ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/12,5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/12,5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg olmesartan medoxomil
και 12,5 mg hydrochlorothiazide.
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg olmesartan medoxomil
και 25 mg hydrochlorothiazide.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/12,5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 139,1 mg lactose
monohydrate.
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 298,2 mg lactose
monohydrate.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/12,5 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κίτρινα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία με
χαραγμένο το ‘346’ στη μία πλευρά και το ‘L’ στην άλλη πλευρά.
Διάσταση: 8,4 mm x 8,8 mm
Olmesartan+HCTZ/Sandoz, 20 mg/25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κίτρινα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, ωοειδή, αμφίκυρτα δισκία με
χαραγμένο το ‘L400’ στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.
Διάσταση: 16 mm x 7,5 mm
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Ο σταθερός συνδυασμός του Olmesartan+HCTZ/Sandoz ενδείκνυται σε ενήλικους
ασθενείς, στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς μόνο με
χορήγηση olmesartan medoxomil.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
1
Ενήλικες
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz δεν συνιστάται ως αρχική θεραπεία, αλλά σε
ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση
μόνο 20 mg olmesartan medoxomil. Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz χορηγείται μία
φορά την ημέρα με ή χωρίς φαγητό.
Όταν θεωρείται κλινικά απαραίτητο, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο
άμεσης αλλαγής από μονοθεραπεία με 20 mg olmesartan medoxomil στο
σταθερό συνδυασμό, λαμβάνοντας υπόψη ότι το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα
της olmesartan medoxomil είναι το μέγιστο έπειτα από 8 εβδομάδες από την
έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης
των μεμονωμένων συστατικών:
20 mg olmesartan medoxomil/12,5 mg hydrochlorothiazide μπορεί να χορηγηθούν
σε ασθενείς, στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από τη
βέλτιστη μονοθεραπεία με 20 mg μόνο olmesartan medoxomil.
20 mg olmesartan medoxomil/25 mg hydrochlorothiazide μπορεί να χορηγηθεί σε
ασθενείς, στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με 20 mg
olmesartan medoxomil/12,5 mg hydrochlorothiazide.
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 65 ετών ή άνω)
Στους ηλικιωμένους ασθενείς προτείνεται η ίδια δοσολογία όπως και στους
ενήλικες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Όταν το Olmesartan+HCTZ/Sandoz χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min), προτείνεται
περιοδική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Το
Olmesartan+HCTZ/Sandoz αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς
με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2). Σε
ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται αρχική δόση των 10 mg
olmesartan medoxomil μία φορά ημερησίως και η μέγιστη δόση δεν θα πρέπει
να υπερβαίνει τα 20 mg μία φορά ημερησίως. Συνιστάται στενή
παρακολούθηση της πίεσης του αίματος και της νεφρικής λειτουργίας σε
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι οποίοι λαμβάνουν διουρητικά και/ή
άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες. Δεν υπάρχει εμπειρία με olmesartan
medoxomil σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 5.2), χολόσταση και
απόφραξη των χοληφόρων (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Olmesartan+HCTZ/Sandoz δεν έχει
τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
2
Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρών (π.χ. ένα
ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν θα πρέπει να μασιέται και θα πρέπει να λαμβάνεται
την ίδια ώρα κάθε μέρα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλες ουσίες παράγωγα της
σουλφοναμίδης (αφού η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρμακευτικό προϊόν
παράγωγο της σουλφοναμίδης).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min).
Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβαιστιαιμία, υπονατριαιμία και
συμπτωματική υπερουριχαιμία.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των
χοληφόρων.
2
ο
και 3
ο
τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Η ταυτόχρονη χρήση Olmesartan+HCTZ/Sandoz με προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική
δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min/1,73 m
2
) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μείωση του ενδαγγειακού όγκου
Σε ασθενείς με μειωμένο ενδαγγειακό όγκο και/ή νάτριο, λόγω έντονης
διουρητικής θεραπείας, διαιτητικού περιορισμού του νατρίου, διάρροιας ή
εμέτου μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ιδίως μετά την πρώτη
δόση. Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του
Olmesartan+HCTZ/Sandoz.
Άλλες καταστάσεις που προκαλούν διέγερση του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς, στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή
υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής
αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το
σύστημα έχει σχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπανίως, με
οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
(RAAS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο
υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός
αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται
(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα
πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης
του αίματος.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
3
Νεφραγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας,
όταν σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή με
στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα,
τα οποία επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού
Δεν συνιστάται η χορήγηση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία άθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) (βλ. παράγραφο
4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 mL/min, <60
mL/min). Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς το Olmesartan+HCTZ/Sandoz θα
πρέπει να χορηγείται με προσοχή και συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του
καλίου στον ορό, των επιπέδων της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος.
Αζωθαιμία σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να συμβεί σε ασθενείς
με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Εάν εκδηλωθεί προοδευτική νεφρική
δυσλειτουργία, είναι αναγκαία η προσεκτική επανεξέταση της θεραπείας,
λαμβάνοντας υπόψη ότι πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με διουρητικά. Δεν
υπάρχει εμπειρία από τη χορήγηση olmesartan medoxomil και hydrochlorothiazide
σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Έως τώρα δεν υπάρχει καμία εμπειρία με olmesartan medoxomil σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον, μικρές μεταβολές στην ισορροπία
των υγρών και των ηλεκτρολυτών κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες
μπορεί να επιταχύνει ηπατικό κώμα σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική
λειτουργία ή προοδευτική ηπατική νόσο. Γι’ αυτό θα πρέπει να δοθεί προσοχή
σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η
χρήση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία, χολόσταση και απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται
(βλέπε 4.3, 5.2).
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή
σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από
αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός
Γενικά, ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε
αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω της αναστολής του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση του
Olmesartan+HCTZ/Sandoz σ’ αυτούς τους ασθενείς.
Μεταβολικά και ενδοκρινικά αποτελέσματα
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στη γλυκόζη. Σε
διαβητικούς ασθενείς μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας της
ινσουλίνης ή των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (βλ.
παράγραφο 4.5). Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος
κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αποτελούν
ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με
θειαζιδικά διουρητικά.
4
Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση ουρικής
αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, περιοδική
εξέταση των ηλεκτρολυτών στον ορό πρέπει να πραγματοποιείται σε
κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να
προκαλέσουν διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων της
υποκαλιαιμίας, της υπονατριαιμίας και της υποχλωραιμικής αλκάλωσης).
Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής υγρών ή ηλεκτρολυτών είναι η
ξηροστομία, η δίψα, η αδυναμία, ο λήθαργος, η υπνηλία, η ανησυχία, οι μυϊκοί
πόνοι ή οι κράμπες, η μυϊκή κόπωση, η υπόταση, η ολιγουρία, η ταχυκαρδία και
οι γαστρεντερικές διαταραχές, όπως η ναυτία και ο έμετος (βλ. παράγραφο
4.8).
Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του
ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή
ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιθέτως, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AT
1
)
μέσω του συστατικού του Olmesartan+HCTZ/Sandoz olmesartan medoxomil, μπορεί
να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα κατά την παρουσία νεφρικής
δυσλειτουργίας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη.
Συνιστάται επαρκής παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς σε
κίνδυνο. Με προσοχή θα πρέπει να γίνεται η ταυτόχρονη χορήγηση
Olmesartan+HCTZ/Sandoz με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου
ή υποκατάστατα αλάτων περιέχοντα κάλιο και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ. ηπαρίνη) (βλ.
παράγραφο 4.5).
Δεν έχει αποδειχτεί ότι η olmesartan medoxomil θα μπορούσε να μειώσει ή να
προλάβει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά. Η έλλειψη χλωρίου
είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να
προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό επί
απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου. Η
υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από τη
διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας των παραθυρεοειδών.
Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα,
που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Σε ζεστό καιρό μπορεί να συμβεί σε οιδηματώδεις ασθενείς υπονατριαιμία εξ
αραιώσεως.
Λίθιο
Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν συνδυασμό
ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και θειαζιδών, δεν
συνιστάται η συγχορήγηση Olmesartan+HCTZ/Sandoz και λιθίου (βλ. παράγραφο
4.5).
Εντεροπάθεια δίκην στεατόρροιας
5
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, σοβαρή, χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια
βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη λίγους μήνες
έως χρόνια μετά την έναρξη λήψης του φαρμάκου, που πιθανόν προκαλείται
από μια εντοπισμένη καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας. Εντερικές
βιοψίες ασθενών συχνά αποδεικνύουν ατροφία των λαχνών. Εάν κάποιος
ασθενής εμφανίσει αυτά τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
ολμεσαρτάνη, πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτιολογίες. Θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της olmesartan medoxomil σε περιπτώσεις,
όπου δεν εντοπίζεται καμία άλλη αιτιολογία. Σε περιπτώσεις όπου τα
συμπτώματα εξαφανίζονται και επιβεβαιώνεται με βιοψία εντεροπάθεια δίκην
στεατόρροιας, η θεραπεία με olmesartan medoxomil δεν θα πρέπει να
ξαναρχίσει.
Φυλετικές διαφορές
Όπως και με όλους τους άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, το
αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης της olmesartan medoxomil
είναι κάπως μικρότερο στους ασθενείς της μαύρης φυλής από ό,τι στους
ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανόν λόγω του μεγαλύτερου
επιπολασμού της κατάστασης χαμηλής ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό της
μαύρης φυλής.
Εγκυμοσύνη
Οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χορηγούνται κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με
ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντι-
υπερτασικές αγωγές, οι οποίες έχουν αποδεδειγμένα χαρακτηριστικά
ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή
με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, και, εάν
είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία λ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Άλλα
Στη γενικευμένη αρτηριοσκλήρωση, σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή
ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο, υπάρχει πάντα ο κίνδυνος ότι η
υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να εμφανιστούν
σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργιών ή βρογχικού άσθματος, αλλά είναι
περισσότερο πιθανές σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.
Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου έχει
αναφερθεί με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp
ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό
το φαρμακευτικό προϊόν.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται και με το olmesartan
medoxomil και με την υδροχλωροθειαζίδη:
Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται
6
Λίθιο:
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον
ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και σπάνια με ανταγωνιστές της
αγγειοτασίνης ΙΙ. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις
θειαζίδες και συνεπώς ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί.
Έτσι, η χρήση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz σε συνδυασμό με λίθιο δεν
συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4.). Εάν η χρήση του συνδυασμού θεωρείται
απαραίτητη, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου
στον ορό.
Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί προσοχή
Βακλοφαίνη:
Μπορεί να επιταθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα:
Τα ΜΣΑΦ (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ ( > 3g/ημέρα), οι αναστολείς COX-2 και
τα μη-εκλεκτικά ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα
των θειαζιδικών διουρητικών και των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Σε μερικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένους
ασθενείς ή σε ηλικιωμένους με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία) η ταυτόχρονη
χορήγηση ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που
αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένου πιθανού κινδύνου
οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ο οποίος είναι συνήθως αναστρέψιμος.
Επομένως, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά σε
ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και γι’ αυτό
συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της
ταυτόχρονης θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά.
Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να ληφθεί υπόψη
Αμιφοστίνη:
Μπορεί να επιταθεί η αντιυπερτασική δράση.
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:
Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Olmesartan+HCTZ/Sandoz μπορεί να αυξηθεί
από την ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά
προϊόντα.
Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:
Μπορεί να επιταθεί η ορθοστατική υπόταση.
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την olmesartan
medoxomil:
Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:
Βασιζόμενοι στην εμπειρία από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η ταυτόχρονη χορήγηση
καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων
αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία
μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς
ΜΕΑ) μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο
4.4). Εάν ένα φαρμακευτικό προϊόν, που επηρεάζει τα επίπεδα του καλίου,
πρόκειται να συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με το Olmesartan+HCTZ/Sandoz,
συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στο πλάσμα.
7
Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί προσοχή
Παράγοντας δέσμευσης χολικών οξέων, κολεσεβελάμη:
Η ταυτόχρονη χορήγηση του παράγοντα δέσμευσης χολικών οξέων, της
υδροχλωρικής κολεσεβελάμης, μειώνει τη συστηματική έκθεση και τις μέγιστες
συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα και μειώνει τον t
1/2
. Η χορήγηση
της olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική
κολεσεβελάμη μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Θα
πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση olmesartan medoxomil τουλάχιστον 4 ώρες
πριν από τη δόση της υδροχλωρικής κολεσεβελάμης (βλ. παράγραφο 5.2).
Συμπληρωματικές πληροφορίες
Μετά τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου-μαγνησίου),
παρατηρήθηκε μέτρια μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της ολμεσαρτάνης.
Η olmesartan medoxomil δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή
φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της olmesartan medoxomil με πραβαστατίνη δεν είχε
κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική οποιουδήποτε από τα δύο
φαρμάκου σε υγιή άτομα.
Η ολμεσαρτάνη δεν έχει κλινικά σχετική ανασταλτική επίδραση
in vitro
στα
ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6,
2E1 και 3Α4 και είχε ελάχιστη ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη
δραστικότητα του κυτοχρώματος P450 των αρουραίων. Δεν αναμένονται
κλινικά αξιόλογες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ολμεσαρτάνης και
φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ανωτέρω ένζυμα του
κυτοχρώματος P450.
Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων συμβάντων, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική
λειτουργία (περιλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με
τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την
υδροχλωροθειαζίδη:
Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:
Η απώλεια καλίου που προκαλεί η υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.4)
μπορεί να επιταθεί από τη συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά
διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη,
καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλίνη G ή παράγωγα του σαλικυλικού οξέος).
Ως εκ τούτου, τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Άλατα του ασβεστίου:
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον
ορό λόγω της μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφούνται
8
συμπληρώματα ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του
ασβεστίου στον ορό και να ρυθμίζεται ανάλογα η δοσολογία ασβεστίου.
Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την παρουσία ρητινών
ανταλλαγής ανιόντων.
Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:
Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία που προκαλούν οι θειαζίδες μπορεί να
ευνοήσουν την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών από δακτυλιδισμό.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου στον
ορό:
Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου στον ορό και του ΗΚΓ, όταν
το Olmesartan+HCTZ/Sandoz χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που
επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου στον ορό (π.χ. γλυκοσίδες της
δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα
που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία)
(συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), καθώς η υποκαλιαιμία είναι
ένας παράγοντας που προδιαθέτει σε torsades de pointes οιλιακή
ταχυκαρδία):
- Αντιαρρυθμικά τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπιραμίδη)
- Aντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)
- Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη,
τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη,
τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)
- Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη ΙV, αλοφαντρίνη,
μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV)
Μη-εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. τουβοκουραρίνη):
Η δράση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών μπορεί να ενισχυθεί από την
υδροχλωροθειαζίδη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδίνη):
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των διουρητικών θειαζιδικού τύπου από τη
μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού στομαχικής
κένωσης.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (παράγοντες από του στόματος και
ινσουλίνη):
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί
να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού
φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετφορμίνη:
Η μετφορμίνη θα πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή λόγω του κινδύνου
γαλακτικής οξέωσης που μπορεί να προκληθεί από πιθανή λειτουργική νεφρική
ανεπάρκεια σχετιζόμενη με υδροχλωροθειαζίδη.
Β-αποκλειστές και διαζοξίνη:
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα των β-
αποκλειστών και της διαζοξίδης.
Συμπαθομιμητικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη):
Η δράση των συμπαθομιμητικών αμινών μπορεί να μειωθεί.
9
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ουρικής
αρθρίτιδας (προβενεκίδη, σουλφιπυραζόνη και αλλοπουρινόλη):
Η δοσολογία των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να είναι
απαραίτητο να αναπροσαρμοστεί, καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Η αύξηση της δοσολογίας της
προβενεκίδης ή της σουλφιπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη. Η
συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης
αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αμανταδίνη:
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που
επιφέρει η αμανταδίνη.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη):
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών
φαρμακευτικών προϊόντων και να επιτείνουν τα μυελοκατασταλτικά τους
αποτελέσματα.
Σαλικυλικά:
Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να
αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Μεθυλντόπα:
Από τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα υπάρχουν
μεμονωμένες αναφορές για αιμολυτική αναιμία.
Κυκλοσπορίνες:
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
υπερουριχαιμίας και των επιπλοκών ουρικής αρθρίτιδας.
Τετρακυκλίνες:
Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον κίνδυνο
αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες που επιφέρουν αύξηση στην ουρία.
Αυτή η αλληλεπίδραση πιθανόν δεν ισχύει για τη δοξυκυκλίνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.3):
Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα των επιμέρους συστατικών αυτού του
συνδυασμού προϊόντων στην εγκυμοσύνη, η χρήση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz
δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4). Η χρήση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz αντενδείκνυται κατά τη
διάρκεια του 2
ου
και 3
ου
τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Olmesartan medoxomil:
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη
διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των
ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2
ου
και 3
ου
τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης
δεν έδωσαν σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή
αύξηση του κινδύνου. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα
για τον κίνδυνο με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι
μπορεί να υπάρχουν για αυτή την τάξη φαρμάκων. Εκτός κι εάν η συνεχιζόμενη
10
θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται
απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να
αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές, οι οποίες έχουν
αποδεδειγμένα χαρακτηριστικά ασφαλείας για χρήση κατά την κύηση. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα
πρέπει να διακοπεί αμέσως, και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ξεκινήσει
εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
κατά τη διάρκεια του 2
ου
και 3
ου
τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι
προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα
(νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (Βλ. επίσης 5.3 «Προκλινικά
δεδομένα για την ασφάλεια»).
Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει συμβεί από το 2
ο
τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής
λειτουργίας και του κρανίου.
Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης
ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους
4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της
κύησης, ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στο
φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά
τη διάρκεια του 2
ου
και 3
ου
τριμήνου μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την εμβρυο-
αιμάτωση του πλακούντα και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές
επιδράσεις, όπως ίκτερο, διαταραχή στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και
θρομβοκυτταροπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα της
κυήσεως, υπέρταση κυήσεως ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου μείωσης του
όγκου του πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ευεργετική
επίδραση στην πορεία της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή
υπέρταση σε εγκύους εκτός από σπάνιες περιπτώσεις, όπου δεν μπορεί να
χρησιμοποιηθεί καμία άλλη θεραπεία.
Θηλασμός:
Olmesartan medoxomil:
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του
Olmesartan+HCTZ/Sandoz κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το
Olmesartan+HCTZ/Sandoz δεν συνιστάται και είναι προτιμητέες κατά τη διάρκεια
του θηλασμού εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα αποδεδειγμένα
χαρακτηριστικά ασφαλείας, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή
πρόωρου βρέφους.
Υδροχλωροθειαζίδη:
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες.
Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις, που προκαλούν έντονη διούρηση, μπορεί να
αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος.
11
Η χρήση του Olmesartan+HCTZ/Sandoz κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν
συνιστάται. Αν το Olmesartan+HCTZ/Sandoz χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του
θηλασμού, οι δόσεις θα πρέπει να διατηρούνται όσο το δυνατόν χαμηλές.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ζάλη ή κόπωση μπορεί να
εμφανιστούν περιστασιακά σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική
θεραπεία, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα αντίδρασης.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide είναι πονοκέφαλος (2,9%),
ζάλη (1,9%) και κόπωση (1,0%).
Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει τη μείωση του
όγκου, που μπορεί να οδηγήσει σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές λ. παράγραφο
4.4).
Σε κλινικές μελέτες που συμμετείχαν 1.155 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
το συνδυασμό olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide με δόσεις 20/12,5 mg ή
20/25 mg και 466 ασθενείς που πήραν εικονικό φάρμακο για χρονικές
περιόδους έως 21 μήνες, η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων
αντιδράσεων του συνδυασμού olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide ήταν
παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό διακοπής της
θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν επίσης παρόμοιο μεταξύ των
olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 20/12,5 mg 20/25 mg (2%) και του
εικονικού φαρμάκου (3%). Η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων
αντιδράσεων των olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide συγκριτικά με αυτή
του εικονικού φαρμάκου φάνηκε ότι δεν σχετίζεται με την ηλικία (< 65 ετών
έναντι 65 ετών), το φύλο ή τη φυλή, αν και η συχνότητα ιλίγγων ήταν κάπως
αυξημένη σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών.
Επιπλέον, η ασφάλεια της olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide ως
συνδυασμού υψηλής δόσης διερευνήθηκε σε κλινικές δοκιμές με 3.709 ασθενείς
που λάμβαναν olmesartan medoxomil σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη σε
περιεκτικότητες των 40 mg/12,5 mg και 40 mg/25 mg.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις από olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide σε
κλινικές δοκιμές, μελέτες ασφαλείας μετά την έγκριση και από αυθόρμητες
αναφορές συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα, καθώς και οι ανεπιθύμητες
αντιδράσεις από τα μεμονωμένα συστατικά olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδη βάσει των γνωστών χαρακτηριστικών ασφαλείας αυτών
των ουσιών.
Οι ακόλουθες ορολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί, για να κατηγοριοποιηθεί η
εμφάνιση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000
έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
Ανεπιθύμητες
αντιδράσεις
Συχνότητα
Olmesart
an/HCT
Olmesart
an
HCT
12
κατά MedDRA
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Σιαλαδενίτιδα Σπάνιες
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Απλαστική αναιμία Σπάνιες
Καταστολή του
μυελού των οστών
Σπάνιες
Αιμολυτική αναιμία Σπάνιες
Λευκοπενία Σπάνιες
Ουδετεροπενία/
ακοκκιοκυτταραιμία
Σπάνιες
Θρομβοκυτταροπενία Όχι
συχνές
Σπάνιες
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αναφυλακτικές
αντιδράσεις
Όχι
συχνές
Όχι
συχνές
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Ανορεξία Όχι
συχνές
Γλυκοζουρία Συχνές
Υπερασβεστιαιμία Συχνές
Υπερχοληστερολαιμία Όχι
συχνές
Πολύ
συχνές
Υπεργλυκαιμία Συχνές
Υπερκαλιαιμία Σπάνιες
Υπερτριγλυκεριδαιμί
α
Όχι
συχνές
Συχνές Πολύ
συχνές
Υπερουριχαιμία Όχι
συχνές
Συχνές Πολύ
συχνές
Υποχλωραιμία Συχνές
Υποχλωραιμική
αλκάλωση
Πολύ
σπάνιες
Υποκαλιαιμία Συχνές
Υπομαγνησιαιμία Συχνές
Υπονατριαιμία Συχνές
Υπεραμυλασαιμία Συχνές
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Απάθεια Σπάνιες
Κατάθλιψη Σπάνιες
Ανησυχία Σπάνιες
Διαταραχές ύπνου Σπάνιες
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κατάσταση σύγχυσης
Συχνές
Σπασμοί
Σπάνιες
Διαταραχές της
συνείδησης (όπως
απώλεια συνείδησης)
Σπάνιες
Ζάλη/ελαφρά ζάλη Συχνές Συχνές Συχνές
Πονοκέφαλος Συχνές Συχνές
Σπάνιες
Απώλεια όρεξης Όχι
συχνές
Παραισθησία
Σπάνιες
Ορθοστατική ζάλη
Όχι
συχνές
Υπνηλία
Όχι
συχνές
Συγκοπή
Όχι
συχνές
13
Οφθαλμικές
διαταραχές
Μειωμένη
δακρύρροια
Σπάνιες
Παροδική θολή
όραση
Σπάνιες
Επιδείνωση
προϋπάρχουσας
μυωπίας
Όχι
συχνές
Ξανθοψία
Σπάνιες
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Όχι
συχνές
Όχι
συχνές
Σπάνιες
Καρδιαγγειακές
διαταραχές
Στηθάγχη
Όχι
συχνές
Καρδιακές αρρυθμίες Σπάνιες
Αίσθημα παλμών
Όχι συχνές
Αγγειακές
διαταραχές
Εμβολή
Σπάνιες
Υπόταση
Όχι συχνές
Σπάνιες
Νεκρωτική
αγγειίτιδα
(αγγειίτιδα,
δερματική
αγγειίτιδα)
Σπάνιες
Ορθοστατική
υπόταση
Όχι συχνές Όχι συχνές
Θρόμβωση Σπάνιες
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωρακίου:
Βρογχίτιδα Συχνές
Βήχας
Όχι συχνές
Συχνές
Δύσπνοια Σπάνιες
Διάμεση πνευμονία
Σπάνιες
Φαρυγγίτιδα Συχνές
Πνευμονικό οίδημα
Σπάνιες
Αναπνευστική
δυσχέρεια
Όχι συχνές
Ρινίτιδα Συχνές
Γαστρεντερικές
διαταραχές
Κοιλιακός πόνος Όχι συχνές
Συχνές Συχνές
Δυσκοιλιότητα
Συχνές
Διάρροια
Όχι
συχνές
Συχνές Συχνές
Δυσπεψία
Όχι
συχνές
Συχνές
Ερεθισμός του
στομάχου
Συχνές
Γαστρεντερίτιδα Συχνές
Μετεωρισμός Συχνές
Ναυτία
Όχι συχνές
Συχνές Συχνές
Παγκρεατίτιδα Σπάνιες
Παραλυτικός ειλεός
Πολύ
σπάνιες
Έμετος
Όχι συχνές Όχι συχνές
Συχνές
Εντεροπάθεια δίκην
στεατόρροιας
(βλ. παράγραφο 4.4)
Πολύ
σπάνιες
Διαταραχές του
ήπατος και των
Οξεία χολοκυστίτιδα
Σπάνιες
Ίκτερος
Σπάνιες
14
χοληφόρων
(ενδοηπατικός
χολοστατικός
ίκτερος)
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Αλλεργική
δερματίτιδα
Όχι συχνές
Αναφυλακτικές
αντιδράσεις του
δέρματος
Σπάνιες
Αγγειονευρωτικό
οίδημα
Σπάνιες Σπάνιες
Αντιδράσεις που
ομοιάζουν με
δερματικό
ερυθηματώδη λύκο
Σπάνιες
Έκζεμα
Όχι συχνές
Ερύθημα
Όχι συχνές
Εξάνθημα
Όχι συχνές
Αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας
Όχι
συχνές
Κνησμός
Όχι συχνές Όχι
συχνές
Πορφύρα
Όχι
συχνές
Αναφυλαξία
Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι
συχνές
Επανενεργοποίηση
του δερματικού
ερυθηματώδους
λύκου
Σπάνιες
Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση
Σπάνιες
Κνίδωση Σπάνιες
Όχι συχνές Όχι συχνές
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία
Όχι συχνές
Αρθρίτιδα Συχνές
Πόνος στην πλάτη Όχι συχνές
Συχνές
Μυϊκός σπασμός Όχι συχνές Σπάνιες
Μυϊκή αδυναμία
Σπάνιες
Μυαλγία Όχι
συχνές
Όχι
συχνές
Πόνος στα άκρα Όχι συχνές
Πάρεση Σπάνιες
Σκελετικός πόνος Συχνές
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων
οδών
Οξεία νεφρική
ανεπάρκεια
Σπάνιες Σπάνιες
Αιματουρία Όχι συχνές Συχνές
Διάμεση νεφρίτιδα
Σπάνιες
Νεφρική ανεπάρκεια
Σπάνιες
Νεφρική
δυσλειτουργία
Σπάνιες
Ουρολοίμωξη
Συχνές
Διαταραχές του
αναπαραγωγικο
ύ συστήματος
και του μαστού
Στυτική
δυσλειτουργία
Όχι συχνές Όχι συχνές
15
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση Συχνές
Όχι συχνές
Θωρακικό άλγος
Συχνές Συχνές
Οίδημα προσώπου Όχι συχνές
Κόπωση Συχνές Συχνές
Πυρετός Σπάνιες
Γριπώδη συμπτώματα
Συχνές
Λήθαργος Σπάνιες
Αδιαθεσία Σπάνιες
Όχι συχνές
Άλγος Συχνές
Περιφερικό οίδημα
Συχνές Συχνές
Αδυναμία
Όχι συχνές
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αμινοτρανσφεράση
της αλανίνης
αυξημένη
Όχι συχνές
Ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση
αυξημένη
Όχι συχνές
Αυξημένο ασβέστιο
στο αίμα
Όχι
συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη
στο αίμα
Όχι
συχνές
Σπάνιες Συχνές
Κρεατινοφωσφοκινάσ
η στο αίμα αυξημένη
Συχνές
Αυξημένη γλυκόζη
στο αίμα
Όχι συχνές
Αιματοκρίτης
μειωμένος
Σπάνιες
Αιμοσφαιρίνη του
αίματος μειωμένη
Σπάνιες
Λιπίδια αίματος
αυξημένα
Όχι
συχνές
Μειωμένο κάλιο στο
αίμα
Όχι
συχνές
Αυξημένο κάλιο στο
αίμα
Όχι
συχνές
Αυξημένη ουρία στο
αίμα
Όχι συχνές
Συχνές Συχνές
Άζωτο ουρίας στο
αίμα αυξημένο
Σπάνιες
Αύξηση ουρικού οξέος
στο αίμα
Σπάνιες
Γ-
γλουταμυλτρανσφερά
ση αυξημένη
Όχι συχνές
Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα
Συχνές
Μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί σε χρονική
συσχέτιση με τη λήψη των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
16
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 213
2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για τις δράσεις ή τη θεραπεία της
υπερδοσολογίας με olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide. Ο ασθενής θα
πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και η θεραπεία θα πρέπει να είναι
συμπτωματική και υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από το χρόνο που
πέρασε από τη λήψη και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Τα προτεινόμενα
μέτρα περιλαμβάνουν πρόκληση έμετου και/ή πλύση στομάχου. Ο ενεργός
άνθρακας μπορεί να είναι ωφέλιμος στη θεραπεία της υπερδοσολογίας. Θα
πρέπει να ελέγχονται συχνά οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη στον ορό. Εάν
εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να
χορηγηθούν γρήγορα υγρά και υποκατάστατα νατρίου.
Τα πιθανότερα συμπτώματα υπερδοσολογίας της olmesartan medoxomil
αναμένονται να είναι η υπόταση και η ταχυκαρδία. Μπορεί επίσης να
εμφανιστεί βραδυκαρδία. Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται με
μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία) και αφυδάτωση
προερχόμενη από υπερβολική διούρηση. Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα
υπερδοσολογίας είναι η ναυτία και η υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να
οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς και/ή να πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που
σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή
ορισμένων αντιαρρυθμικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την απομάκρυνση της ολμεσαρτάνης
ή της υδροχλωροθειαζίδης με αιμοδιύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και
διουρητικά, κωδικός ATC: C09D A 08
Μηχανισμός δράσης/ Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της olmesartan medoxomil και ενός
θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των
συστατικών έχει μία αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την
αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι τα μεμονωμένα συστατικά.
Μία ημερήσια δόση olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide εξασφαλίζει
αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του
24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων.
Η olmesartan medoxomil είναι ένας από του στόματος δραστικός, εκλεκτικός
ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1). Η
αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία
της υπέρτασης. Οι επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν
αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης,
καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη
εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την έκκριση της αλδοστερόνης, που
17
προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ, δεσμεύοντας τους ΑΤ1 υποδοχείς της
στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών και των
επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση
ή την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των
υποδοχέων (AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση
των επιπέδων της ρενίνης στο πλάσμα και των συγκεντρώσεων της
αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ και σε κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της
αλδοστερόνης στο πλάσμα.
Στην υπέρταση, η olmesartan medoxomil προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς
διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης
της πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης
αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης έπειτα από απότομη διακοπή
της θεραπείας.
Η χορήγηση olmesartan medoxomil μία φορά την ημέρα παρέχει μία
αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια
του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης
ημερησίως επιφέρει παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση
της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις.
Με τη συνεχόμενη θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται έπειτα από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, παρ’ όλο
που ένα σημαντικό ποσοστό του αντιυπερτασικού αποτελέσματος παρατηρείται
ήδη έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας.
Η επίδραση της olmesartan medoxomil στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα δεν
είναι ακόμη γνωστή.
Η μελέτη Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) σε 4.447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, νορμο-λευκωματινουρία και
τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε
κατά πόσο η θεραπεία με ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την
έναρξη της μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη μέση διάρκεια παρακολούθησης
των 3,2 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο
μαζί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΑΜΕΑ ή
ΑΥΑ.
Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε μια σημαντική μείωση
του κινδύνου στο χρόνο μέχρι την έναρξη της μικρολευκωματινουρίας υπέρ της
ολμεσαρτάνης. Έπειτα από προσαρμογή για τις διαφορές της BP αυτή η μείωση
του κινδύνου δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Το 8,2% (178 από 2.160) των
ασθενών στην ομάδα της ολμεσαρτάνης και το 9,8% (210 από 2.139) στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.
Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, εμφανίστηκαν καρδιαγγειακά
επεισόδια σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με
το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης της καρδιαγγειακής
θνησιμότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη συγκριτικά με τη θεραπεία με
εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα
παρόμοια ποσοστά μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (14
ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του
μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη
καρδιαγγειακής θνησιμότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)).
Η συνολική θνησιμότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά αυξημένη (26
ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία προήλθε κυρίως από την
αύξηση του αριθμού των θανατηφόρων καρδιαγγειακών επεισοδίων.
18
Η μελέτη Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ερεύνησε τις επιπτώσεις της
ολμεσαρτάνης αναφορικά με τις νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577
τυχαιοποιημένους ιαπωνικής και κινεζικής καταγωγής διαβητικούς τύπου 2
ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια μέσης παρακολούθησης
των 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο
μαζί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των
αναστολέων ΜΕΑ.
Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος στην πρώτη εκδήλωση του
διπλασιασμού της κρεατινίνης στον ορό, νεφρική νόσος τελικού σταδίου, κάθε
αιτία θανάτου) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%)
και σε 129 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (45,4%) (HR 0,97
(95% CI 0,75 έως 1,24), p = 0,791). Το δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό
καρδιαγγειακό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς που έλαβαν ολμεσαρτάνη (14,2%)
και σε 53 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (18,7%). Αυτό το σύνθετο
καταληκτικό καρδιαγγειακό σημείο περιελάμβανε θάνατο καρδιαγγειακής
αιτιολογίας για 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3
(1,1%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, η συνολική θνησιμότητα ήταν 19 (6,7%)
έναντι 20 (7,0%), μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%)
έναντι 11 (3,9%) και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι
7 (2,5%), αντίστοιχα.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός του
αντιυπερτασικού αποτελέσματος του θειαζιδικού διουρητικού δεν είναι πλήρως
γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληνοριακούς
μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών, αυξάνοντας άμεσα την
απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες
ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του
πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα και την έκκριση
της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την αύξηση του καλίου στα ούρα, την
απώλεια διττανθρακικών και τη μείωση του καλίου στον ορό. Στον άξονα
ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση
ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει
την απώλεια του καλίου, η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά. Με
την υδροχλωροθειαζίδη, η έναρξη της διούρησης αρχίζει περίπου στις 2 ώρες
και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται περίπου στις 4 ώρες μετά τη δόση, ενώ
η δράση διαρκεί για περίπου 6-12 ώρες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακράς διάρκειας θεραπεία με
μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής
θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ο συνδυασμός olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί
πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης, η οποία γενικά αυξάνεται με τη δόση
κάθε συστατικού. Σε σύνολο μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, η
χορήγηση του συνδυασμού olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide σε δόσεις
20/12,5 mg και 20/25 mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής
αρτηριακή πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 12/7mmHg και
16/9mmHg, αντίστοιχα. Η ηλικία και το φύλο δεν είχαν κλινικά σημαντική
επίδραση στην ανταπόκριση στη θεραπεία με το συνδυασμό olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazide.
Η χορήγηση 12,5 mg και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που δε
ρυθμίστηκαν επαρκώς με μονοθεραπεία 20 mg olmesartan medoxomil, έδωσε
πρόσθετη μείωση της 24ωρης συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης που
19
μετρήθηκε με συσκευή περιπατητικής καταγραφής της αρτηριακής πίεσης κατά
7/5 mmHg και 12/7 mmHg, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη βασική μονοθεραπεία
με olmesartan medoxomil. Η επιπρόσθετη μέση μείωση της
συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με τις αρχικές τιμές ήταν
11/10 mmHg και 16/11 mmHg, αντίστοιχα.
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας από το συνδυασμό olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazide διατηρήθηκε κατά τη μακρόχρονη θεραπεία (ένα
έτος). Διακοπή της θεραπείας με olmesartan medoxomil, με ή χωρίς
συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη, δεν προκάλεσε απότομη αντανακλαστική
αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
Η επίδραση του συνδυασμού σταθερής δόσης olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazide στη θνησιμότητα και την καρδιακή νοσηρότητα
δεν είναι ακόμα γνωστή.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
( RAAS )
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και
η VA NEPHRON-D (The Veterans A†airs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη
χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου
2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON D ήταν
μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική
νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές
και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε
αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων
φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για
άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε, για να ελέγξει το
όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν
αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο,
καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω του
αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και
το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα
της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα
ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιαφέρουν
(υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα
στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και κατανομή
Olmesartan medoxomil:
20
H olmesartan medoxomil είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στο
φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του
βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή
της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας olmesartan
medoxomil ή ανέπαφης πλευρικής άλυσου medoxomil δεν έχει ανιχνευθεί στο
πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
ολμεσαρτάνης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.
Κατά μέσο όρο η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C
max
) της ολμεσαρτάνης στο
πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος
λήψη olmesartan medoxomil και η συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα
αυξάνει σχεδόν γραμμικά σε σχέση με εφάπαξ από του στόματος αυξανόμενες
δόσεις μέχρι περίπου τα 80 mg.
Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και
ως εκ τούτου η olmesartan medoxomil μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της
ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο.
Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος
(99,7%), αλλά η πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης
στις δεσμευτικές πρωτεΐνες μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο
βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών είναι μικρή (όπως
επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ
της olmesartan medoxomil και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης
με τα κύτταρα του αίματος είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα
από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16-29 L).
Υδροχλωροθειαζίδη:
Μετά την από του στόματος χορήγηση του συνδυασμού olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazide, ο διάμεσος χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης της
υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Το 68% της
υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο εμφανής
όγκος κατανομής της είναι 0,83-1,14 L/kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Olmesartan medoxomil:
Η ολική κάθαρση του πλάσματος της olmesartan ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV, 19%)
και σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90
L/h). Έπειτα από του στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με 14C
olmesartan medoxomil, το 10-16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε
στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες από τη χορήγηση της δόσης) και
το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με
βάση τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η
ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου
40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα
ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος
σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης
είναι ελάχιστη. Καθώς ένα μεγάλο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται
μέσω της χολικής οδού, η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων
οδών αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15
ωρών έπειτα από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθερή
21
συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες λίγες δόσεις και δεν
παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση έπειτα από 14 ημέρες
επαναλαμβανομένων δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5-0,7 L/h και
ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.
Υδροχλωροθειαζίδη:
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και αποβάλλεται
σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αναλλοίωτη δραστική ουσία. Περίπου το
60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη δραστική ουσία
μέσα σε 48 ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 mL/min. Ο τελικός
χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.
Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide
Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται περίπου
20%, όταν συγχορηγείται με olmesartan medoxomil, αλλά αυτή η μέτρια
μείωση δεν έχει καμία κλινική σημασία. Η κινητική της ολμεσαρτάνης είναι
ανεπηρέαστη από τη συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 65 ετών ή άνω):
Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης στη σταθεροποιημένη
κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας
65-75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας 75
ετών) συγκριτικά με την ομάδα των νεότερων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).
Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της
υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται τόσο στους υγιείς όσο και στους υπερτασικούς
ηλικιωμένους ασθενείς συγκρινόμενη με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η AUC της ολμεσαρτάνης στη
σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς
με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σύγκριση με
υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4).
Η περίοδος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται στους
ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ολμεσαρτάνης, οι τιμές της
AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα της
ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά τη δόση
σε υγιή άτομα, σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα.
Έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65%
υψηλότερη σε σχέση με τα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Οι μέσες τιμές της
C
max
της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοιες σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία και
σε υγιή άτομα. Η olmesartan medoxomil δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4).
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της
υδροχλωροθειαζίδης.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
22
Παράγοντας δέσμευσης χολικών οξέων, κολεσεβελάμη:
Η ταυτόχρονη χορήγηση 40 mg olmesartan medoxomil και 3.750 mg
υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα 28% μείωση
στη C
max
και 39% μείωση στην AUC της ολμεσαρτάνης. Μικρές επιπτώσεις, 4%
και 15% μείωση στη C
max
και την AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν, όταν η
olmesartan medoxomil χορηγήθηκε 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική
κολεσεβελάμη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50-
52% ανεξάρτητα από το αν χορηγούνταν ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν από την
υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλ. παράγραφο 4.5).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Το ενδεχόμενο τοξικότητας του συνδυασμού olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazide αξιολογήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με
επαναλαμβανόμενη από του στόματος δόση έως έξι μήνες σε αρουραίους και
σκύλους.
Όπως για κάθε ξεχωριστή ουσία και για τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αυτής
της κατηγορίας, το κύριο όργανο στόχος της τοξικότητας του συνδυασμού ήταν
ο νεφρός. Ο συνδυασμός olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide προκάλεσε
μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση του αζώτου της ουρίας και της
κρεατινίνης στον ορό). Υψηλές δόσεις προκάλεσαν εκφύλιση και αναγέννηση
των νεφρικών σωληναρίων σε αρουραίους και σκύλους, πιθανώς μέσω αλλαγής
των αιμοδυναμικών παραμέτρων στους νεφρούς (μείωση νεφρικής διάχυσης
λόγω υπότασης με υποξία και εκφύλιση των κυττάρων των νεφρικών
σωληναρίων). Επιπλέον, ο συνδυασμός olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide
προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα,
αιμοσφαιρίνη και αιματοκρίτη) και μείωση του βάρους της καρδιάς στους
αρουραίους.
Αυτά τα αποτελέσματα έχουν επίσης παρατηρηθεί και με άλλους ανταγωνιστές
των AT1 υποδοχέων και με αναστολείς ΜΕΑ και φαίνεται ότι προκλήθηκαν από
τις φαρμακολογικές επιδράσεις υψηλών δόσεων της olmesartan medoxomil και
ότι δεν αφορούν τους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.
Σε μελέτες γονοτοξικότητας, όπου έχουν χρησιμοποιηθεί ο συνδυασμός
olmesartan medoxomil και υδροχλωροθειαζίδη, όπως επίσης τα συστατικά
χωριστά, δεν έχει εκδηλωθεί κλινικά σημαντική δράση γονοτοξικότητας.
Το ενδεχόμενο καρκινογένεσης του συνδυασμού olmesartan medoxomil και
υδροχλωροθειαζίδης δεν εξετάσθηκε, επειδή δεν είχαν εκδηλωθεί σχετιζόμενα
αποτελέσματα καρκινογένεσης για τα δύο ξεχωριστά συστατικά κάτω από
συνθήκες κλινικής χρήσης.
Δεν υπήρχαν ενδείξεις τερατογένεσης σε ποντίκια ή αρουραίους που λάμβαναν
το συνδυασμό olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide. Όπως αναμενόταν από
αυτή την κατηγορία του φαρμακευτικού προϊόντος, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή
τοξικότητα σε αρουραίους, όπως φάνηκε από το σημαντικά μειωμένο εμβρυϊκό
σωματικό βάρος, όταν κατά τη διάρκεια της κύησης χορηγήθηκε θεραπεία με το
συνδυασμό olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide (βλ. παραγράφους 4.3, 4.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
23
Lactose monohydrate
Microcrystalline cellulose
Low substituted Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl cellulose
Magnesium stearate
Επικάλυψη δισκίου :
Polyethylene glycol
Hydroxypropylmethylcellulose
Titanium dioxide (E 171)
Iron oxide yellow (E 172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή
του.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Olmesartan+HCTZ/Sandoz συσκευάζεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
Al//Al κυψέλη (blister): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 και 98 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία
PVC/PVDC//Al κυψέλη (blister): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 και 98 επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος χειρισμός>
Καμία ειδική υποχρέωση
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz d.d.
Verovškova 57
Sl-1000 Ljubljana
Σλοβενία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24
25