ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
RATROZ 2,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Δραστική Ουσία: Λετροζόλη
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2,5 mg λετροζόλης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
περιέχει 77,5 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Στρογγυλά δισκία με λευκό πυρήνα και σκούρα κίτρινη επικάλυψη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
- Eπικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με
θετικό για ορμονοϋποδοχείς πρώιμο διηθητικό καρκίνο μαστού
- Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου
διηθητικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
οι οποίες έχουν λάβει προηγουμένως την καθιερωμένη επικουρική
θεραπεία με ταμοξιφαίνη για 5 έτη
- Θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
ορμονοεξαρτώμενο προχωρημένο καρκίνο μαστού.
- Καρκίνος μαστού προχωρημένου σταδίου σε γυναίκες με φυσική ή
τεχνητά προκληθείσα εμμηνόπαυση μετά από υποτροπή ή εξέλιξη της
νόσου, οι οποίες έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με
αντιοιστρογόνα.
- Νεο-επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για
ορμονοϋποδοχείς, αρνητικό για γονίδιο HER-2 καρκίνο του μαστού όταν
η χημειοθεραπεία δεν είναι κατάλληλη και η άμεση χειρουργική επέμβαση
δεν ενδείκνυται
Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με καρκίνο μαστού ο
οποίος δεν έχει ορμονοϋποδοχείς.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση του RATROZείναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Δεν
απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες ασθενείς.
2
Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο,
η θεραπεία με λετροζόλη πρέπει να συνεχίζεται έως ότου τεκμηριωθεί η
εξέλιξη του όγκου.
Στην επικουρική και παρατεταμένη επικουρική θεραπεία, η θεραπεία με
λετροζόλη θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 έτη ή έως ότου εμφανιστεί υποτροπή
του όγκου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.
Στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπ’ όψη ένα σχήμα
διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενα από ταμοξιφαίνη
για 3 χρόνια) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Στη νεοεπικουρική θεραπεία, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να συνεχίζεται
για 4 έως 8 μήνες ώστε να εδραιωθεί η καλύτερη δυνατή μείωση του όγκου. Αν
η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να
διακόπτεται και να προγραμματίζεται χειρουργική επέμβαση, και/η περαιτέρω
θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η λετροζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και
αποτελεσματικότητα της λετροζόλης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 17
ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα
και δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Letrozole για ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης ≥10 ml/min. Δεν υπάρχουν επαρκή
δεδομένα για περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας με κάθαρση κρεατινίνης
χαμηλότερη από 10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετροζόλης για ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Α ή Β). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή
δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ασθενείς με σοβαρή
ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C) απαιτούν στενή παρακολούθηση (βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το RATROZπρέπει να λαμβάνεται από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή
χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- Προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση
- Εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.6)
- Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6)
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Εμμηνοπαυσιακή φάση
Στις ασθενείς των οποίων η εμμηνοπαυσιακή κατάσταση δεν είναι ξεκάθαρη, τα
3
επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSH και/ή
εστραδιόλης θα πρέπει να μετρούνται πριν την έναρξη της αγωγής με
λετροζόλη. Μόνο γυναίκες σε μετεμμηνοπαυσική ενδοκρινολογική φάση θα
πρέπει να λαμβάνουν λετροζόλη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η λετροζόλη δεν έχει διερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από 10 ml/min. Η πιθανή αναλογία κινδύνου/οφέλους σε
τέτοιους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά πριν τη χορήγηση
λετροζόλης..
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C), η συστηματική
έκθεση και ο τελικός χρόνος ημίσιας ζωής ήταν περίπου διπλάσιος σε σύγκριση
με αυτόν των υγειών εθελοντών.
Τέτοιες ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση. (βλ.
παράγραφο 5.2).
Επιδράσεις στα οστά
Η λετροζόληείναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων.
Γυναίκες με
ιστορικό οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων, ή που έχουν αυξημένο κίνδυνο
οστεοπόρωσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλη μέτρηση της οστικής
πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής
θεραπείας και να είναι υπό παρακολούθηση κατά τη διάρκεια και μετά τη
θεραπεία με λετροζόλη. Η θεραπεία ή προφυλακτική αγωγή για την
οστεοπόρωση θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται προσεκτικά όπως
απαιτείται. Στην επικουρική θεραπεία ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας
(λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) θα
μπορούσε να ληφθεί υπόψη ανάλογα με το προφίλ ασφάλειας κάθε ασθενούς
(βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).
Άλλες προειδοποιήσεις
Η συγχορήγηση λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες
που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς τέτοιες δραστικές
ουσίες μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ.
παράγραφο 4.5).
Λακτόζη
Λόγω του ότι τα δισκία περιέχουν λακτόζη, το RATROZδεν συνιστάται για
ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη ή
σοβαρή ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείται μερικώς από τα συνένζυμα
CYP2A6 και CYP3A4. Η σιμετιδίνη, ένας ασθενής μη ειδικός αναστολέας των
ενζύμων του CYP450 δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο
πλάσμα.. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP450 είναι άγνωστη.,
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση λετροζόλης σε
συνδυασμό με οιστρογόνα ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες εκτός από την
ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη , άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν
4
οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης.
Επιπρόσθετα η συγχορήγηση της ταμοξιφαίνης με λετροζόλη έχει δειχθεί ότι
μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η
συγχορήγηση της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή
οιστρογόνα πρέπει να αποφεύγεται.
In vitro
,
η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και ήπια το 2C19 του
κυτοχρώματος Ρ450 αλλά η κλινική σχέση είναι άγνωστη. Ωστόσο, πρέπει να
δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, των οποίων ο
μεταβολισμός εξαρτάται κυρίως από αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων τα όρια
του θεραπευτικού δείκτη είναι στενά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες περί την εμμηνόπαυση ή με ικανότητα τεκνοποίησης
Η λετροζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε γυναίκες με ξεκάθαρα
εγκατεστημένη μετεμμηνοπαυσιακή φάση (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς υπάρχουν
αναφορές γυναικών που ανέκτησαν ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με λετροζόλη παρά το γεγονός ότι βρίσκονταν ξεκάθαρα σε
μετεμμηνοπαυσιακή φάση κατά την έναρξη της θεραπείας, ο γιατρός χρειάζεται
να συζητήσει την ανάγκη επαρκούς αντισύλληψης όταν είναι απαραίτητο.
Εγκυμοσύνη
Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο από τη οποία έχουν
υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών (συμφύσεις χειλέων
αιδοίου, αμφίβολα γεννητικά όργανα) η λετροζόλη μπορεί να προκαλέσει
συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η λετροζόληαντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (βλέπε παράγραφο 4.3 και
5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνεται στο
ανθρώπινο γάλα. Ο
κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο
4.3).
Γονιμότητα
Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής
οιστρογόνων μέσω της αναστολής της αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των οιστρογόνων οδηγεί σε
ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα
αυξημένα επίπεδα FSH αντίστοιχα διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και
μπορεί να προάγουν την ωορρηξία.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η λετροζόληέχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών. Επειδή με τη χρήση της λετροζόληςέχει παρατηρηθεί κόπωση και
ζάλη και έχει αναφερθεί όχι συχνά υπνηλία, συνιστάται προσοχή κατά την
οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.
5
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της λετροζόλης βασίζονται κυρίως
σε δεδομένα που έχουν συλλεγεί από κλινικές μελέτες.
Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των
ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετροζόλη στη περίπτωση της
μεταστατικής νόσου, και περίπου στο 80% των ασθενών στην επικουρική
θεραπεία και στην παρατεταμένη επικουρική θεραπεία. Η πλειονότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκε τις πρώτες λίγες εβδομάδες της
θεραπείας.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες
ήταν εξάψεις, υπερχολεστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση, αυξημένη εφίδρωση
και ναυτία.
Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανισθούν με λετροζόλη
είναι συμβάματα που σχετίζονται με τον σκελετό, όπως η οστεοπόρωση και/ή
κατάγματα οστών, και καρδιαγγειακά συμβάματα (περιλαμβανομένων
αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων). Η
κατηγορία συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον
Πίνακα 1.
Καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα.
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών με λετροζόλη βασίζονται κυρίως
σε δεδομένα που έχουν συλλεγεί από κλινικές μελέτες.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, στον Πίνακα 1 αναφέρθηκαν από
κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της λετροζόλης:
Πίνακας 1
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο
συχνές πρώτες, ακολουθώντας την παρακάτω κατάταξη: πολύ συχνές
≥10%,συχνές≥1% έως <10%,όχι συχνές ≥0.1% έως <1%, σπάνιες ≥0.01% έως
<0.1% ,πολύ σπάνιες <0.01%, μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογιστούν από
τα διαθέσιμα δεδομένα ).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές : Λοίμωξη του ουροποιητικού
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Όχι συχνές :
Πόνος από τον όγκο
1
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές : Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Αναφυλακτική αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές Υπερχοληστεριναιμία
Συχνές : Ανορεξία, αύξηση της όρεξης
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές : Κατάθλιψη
6
Όχι συχνές: Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας),
ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές : Κεφαλαλγία, ζάλη.
Όχι συχνές : Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης,
δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης
παραισθησίας και υπαισθησίας), διαταραχές της
γεύσης, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές : Καταρράκτης, ερεθισμός των οφθαλμών, θάμβος
οράσεως
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές :
Αίσθημα παλμών
1
, ταχυκαρδία, ισχαιμικά
καρδιακά συμβάματα (που περιλαμβάνουν
εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας
στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική
επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία
του μυοκαρδίου)
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές: Εξάψεις
Συχνές: Υπέρταση
Όχι συχνές: Θρομβοφλεβίτις (συμπεριλαμβανομένης
επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας)
Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση,
αγγειοεγκεφαλικό έμφρακτο
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές :
Ναυτία, δυσπεψία
1
, δυσκοιλιότητα, κοιλιακός
πόνος, διάρροια, έμετος
Όχι συχνές:
Ξηροστομία , στοματίτιδα
1
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων
Μη γνωστές: Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του
ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους,
ψωριασικού και φυσαλιδώδους εξανθήματος),
ξηροδερμία.
Όχι συχνές : Κνησμός, κνίδωση
Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση,
πολύμορφο ερύθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Πολύ συχνές: Αρθραλγία
Συχνές :
Μυαλγία, οστικό άλγος
1
, οστεοπόρωση, οστικά
κατάγματα
Όχι συχνές Αρθρίτιδα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
7
Όχι συχνές : Συχνοουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές: Κολπική αιμορραγία
Όχι συχνές : κολπικό έκκριμα, ξηρότητα κόλπου, μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση (συμπεριλαμβανομένης εξασθένισης,
κακουχίας)
Συχνές : Καταβολή, περιφερικό οίδημα
Όχι συχνές Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων,
δίψα, πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές : Αύξηση βάρους
Όχι συχνές Απώλεια βάρους
1
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο στο θεραπευτικό σχήμα για
μεταστατική νόσο.
Μερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα
διαφορετικές συχνότητες στο θεραπευτικό σχήμα της επικουρικής θεραπείας.
Οι ακόλουθοι πίνακες παρέχουν πληροφορίες για σημαντικές διαφορές στην
μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι της μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη, και στην
διαδοχική θεραπεία λετροζόλης -ταμοξιφαίνης.
Πίνακας 2 Επικουρική μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι
μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη – ανεπιθύμητες ενέργειες με
σημαντικές διαφορές
Λετροζόλη, ποσοστό
συχνότητας εμφάνισης
Ταμοξιφαίνη,
ποσοστό συχνότητας
εμφάνισης
Κάταγμα οστού 10.1% (13.8%) 7.1% (10.5%)
Οστεοπόρωση
5.1% (5.1%) 2.7% (2.7%)
Θρομβοεμβολικά
επεισόδια
2.1% (2.9%) 3.6% (4.5%)
Έμφραγμα μυοκαρδίου 1.0% (1.5%) 0.5% (1.0%)
Υπερπλασία του
ενδομητρίου/καρκίνος του
ενδομητρίου
0.2% (0.4%) 2.3% (2.9%)
Σημείωση: Διάμεση διάρκεια θεραπείας 60 μήνες. Η περίοδος αναφοράς
περιλαμβάνει την περίοδο θεραπείας συν 30 ημέρες μετά τη διακοπή της
θεραπείας.
Τα ποσοστά στις παρενθέσεις δείχνουν τις συχνότητες των περιστατικών
οποιαδήποτε στιγμή μετά την τυχαιοποίηση, περιλαμβανομένης της περιόδου
θεραπείας μετά τη μελέτη. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 73 μήνες.
Πίνακας 3 Διαδοχική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με λετροζόλη –
ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
8
Λετροζόλη
Μονοθεραπεί
α
Λετροζόλη
>ταμοξιφαίνη
Ταμοξιφα
ίνη->
Λετροζόλ
η
Κατάγματα οστών 9.9% 7.6%* 9.6%
Υπερπλαστικές
διαταραχές του
ενδομητρίου
0.7% 3.4%** 1.7%**
Υπερχοληστερολαιμία 52.5% 44.2%* 40.8%*
Εξάψεις 37.7% 41.7%** 43.9%**
Κολπική αιμορραγία 6.3% 9.6%** 12.7%**
* σημαντικά λιγότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη
** σημαντικά περισσότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη
Σημείωση: η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός
30 ημερών από τη διακοπή της
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Στο επικουρικό θεραπευτικό σχήμα, επιπρόσθετα από τα δεδομένα που
παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες
ενέργειες για τη λετροζόλη και την ταμοξιφαίνη αντίστοιχα: (σε διάμεσο χρόνο
θεραπείας διάρκειας 60 μηνών συν 30 ημερών): στηθάγχη που απαίτησε
χειρουργική επέμβαση ( 1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι
0,6%), υπέρταση (5,6% έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό
ισχαιμικό επεισόδιο (2,1% έναντι 1,9%).
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη (διάμεση
διάρκεια θεραπείας 5 χρόνια) και εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια
θεραπείας 3 χρόνια), αντίστοιχα: στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση
(0,8% έναντι 0,6%) νέα η επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%),
έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,0% έναντι 0,7%), θρομβοεμβολικό επεισόδιο*
(0,9% έναντι 0,3%), εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο* (1,5%
έναντι 0,8%) αναφέρθηκαν.
Τα περιστατικά που σημειώνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά
στα δύο σκέλη της θεραπείας.
Σκελετικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Για τα δεδομένα ασφαλείας από το σχήμα της επικουρικής θεραπείας,
παρακαλώ αναφερθείτε στον πίνακα 2.
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, σημαντικά περισσότερες
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη παρουσίασαν οστικά κατάγματα ή
οστεοπόρωση (οστικά κατάγματα 10,4% και οστεοπόρωση 12,2%) από ότι οι
ασθενείς στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου (5,8% και 6,4%, αντίστοιχα). Η
διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 χρόνια για τη λετροζόλη, συγκρινόμενα
με 3 χρόνια για το εικονικό φάρμακο.
Αναφορά των ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του
φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας
καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
9
μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται παρακάτω
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λετροζόλη.
Δεν είναι γνωστή καμία ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία. Η θεραπεία
πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: - Ενδοκρινική θεραπεία. Ανταγωνιστές
ορμονών και συγγενείς παράγοντες: αναστολέας της αρωματάσης, κωδικός ATC
L02B G04.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η εξάλειψη της δια των οιστρογόνων αυξητικής διέγερσης αποτελεί
προϋπόθεση για την ανταπόκριση του όγκου σε περιπτώσεις όπου η ανάπτυξη
του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και
χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα
οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη δράση του ενζύμου της αρωματάσης, που
μετατρέπει τα επινεφριδικά ανδρογόνα - κυρίως την ανδροστενδιόνη και την
τεστοστερόνη - σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης
των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και σε αυτόν τον ίδιο τον
καρκινικό ιστό μπορεί κατά συνέπεια να επιτευχθεί με την ειδική αναστολή του
ενζύμου της αρωματάσης.
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης.
Αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση, δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του
κυτοχρώματος P450 της αρωματάσης, με αποτέλεσμα τη μείωση της
βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.
Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0,1mg, 0,5 mg και
2,5 mg λετροζόλης καταστέλλουν την οιστρόνη και οιστραδιόλη του ορού κατά
75%,78% και 78% ως προς τις αρχικές τιμές αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή
επιτυγχάνεται σε 48-78 ώρες.
Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού,
ημερήσιες δόσεις 0,1mg έως 5 mg καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις
οιστραδιόλης, οιστρόνης και θειικής οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75-95% ως
προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με
δόσεις 0,5 mg και υψηλότερες, πολλές τιμές της οιστρόνης και της θειικής
οιστρόνης είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, δείχνοντας ότι
μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων επιτυγχάνεται με αυτές τις δόσεις. Η
καταστολή των οιστρογόνων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας
10
σε όλες αυτές τις ασθενείς.
Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης
της αρωματάσης. Μείωση της επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει
παρατηρηθεί. Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις
κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, 17-υδροξυ-προγεστερόνης και
ACTH στο πλάσμα, ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μεταξύ
μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια
δόση λετροζόλης 0,1 έως 5 mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που έγινε
μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1mg, 0,25mg,
0,5mg, 1mg, 2,5mg και 5 mg, δεν έδειξε οποιοδήποτε μετριασμό παραγωγής
αλδοστερόνης ή κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική
αγωγή με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.
Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενδιόνη
και τεστοστερόνη) στο πλάσμα μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών
μετά από εφάπαξ δόσεις 0,1mg, 0,5mg και 2,5 mg λετροζόλης ή στις
συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών
ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0,1 έως 5 mg,
υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων δεν
οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών προδρόμων. Tα επίπεδα LH και FSH στο
πλάσμα δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική
λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία λήψης TSH, T4 και T3.
Επικουρική θεραπεία
H BIG 1-98 ήταν μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη κατά την οποία
περισσότερες από 8000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό για ορμονικούς
υποδοχείς πρώιμο καρκίνο μαστού τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μία από
τις ακόλουθες θεραπείες:
A. ταμοξιφαίνη για 5 χρόνια. B. Λετροζόλη για 5 χρόνια. Γ. ταμοξιφαίνη για 2
χρόνια και στη συνέχεια Λετροζόλη για 3 χρόνια. Δ. Λετροζόλη για 2 χρόνια και
στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (disease free
survival (DFS)), δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα
ήταν ο χρόνος για απομακρυσμένη μετάσταση (time to distant metastasis
(TDM)), η ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου επιβίωση, (distant disease free
survival (DDFS)),η συνολική επιβίωση (overall survival (OS)) η ελεύθερη
συστηματικής νόσου επιβίωση (systemic disease-free survival (SDFS)) ο
διηθητικός αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού και ο χρόνος έως την
υποτροπή του καρκίνου του μαστού.
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης
26 και 60 μήνες
Τα δεδομένα στον πίνακα 4 αντικατοπτρίζουν αποτελέσματα από την
πρωτογενή κύρια ανάλυση (Primary Core Analysis (PCA)) που βασίστηκε σε
δεδομένα από τους κλάδους της μονοθεραπείας (Α και Β) και δεδομένα από τους
δύο κλάδους της αλλαγής θεραπείας (C και D) σε μια διάμεση διάρκεια
θεραπείας 24 μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε
διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 μήνες και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας
60 μηνών.
Τα ποσοστά πενταετούς DFS ήταν 84% για τη λετροζόλη και 81,4% για την
ταμοξιφαίνη.
11
Πίνακας 4 Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση: Επιβίωση ελεύθερη νόσου και
συνολική επιβίωση σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας
26 μηνών και σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας έως
τους 60 μήνες (ITT πληθυσμός)
Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση
Διάμεση
παρακολούθηση 26 μηνών
Διάμεση παρακολούθηση 60
μηνών
Λετροζόλη Ταμοξι
φαίνη
N=4007
HR
1
(95
%
CI)
Λετροζόλη
N=4003
Ταμοξι
φαίνη
N=4007
HR1
(95%
CI)
P P
Ελεύθερη
νόσου
επιβίωση
351 428 0.8
1
585 664 0.86
(κύριο) -
περιστατι
κά
(0.
70,
0.9
3)
(0.77,
0.96)
(ορισμός
σύμφωνα
με το
πρωτόκολ
λο
2
)
0.0
03
0.008
Συνολική
επιβίωση
166 192 0.8
6
330 374 0.87
(δευτερεύ
ον)
(0.
70,
1.0
6)
(0.75,
1.01)
Αριθμός
θανάτων
HR = Αναλογία κινδύνου; CI = διάστημα εμπιστοσύνηςl
1
Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης
και τη χρήση χημειοθεραπειας (ναι /όχι)
2
DFS περιστατικά: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση,
διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια
εκτός μαστού, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό
καρκίνου.
12
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από παρακολούθηση διάμεσης
13
διάρκειας 73 μηνών (ανάλυση των κλάδων μονοθεραπείας μόνο)
14
Η μακροχρόνια ενημέρωση της ανάλυσης των κλάδων μονοθεραπείας (ΜΑΑ) για
αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη σε σύγκριση με τη
μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια της επικουρικής θεραπείας 5
χρόνια) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.
Πίνακας 5 Ανάλυση των κλάδων της μονοθεραπείας: Επιβίωση
ελεύθερη νόσου (DFS) και συνολική επιβίωση (OS) για
παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 73 μηνών (πληθυσμός
ITT)
Λετροζόλ
η
N=2463
Ταμοξιφαίν
η
N=2459
Ποσοστό
κινδύνου
1
(95% CI)
Τιμ
ή-Ρ
Περιστατικά
ελεύθερης νόσου
επιβίωσης
(Πρωταρχικό)
2
509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03
Χρόνος έως την
εμφάνιση
απομακρυσμένης
μετάστασης
(δευτερεύον)
257 298 0.85 (0.72, 1.00) 0.04
5
Συνολική επιβίωση
(δευτερεύον) - θάνατοι
303 343 0.87 (0.75, 1.02) 0.08
Λογοκριμένη ανάλυση
της DFS
3
509 543 0.85 (0.75, 0.96)
Λογοκριμένη ανάλυση
της OS
3
303 338 0.82 (0.70, 0.96)
1
Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης
και τη χρήση χημειοθεραπειας (ναι /όχι)
2
DFS περιστατικά: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση,
διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτομαθής κακοήθεια
(εκτός μαστού), θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο
περιστατικό καρκίνου.
3
Oι παρατηρήσεις στον κλάδο της ταμοξιφαίνης λογοκρίθηκαν κατά την
ημερομηνία επιλεκτικήςαλλαγής σε λετροζόλη
Ανάλυση διαδοχικής θεραπείας (STA)
Η ανάλυση της διαδοχικής θεραπείας (STA) αφορά το δεύτερο πρωταρχικό
ερώτημα της BIG-1-98, εάν η διαδοχική χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα
ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην
DFS, OS, SDFS, ή την DDFS από την αλλαγή σχετικά με τη μονοθεραπεία
(πίνακας 6).
15
Πίνακας 6 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών ελεύθερης νόσου
επιβίωσης με τη λετροζόλη ως αρχικό ενδοκρινικό
παράγοντα (STA switch population)
1
Ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο, περιλαμβάνονται δεύτερες πρωτοπαθείς
κακοήθειες εκτός μαστού, μετά την αλλαγή πέραν των δύο χρόνων
2
προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας
Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις DFS, OS, SDFS ή την DDFS σε
οποιαδήποτε σύγκριση ανάλυσης διαδοχικής θεραπείας ανά ζεύγη (Πίνακας 7).
Πίνακας 7 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών από την τυχαιοποίηση
(STA-R) της ελεύθερης νόσου επιβίωσης (ITT STA-R
πληθυσμός)
Λετροζόλη →
Ταμοξιφαίνη
Λετροζόλ
η
Αριθμός ασθενών 1540 1546
Αριθμός ασθενών με περιστατικά DFS
(ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο)
236 248
Αναλογία κινδύνου
1
(99% CI)
0.96 (0.76, 1.21)
Λετροζόλη →
Ταμοξιφαίνη
Ταμοξιφ
αίνη
2
Αριθμός ασθενών 1540 1548
Αριθμός ασθενών με περιστατικά DFS
(ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο)
236 269
Αναλογία κινδύνου
1
(99% CI)
0.87 (0.69, 1.09)
1
προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)
2
624 (40%) ασθενείς επιλεκτικά πέρασαν σε λετροζόλη μετά την αποκάλυψη
του θεραπευτικού σκέλους της ταμοξιφαίνης το 2005
Μελέτη D2407
Η Μελέτη D2407 είναι μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική
μετεγκριτική μελέτη για την ασφάλεια με στόχο τη σύγκριση των
αποτελεσμάτων της επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην
οστική πυκνότητα (bone mineral density (BMD)) και τα προφίλ λιπιδίων του
ορού. Συνολικά 262 ασθενείς έλαβαν είτε λετροζόλη για 5 χρόνια, είτε
ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και ακολούθως λετροζόλη για 3 χρόνια.
16
N Αριθμός
συμβαμά
των
1
Ποσοστ
ό
κινδύνο
υ
2
(97,5%
διάστημα
εμπιστοσύ
νηςl)
Cox model
P
-value
[Λετροζόλη
→]Ταμοξιφα
ίνη
1460 160 0.92 (0.72, 1.17) 0.42
Λετροζόλη
1463 178
Στους 24 μήνες, υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο
καταληκτικό σημείο: Η οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης έδειξε μια διάμεση
μείωση κατά 4,1% στον κλάδο της λετροζόλης σε σύγκριση με διάμεση μείωση
0,3% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης.
Καμία ασθενής με φυσιολογική πυκνότητα οστικής μάζας στο αρχικό επίπεδο
δεν έγινε οστεοπορωτική κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας και μόνο 1
ασθενής με οστεοπενία στην έναρξη της μελέτης (τιμή Τ-1,9) ανέπτυξε
οστεοπόρωση κατά την περίοδο της θεραπείας (αξιολόγηση από κεντρική
επισκόπηση).
Τα αποτελέσματα από τη συνολική BMD του ισχίου ήταν παρόμοια με αυτά της
οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης αλλά λιγότερο έντονα.
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ θεραπειών στο ποσοστό των
καταγμάτων -15% στη λετροζόλη και 17% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης.
Τα διάμεσα επίπεδα χοληστερόλης στον κλάδο της ταμοξιφαίνης ήταν μειωμένα
κατά 16% μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα και αυτή η
μείωση διατηρήθηκε στις επόμενες επισκέψεις ως τους 24 μήνες. Στον κλάδο
της λετροζόλης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά με
το χρόνο δίνοντας μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης
σε κάθε χρονική στιγμή.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία
(ΜΑ-17)
Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη (ΜΑ-17), η οποία πραγματοποιήθηκε σε περισσότερες από
5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε υποδοχείς ή αγνώστου
κατάστασης πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την
επικουρική θεραπεια με ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 χρόνια), τυχαιοποιήθηκαν ώστε
να λάβουν είτε λετροζόλη είτε εικονικό φάρμακο για 5 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) οριζόμενη
ως χρόνος έως το νωρίτερο περιστατικό τοποπεριοχικής υποτροπής,
απομακρυσμένης μετάστασης, ή ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού.
Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, έγινε σε διάμεσο χρόνο
παρακολούθησης περίπου 28 μηνών (25% των ασθενών παρακολουθήθηκαν για
τουλάχιστον 38 μήνες), έδειξαν ότι η λετροζόλη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο
υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο ) (HR 0,58 95% CI 0,45, 0,76 P=0,00003).Το όφελος υπέρ της
λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων.
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση ( Λετροζόλη 51 θάνατοι,
εικονικό φάρμακο 62, HR 82,5, 95% CI 0,56, 1,19).
Στη συνέχεια μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση η μελέτη συνεχίσθηκε ως
ανοιχτή και οι ασθενείς του κλάδου του εικονικού φαρμάκου θα μπορούσαν να
μεταπηδήσουν σε λετροζόλη για διάστημα έως 5 έτη. Περισσότερο από το 60%
των ασθενών από τον κλάδο του εικονικού φαρμάκου που ήταν επιλέξιμες για
αλλαγή (ελεύθερες νόσου την ημέρα της αποκάλυψης) επέλεξαν την αλλαγή σε
λετροζόλη. H τελική ανάλυση περιελάμβανε 1.551 γυναίκες που άλλαξαν από
εικονικό προϊόν σε λετροζόλη σε διάμεσο χρόνο 31 μήνες (εύρος 12 έως 106
μήνες) μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η
διάμεση διάρκεια για τη λετροζόλη μετά την αλλαγή ήταν 40 μήνες.
17
Η τελική ανάλυση που διεξήχθη σε μία μέση περίοδο παρακολούθησης των 62
μηνών επιβεβαίωσαν τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής με
λετροζόλη του καρκίνου του μαστού.
Πίνακας 8 Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση
(τροποποιημένος ITT πληθυσμός)
Διάμεση παρακολούθηση 28
μήνες
Διάμεση παρακολούθηση 62
μήνες
Λετροζόλ
η
N=2582
Εικονι
κό
Φαρμα
κο
N=25
86
HR
(95% CI)
2
Τιμή P
Λετροζόλη
N=2582
Εικο
νικό
Φαρμ
ακο
N=2
586
HR
(95%
CI)
2
Τιμή
P
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
3
Περιστατικά
92 (3.6%) 155
(6.0%)
0.58
(0.45, 0.76)
0.00003
209
(8.1%)
286
(11.1
%)
0.75
(0.63,
0.89)
ποσοστό 4-
ετούς DFS
94.4% 89.8% 94.4% 91.4%
Ελεύθερη νόσου επιβίωση
3
περιλαμβανομένων θανάτων από
οποιαδήποτε αιτία
Περιστατικά 122 (4.7%) 193
(7.5%)
0.62
(0.49, 0.78)
344 (13.3%) 402
(15.5
%)
0.89
(0.77,
1.03)
ποσοστό 5
έτους DFS
90.5% 80.8% 88.8% 86.7%
Απομακρυσμένες μεταστάσεις
Περιστατικά
57 (2.2%) 93
(3.6%)
0.61
(0.44, 0.84)
142
(5.5%)
169
(6.5%)
0.88
(0.70,
1.10)
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι 51 (2.0%) 62
(2.4%)
0.82
(0.56, 1.19)
236 (9.1%) 232
(9.0%)
1.13
(0.95,
1.36)
Θάνατοι
4
- - - - - - 2365
(9.1%)
1706
(6.6%)
0.78
(0.64,
0.96)
HR = ποσοστό κινδύνου CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1
Όταν άρθηκε η τυφλοποίηση το 2003, 1551 ασθενείς από τον κλάδο του
εικονικού φαρμάκου (60% από αυτές που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή δηλ.
18
ήταν ελεύθερες νόσου) μεταπήδησαν στη λετροζόλη σε ένα διάμεσο χρόνο
31 μήνες μετά την τυχαιοποίηση. Οι αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ
αγνοούν την επιλεκτική διασταύρωση.
2
Διαστρωματωμένο σύμφωνα με την κατάσταση των υποδοχέων, την
κατάσταση των λεμφαδένων και προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία.
3
Ορισμός περιστατικών ελεύθερης νόσου επιβίωσης σύμφωνα με το
πρωτόκολλο: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, ή
ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού.
4
Διερευνητική ανάλυση, λογοκριμένοι χρόνοι παρακολούθησης κατά την
ημέρα της αλλαγής (εάν συνέβαινε) στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου.
5
Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες.
6
Διάμεσος χρόνος μέχρι την αλλαγή (εάν συνέβαινε) 37 μήνες
Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα οστά στην οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο και
βιταμίνη D προέκυψαν μεγαλύτερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα με τη
λετροζόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μόνη στατιστικά
σημαντική διαφορά προέκυψε στα 2 έτη και αφορούσε τη συνολική οστική
πυκνότητα του ισχίου (διάμεση μείωση για τη λετροζόλη 3,8% έναντι
διάμεσης μείωσης για το εικονικό φάρμάκο 2.0%).
Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα λιπίδια δε υπήρχαν σημαντικές διαφορές
μεταξύ της λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη
ή σε κάθε κλάσμα λιπιδίων.
Στην ενημερωμένη υπομελέτη για την ποιότητα ζωής δεν υπήρχαν στατιστικά
σημαντικές διαφορές μεταξύ των θεραπειών στη βαθμολογία της σύνοψης
σωματικών παραμέτρων ή της σύνοψης διανοητικών παραμέτρων ή στη
βαθμολογία κάθε τομέα στην κλίμακα SF-36. Στην κλίμακα MENQOL
σημαντικά περισσότερες γυναίκες στον κλάδο της λετροζόλης από ότι στον
κλάδο του εικονικού φαρμάκου είχαν περισσότερες ενοχλήσεις (γενικά κατά
τον πρώτο χρόνο θεραπείας) από αυτά τα συμπτώματα που προκαλούνται από
την απώλεια οιστρογόνων- εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το σύμπτωμα που
ενοχλούσε τις περισσότερες ασθενείς και στους δύο κλάδους θεραπείας ήταν οι
πόνοι στους μύες, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού
φαρμάκου.
Νεοεπικουρική θεραπεία
Μία διπλά τυφλή μελέτη (Ρ024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς
με καρκίνο του
μαστού οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε λετροζόλη 2.5 mg για 4 μήνες
ή ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την έναρξη όλες οι ασθενείς είχαν
όγκους σταδίου T2-T4c, N0-2, M0, ER και/ή PgR θετικούς και καμία από
τις ασθενείς δεν θα ήταν κατάλληλη για χειρουργική επέμβαση
διατήρησης μαστού. Με βάση την κλινική αξιολόγηση υπήρχε 55%
αντικειμενική ανταπόκριση στον κλάδο της λετροζόλης έναντι 36% στον
κλάδο της ταμοξιφαίνης (
P
<0,001). Το εύρημα αυτό επαληθεύθηκε με
συνέπεια από υπερηχογράφημα λετροζόλης 35% έναντι ταμοξιφαίνης
25%,
P
=0,04) και μαστογραφία λετροζόλης 34% έναντι ταμοξιφαίνης
16%,
P
<0, 001). Συνολικά 45% των ασθενών της ομάδας της λετροζόλης
έναντι του 35% των ασθενών της ομάδας της ταμοξιφαίνη (
P
=0,02)
υποβλήθηκαν σε θεραπεία διατήρησης μαστού. Κατά τη διάρκεια της
19
τετράμηνης προεγχειρητικής θεραπείας 12% των ασθενών που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετροζόλης και 17% των ασθενών που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη παρουσίασαν επιδείνωση της
νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.
Θεραπεία πρώτης γραμμής:
Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη δοκιμή στην οποία συγκρίθηκε η
λετροζόλη 2,5 mg με ταμοξιφαίνη 20 mg σαν θεραπεία πρώτης γραμμής σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο μαστού. Σε 907
γυναίκες, η λετροζόλη ήταν ανώτερη της ταμοξιφαίνης στον χρόνο έως την
εξέλιξη (πρωταρχικό καταληκτικό σημείο) και στη συνολική αντικειμενική
ανταπόκριση, στον χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία και στο κλινικό όφελος.
Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 9:
Πίνακας 9 Αποτελέσματα για χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32
μηνών (διάμεση τιμή)
Μεταβλητή Στατιστική Λετροζόλη
N=453
Ταμοξιφαίνη
N=454
Χρόνος μέχρι την
επιδείνωση
Διάμεση τιμή (95%
CI
για διάμεση τιμή)
Σχετικός Κίνδυνος
(HR)
(95% CI για HR)
P
9.4 μήνες
(8.9, 11.6
μήνες)
6.0 μήνες
(5.4, 6.3 μήνες)
0.72
(0.62, 0.83)
<0.0001
Ποσοστό
αντικειμενικής
ανταπόκρισης (ORR)
CR+PR
(95% CI for rate)
Odds ratio
(95% CI for odds ratio)
P
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
1.78
(1.32, 2.40)
0.0002
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και η αναλογία
ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερη για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από το
εάν είχε δοθεί ή όχι συμπληρωματική θεραπεία με αντιοιστρογόνα. Ο χρόνος
μέχρι την επιδείνωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη,
ανεξάρτητα της επικρατούσας εντόπισης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι
την επιδείνωση ήταν 12, μήνες για τη λετροζόλη, 6,4 μήνες για τη ταμοξιφαίνη
σε ασθενείς με νόσο μαλακών ιστών μόνον (μέση τιμή 8,3 μήνες για
λετροζόλη, 4,6 μήνες για τη ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με σπλαγχνικές
μεταστάσεις.
Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεψε στους ασθενείς να αλλάξουν σκέλος
θεραπείας σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου ή να διακόψουν τη μελέτη.
Περίπου το 50% των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η διασταύρωση
ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την
διασταύρωση ήταν 17 μήνες (λετροζόλη σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες
(ταμοξιφαίνη σε λετροζόλη).
Η αγωγή με λετροζόλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μεταστατικό καρκίνο
μαστού είχε ως αποτέλεσμα μια διάμεση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε
20
σύγκριση με 30 μήνες για ταμοξιφαίνη (logrank test P=0,53, μη σημαντικό).
Καλύτερη επιβίωση σχετίσθηκε με το Femara μέχρι τουλάχιστον τους 24 μήνες.
Η απουσία πλεονεκτήματος για τη λετροζόλη στη συνολική επιβίωση θα
μπορούσε να εξηγηθεί από το διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.
Θεραπεία δεύτερης γραμμής:
Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές όπου έγινε σύγκριση δύο
δόσεων λετροζόλης (0,5 mg και 2,5 mg) με την οξική μεγεστρόλη και με την
αμινογλουτεθιμίδη αντίστοιχα, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με
προχωρημένο καρκίνο μαστού που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία
με αντι-οιστρογόνα.
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της
λετροζόλης 2,5 mg και οξικής μεγεστρόλης (p=0,07). Στατιστικά σημαντικές
διαφορές παρατηρήθηκαν προς όφελος της λετροζόλης 2,5 mg, συγκρινόμενες
με την οξική μεγεστρόλη, στο συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
του όγκου (24% έναντι 16%, p=0,04) και στο χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία
(p=0,04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2
ομάδων (p=0,2).
Σε μια δεύτερη μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά
διαφορετικό μεταξύ της λετροζόλης 2,5 mg και της αμινογλουτεθιμίδης
(p=0,06). H λετροζόλη των 2,5 mg ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της
αμινογλουτεθιμίδης για τον χρόνο μέχρι την εξέλιξη (p=0,008), το χρόνο έως
την αποτυχία της θεραπείας (p=0,003) και για την συνολική επιβίωση
(p=0,002).
Καρκίνος του μαστού στους άνδρες
Η χρήση της λετροζόλης σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα
(μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της
απορρόφησης (διάμεση t
max
: 1 ώρα χωρίς τροφή, έναντι 2 ωρών με τροφή
και
μέση C
max
: 129 ± 20,3 nmol/litre χωρίς τροφή έναντι 98,7 ± 18,6 nmol/litre με
τροφή), αλλά το μέγεθος της απορρόφησης (ΑUC) δεν μεταβάλλεται. Η μικρή
επίδραση στο ρυθμό της απορρόφησης δεν θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία
και κατά συνέπεια η λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των
γευμάτων να λαμβάνονται υπόψη.
Κατανομή
Η δέσμευση της λετροζόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου
60%, κυρίως με τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα
ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80% αυτής στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση
2,5 mg
14
C-σεσημασμένης λετροζόλης, περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο
πλάσμα ήταν αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες
είναι κατά συνέπεια χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα
στους ιστούς. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι
περίπου 1,87 ± 0,47 l/kg.
Βιομετασχηματισμός Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή
μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός αποβολής της λετροζόλης (CL
m
=
21
2,1 l/h), αλλά είναι σχετικά αργή όταν συγκριθεί με την ηπατική ροή του
αίματος (περίπου 90 l/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος P450
βρέθηκαν ότι είναι ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν το
μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων, μη καθορισμένων μεταβολιτών και
απευθείας απέκκριση από τους νεφρούς και τα κόπρανα παίζουν μόνον
ελάσσονα ρόλο στη γενική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε δύο εβδομάδες
μετά τη χορήγηση 2,5 mg
14
C-σεσημασμένης λετροζόλης σε υγιείς
μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, 88,2 ± 7,6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε
στα ούρα και 3,8 ± 0.9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον το 75% της ραδιενέργειας
που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) αποδόθηκε
στο γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη
καθορισμένους μεταβολίτες και 6% στην αναλλοίωτη λετροζόλη.
Η φαινόμενη τελική ημιπερίοδος αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 2 ημέρες.
Μετά από ημερήσια χορήγηση 2,5 mg, επίπεδα σταθερής κατάστασης
επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε
σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις
που μετρώνται μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg, ενώ είναι 1,5 έως 2 φορές
υψηλότερες από τις τιμές σταθερής κατάστασης, που προβλέπονται από τις
συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από μία εφάπαξ δόση, δείχνοντας μία
ελαφρά μη γραμμική σχέση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης επί ημερήσιας
χορήγησης 2,5 mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθερής κατάστασης
διατηρούνται με το πέρασμα του χρόνου, μπορεί να συναχθεί ότι δεν
παρουσιάζεται συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
H ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη που περιλάμβανε 19 εθελόντριες με
ποικίλου βαθμού νεφρική λειτουργία (24ωρη κάθαρση κρεατινίνης 9
116 ml/min) δεν βρέθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης
μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία παρόμοια μελέτη, που περιλάμβανε άτομα ποικίλου βαθμού ηπατικής
λειτουργίας, οι μέσες τιμές AUC των εθελοντριών με μέτρια ηπατική έκπτωση
(Child-Pugh Β) ήταν 37% υψηλότερες από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά
ακόμη εντός του φάσματος που βλέπουμε σε άτομα χωρίς ελάττωση της
λειτουργίας. Σε μια μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική της λετροζόλης,
μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση, σε οκτώ άρρενες με κίρρωση του
ήπατος και σοβαρή ηπατική βλάβη Child-Pugh C) με αυτή υγιών εθελοντών
(Ν=8), η AUC και ο t
1/2
αυξήθηκαν κατά 95 και 187% αντίστοιχα. Γι’ αυτό
τον λόγο, το Femara πρέπει να χορηγείται με προσοχή και μετά από προσεκτική
μελέτη της σχέσης κίνδυνος/όφελος σε αυτές τις ασθενείς.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μία ποικιλία προκλινικών μελετών ασφάλειας, που έγιναν στα συνήθη είδη
ζώων, δεν υπήρξε μαρτυρία συστηματικής ή τοξικότητας οργάνων-στόχων.
Η λετροζόλη έδειξε χαμηλό βαθμό οξείας τοξικότητας σε τρωκτικά, που
εκτέθηκαν σε δόσεις μέχρι 2000 mg/kg. Σε σκύλους, η λετροζόλη προκάλεσε
σημεία μέτριας τοξικότητας στα 100 mg/kg.
22
Σε μελέτες τοξικότητας επανειλημμένης δόσης, μέχρι 12 μηνών, σε αρουραίους
και σκύλους τα κύρια ευρήματα, που παρατηρήθηκαν, μπορούν να αποδοθούν
στη φαρμακολογική δράση της ένωσης. Το χωρίς ανεπιθύμητη δράση επίπεδο ()
ήταν 0,3 mg/kg και στα δύο είδη.
In vitro όσο και in vivo έρευνες της μεταλλαξιογόνου δυνατότητας της
λετροζόλης δεν αποκάλυψαν ενδείξεις οποιασδήποτε γονιδιοτοξικότητας.
Σε μία μελέτη καρκινογένεσης 104 εβδομάδων σε αρουραίους δεν σημειώθηκαν
σχετιζόμενοι με τη θεραπεία όγκοι σε άρρενες αρουραίους. Σε θηλυκούς
αρουραίους, βρέθηκε μία μειωμένη συχνότητα καλοηθών και κακοηθών
μαστικών όγκων σε όλες τις δόσεις της λετροζόλης.
Η λετροζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια μετά από
χορήγηση σε κλινικά σχετικές δόσεις. Σε αρουραίους που είχαν ζώντα έμβρυα
υπήρξε αυξημένη επίπτωση εμβρυϊκών δυσμορφιών που περιελάμβαναν θολωτή
κεφαλή και σύντηξη αυχένα/σώματος σπονδύλων. Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη
επίπτωση των εμβρυϊκών δυσμορφιών σε κουνέλια. Δεν είναι γνωστό αν αυτό
οφείλεται σε μία έμμεση συνέπεια των φαρμακολογικών ιδιοτήτων (αναστολή
της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων) ή σε μία άμεση φαρμακευτική επίδραση (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Οι προκλινικές παρατηρήσεις περιορίστηκαν σε εκείνες που είχαν σχέση με την
αναγνωρισμένη φαρμακολογική δράση, η οποία και αποτελεί το μόνο ζήτημα
ασφάλειας για την ανθρώπινη χρήση, όπως προκύπτει από μελέτες σε ζώα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη Μονοϋδρική
Μικροκρυσταλλική Κυτταρίνη
Άμυλο Αραβοσίτου
Κολλοειδές Άνυδρο Οξείδιο του Πυριτίου
Άμυλο Καρβοξυμεθυλιωμένο Νατριούχο (Τύπος Α)
Μαγνήσιο Στεατικό
Επικάλυψη δισκίου
Πολυβινυλαλκοόλη
Τάλκης
Τιτανίου Διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Λάκα Αργιλούχου Κίτρινου Κινολίνης (Ε 104)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
(OPADRY II 85F32444 Yellow)
6.2 Ασυμβατότητες
23
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
4 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα δισκία συσκευάζονται σε συσκευασίες κυψελών από
Αλουμίνιο/PVDC/PVC/PE/PVDC.
Διατίθενται συσκευασίες κυψελών των 10, 28, 30, 60, 90 ή 100 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
RAFARM AEBE
Κορίνθου 12, Νέο Ψυχικό 154 51
Τηλ 210 6776550
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
64938/14-09-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
14-09-2009Ημερομηνία Τελευταίας Ανανέωσης: 16-10-2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24