζετιμίμπη

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (

HoFH

)

Το KEXROLT ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε

ενήλικες ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH). Οι

ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ.

αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης – LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το δοσολογικό εύρος του KEXROLT είναι 10/10 mg ημερησίως έως

10/80 mg ημερησίως. Η τυπική δόση είναι 10/10 mg μία φορά την ημέρα.

Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την αναπροσαρμογή της δόσης θα

πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χαμηλής πυκνότητας

χοληστερόλης (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή

νόσο και η ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης

χοληστερόλης του ασθενούς.

Η δόση του KEXROLT θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την γνωστή

αποτελεσματικότητα της δοσολογίας των διαφόρων περιεκτικοτήτων του

KEXROLT (βλ. παράγραφο 5.1, Πίνακας 3) και την ανταπόκριση στην

μπορεί να χορηγηθεί ως συμπληρωματικό άλλων θεραπειών που

μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν

τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φάρμακα

Η δόση του KEXROLT θα πρέπει να χορηγείται είτε ≥ 2 ώρες πριν ή

≥4 ώρες μετά τη χορήγηση σκευασμάτων που δεσμεύουν το χολικό οξύ.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιιικούς παράγοντες για την ηπατίτιδα C

που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir ταυτόχρονα με το KEXROLT, η δόση του

KEXROLT δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg/ημέρα (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ασθενείς με ηΗπατική δυσλειτουργία

Το KEXROLT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με

ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το KEXROLT

αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νΝεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

(βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το KEXROLT προορίζεται για χορήγηση από το στόμα. Το KEXROLT μπορεί

να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς

τροφή.

αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Το KEXROLT αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή

ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που

υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν

αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι

ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν θεραπεία με

μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει

αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια

μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται

από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) (>

10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και

μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Πριν τη θεραπεία

Το KEXROLT θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με

παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται

μέτρηση του επιπέδου της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πριν την έναρξη

της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:

 νεφρική δυσλειτουργία,

μέτρησης θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με την παρουσία άλλων

παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση,

 καταστάσεις στις οποίες μπορεί να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων

στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι

ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών

υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί

υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική

παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) είναι σημαντικά

έναρξης του KEXROLT και συνιστάται η κατάλληλη κλινική

φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη

που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα

Επιπέδων Χοληστερόλης ( Stroke Prevention by Aggressive Reduction in

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί

πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό

επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν

θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο

αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο

ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με

ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να

συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της

γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν

υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση

αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό

επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι

Έκδοχα

Το KEXROLT περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά

προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες

αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης.

Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα

(π.χ.CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να

αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί

να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των

Η ατορβαστατίνη, ένα συστατικό του KEXROLT, μεταβολίζεται μέσω του

κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και είναι υπόστρωμα πρωτεϊνών

μεταφοράς π.χ. του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1. Η

ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς

του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε

αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο

ταυτόχρονη χορήγηση του KEXROLT με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα

ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

KEXROLT

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές

αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την

28 ημέρες

παρακολούθηση

των ασθενών

κατόπιν έναρξης ή

της δόσης της

Ερυθρομυκίνη 500 mg QID,

10 mg SD 33%^ ↑ Συνιστάται η

μέγιστη δόση και

συγκεκριμένη

σύσταση.

Αντιόξινο εναιώρημα

υδροξειδίων μαγνησίου και

10 mg OD για

συγκεκριμένη

Εφαβιρένζη 600 mg OD,

14 ημέρες

10 mg για

3 ημέρες

συγκεκριμένη

σύσταση.

Ριφαμπικίνη 600 mg OD,

7 ημέρες (συγχορηγούμενη)

40 mg SD 30% ↑ Εάν η

συγχορήγηση δεν

μπορεί να

αποφευχθεί,

συνιστάται

Ριφαμπικίνη 600 mg OD,

5 ημέρες (χωριστές δόσεις)

40 mg SD 80% ↓

Γεμφιβροζίλη 600 mg BID,

7 ημέρες

40 mg SD 35% ↑ Δεν συνιστάται.

Φαινοφιβράτη 160 mg OD,

7 ημέρες

40 mg SD 3% ↑ Δεν συνιστάται.

Μποσεπρεβίρη 800 mg TID,

7 ημέρες

40 mg SD 2↑ ,3 φορές Συνιστάται

χαμηλότερη δόση

έναρξης και

δεν θα πρέπει να

υπερβαίνει τα

10/20 mg

OD, 13 ημέρες

KEXROLT δεν θα

πρέπει να

υπερβαίνει μια

ημερήσια δόση

των 10/20 mg

Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές χ-φορές απεικονίζουν απλή αναλογία

μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνης μόνο (δηλ., 1-φορά = καμία μεταβολή). Τα

δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις %

διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).

#

Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά, τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί

να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που

μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ

Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”

OD = Μία Φορά Ημερησίως, SD = Εφάπαξ Δόση, BID = Δύο Φορές Ημερησίως, TID = Τρεις

Φορές Ημερησίως, QID = Τέσσερις Φορές Ημερησίως

Πίνακας 2

Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων

Ατορβαστατίνη και

Δοσολογικό Σχήμα

Φαρμακευτικό

Προϊόν/Δόση (mg)

Μεταβολή στην

AUC

Κλινική Σύσταση

παρακολουθούνται

κατάλληλα.

40 mg OD για

22 ημέρες

Από του στόματος

αντισυλληπτικό

OD, 2 μήνες

-νορεθιστερόνη

1 mg

-αιθινυλ-

οιστραδιόλη 35 μg

19% ↑

Δεν υπάρχει

συγκεκριμένη

σύσταση.

4 ημέρες

14 ημέρες

σύσταση.

&

Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις %

* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν λίγη ή μη

ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”

OD = Μία Φορά Ημερησίως, SD = Εφάπαξ δόση, BID = Δύο φορές Ημερησίως

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη

εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση

γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των

μηχανών

περισσότερους από 2.400 ασθενείς σε 7 κλινικές δοκιμές.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών

<1/10), όχι συχνές (1/1.000, <1/100), σπάνιες (1/10.000, <1/1.000) και

Διαταραχές του

ζάλη, δυσγευσία, κεφαλαλγία,

παραισθησία

Όχι

διαταραχές

συχνές

διαταραχές

συχνές

υποδόριου ιστού

συστήματος και του

βήχας, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη

παλινδρόμηση, ερυγή, έμετος, ξηροστομία

χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα, χολόσταση, θανατηφόρα και μη-

θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια

αλωπεκία,

δερματικό εξάνθημα, κνησμός, πολύμορφο ερύθημα, αγγειονευρωτικό

οίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης συμπεριλαμβανομένου του

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες

στατίνες:

 σεξουαλική δυσλειτουργία

μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)

απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος σε κατάσταση

νηστείας ≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m

, αυξημένα τριγλυκερίδια,

ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

KEXROLT

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και

λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία για έως 56 ημέρες ήταν γενικά καλά ανεκτή.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, από τις οποίες οι

περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι

δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από

3.000 mg/kg σε σκύλους.

Ατορβαστατίνη

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που τροποποιούν τα

λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους

παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC: C10BA05

Το KEXROLT (εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει

Μηχανισμός δράσης

KEXROLT

αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη

Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και την χοληστερόλη με μη-υψηλής

πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL-C) και αυξάνει την χοληστερόλη με

υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της

απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Εζετιμίμπη

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η

εζετιμίμπη χορηγούμενη από το στόμα είναι δραστική και έχει μηχανισμό

δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν

τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα

[ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός

στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like

1 (NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της

χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι

κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν

χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των

τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης,

και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθούν στους

περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL)

σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέων

υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις

συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-

CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο

ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν

περισσότερο την LDL.

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των

αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια

ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της

με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που

τα λιπίδια.

(14 % - 33 %), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των HDL-C

και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο

σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη

συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο

σακχαρώδη διαβήτη.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το KEXROLT μείωσε σημαντικά την

C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με

υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο,

εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg) ή

ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την

εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα

Πίνακας 5

Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε

(N=9.067)

†

(N=9.077)

‡

n K-M %

‡

Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο

Αποτελεσματικότητας

(Θάνατος Καρδιαγγειακής

Σημεία Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος οποιαδήποτε

χρονική στιγμή)

Θάνατος Καρδιαγγειακής

Αιτιολογίας

537 6,89% 538 6,84%

1,127)

0,997

Μείζον Στεφανιαίο Συμβάν:

Μη θανατηφόρο Έμφραγμα

Μυοκαρδίου

945 12,77% 1083 14,41%

0,950)

0,002

Ασταθής στηθάγχη που

απαιτεί εισαγωγή σε

156 2,06% 148 1,92%

0,618

μετά από 30 ημέρες

1,012)

επεισόδιο

245 3,49% 305 4,24%

0,949)

0,010

* Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

Στo

27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

‡

Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 7 χρόνια.

Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων

Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (HoFH). Αναλύθηκαν τα δεδομένα

τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της

ατορβαστατίνης, ισοδύναμη με το KEXROLT (10/40 και 10/80

συγκεντρωτικά, n=24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19 % σε σχέση

40 mg κατά την έναρξη, συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη

ισοδύναμη με το KEXROLT 10/40 για ένα πρόσθετο διάστημα έως

24 μήνες. Μέτα από μία περίοδο θεραπείας τουλάχιστον 4 εβδομάδων, η

δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη

δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, το KEXROLT (10/40 και 10/80

συγκεντρωτικά) προκάλεσε μείωση της LDL-C σε συμφωνία με αυτή που

παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την

υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το KEXROLT

της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας (βλ.

KEXROLT

Οι επιδράσεις ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά στη φαρμακοκινητική

της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης όταν χορηγούνται ως δισκία του

KEXROLT είναι συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρθηκαν για τα ξεχωριστά

δισκία.

συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό

συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C

) εμφανίζονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για

χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία της ατορβαστατίνης

Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά

99,7 % και 88 έως 92 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο,

αντιστοίχως.

Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ

χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός

22 ώρες.

Ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο-

και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης.

Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται

περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. Η αναστολή της HMG-CoA

είναι ισοδύναμη in

της ανασταλτικής επίδρασης στην HMG-CoA αναγωγάση στην

κυκλοφορία, αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της

ατορβαστατίνης.

Αποβολή

αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες,

δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό

της, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν

φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο

μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της ατορβαστατίνης από

το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών

μεταβολιτών της, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης

στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP.

Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης ήταν παρόμοιοι

συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ

με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-

C ≥ 4 mmol/L ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία

σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική μεταβλητή στο μοντέλο

φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η

φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε

ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι

μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των

τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην

ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν 2-φορές

υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως

45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα

της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα από ότι σε

νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες

με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση συγκέντρωση κάτω

1,7-φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6)

σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας

(Child Pugh score > 9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε

αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16-φορές η C

Νεφρική δυσλειτουργία

Εζετιμίμπη

Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή

σύγκριση με υγιή άτομα (n=9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και

εζετιμίμπη.

των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της

ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει

πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης

επιδράσεις ήταν περισσότερο έκδηλες από αυτές που παρατηρήθηκαν

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους

προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους

χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των

αρνητικοί.

σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-

ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν ήταν τερατογόνος και δεν

είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων,

ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια

όταν η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους

παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από

έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η

επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν

στοιχεία που καταδεικνύουν ότι υπάρχει μεταφορά μέσω του πλακούντα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Πολυσορβικό 80

Ασβέστιο ανθρακικό